CN103184248B - 一种酶催化合成n-取代的吡咯环类衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酶催化合成式(I)所示的N-取代的吡咯环类衍生物的方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以2，5-己二酮和伯胺R-NH2为反应物在酶催化下进行反应，得到N-取代的吡咯环类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶、来自米曲霉的淀粉酶、高峰氏α-淀粉酶、脂肪酶Lipase？AT30、猪胰腺胰蛋白酶。本发明方法反应条件温和，收率较高，对环境友好。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种合成N-取代的吡咯环类衍生物的方法。
(二)背景技术
吡咯及其衍生物是天然产物和药物中常见的杂环化合物，具有多种生物活性，在医学上其抗菌、抗病毒、消炎等生物活性非常显著，同时也常用于印刷、高分子材料等其他领域。
到目前为止已经报道了很多关于合成吡唑的方法，像Hantzsh，Knorr，Paal-Knorr，aza-witting等反应。而Paal-Knorr反应是其中一种最方便有效且适用范围比较广的方法。
近些年来，也有很多新的催化剂和方法被用于Paal-Knorr的缩合反应中，像ZnCl2、对甲基苯磺酸、Sc(OTf)3、硅酸盐等。这些方法存在着操作复杂、反应条件剧烈及反应时间长等缺点。
本发明在此背景下对Paal-Knorr缩合生成N-取代的吡咯环类衍生物的方法进行了研究，利用酶催化的技术发现了一种新型的酶催化的N-取代的吡咯环类衍生物的合成方法，该方法反应条件温和，收率较高，对环境友好。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是把原来通过Paal-Knorr缩合生成吡咯环的方法条件进行优化改进，提供一种收率高、反应温和、对环境友好的合成N-取代的吡咯环衍生物的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种式(I)所示的N-取代的吡咯环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以2，5-己二酮和伯胺R-NH2为反应物在酶催化下进行反应，得到N-取代的吡咯环类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶(α-Amylasefromhogpancreas)、来自米曲霉的淀粉酶(DiastasefromAspergillusoryzae)、高峰氏α-淀粉酶(α-AmylasefromAspergillusoryzae)、脂肪酶(LipaseAT30)、猪胰腺胰蛋白酶(TrypsinNBfromporcinepancreas)；
其中，R选自下列之一：杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、芳基、羟基受保护的糖基；所述的杂环芳基、杂环芳基亚烷基、苄基、芳基未被取代或被下列基团中的一个或多个取代：C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、硝基、卤基、苯基。
本发明中，所述的杂环芳基优选为吡唑基或咪唑基；所述的芳基优选为苯基。
本发明中，由于糖胺上的羟基在本发明的反应条件下会与氨基竞争，故在反应前先对糖胺上的羟基上保护基，保护基可以是特戊酰基、甲氧基，乙酰基，叔丁氧基等。
本发明中，所述的有机溶剂选自下列之一：①乙醇、②甲醇、③异丙醇、④二氯甲烷、⑤乙腈、⑥二氧六烷。优选有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇、二氯甲烷。更优选有机溶剂为甲醇。
本发明中，所述的酶优选为下列之一：猪胰α-淀粉酶(α-Amylasefromhogpancreas)、来自米曲霉的淀粉酶(DiastasefromAspergillusoryzae)、胰蛋白酶(TrypsinNBfromporcinepancreas)。最优选所述的酶为猪胰α-淀粉酶(α-Amylasefromhogpancreas)。
本发明中，所述反应物中，2，5-己二酮和伯胺R-NH2的投料摩尔比优选为1∶1～1.5，优选为1∶1。
本发明中，所述反应物的总摩尔用量以酶的质量计为0.01～0.5mmol/mg，优选为0.05～0.1mmol/mg。
本发明中，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.02～0.5mL/mg，优选为0.05～0.1mL/mg。
本发明中，反应温度在室温至80℃，优选为30～50℃，最优选45℃。
本发明采用TLC监控反应进程，反应时间一般在0.5～10h，优选1～5h，更优选为2～3h，最优选2h。
本发明在反应完毕后，所得反应液经常规的分离纯化即可得到所述的N-取代的吡咯杂环类衍生物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经重结晶或柱层析得所述的N-取代的吡咯杂环类衍生物。重结晶溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇等。
与现有技术相比，本发明所述的酶催化制备N-取代的吡咯杂环类衍生物的有益效果主要体现在：1)减少了现有方法中酸碱性物质及金属的使用，减少了三废排放和对环境的污染；2)反应收率可高达98％；3)反应条件温和，不需高温；4)反应时间较短，约2h便有很好的收率；5)催化剂酶可以通过过滤直接去除，简化了产物后处理过程。
(四)具体实施例
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
下列实施例中：所述的酶均购自上海百灵威。
实施例1：1-苯基2，5-二甲基吡咯的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，苯胺约1mmol，甲醇约4mL，加入猪胰α-淀粉酶(α-Amylasefromhogpancreas)约0.04g，在温度为45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得0.14g化合物，收率83％。
产物表征：Mp：49.5-51.3℃.IR(KBr)2975，1630，1598，1383，1350，1090cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.03(s，6H)，5.90(s，2H)，7.19-7.21(m，2H)，7.37-7.46(m，3H).
