CN102675064B - 一种z-3,4,4′,5 -四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法及其应用。该方法以2,3,4-三羟基苯甲醛为原料，经单甲基化后与溴代异丙烷发生取代反应得2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛，再与3,4,5-三甲氧基苯乙酸经Perkin反应得E-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）-3-（2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基）丙烯酸，脱羧得Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯，最后去保护，得Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,4′-二羟基二苯乙烯。本发明的合成路线简捷，顺式选择性较高，Perkin反应的收率和Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,4′-二羟基二苯乙烯的总收率均较高。本发明操作简便易行，所用的原料及试剂价廉易得，环境污染小，原子经济性好，成本低，可应用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法及其应用。
背景技术
研究证实，Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯（CombretastatinA-1，简称CA1）及其衍生物是一类具有微管蛋白抑制、血管阻断及抗肿瘤活性的化合物，可应用于肿瘤及血管异常增生所导致的疾病的治疗。CA1的结构式如式1所示：
CA1是从非洲灌木Combretum Caffrum的树皮中分离得到的一种多取代顺式二苯乙烯类化合物。CA1的磷酸酯化前体化合物Combretastatin A-1Prodrug（CA1P）具有很强的抗血管、抗肿瘤作用，其体内活性较第一代血管阻断剂CA4P强8-10倍，被称为第二代血管阻断剂（VDA）。VDA能阻断异常的血管增生，除可用于抗肿瘤外，还可望应用于血管异常增生所导致的疾病如糖尿病视网膜病变、近视性黄斑病变和老年性黄斑病变的治疗。
目前仅在非洲灌木的树皮中发现CA1的存在。其植物来源高度稀缺，直接从天然植物中提取CA1已不能满足研究开发和临床应用的需求。因此，建立一条简便、高效、绿色的合成路线，必将极大地促进CA1的研究开发和应用，并产生良好的社会和经济效益。
Pettit等报道以Wittig反应合成CA1，主要得到顺反异构体的混合物（文献：J Nat Prod,1987,50(1):119-131;Anti-cancer Drug Design,2000,15(3):203-16）。Bui和Odlo等分别采用Suzuki和Sonogashira反应合成CA1，顺式选择性较Wittig反应有较大提高（文献：Tetrahedron Letters,2002,43:2839-2841;TetrahedronLetters,2006,47:1101-1103.），但涉及的中间体如芳基硼酸酯及芳基卤均不易制备，原料及钯类催化剂价格较昂贵，且需-78℃的低温反应条件。上述合成方法难以获得工业化应用。因此，寻找更为简捷高效的CA1合成方法是十分必要的。
发明内容
本发明的首要目的在于克服上述现有技术的缺点与不足，提供一种Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：一种Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，包括如下步骤：
（1）2,3,4-三羟基苯甲醛（式2）与硫酸二甲酯在催化剂及碱的作用下，于10～50℃进行单甲基化反应；接着纯化，得到2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛（式3）；
（2）2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛与溴代异丙烷在碱的作用下于80～90℃发生取代反应；接着纯化，得到2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛（式4）；
（3）2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛与3,4,5-三甲氧基苯乙酸（式5）于110～120℃进行Perkin反应；接着纯化，得到E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸（式6）；
（4）在催化剂存在的情况下，E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸于190～210℃进行脱羧反应；接着纯化，得到Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯（式7）；
（5）Z-3,4,4’,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯（式7）与CH2Cl2混合，于-10～0℃进行去保护反应；接着纯化，得到Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,4′-二羟基二苯乙烯（式1）；
