CN101177411A

CN101177411A - 非甾体抗炎药托美汀的合成方法

Info

Publication number: CN101177411A
Application number: CNA2007101508406A
Authority: CN
Inventors: 欧阳杰; 于龙江; 沈红芹; 于洁; 张有来
Original assignee: Tianjin University of Technology
Current assignee: Tianjin University of Technology
Priority date: 2007-12-10
Filing date: 2007-12-10
Publication date: 2008-05-14

Abstract

本发明是一种非甾体抗炎药托美汀的合成方法。该方法从N－甲基吡咯开始，经苯甲酰化后得到1－甲基－2－(4－甲基苯甲酰)－1H－吡咯，后者在锰配合物的存在下，在功率超声作用下与甲烷三羧酸三乙酯反应生成重要中间体1－甲基－5－(4－甲基苯甲酰)－1H－吡咯－2－甲烷三羧酸三乙酯，该化合物经皂化、酸化、脱羧反应得到托美汀原料药。本法总收率高，以N－甲基吡咯计算达33.9％；原料价廉易得，工艺简便安全，产品质量较好，适用于工业化生产。

Description

非甾体抗炎药托美汀的合成方法

【技术领域】

本发明属于非甾体抗炎药物的生产工艺，特别是一种非甾体抗炎药托美汀的合成方法。

【背景技术】

托美汀(Tolmetin)，化学名1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-乙酸，系吡咯乙酸衍生物，是美国马克尼尔公司创制的消炎镇痛药，由大日本制药公司引入技术开发，1978年以Tolmetin的商品名取得许可，其作用与阿司匹林等其他非甾体抗炎药相似，但副作用较轻，较易为病人所耐受。动物实验证明其抗关节炎作用比阿司匹林强而比吲哚美辛和保泰松弱。其镇痛作用与布洛芬相当，比阿司匹林强而比吲哚美辛弱，解热作用亦较强。

已有的托美汀合成路线，根据文献报导，有以下几条：

(1)Japan，kokai 8202,270

缺点：该方法使用1-甲基-2-乙氧甲酰甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯为起始原料，原料不易得到且成本高，总收率较低10％。

按上述方法，将1-甲基-2-乙氧甲酰甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和三氯化铝加入到二氯乙烷中与对甲基苯甲酰氯一起回流，得到产物后经氢氧化钠、酸化处理后得到托美汀。

(2)Ger.Pat 2,339,140

缺点：该方法使用的1-甲基-1H-吡咯-2-乙酸成本较高，在工艺中使用光气作为酰化试剂，毒性大，不利于工业化生产。

按上述方法，将1-甲基-1H-吡咯-2-乙酸与碳酸氯酰化得产物后与格氏试剂在三氯化铁存在下反应得到托美汀。

(3)Span.pat 456,334

缺点：该方法使用硫酸二甲酯作为烷基化试剂，毒性太大，使用5-氯-1-甲基-2-吡咯甲醇为起始原料，成本较高，不易制取。

此外还有一种工艺是：

缺点：该方法使用氰化钠剧毒性原料，使用碘甲烷较贵原料，成本较高，污染环境，且总收率仅为7％。

因此，现有的托美汀合成合成路线均不能令人满意。

【发明内容】

本发明的目的旨在为克服现有技术的不足，而提供一种廉价、安全、无污染的生产非甾体抗炎药托美汀的新合成方法。

本发明为解决上述问题所采用的方案是设计一种非甾体抗炎药托美汀的合成方法。本发明以N-甲基吡咯为原料，经五步反应得到托美汀，具体路线如下式所示：

本发明的有益效果是：本发明与已有的合成方法相比，线路短、收率高，以N-甲基吡咯计算，总收率可以达到33.9％。本发明用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料，采用过渡金属催化和超声波催化的方法，避免了严重的污染问题和生产操作中毒性太大的问题，同时大大降低了生产成本。本发明所采用的工艺路线简单，反应周期短，收率高。因此本发明适用于工业化生产。

【附图说明】

图1为托美汀的核磁光谱图；

图2为1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的核磁光谱图。

【具体实施方式】

本发明提供了一条新的托美汀合成路线，具体步骤是：

(1)N-甲基吡咯(II)与三氯氧磷、对甲苯甲酰胺类化合物反应得到1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯(III)；其中物质的摩尔比为N-甲基吡咯(II)∶对甲苯甲酰胺类化合物∶三氯氧磷等于1∶1～1.5∶1～1.8。对甲苯甲酰胺类化合物可以是对甲苯甲酰吗啉、对甲基苯甲酰哌啶、N，N-二甲基-4-甲基苯甲酰胺或N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺等中的至少一种，其中以对甲苯甲酰吗啉为佳。

