CN103627744B - 一种酶催化合成2-取代苯并咪唑环类衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酶催化合成式(I)所示的2-取代苯并咪唑类衍生物的方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以邻苯二胺、R-CHO为反应物在酶催化下进行反应，得到2-取代苯并咪唑类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶（α-Amylasefromhogpancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（DiastasefromAspergillusoryzae）、高峰氏α-淀粉酶（α-AmylasefromAspergillusoryzae）、脂肪酶（LipaseAT30）、脂肪酶（LipaseAY30）、猪胰腺胰蛋白酶（TrypsinNBfromporcinepancreas）。本发明方法反应条件非常温和，收率高，对环境友好。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种合成2-取代苯并咪唑环类衍生物的方法。
（二）背景技术
咪唑及其衍生物具有质子授-受性能、共轭酸碱性能、络合配位性能,享有“生物催化剂”、“生物配体”之美誉。在自然界, 咪唑作为许多酶的活性中心功能基, 参与了重要的生物化学反应, 对生命活动起着十分重要的作用。许多药物、酶抑制剂等也含有咪唑中心功能基。同时是天然产物和药物中常见的杂环化合物，具有多种生物活性及药理活性，在医学上其抗菌、抗病毒、消炎等生物活性非常显著，同时也常用于环氧树脂固化(促进)剂、尿烷触媒、铜的防锈、炸药控制剂以及电解质等领域。
到目前为止已经报道了很多关于合成2-取代苯并咪唑的方法，其中使用邻苯二胺、R-CHO一锅法合成的方法是目前使用较多的合成方法，同时，也有很多新的催化剂和方法被用于该合成反应中，像InCl3、微波法、Sc(OTf )3、硅酸盐、离子液体等。这些方法存在着操作复杂、反应条件剧烈等缺点。
本发明在此背景下对邻苯二胺、R-CHO一锅法生成2-取代苯并咪唑类衍生物的方法进行了研究，利用酶催化的技术发现了一种新型的酶催化的2-取代苯并的咪唑类衍生物的合成方法，该方法反应条件温和，收率高，对环境友好。
（三）发明内容
本发明要解决的技术问题是把原来通过R-CHO与邻苯二胺缩合生成咪唑环的方法条件进行优化改进，提供一种收率高、反应温和、对环境友好的合成2-取代苯并咪唑类衍生物的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种式(I)所示的2-取代苯并咪唑环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以邻苯二胺和醛R-CHO为反应物在酶催化下进行反应，得到2-取代苯并咪唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、高峰氏α-淀粉酶（α-Amylase from Aspergillus oryzae ）、脂肪酶（Lipase AT30）、脂肪酶（Lipase AY30）、猪胰腺胰蛋白酶（TrypsinNB from porcine pancreas）；
其中，R选自下列之一：杂环芳基、芳基、取代杂环芳基、取代芳基；所述的取代杂环芳基或取代芳基上的取代基为一个或多个，所述的取代基各自独立选自下列之一：C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基、硝基、卤基、苯基。
本发明中，所述的R优选自下列之一：吡啶基、噻吩基、苯基、取代苯基、取代吡啶基、取代噻吩基，所述的取代苯基、取代吡啶基、取代噻吩基上的取代基为一个或多个，所述的取代基各自独立选自下列之一：C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基、硝基、卤基、苯基。
本发明中，所述的有机溶剂选自下列之一：① 乙醇、②甲醇、③正己烷、④乙酸乙酯、⑤乙腈、⑥异丙醇；优选有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇；最优选有机溶剂为乙醇。
本发明中，所述的酶优选下列之一：猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、脂肪酶（Lipase AT30）、脂肪酶（LipaseAY30），最优选为脂肪酶（Lipase AY30）。
本发明中，所述反应物中, R-CHO和邻苯二胺的投料摩尔比为1:1~1.5，优选为1:1。
本发明中，所述酶的质量用量以反应物（R-CHO和邻苯二胺）的总摩尔数计为2~50mg/mmol，优选为10~20 mg/mmol 。
本发明中，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.02~0.5 mL/mg，优选为0.05~0.1 mL/mg。
本发明中，反应温度在室温至80℃，优选为30~50℃，最优选35℃。
本发明采用TLC监控反应进程，反应时间一般在0.5~10 h，优选3~7h，最优选3-5 h。
本发明在反应完毕后，所得反应液经常规的分离纯化即可得到所述的2-取代苯并咪唑类衍生物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶或柱层析得所述的2-取代苯并咪唑类衍生物。重结晶溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇等。
与现有技术相比，本发明所述的酶催化制取2-取代苯并咪唑类衍生物的有益效果主要体现在：1）减少了现有方法中酸碱性物质及金属的使用，减少了三废排放和对环境的污染；2）反应收率可高达96%；3）反应条件温和，不需高温；4）反应时间较短，约1.5-5h便有很好的收率；5）催化剂酶可以通过过滤直接去除，简化了产物后处理过程；6）大部分反应产物可通过重结晶直接得到。
（四）具体实施例
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
下列实施例中：所述的酶均购自上海百灵威。