实施例2：1-苯基2，5-二甲基吡咯的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，苯胺约1mmol，甲醇约4mL，加入脂肪酶(LipaseAT30)约0.04g，在温度为45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得0.08g化合物，收率53％。
产物表征：Mp：49.5-51.3℃.IR(KBr)2975，1630，1598，1383，1350，1090cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.03(s，6H)，5.90(s，2H)，7.19-7.21(m，2H)，7.37-7.46(m，3H).
实施例3：1-苯基2，5-二甲基吡咯的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，苯胺约1mmol，甲醇约4mL，加入胰蛋白酶(TrypsinNBfromporcinepancreas)约0.04g，在温度为45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得0.13g化合物，收率75％。
产物表征：Mp：49.5-51.3℃.IR(KBr)2975，1630，1598，1383，1350，1090cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.03(s，6H)，5.90(s，2H)，7.19-7.21(m，2H)，7.37-7.46(m，3H).
实施例4：1-苯基2，5-二甲基吡咯的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，苯胺约1mmol，甲醇约4mL，加入来自米曲霉的淀粉酶(DiastasefromAspergillusoryzae)约0.04g，在温度为45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得0.13g化合物，收率76％。
产物表征：Mp：49.5-51.3℃.IR(KBr)2975，1630，1598，1383，1350，1090cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.03(s，6H)，5.90(s，2H)，7.19-7.21(m，2H)，7.37-7.46(m，3H).
实施例5：1-苯基2，5-二甲基吡咯的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，苯胺约1mmol，甲醇约4mL，加入高峰α-淀粉酶(α-AmylasefromAspergillusoryzae)约0.04g，在温度为45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得0.12g化合物，收率65％。
产物表征：Mp：49.5-51.3℃.IR(KBr)2975，1630，1598，1383，1350，1090cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.03(s，6H)，5.90(s，2H)，7.19-7.21(m，2H)，7.37-7.46(m，3H).
实施例6：1-(3-氯-苯基)-2，5-二甲基吡咯的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，间氯苯胺约1mmol，甲醇约4mL，加入高峰α-淀粉酶(α-AmylasefromAspergillusoryzae)约0.04g，在45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)后得0.18g化合物，收率约89％。
产物表征：Mp：39.7-40.7℃.IR(KBr)2975，2361，1630，1597，1383，1350cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.03(s，6H)，5.89(s，2H)，7.01-7.12(m，1H)，7.23(s，1H)，7.36-7.37(m，2H).
实施例7：1-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基吡咯的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，甲氧基苯胺约1mmol，甲醇约4mL，加入猪胰α-淀粉酶(α-Amylasefromhogpancreas)约0.04g，在45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)后得0.19g化合物，收率约95％。
产物表征：IR(KBr)Mp：56.3-57.1℃.IR(KBr2998，2961，2930，2836，2736，1593，1514，1349，1295)cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.01(s，6H)，3.86(s，3H)，5.88(s，2H)，6.95-6.97(m，2H)，7.11-7.14(m，2H).