(2)1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯(III)在功率超声作用下，在有机溶剂中通过过渡金属盐及过渡金属配合物促进的分子间自由基缩合反应，与甲烷三羧酸三乙酯反应得到1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯(IV)。其中的有机溶剂可以是乙酸、乙腈、氯仿、苯或甲苯等中的至少一种或两种及两种以上的混合溶剂，其中以乙酸为佳。过渡金属盐及配合物可以是Mn(OAc)₃、Mn(acac)₃，Mn(OAc)₂，Co(OAc)₃，FeCl₃，CAN，Cu(OAc)₂等中的过渡金属单一试剂或是两种或多种过渡金属试剂的混合物，其中以Mn(OAc)₃为佳。超声波辐射时频率为25kHz-80kHz，其中以80kHz为佳。功率超声波的功率分别是100w-800w，其中以800w为佳。

(3)1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯(IV)在碱性溶液中反应生成羧酸盐(V)，后者经酸化处理得到1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸(VI)。碱性溶液可以是NaOH，KOH，K₂CO₃或Na₂CO₃等中的至少一种的水溶液，碱浓度为10-20％，其中以NaOH的水溶液为佳。酸化处理时可以用盐酸、硫酸、磷酸，硝酸或高氯酸等中的至少一种，其中以盐酸为佳。

(4)1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸(VI)在有机溶剂中脱羧反应生成托美汀(I)。有机溶剂为乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醇或甲醇等中的至少一种或两种及两种以上溶剂的混合物，其中以乙酸乙酯为佳；脱羧反应是在加热的条件下进行反应温度为50-100℃，最佳的反应温度为75-77℃。

实施例1.1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯的制备：

向反应瓶中依次加入4-甲苯甲酰吗啉41.1g(0.20mol)，新蒸POCl₃ 20.2ml(0.22mol)，在氮气保护下，缓缓加热烧瓶至有放热反应发生。混合液在60℃搅拌2h后，向其中加入N-甲基吡咯16.2g(0.20mol)的二氯甲烷200ml溶液。加完后，将反应液加热回流16h。待烧瓶冷却至室温，加入NaOAc.3H₂O 80g(0.6mol)溶于200ml水中的溶液，继续搅拌回流30min。待反应液冷却后，用50mLCHCl₃萃取两次，萃取液用30mL饱和NaHCO₃溶液洗涤，以无水MgSO₄干燥。蒸去溶剂，残余物减压蒸馏，收集174-176℃/6mmHg馏分，得无色油状液体20.2g，收率50.7％。

实施例2.以4-甲苯甲酰哌啶为酰化剂合成1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯

向反应瓶中依次加入4-甲苯甲酰哌啶20.3g，新蒸POCl₃ 12.2ml，在氮气保护下，缓缓加热，混合液在50℃搅拌3h后，向其中加入N-甲基吡咯8.1g的二氯甲烷100ml溶液。加完后，将反应液加热回流15h。待烧瓶冷却至室温，加入NaOAc 40g溶于100ml水中的溶液，继续搅拌回流30min。待反应液冷却后，用30ml CHCl₃萃取三次，萃取液用以无水MgSO₄干燥。蒸去溶剂，残余物减压蒸馏，收集174-176℃/6mmHg馏分，得无色油状液体9.3g，收率46.7％。

实施例3.超声法制备1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯：

向反应瓶中依次加入1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯0.99g(5mmol)，甲烷三羧酸三乙酯1.16g(5mmol)，无水NaOAc 0.82g(10mmol)Mn(OAc)₃4.56g(15mmol)和乙酸30ml。在频率为80kHz，800w功率的超声波辐射条件下，于80℃反应6h。冷却溶液，加入30ml乙酸乙酯，过滤。滤液依次用30ml 10％的Na₂CO₃溶液，30mL饱和食盐水洗涤后，以无水MgSO₄干燥。蒸去溶剂，重结晶得浅黄色固体1.72g，熔点113-115℃，收率80.19％。

