CN104876861B - 一种生产2‑氯烟酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生产2‑氯烟酸的方法，将丙炔醇和二异丙胺经催化氧化得到二异丙胺基丙烯醛，再与氰基乙酸乙酯发生Konevenagel反应生成2‑氰基‑5‑二异丙胺基‑2，4‑戊二烯酸乙酯，通入干燥氯化氢，将得到2‑氯烟酸乙酯经碱性水解，酸化后得到2‑氯烟酸。与现有技术相比，本发明采用易于采购的原料，工艺无苛刻条件，对环境友好且适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及农药和医药中间体的工业生产领域，尤其是涉及一种生产2-氯烟酸的方法。
背景技术
2-氯烟酸是一种用途广泛的吡啶类农药和医药中间体。在农药上2-氯烟酸主要用来合成除草剂烟嘧磺隆、吡氟草胺和杀菌剂啶酰菌胺等，这些都是新型高效的农药品种，对环境友好，在国内外市场已成为了主导品种。在医药上2-氯烟酸主要用来合成抗艾滋病药物奈韦拉平、抗抑郁药物米氮平、非甾体消炎镇痛药尼氟灭酸、烟甲灭酸等。
目前文献和专利报道合成2-氯烟酸的合成工艺有以下几种：
1.专利US408145中报道以3-氰基吡啶或烟酸为原料，生成氮氧化物，经氯化和水解，得到2-氯烟酸。该路线是目前国内生产2-氯烟酸的主流路线。然而工艺过程中需大量使用三氯氧磷和三乙胺，从而产生大量难于处理的的含磷、含氮废水，同时有毒的强酸废气也带来了极大的环境危害。
2.专利JP28076863中报道氰基乙酸乙酯与四甲氧基丙烷进缩合、环合和水解反应得2-氯烟酸。该路线步骤少，产品收率和纯度都很高，但四甲氧基丙烷价格昂贵，原料成本过高。
3.专利US5493028中报道氰基乙酸乙酯先氯化，再与丙烯醛Michael加成，然后环化和水解得2-氯烟酸。该路线原料易得，价格低廉，但需要使用丙烯醛、三氯化磷等剧毒危险品，收率也不高，环境危害性较大。
4.专利DE3840954中报道氰基乙酸乙酯与3-二甲胺基丙烯醛经脑文格(Knoevenagel)缩合、环化和水解得2-氯烟酸。中间体3-二甲胺基丙烯醛可由DMF与乙烯基烷基醚在三氯氧磷、草酰氯、光气和固体光气等的作用下合成。该路线选择性好，收率高，反应条件温和，适宜工业化研发。然而，该路线仍使用三氯氧磷等毒性加大的氯化剂，以及会副产等摩尔二甲胺，均对环境存在较大危害。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种操作无苛刻条件，工艺简单且环境友好的生产2-氯烟酸的方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种生产2-氯烟酸的方法，将丙炔醇和二异丙胺经催化氧化得到二异丙胺基丙烯醛，再与氰基乙酸乙酯反应生成2-氰基-5-二异丙胺基-2，4-戊二烯酸乙酯，通入干燥氯化氢，将得到2-氯烟酸乙酯经碱性水解，酸化后得到2-氯烟酸，具体采用以下步骤：
1)丙炔醇和二异丙胺按摩尔比为1∶1混合溶解于甲苯中，加入二氧化锰作为催化剂，通入空气或氧气，于30-110℃和0.5-2Mpa下，反应8-20小时，过滤除去催化剂，滤液脱溶得到二异丙胺基丙烯醛；
2)二异丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸酯和催化剂，二异丙胺基丙烯醛与氰基乙酸酯的摩尔比为1∶0.9-1.5回流6-12小时，脱溶得到2-氰基-5-二异丙胺基-2，4-戊二烯酸酯；
3)2-氰基-5-二异丙胺基-2，4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氢气体，于5-50℃和0.8-2Mpa下反应12-36小时，脱溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH为1-5，减压除去甲苯再高真空蒸馏得到2-氯烟酸乙酯；
4)2-氯烟酸乙酯加入2N氢氧化钠，加热至回流，冷却后调节pH值至1-2，抽滤得到白色固体即为2-氯烟酸。
步骤1)中的反应温度优选为60-80℃。
步骤1)中脱溶采用的溶剂包括惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶剂，优选芳香烃或一级醇。
步骤2)中所述的催化剂为有机碱或无机碱，有机酸或无机酸，或它们的混合物。
作为优选的实施方式，有机碱包括三乙胺、吡啶或哌啶；无机碱为碳酸钠或碳酸钾；有机酸包括对甲苯磺酸、甲酸或乙酸；无机酸为盐酸或硫酸。
步骤2)中脱溶采用的溶剂包括惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶剂，优选芳香烃。
步骤2)中所述的氰基乙酸酯包括氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸丙酯或氰基乙酸丁酯，优选氰基乙酸甲酯。
步骤3)中通入的氯化氢气体压力为0.8-2Mpa，优选1.0-1.2Mpa。
步骤3)中脱溶采用的溶剂包括惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶剂，优选一级或多级醇。
与现有技术相比，本发明采用了丙炔醇、二异丙胺和氰基乙酸乙酯为原料，整个工艺中第一、二和三步反应收率很高，副反应很少，因而只需在第三步反应结束后进行一次蒸馏纯化，用纯化后的2-氯烟酸乙酯进行水解、酸化，纯的产品2-氯烟酸即析出，所有操作无苛刻条件，操作简单且环境友好，具有显著的经济效益和社会效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种生产2-氯烟酸的方法，将丙炔醇和二异丙胺经催化氧化得到二异丙胺基丙烯醛，再与氰基乙酸乙酯发生Konevenagel反应生成2-氰基-5-二异丙胺基-2，4-戊二烯酸乙酯，通入干燥氯化氢，将得到2-氯烟酸乙酯经碱性水解，酸化后得到2-氯烟酸，反应如下所示：