步骤（1）中：
所述的催化剂优选为硼砂；
所述的碱优选为氢氧化钠；
所述的2,3,4-三羟基苯甲醛与所述的硫酸二甲酯优选按摩尔比1：1～3进行配比；
所述的催化剂的用量优选为相当于所述的2,3,4-三羟基苯甲醛摩尔数的2～2.5倍；
所述的碱的用量优选为相当于所述的2,3,4-三羟基苯甲醛摩尔数的2～3倍；
所述的单甲基化反应的条件优选为于20～30℃反应15～20小时；
所述的纯化优选采用以下方法进行：将单甲基化反应得到的反应液用质量百分比为37%的盐酸将pH值调至2～3，氯仿萃取，取氯仿萃取层；用饱和食盐水洗涤氯仿萃取层，干燥、得到浅黄色固体，氯仿/石油醚重结晶；
所述的干燥优选为通过无水Na2SO4干燥；
步骤（2）中：
所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种；
所述的碱优选为无水碳酸钾；
所述的2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛与所述的溴代异丙烷优选按摩尔比1:2～3配比；
所述的碱的用量优选为相当于所述的2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛摩尔数的2～3倍；
所述的取代反应的条件优选为于80～90℃反应5～6小时；
所述的纯化优选采用以下方法进行：将取代反应得到的反应液倒入冰水中充分搅拌，乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯萃取层；用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯萃取层，干燥浓缩，柱层析；
所述的冰水的用量优选为200ml；
所述的干燥浓缩优选通过使用无水MgSO4进行干燥浓缩；
所述的柱层析的固定相优选为300～400目硅胶，洗脱体系优选为乙酸乙酯-石油醚；
所述的乙酸乙酯-石油醚优选为乙酸乙酯和石油醚按体积比1：5混合得到；
步骤（3）中：
所述的Perkin反应中所使用的催化剂优选为三乙胺和乙酸酐；
所述的3,4,5-三甲氧基苯乙酸和所述的2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛优选按摩尔比1：1～1.1配比；
所述的催化剂的用量优选按如下摩尔比进行配比：3,4,5-三甲氧基苯乙酸：三乙胺：乙酸酐=1：2～2.5：3～4；
所述的Perkin反应的时间优选为6～8小时；
所述的纯化优选采用以下方法进行：将Perkin反应得到的反应液倒入冰水中充分搅拌，静置，抽滤，在50～60℃将得到的滤饼溶于KOH水溶液中，乙酸乙酯萃取，取水层；将水层的pH值调为4～5，得到浅黄色固体，再将浅黄色固体重结晶即可；
所述的冰水的用量优选为250～300ml；
所述的静置的时间优选为50～60min；
所述的KOH水溶液的浓度优选为质量百分比10～15%；
所述的KOH水溶液的用量优选为50ml；
所述的pH值优选通过质量百分比为37%的盐酸进行调节；
所述的重结晶优选采用以下方法进行：用乙酸乙酯溶解浅黄色固体后，向溶液中滴加石油醚至溶液出现浑浊，震荡至浑浊缓缓消失，然后置于冰箱中冷却结晶；
步骤（4）中：
所述的脱羧反应优选采用铜粉作为催化剂；
所述的催化剂的用量优选为所述的E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸摩尔量的8～10倍；
所述的脱羧反应优选采用喹啉作为反应溶剂；
所述的喹啉的用量优选为20～25ml；
所述的脱羧反应的时间优选为3小时；
所述的纯化优选采用以下方法进行：将脱羧反应得到的反应液过滤，往滤液中加入乙酸乙酯，得到溶液A；接着用3mol/L盐酸溶液洗涤溶液A，盐酸溶液洗涤溶液A的目的是洗去喹啉；然后干燥，浓缩，柱层析；
所述的乙酸乙酯的用量优选为50ml；
所述的干燥优选通过使用无水MgSO4进行干燥；
所述的柱层析的固定相优选为300～400目硅胶，洗脱体系优选为乙酸乙酯-石油醚；
所述的乙酸乙酯-石油醚优选为乙酸乙酯和石油醚按体积比1：6混合得到；
步骤（5）中：
所述的去保护反应优选采用四氯化钛（TiCl4）作为反应溶剂；
所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯与所述的TiCl4的摩尔比优选为1:5～7；
所述的去保护反应的时间优选为45～50min；
所述的纯化优选采用以下方法进行：用水稀释后通过CH2Cl2萃取，取CH2Cl2萃取层；用饱和食盐水洗涤CH2Cl2萃取层，干燥，浓缩，柱层析；
所述的干燥浓缩优选通过使用无水Na2SO4进行干燥浓缩；
所述的柱层析的固定相优选为300～400目硅胶，洗脱体系优选为乙酸乙酯-石油醚；
所述的乙酸乙酯-石油醚优选为乙酸乙酯和石油醚按体积比1：5混合得到。
本发明的反应过程如下：
所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法可应用于Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的工业化生产中。
本发明相对于现有技术具有如下优点和效果：
（1）本发明所用的原料及试剂均为常规化工原料，价廉易得；
（2）本发明的合成路线简捷，顺式选择性较高，Perkin反应这一步的收率和Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,4′-二羟基二苯乙烯的总收率均较高；