实施例4.非超声法制备1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯：

向反应瓶中依次加入1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯1.99g(0.01mol)，甲烷三羧酸三乙酯2.30g(0.011mol)，无水NaOAc 1.60g(0.02mol)Mn(OAc)₃10.50g(0.035mol)和乙酸50ml。于80℃下搅拌反应12h。冷却，加入50ml乙酸乙酯，过滤。滤液依次用10％的Na₂CO₃溶液，饱和食盐水洗涤后，以无水MgSO₄干燥。蒸去溶剂，重结晶得浅黄色固体3.12g，熔点113-115℃，收率72.72％。

实施例5.托美汀的制备：

向反应瓶中加入1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯0.5g(1.2mmol)，NaOH 0.5g，水1mL，在剧烈搅拌下加热至固体全部溶解后加水5mL，继续回流30min，使水解完全。待烧瓶冷却后，加入浓HCl小心酸化至pH2，有(VI)析出。再用20mL乙酸乙酯萃取L两次，萃取液在75-77℃反应3h后，加入Na₂CO₃中和至中性，过滤，蒸去溶剂即得到(I)。异丙醇重结晶得白色固体0.32g，收率83.5％。

图1所示托美汀的核磁光谱图分析可以看出(表1托美汀的1H-NMR谱图分析)：

表1

化学位移δ(CDCl₃为溶剂)	峰数	积分面积	质子数	对应质子
化学位移δ(CDCl₃为溶剂)	峰数	积分面积	质子数	对应质子	2.423.773.956.13-6.146.67-6.697.72-7.257.69-7.72	sssdddd	3.071.942.910.840.851.952.00	3231122	abcdegf

图2所示1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的核磁光谱图分析可以看出(表2 1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的1H-NMR谱图分析)：

表2

化学位移δ(CDCl₃为溶剂)	峰数	积分面积	质子数	对应质子
化学位移δ(CDCl₃为溶剂)	峰数	积分面积	质子数	对应质子	1.32-1.362.433.824.34-4.416.33-6.356.66-6.687.23-7.267.72-7.74	tssqdddd	8.783.002.856.010.910.971.981.97	93361122	abcdefgh

Claims

1.一种非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述合成方法从N-甲基吡咯(II)开始，其合成路线为：

2.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述N-甲基吡咯(II)与三氯氧磷、对甲苯甲酰胺类化合物反应得到1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯(III)；其中物质的摩尔比为N-甲基吡咯(II)∶对甲苯甲酰胺类化合物∶三氯氧磷等于1∶1～1.5∶1～1.8。

3.根据权利要求1或2所述的非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述对甲苯甲酰胺类化合物为N，N-二甲基-4-甲基苯甲酰胺，N，N-二乙基-4-甲基苯甲酰胺，对甲基苯甲酰吗啉或对甲基苯甲酰哌啶中的一种。

4.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯(III)在功率超声作用下，在有机溶剂中通过过渡金属盐及过渡金属配合物促进的分子间自由基缩合反应，与甲烷三羧酸三乙酯反应得到1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯(IV)。

5.根据权利要求1或4所述的非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述过渡金属盐及过渡金属配合物为Mn(OAc)3，Mn(acac)3，Mn(OAc)2，Co(OAc)3，CAN，Cu(OAc)2或FeCl₃中的过渡金属单一试剂以及两种或多种过渡金属试剂的混合物；所述有机溶剂为乙酸、乙腈、氯仿、苯或甲苯中的至少一种或两种及两种以上的混合溶剂。

6.根据权利要求5所述的非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述功率超声波的频率是25kHz-80kHz；功率超声波的功率是100W-800W。

7.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯(IV)在碱性溶液中反应生成羧酸盐(V)，后者经酸化处理得到1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸(VI)。

8.根据权利要求1或7所述的非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述碱性溶液为KOH、NaOH，K₂CO₃或Na₂CO₃中的至少一种的水溶液，浓度为10-20％；所述酸化处理用盐酸、硫酸、磷酸，硝酸或高氯酸中的至少一种。

9.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸(VI)在有机溶剂中加热脱羧生成托美汀(I)。

10.根据权利要求1或9所述的非甾体抗炎药托美汀的合成方法，其特征在于所述有机溶剂为乙酸乙酯、苯、甲苯、乙醇或甲醇中的至少一种或两种及两种以上物质的混合物；脱羧反应是在加热的条件下进行的，反应温度为50-100℃。