二异丙胺基丙烯醛的制备
在0.5L的高压反应釜中依次加入51g二异丙胺51g、28g丙炔醇、2.5g二氧化锰和200mL甲苯，关闭反应釜。升温到80℃后通入氧气，保持反应釜内压0.1-0.2Mpa，保温8-10h。经检测原料反应完全后，过滤反应液，少量溶剂洗涤滤饼后与滤液合并，得到酒红色溶液，可直接进行下步反应。反应液经外标检测收率85.2％。
2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯的制备
在500mL三口烧瓶中，装上温度计和恒压滴液漏斗，依次加入二异丙胺基丙烯醛溶液、1g哌啶、2.5g乙酸和52.2g氰基乙酸乙酯，升温至回流，保温4-6h，冷却后先用5％的碳酸氢钠水溶液洗涤后，水洗两次，有机相用20g无水硫酸钠干燥。过滤后滤液浓缩，纯度>96％，收率88.2％。
2-氯烟酸乙酯的制备
在2L的高压反应釜中依次加入事例2中的2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯，250mL无水乙醇，关闭反应釜。在5-25℃下，缓慢通入干燥的氯化氢气体，保持压力1Mpa，搅拌8h后检测原料完全消失。先用氮气赶走体系中残存的氯化氢气体，除去乙醇，250mL甲苯溶解后用氨水洗涤至中性，水相用50mL甲苯萃取两次后合并有机相。16g无水硫酸钠干燥后浓缩得到2-氯烟酸乙酯，收率94.6％。
2-氯烟酸的制备
在500mL三口烧瓶中，装上温度计，依次加入43g2N的氢氧化钠和15g2-氯烟酸乙酯，升温到80度，保温2小时冷却，盐酸调节PH到1-2，有白色固体析出，过滤后到清水洗涤，烘干后得到2-氯烟酸，收率为95.2％，纯度>99.5％。
实施例2
一种生产2-氯烟酸的方法，采用以下步骤：
1)丙炔醇和二异丙胺按摩尔比为1∶1混合溶解于甲苯中，加入二氧化锰作为催化剂，通入空气，于30℃和2Mpa下，反应20小时，过滤除去催化剂，采用甲醇为溶剂，滤液脱溶得到二异丙胺基丙烯醛；
2)二异丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸甲酯和催化剂三乙胺，二异丙胺基丙烯醛与氰基乙酸酯的摩尔比为1∶0.95回流6小时，采用乙醇为溶剂，脱溶得到2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸酯；
3)2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氢气体，氯化氢气体压力为0.8Mpa，然后在5℃和2Mpa的条件下反应36小时，采用乙醇为溶剂，脱溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH为1，减压除去甲苯再高真空蒸馏得到2-氯烟酸乙酯；
4)2-氯烟酸乙酯加入2N氢氧化钠，加热至回流，冷却后调节pH值至1，抽滤得到白色固体即为2-氯烟酸。
实施例3
一种生产2-氯烟酸的方法，采用以下步骤：
1)丙炔醇和二异丙胺按摩尔比为1∶1混合溶解于甲苯中，加入二氧化锰作为催化剂，通入氧气，于60℃和1Mpa下，反应12小时，过滤除去催化剂，以甲苯为溶剂，滤液脱溶得到二异丙胺基丙烯醛；
2)二异丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸乙酯和催化剂碳酸钠，二异丙胺基丙烯醛与氰基乙酸酯的摩尔比为1∶0.9回流8小时，以甲苯为溶剂，脱溶得到2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸酯；
3)2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氢气体，氯化氢气体压力为1.0Mpa，于20℃和1Mpa下反应18小时，以甲苯为溶剂，脱溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH为2，减压除去甲苯再高真空蒸馏得到2-氯烟酸乙酯；
4)2-氯烟酸乙酯加入2N氢氧化钠，加热至回流，冷却后调节pH值至1，抽滤得到白色固体即为2-氯烟酸。
实施例4
一种生产2-氯烟酸的方法，采用以下步骤：
1)丙炔醇和二异丙胺按摩尔比为1∶1混合溶解于甲苯中，加入二氧化锰作为催化剂，通入空气或氧气，于80℃和1.5Mpa下，反应18小时，过滤除去催化剂，以乙醇为溶剂，滤液脱溶得到二异丙胺基丙烯醛；
2)二异丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸丙酯和催化剂对甲苯磺酸，二异丙胺基丙烯醛与氰基乙酸酯的摩尔比为1∶1.5回流12小时，以乙醇为溶剂，脱溶得到2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸酯；
3)2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氢气体，于40℃和1.2Mpa下反应24小时，以乙醇为溶剂，脱溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH为3，减压除去甲苯再高真空蒸馏得到2-氯烟酸乙酯；
4)2-氯烟酸乙酯加入2N氢氧化钠，加热至回流，冷却后调节pH值至2，抽滤得到白色固体即为2-氯烟酸。
实施例5
一种生产2-氯烟酸的方法，将丙炔醇和二异丙胺经催化氧化得到二异丙胺基丙烯醛，再与氰基乙酸乙酯发生Konevenage1反应生成2-氰基-5-二异丙胺基-2，4-戊二烯酸乙酯，通入干燥氯化氢，将得到2-氯烟酸乙酯经碱性水解，酸化后得到2-氯烟酸，具体采用以下步骤：
1)丙炔醇和二异丙胺按摩尔比为1∶1混合溶解于甲苯中，加入二氧化锰作为催化剂，通入空气或氧气，于110℃和0.5Mpa下，反应8-20小时，过滤除去催化剂，滤液脱溶得到二异丙胺基丙烯醛；