（3）本发明操作简便易行，环境污染小，原子经济性好，成本低，可应用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
（1）向1000ml三口烧瓶中加入硼砂82.38g（216mmol），纯化水500ml，边剧烈搅拌边加入2,3,4-三羟基苯甲醛16.70g（108mmol），20℃搅拌30min，同时逐滴加入硫酸二甲酯21ml（216mmol）和NaOH溶液（8.86g NaOH+90mlH2O），继续搅拌15小时，然后加浓盐酸（质量百分比为37%）调至pH=2，氯仿萃取3次，取氯仿萃取层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，得浅黄色固体，氯仿/石油醚重结晶，得亮黄色针状固体2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛11.79g，收率65.0%；
2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛表征参数如下：
EI-Ms m/z:168(M+),150(M+-H2O)；
1HNMR(400Hz,CDCl3):δ11.08(s,1H,CHO),9.71(s,1H,2-OH,D2Oexchangeable),7.11(d,1H,J＝8.0Hz,6-ArH),6.58(d,1H,J＝8.0Hz,5-ArH),5.4-5.6(w，1H,3-OH,D2O exchangeable),3.95(s,3H,OCH3)；
（2）向150ml三口瓶中加入2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛6.72g（40mmol）、二甲基甲酰胺（DMF）70ml、无水K2CO316.56g（120mmol），加热至60℃，逐滴加入溴代异丙烷11.3ml（120mmol），滴加溴代异丙烷时保持反应瓶内温度不超过80℃，滴加完毕后在85℃搅拌5小时；将反应液倒入200ml冰水中充分搅拌，乙酸乙酯萃取3次，取乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤后用无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色油状液体2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛9.01g，收率89.4%；
2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛表征参数如下：
EI-Ms m/z:252(M+),210,168,150,139,122；
IR(KBr):2977,2935,2869,1739,1681,1587,1492,1444,1378,1336,1290,1261,1224,1197,1172,1139,1093,1002,964,904,809；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.24(s,1H,CHO),7.58(d,1H,J＝8.0Hz,6-ArH),6.72(d,1H,J＝8.0Hz,5-ArH),4.78(m,1H,2-CH),4.41(m,1H,3-CH),3.87(s,3H,OCH3),1.27(m,12H,4×CH3)；
（3）向50ml三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸2.26g（10mmol）、2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛2.52g（10mmol）、三乙胺2.53g（25mmol）、乙酸酐3.06g（30mmol），在110℃搅拌6小时后将反应液倒入300ml冰水中充分搅拌，静置60min，抽滤，滤饼在50℃溶于50ml质量百分比为15%的KOH水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，水层加质量百分比为37%的浓盐酸至pH为4，析出大量浅黄色固体，重结晶（用乙酸乙酯溶解浅黄色固体后，向溶液中滴加石油醚至溶液出现浑浊，震荡至浑浊缓缓消失，然后置于冰箱冷却，结晶），得浅黄色固体E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸3.68g，收率80.0%，熔点118-120℃。
E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸表征参数如下：
EI-Ms m/z:460(M+),418,376,358,332,317；
IR(KBr):3434,2975,2937,2836,2630,2364,1675,1587,1494,1461,1436,1411,1378,1317,1292,1255,1238,1201,1130,1097,1008,966,908；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H,CH=),6.46(d,1H,J=9.2Hz,6’-ArH),6.42(s,2H,2,6-ArH),6.33(d,1H,J=9.2Hz,5’-ArH),4.70(m,1H,2’-CH),4.38(m,1H,3’-CH),3.86(s,3H,4’-OCH3),3.74(s,3H,4-OCH3),3.73(s,6H,3,5-OCH3),1.293-1.309(d,6H,2’-2×CH3),1.238-1.254(d,6H,3’-2×CH3)；