实施例1: 2-(2-氯-苯基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入邻苯二胺约0.5 mmol，邻氯苯甲醛约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入脂肪酶（Lipase AY30）约0.035 g，在温度为35℃的条件下震荡反应约5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.11 g化合物，收率93%。
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实施例2: 2-(2-氯-苯基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入邻苯二胺约0.5 mmol，邻氯苯甲醛约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入猪胰淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）约0.035 g，在温度为35℃的条件下震荡反应约5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.088 g化合物，收率77%。
产物表征：Mp: 275.6-278.8℃. IR(KBr) 3375,1654,1536,1520,1345. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 13.02 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J=8 Hz), 7.75(m, 2H), 7.56 (d, 1H,J=8 Hz), 7.48(d, 1H, J=8 Hz), 7.22(m, 1H), 7.14(m,1H). MS (EI):m/z=228.
实施例3: 2-(2-氯-苯基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入邻苯二胺约0.5 mmol，邻氯苯甲醛约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入米曲霉淀粉酶（α-Amylase from Aspergillusoryzae）约0.035 g，在温度为35℃的条件下震荡反应约5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.060 g化合物，收率41%。
产物表征：Mp: 275.6-278.8℃. IR(KBr) 3375,1654,1536,1520,1345. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 13.02 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J=8 Hz), 7.75(m, 2H), 7.56 (d, 1H,J=8 Hz), 7.48(d, 1H, J=8 Hz), 7.22(m, 1H), 7.14(m,1H). MS (EI):m/z=228.
实施例4: 2-(2-氯-苯基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入邻苯二胺约0.5 mmol，邻氯苯甲醛约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入脂肪酶（Lipase AT30）约0.035 g，在温度为25℃的条件下震荡反应约5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.074 g化合物，收率65%。
产物表征：Mp: 275.6-278.8℃. IR(KBr) 3375,1654,1536,1520,1345. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 13.02 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J=8 Hz), 7.75(m, 2H), 7.56 (d, 1H,J=8 Hz), 7.48(d, 1H, J=8 Hz), 7.22(m, 1H), 7.14(m,1H). MS (EI):m/z=228.
实施例5: 2-(2-氯-苯基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入邻苯二胺约0.5 mmol，邻氯苯甲醛约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入脂肪酶（Lipase AY30）约0.035 g，在温度为45℃的条件下震荡反应约5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.080 g化合物，收率71%。
产物表征：Mp: 275.6-278.8℃. IR(KBr) 3375,1654,1536,1520,1345. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 13.02 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J=8 Hz), 7.75(m, 2H), 7.56 (d, 1H,J=8 Hz), 7.48(d, 1H, J=8 Hz), 7.22(m, 1H), 7.14(m,1H). MS (EI):m/z=228.
实施例6: 2-(4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入邻苯二胺约0.5 mmol，对甲氧基苯甲醛约0.5mmol，乙醇3 mL，加入脂肪酶（Lipase AY30）约0.035 g，在温度为35℃的条件下震荡反应约4.5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得0.10 g化合物，收率90%。
产物表征： Mp: 268.5-260.5℃. IR(KBr) 3065,1620,1586,1500,1340. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 13.01 (s, 1H),8.21(d, 2H, J=8 Hz), 7.76(m, 2H). 7.34(d, 2H, J=8 Hz), 7.18(m, 2H), 2.41(s, 3H). MS (EI):m/z=226.
