CN104447697B - 一种达比加群酯中间体的制备方法 - Google Patents

一种达比加群酯中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种达比加群酯主要中间体的方法，主要步骤如下：(1)将3‑[4‑甲胺基‑3‑氨基‑N‑(2‑吡啶基)‑苯甲酰胺基]‑丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯加入到反应溶剂中混合溶解，然后加入固定化酶反应；(2)反应结束后除去固定化酶，得有机层；(3)将有机层蒸去反应溶剂，得油状物加入醋酸回流反应；(4)反应结束后蒸去冰乙酸，加入乙酸乙酯和纯化水，萃取，将所得有机层蒸干即得β‑丙氨酸‑N‑[[1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑氯甲基]‑5‑羰基]‑N‑2‑吡啶‑乙基酯。本发明所述方法操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、收率较高，并且酶可以重复利用，具有良好的工业化应用前景。

Description

一种达比加群酯中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化工和化学医药领域，特别涉及一种达比加群酯中间体的制备方法。
背景技术
达比加群酯(dabigatran etexilate)，系由德国勃林格殷格翰公司研发的新型口服抗凝血药，是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时具有较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用等优点。其化学结构如下：
德国勃林格殷格翰公司于2012年在专利CN 102612517公开了一种制备达比加群酯的改良方法。合成路线如下：
在上述合成路线中，将β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯(Ⅰ)作为合成达比加群酯的一个关键中间体。其合成采用化学合成的方法制备，操作繁琐，收率普遍不高，且反应极易受水分影响，导致产品质量和收率问题。
发明内容
本发明为了解决现有制备方法的不足，通过采用固定化酶作为催化剂，得到一种操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、收率较高的适于工业化放大生产的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案，一种达比加群酯中间体的制备方法为：
具体包括以下步骤：
(1)将3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯加入到反应溶剂中搅拌至溶解，然后加入固定化酶反应；
(2)反应结束后过滤除去固定化酶，加入萃取剂与纯化水，萃取后收集有机层；
(3)将有机层中的萃取剂蒸去，所得油状物加入冰乙酸回流反应；
(4)反应结束后除去冰乙酸，加入乙酸乙酯和蒸馏水洗涤，将所得有机层旋转蒸干即得β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯。
在本发明提供的达比加群酯中间体的制备方法中，步骤(1)中所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，优选丙酮。
其中，步骤(1)中，3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.3。优选地，3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1。
具体的，所述固定化酶选自Novozym435、南极假丝酵母脂肪酶B或Lipase NS81020中的一种，优选Novozym435。
更具体的，所述Novozym435与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2～0.5：1。
优选地，固定化酶Novozym435与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.3：1。
具体的，所述南极假丝酵母脂肪酶B与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2～0.5：1；所述LipaseNS81020与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为1～1.5：1。
步骤(1)中的反应温度为25～60℃，反应进行至经液相检测原料完全反应为止，一般情况下需反应5～15小时。优选地，本发明步骤(1)中的反应温度为25℃。
本发明提供的达比加群酯中间体的制备方法中，步骤(2)中所述的萃取剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种，优选采用乙酸乙酯。
具体的，在步骤(2)中萃取剂与纯化水的体积比为1.4～2:1。
本发明步骤(2)中通过过滤得到的固定化酶可以回收再利用，可以降低生产成本。
本发明提供的达比加群酯中间体的制备方法中，按质量体积比(g/ml)，步骤(3)中冰乙酸的加入量为反应步骤(3)中所得油状物的1.5～2倍，反应温度为90～110℃，反应时间为1.5～2h，使反应顺利进行反应完全。
优选地，冰乙酸的加入量为步骤(3)中的油状物的2倍，反应时间为2h。
本发明提供的达比加群酯中间体的制备方法中，步骤(4)中用旋蒸的方法除去冰乙酸，具体的旋蒸冰乙酸的温度为60～70℃，优选65～70℃。
将乙酸乙酯蒸干即得β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯，具体的旋蒸的温度为50～60℃，优选55～60℃。
本发明所述的制备方法中，步骤(4)中乙酸乙酯和水的体积比为1.4～2:1；优选的，乙酸乙酯和水的体积比为2:1。
作为本发明的最佳实施方式，所述的方法具体为：
(1)取3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与氯乙酸乙酯35.8g，加入到200～300ml丙酮中搅拌溶解，然后将固定化酶Novozym43530g加入上述溶液中，25℃搅拌15h，液相检测原料反应完全；
(2)将固定化酶Novozym435过滤除去，蒸去丙酮，加入乙酸乙酯400ml、纯化水200ml洗涤萃取，收集有机层；
(3)将步骤(2)所得有机层中的乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入到200ml冰乙酸中在105℃反应2h；
(4)反应完毕，蒸去冰乙酸，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯。