（4）向50ml三口瓶中加入E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸4.60g（10mmol）、铜粉5.08g（80mmol）、喹啉20ml，氮气保护下在190℃搅拌3小时；过滤，向滤液中加乙酸乙酯50ml，用3mol/L盐酸溶液洗去喹啉，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：6的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色油状液体Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯2.92g，收率70.2%；
Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯表征参数如下：
EI-Ms m/z:416(M+),374,332,317,303；
IR(KBr):3428,3050,2973,2933,2836,1679,1581,1500,1459,1438,1376,1330,1295,1268,1240,1174,1130,1097,1039,1008,966,904；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.90(d,1H,J=8.8Hz,6’-ArH),6.60(d,1H,J=12.0Hz,CH=),6.46(d,1H,J=8.8Hz,5’-ArH),6.45(s,2H,2,6-ArH),6.40(d,1H,J=12.0Hz,CH=),4.66(m,1H,2’-CH),4.39(m,1H,3’-CH),3.75(s,3H,4’-OCH3),3.62(s,3H,4-OCH3),3.60(s,6H,3,5-OCH3),1.25(m,12H,2’,3’-4×CH3)；
（5）向150ml三口烧瓶中加入Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯4.16g（10mmol）、CH2Cl250ml，在0℃边快速搅拌边滴加由5ml CH2Cl2和5.5ml（50mmol）TiCl4组成的混合液，20分钟滴完；反应50分钟后，加60ml纯化水充分搅拌，用CH2Cl2萃取3次，取CH2Cl2层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色粘稠液体（CA1）1.68g，收率50.6%。
CA1的表征参数如下：
EI-Ms m/z:332(M+),317,279,289；
IR(KBr):3554,3504,3426,2998,2933,2832,2362,1722,1625,1581,1508,1459,1423,1330,1290,1265,1240,1214,1186,1157,1126,1091,1000,926,919；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.74(d,1H,J=8.4Hz,6’-ArH),6.57(d,1H,J=12.0Hz,CH=),6.51(d,1H,J=12.0Hz,CH=),6.50(s,2H,3,5-ArH),6.36(d,1H,J=8.4Hz,5’-ArH),5.44(d,2H,2’,3’-OH,D2O exchangeable),3.83(s,3H,4’-OCH3),3.80(s,3H,4-OCH3),3.64(s,6H,3,5-OCH3)。
实施例2
（1）向1000ml三口烧瓶中加入硼砂80.09g（210mmol）、纯化水500ml，边剧烈搅拌边加入2,3,4-三羟基苯甲醛15.46g（100mmol），30℃搅拌30min，同时逐滴加入硫酸二甲酯20.4ml（216mmol）和NaOH溶液（8.90g NaOH+90mlH2O），继续搅拌16小时，然后加质量百分比为37%的浓盐酸至pH=3，氯仿萃取3次，取氯仿层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，得浅黄色固体，氯仿/石油醚重结晶，得亮黄色针状固体2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛11.85g，收率65.3%；
（2）向150ml三口瓶中加入2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛6.72g（40mmol）、DMF 70ml、无水K2CO311.04g（80mmol），加热至60℃，逐滴加入溴代异丙烷7.5ml（80mmol），滴加溴代异丙烷时保持反应瓶内温度不超过80℃，滴加完毕后在90℃搅拌5小时；将反应液倒入200ml冰水中充分搅拌，乙酸乙酯萃取3次，取乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤后用无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚）；得浅黄色油状液体2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛8.96g，收率88.9%；