实施例8：1-苄基-2，5-二甲基吡咯的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，苄胺约1mmol，甲醇约4mL，加入猪胰α-淀粉酶(α-Amylasefromhogpancreas)约0.04g，在温度为45℃的条件下震荡反应约3h至反应结束，离心取清液置于冰箱过夜有黄色固体析出，得0.19g化合物，收率约98％。
产物表征：IR(KBr)3030，2926，1605，1515，1446，1406，1354，1301cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.13(s，3H)，2.14(s，3H)，4.99(s，2H)，5.85(s，2H)，6.88(s，2H)，7.22-7.27(m，3H).
实施例9：5-(2，5-二甲基-吡咯基)-3-苯基吡唑的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，3-苯基-5-氨基吡唑约1mmol，甲醇约4mL，加入猪胰α-淀粉酶(α-Amylasefromhogpancreas)约0.04g，在温度为45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)后得0.23g化合物，收率约99％。
产物表征：Mp：138.4-142.2℃.IR(KBr)2930，2849，1592，1383，1324cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.17(s，6H)，5.90(s，2H)，6.49(s，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，7.61-7.63(m，2H).
实施例10：1-葡萄糖基(特戊酰基保护)-2，5二甲基吡咯的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，结构如上所示的葡萄糖胺(特戊酰基保护)约1mmol，甲醇约4mL，加入猪胰α-淀粉酶(α-Amylasefromhogpancreas)约0.04g，在温度为45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)后得0.47g化合物，收率约60％。
产物表征：Mp：154.2-156.1℃.IR(KBr)2976，2802，1744，1595，1482，1460，1398，1349，1283，1083cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：0.96(s，9H)，1.13(s，9H)，1.16(s，9H)，1.22(s，9H)，2.22(s，3H)，2.46(s，3H)，3.89(d，J＝9.6Hz，1H)，4.14-4.22(m，2H)，5.25(d，J＝9.6Hz，1H)，5.34(t，J＝9.6Hz，1H)，5.43(t，J＝9.6Hz，1H)，5.64(d，J＝9.6Hz，1H)，5.68-5.74(m，2H).
实施例11：3-(2，5二甲基-吡咯基)-吡唑的合成
在25mL烧瓶中加入2，5-己二酮约1mmol，3-氨基吡唑约1mmol，甲醇约4mL，加入猪胰α-淀粉酶(α-Amylasefromhogpancreas)约0.04g，在温度为45℃的条件下震荡反应约2h至反应结束，离心取清液脱溶，粗品经柱层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)后得0.17g化合物，收率约88％。
产物表征：Mp：215.5-217.3℃.IR(KBr)3180，2970，1591，1436，1351，1246，1208cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.10(s，6H)，5.90(s，2H)，6.24(s，1H)，7.26-7.27(m，1H)，7.43(s，1H)。
Claims (4)
1.一种式(I)所示的N-取代的吡咯环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以2,5-己二酮和伯胺R-NH2为反应物在酶催化下进行反应，得到N-取代的吡咯环类衍生物；所述的酶为猪胰α-淀粉酶；所述的有机溶剂为甲醇；
其中，R选自下列之一：杂环芳基、苄基、苯基、羟基受保护的糖基；所述的杂环芳基、苄基、苯基未被取代或被下列基团中的一个或多个取代：卤基、苯基；所述的杂环芳基为吡唑基；所述的糖基为葡萄糖基。
2.如权利要求1所述的N-取代的吡咯环类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应物中，2,5-己二酮和伯胺R-NH2的投料摩尔比为1:1～1.5，所述反应物的总摩尔用量以酶的质量计为0.01～0.5mmol/mg，所述有机溶剂的体积用量以酶的质量计为0.02～0.5mL/mg。
3.如权利要求1所述的N-取代的吡咯环类衍生物的合成方法，其特征在于：反应温度在室温至80℃，反应时间为1～5小时。
4.如权利要求3所述的N-取代的吡咯环类衍生物的合成方法，其特征在于：反应温度为30～50℃，反应时间为2～3h。
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| 利用Paal-knorr反应在无催化剂和溶剂条件下合成吡咯衍生物;杜玉英等;《化学通报》;20061231;全文 * |
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