实施例7: 2-(2-甲氧基-苯基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入邻苯二胺约0.5 mmol，邻甲氧基苯甲醛约0.5mmol，乙醇3 mL，加入脂肪酶（Lipase AY30）约0.035 g，在温度为35℃的条件下震荡反应约4.5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.11 g化合物，收率94%。
产物表征： Mp: 265.3-267.5℃. IR (KBr) 3055,1605,1585,1495,1330. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 12.89 (s, 1H), 8.19(d, 2H, J=8 Hz), 7.74 (m, 2H). 7.42(d, 1H,J=8 Hz), 7.26(m, 1H), 7.18(d, 1H, J=8Hz), 7.14(d, 1H, J= 8Hz), 2.78(s, 3H). MS (EI):m/z=226.
实施例8: 2-(3-硝基-苯基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入邻苯二胺约0.5 mmol，间硝基苯甲醛约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入脂肪酶（Lipase AY30）约0.035 g，在温度为35℃的条件下震荡反应约4.0h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经乙醇重结晶得0.10 g化合物，收率91%。
产物表征：Mp: 276.3-278.4℃IR (KBr) 3405,1623,1520,1475. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 13.20 (s, 1H), 8.61 (d, 2H, J=8 Hz), 7.86(m, 2H). 7.66(d, 2H, J=8 Hz),7.54(m, 2H). MS (EI):m/z=219.
实施例9: 2-(4-腈基-苯基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入邻苯二胺约0.5 mmol，对腈基苯甲醛约0.5 mmol，乙醇3 mL，加入脂肪酶（Lipase AY30）约0.035 g，在温度为35℃的条件下震荡反应约4.5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得0.12 g化合物，收率96%。
产物表征：Mp:230.1-232.3℃. IR (KBr) 3425,2806,2718,2206,1582,1383,1349. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ 7.084-7,616 (m, 11H), 7.625-8.016 (m, 2H). (EI):m/z=219.
实施例10: 2-（2-呋喃基）-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入苯偶酰约0.5 mmol，2-呋喃甲醛约0.5 mmol，醋酸铵约3mmol，乙醇3 mL，加入脂肪酶（Lipase AY30）约0.035g，在温度为35℃的条件下震荡反应约4.5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析（展开剂：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得0.08 g化合物，收率88%。
产物表征：Mp: 280.3-282.4℃ IR (KBr) 3208，1657,1530,1375. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 7.20-7.43 (m, 4H),6.83-7.01 (m, 3H), 7.86(m, 2H). (EI):m/z=184.
实施例11：2-(2-吡啶基)-苯并咪唑的合成
在10 mL试管中加入苯偶酰约0.5 mmol，2-吡啶甲醛约0.5 mmol，醋酸铵约3mmol，乙醇3 mL，加入脂肪酶（Lipase AY30）约0.035g，在温度为35℃的条件下震荡反应约4.5h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品粗品经乙醇重结晶得0.08 g化合物，收率91%。
产物表征：Mp: 220.3-222.4℃ IR (KBr),3300,1708,1610,1475. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 7.20-7.43 (m, 4H), 6.83-7.01 (m, 3H), 7.86(m, 2H). (EI):m/z=195.
Claims (4)
1.一种式(I)所示的2-取代苯并咪唑环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以邻苯二胺和醛R-CHO为反应物在酶催化下进行反应，反应温度为30～50℃，反应时间为3～7h，得到2-取代苯并咪唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶、来自米曲霉的淀粉酶、脂肪酶Lipase AT30、脂肪酶Lipase AY30；所述的有机溶剂为乙醇或甲醇；
其中，R选自取代苯基；所述的取代苯基上的取代基为一个或多个，所述的取代基各自独立选自下列之一：C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、硝基、卤基。
2.如权利要求1所述的2-取代苯并咪唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的酶为脂肪酶Lipase AY30。
3.如权利要求1所述的2-取代苯并咪唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：R-CHO和邻苯二胺的投料摩尔比为1:1～1.5，所述酶的质量用量以R-CHO和邻苯二胺的总摩尔数计为2～50mg/mmol，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.02～0.5mL/mg。
4.如权利要求2所述的2-取代苯并咪唑环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇；邻苯二胺和R-CHO投料摩尔比为1:1，所述酶的质量用量以R-CHO和邻苯二胺的总摩尔数计为10～20mg/mmol，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.05～0.1mL/mg；反应温度为35℃，反应时间为3～5h。
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