2)二异丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸丁酯和催化剂盐酸，二异丙胺基丙烯醛与氰基乙酸酯的摩尔比为1∶1回流12小时，脱溶得到2-氰基-5-二异丙胺基-2，4-戊二烯酸酯；
3)2-氰基-5-二异丙胺基-2，4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氢气体，于50℃和0.8Mpa下反应12小时，脱溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH为5，减压除去甲苯再高真空蒸馏得到2-氯烟酸乙酯；
4)2-氯烟酸乙酯加入2N氢氧化钠，加热至回流，冷却后调节pH值至2，抽滤得到白色固体即为2-氯烟酸。
Claims (14)
1.一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，该方法将丙炔醇和二异丙胺经催化氧化得到二异丙胺基丙烯醛，再与氰基乙酸乙酯反应生成2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯，通入干燥氯化氢，将得到2-氯烟酸乙酯经碱性水解，酸化后得到2-氯烟酸；
具体采用以下步骤：
1)丙炔醇和二异丙胺按摩尔比为1︰1混合溶解于甲苯中，加入二氧化锰作为催化剂，通入空气或氧气，于30-110℃和0.5-2Mpa下，反应8-20小时，过滤除去催化剂，滤液脱溶得到二异丙胺基丙烯醛；
2)二异丙胺基丙烯醛溶于甲苯后，加入氰基乙酸酯和催化剂，二异丙胺基丙烯醛与氰基乙酸酯的摩尔比为1:0.9-1.5，回流6-12小时，脱溶得到2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸酯；
3)2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯溶解在乙醇中，通入干燥氯化氢气体，于5-50℃和0.8-2Mpa下反应12-36小时，脱溶后油相用甲苯溶解后水洗至pH为1-5，减压除去甲苯再高真空蒸馏得到2-氯烟酸乙酯；
4)2-氯烟酸乙酯加入2N氢氧化钠，加热至回流，冷却后调节pH值至1-2，抽滤得到白色固体即为2-氯烟酸。
2.根据权利要求1所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤1)中的反应温度优选为60-80℃。
3.根据权利要求1所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤1)中脱溶采用的溶剂为惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶剂。
4.根据权利要求3所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤1)中脱溶采用的溶剂为芳香烃或一级醇。
5.根据权利要求1所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤2)中所述的催化剂为有机碱或无机碱，有机酸或无机酸，或它们的混合物。
6.根据权利要求5所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、吡啶或哌啶；无机碱为碳酸钠或碳酸钾；有机酸为对甲苯磺酸、甲酸或乙酸；无机酸为盐酸或硫酸。
7.根据权利要求1所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤2)中脱溶采用的溶剂为惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶剂。
8.根据权利要求7所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤2)中脱溶采用的溶剂为芳香烃。
9.根据权利要求1所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤2)中所述的氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸丙酯或氰基乙酸丁酯。
10.根据权利要求9所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤2)中所述的氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯。
11.根据权利要求1所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤3)中通入的氯化氢气体压力为0.8-2Mpa。
12.根据权利要求11所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤3)中通入的氯化氢气体压力为1.0-1.2Mpa。
13.根据权利要求1所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤3)中脱溶采用的溶剂为惰性卤代烃、一级或多级醇、芳香烃或非质子性溶剂。
14.根据权利要求13所述的一种生产2-氯烟酸的方法，其特征在于，步骤3)中脱溶采用的溶剂为一级或多级醇。
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| CB02 | Change of applicant information |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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