（3）向50ml三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸2.26g（10mmol）、2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛2.77g（11mmol）、三乙胺2.53g（25mmol）、乙酸酐3.06g（30mmol），在115℃搅拌7h后将反应液倒入300ml冰水中充分搅拌，静置60min，抽滤，滤饼在55℃溶于50ml质量百分比为15%的KOH水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，取水层，水层加质量百分比为37%的浓盐酸至pH为4，析出大量浅黄色固体，重结晶（用乙酸乙酯溶解浅黄色固体后，向溶液中滴加石油醚至溶液出现浑浊，震荡至浑浊缓缓消失，然后置于冰箱冷却，结晶），得浅黄色固体E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸3.73g，收率81.1%，熔点118-120℃；
（4）向50ml三口瓶中加入E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸4.60g（10mmol）、铜粉5.44g（85mmol）、喹啉20ml，氮气保护下在195℃搅拌3小时；过滤，向滤液中加乙酸乙酯50ml，用3mol/L盐酸溶液洗去喹啉，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：6的乙酸乙酯-石油醚）得浅黄色油状液体Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯2.95g，收率70.8%；
（5）向150ml三口烧瓶中加入Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯2.08g（5mmol）、CH2Cl250ml，在-10℃边快速搅拌边滴加由5ml CH2Cl2和3.8ml（35mmol）TiCl4组成的混合液，20分钟滴完；反应50分钟后，加60ml纯化水充分搅拌，用CH2Cl2萃取3次，取CH2Cl2层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色粘稠液体（CA1）0.86g，收率51.7%。
实施例3
（1）向1000ml三口烧瓶中加入硼砂82.38g（216mmol）、纯化水500ml，边剧烈搅拌边加入2,3,4-三羟基苯甲醛16.70g（108mmol），20℃搅拌30min，同时逐滴加入硫酸二甲酯26ml（270mmol）和NaOH溶液（8.86g NaOH+90mlH2O），继续搅拌17小时，然后加质量百分比为37%的浓盐酸至pH=3，氯仿萃取3次，取氯仿层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，得浅黄色固体，氯仿/石油醚重结晶，得亮黄色针状固体2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛11.91g，收率65.6%；
（2）向150ml三口瓶中加入2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛6.72g（40mmol）、DMF 70ml、无水K2CO313.80g（100mmol），加热至60℃，逐滴加入溴代异丙烷11.2ml（120mmol），滴加溴代异丙烷时保持反应瓶内温度不超过80℃，滴加完毕后在85℃搅拌6小时；将反应液倒入200ml冰水中充分搅拌，乙酸乙酯萃取3次，取乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤后用无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚）；得浅黄色油状液体2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛8.91g，收率88.4%；
（3）向50ml三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸2.26g（10mmol）、2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛2.52g（10mmol）、三乙胺2.02g（20mmol）、乙酸酐3.06g（30mmol），在110℃搅拌8h后将反应液倒入300ml冰水中充分搅拌，静置60min，抽滤，滤饼在50℃溶于50ml质量百分比为15%的KOH水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，取水层，水层加质量百分比为37%的浓盐酸至pH=5，析出大量浅黄色固体，重结晶（用乙酸乙酯溶解浅黄色固体后，向溶液中滴加石油醚至溶液出现浑浊，震荡至浑浊缓缓消失，然后置于冰箱冷却，结晶），得浅黄色固体E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸3.61g，收率78.5%，熔点118-120℃；