本发明利用固定化酶(Novozym435、南极假丝酵母脂肪酶B或Lipase NS81020)作为催化剂，进行酰胺缩合反应，然后在冰乙酸中回流环合成β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯。本发明所使用的固定化酶活性高、选择性强、易得且易过滤除去，过滤后反复使用。该酶的活性与传统的催化剂如CDI相比催化反应收率有所提高但是该酶可以反复使用，从而降低了生产成本。本发明反应条件温和、收率较高，操作简便，并且与传统工艺相比操作步骤减少，操作简便。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例中达比加群酯中间体β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯的制备方法包括以下步骤：
(1)将中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与氯乙酸乙酯35.8g(摩尔比为1:1)加入到300ml丙酮中搅拌溶解，将30g固定化酶Novozym435加入反应液中，25℃搅拌15h，液相检测原料反应完全；
(2)将固定化酶Novozym435过滤除去，蒸去反应溶剂丙酮，加入乙酸乙酯400ml、纯化水200ml洗涤萃取，收集有机层；
(3)将有机层乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入200ml冰乙酸中105℃反应2h；
(4)反应毕，65～70℃旋蒸除去冰乙酸，加入乙酸乙酯400ml、纯化水200ml洗涤，55～60℃下将乙酸乙酯蒸去即得β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯。收率84％，液相检测纯度96％。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中的丙酮替换为四氢呋喃，所得产品的收率为76％，液相检测纯度94％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中的丙酮替换为二氯甲烷，所得产品的收率79％，液相检测纯度93％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中的反应温度调整为10℃，其他条件不变，液相监测反应进度，26h反应完全，产品质量与产品收率均比实施例1低。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(1)中的反应温度调整为60℃，其他条件不变，液相监测反应进度，7h反应完全，收率64％，液相检测纯度79％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中固定化酶Novozym435的加入量由30g改为20g，其他条件不变，液相监测反应进度，32h反应完全，收率69％，液相检测纯度85％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中所用的固定化酶为将实施例1过滤所得固定化酶Novozym435重新进行投料，其他条件不变，液相监测反应进度，16h反应完全，收率82％，液相检测纯度95％。此实施例说明固定化酶可以回收再利用，从而降低成本。
实施例8
将实施例1固定化酶Novozym435改为南极假丝酵母脂肪酶B重新进行投料，其他条件不变，液相监测反应进度，17.5h反应完全，收率85％，液相检测纯度95％。
实施例9
将实施例8固定化酶Novozym435改为Lipase NS81020重新进行投料，其他条件不变，液相监测反应进度，17h反应完全，收率83％，液相检测纯度94％。
由以上实施例可知采用丙酮作为反应溶剂时，收率和含量较二氯甲烷和四氢呋喃好，且因丙酮的毒性较小，所以本发明步骤(1)中优选丙酮作为反应溶剂。
本发明采用的适宜反应温度范围为25℃至60℃，低于或超过此温度范围收率和含量均会降低。
固定化酶优选固定化酶Novozym435，固定化酶与中间体3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2-0.5：1。
另外，此工艺无苛刻的反应条件，原料易得、操作简单，收率高，适合于放大生产。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯按摩尔比为1:1～1.3加入到反应溶剂中搅拌溶解，然后加入酶反应，反应温度为25～60℃；
所述反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷中的一种；
所述酶选自Novozym435、南极假丝酵母脂肪酶B、LipaseNS81020中的一种；
所述Novozym435与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2～0.5：1；
所述南极假丝酵母脂肪酶B与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2～0.5：1；
所述Lipase NS81020与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为1～1.5：1；
(2)反应结束后过滤除去酶，蒸去反应溶剂，加入萃取剂与纯化水萃取，收集有机层；
(3)将所得有机层蒸去萃取剂，得油状物，加入冰乙酸回流反应；
(4)反应结束后蒸去冰乙酸，加入乙酸乙酯和纯化水，萃取，将所得有机层蒸干即得β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的萃取剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：按质量体积比，步骤(3)中冰乙酸的加入量为步骤(3)中的油状物的1.5～2倍，反应温度为90～110℃，反应时间为1.5～2h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与氯乙酸乙酯35.8g，加入到200～300ml丙酮中搅拌溶解，然后将酶Novozym435 30g加入上述溶液中，25℃搅拌15h，液相检测原料反应完全；
(2)将酶Novozym435过滤除去，蒸去丙酮，加入乙酸乙酯400ml、纯化水200ml洗涤萃取，收集有机层；
(3)将步骤(2)所得有机层中的乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入到200ml冰乙酸中在105℃反应2h；
(4)反应完毕，蒸去冰乙酸，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯。
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