（4）向50ml三口瓶中加入E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸4.60g（10mmol）、铜粉5.72g（90mmol）、喹啉25ml，氮气保护下在190℃搅拌3小时；过滤，向滤液中加乙酸乙酯50ml，用3mol/L盐酸溶液洗去喹啉，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：6的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色油状液体Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯2.97g，收率71.2%；
（5）向150ml三口烧瓶中加入Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯6.24g（15mmol）、CH2Cl250ml，在-8℃边快速搅拌边滴加由5ml CH2Cl2和8.8ml（80mmol）TiCl4组成的混合液，25分钟滴完；反应50分钟后，加60ml纯化水充分搅拌，用CH2Cl2萃取3次，取CH2Cl2层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色粘稠液体（CA1）2.52g，收率50.6%。
实施例4
（1）向1000ml三口烧瓶中加入硼砂70.94g（186mmol）、纯化水500ml，边剧烈搅拌边加入2,3,4-三羟基苯甲醛12.53g（81mmol），25℃搅拌30min，同时逐滴加入硫酸二甲酯16ml（162mmol）和NaOH溶液（8.46g NaOH+90mlH2O），继续搅拌18小时，然后加质量百分比为37%的浓盐酸至pH=2，氯仿萃取3次，取氯仿层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，得浅黄色固体，氯仿/石油醚重结晶，得亮黄色针状固体2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛8.96g，收率65.8%；
（2）向150ml三口瓶中加入2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛6.72g（40mmol）、DMF 70ml、无水K2CO313.80g（100mmol），加热至60℃，逐滴加入溴代异丙烷9.4ml（100mmol），滴加溴代异丙烷时保持反应瓶内温度不超过80℃，滴加完毕后在90℃搅拌6小时；将反应液倒入200ml冰水中充分搅拌，乙酸乙酯萃取3次，取乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤后用无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚）；得浅黄色油状液体2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛8.97g，收率89.0%；
（3）向50ml三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸2.26g（10mmol）、2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛2.52g（10mmol）、三乙胺2.02g（20mmol）、乙酸酐3.57g（35mmol），在115℃搅拌7h后将反应液倒入250ml冰水中充分搅拌，静置50min，抽滤，滤饼在55℃溶于50ml质量百分比为15%的KOH水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，水层加质量百分比为37%的浓盐酸至pH为4，析出大量浅黄色固体，重结晶（用乙酸乙酯溶解浅黄色固体后，向溶液中滴加石油醚至溶液出现浑浊，震荡至浑浊缓缓消失，然后置于冰箱冷却，结晶），得浅黄色固体E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸3.66g，收率79.6%，熔点118-120℃；
（4）向50ml三口瓶中加入E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸6.90g（15mmol）、铜粉7.62g（120mmol）、喹啉20ml，氮气保护下在190℃搅拌3小时；过滤，向滤液中加乙酸乙酯50ml，用3mol/L盐酸溶液洗去喹啉，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：6的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色油状液体Z-3,4,4′’,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯4.56g，收率72.8%；
（5）向150ml三口烧瓶中加入Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯4.16g（10mmol）、CH2Cl250ml，在-5℃边快速搅拌边滴加由5ml CH2Cl2和7.1ml（65mmol）TiCl4组成的溶液，30分钟滴完；反应50分钟后，加60ml纯化水充分搅拌，用CH2Cl2萃取3次，取CH2Cl2层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色粘稠液体（CA1）1.75g,收率52.7%。
实施例5
（1）向1000ml三口烧瓶中加入硼砂82.38g（216mmol）、纯化水500ml，边剧烈搅拌边加入2,3,4-三羟基苯甲醛16.70g（108mmol），30℃搅拌30min，同时逐滴加入硫酸二甲酯21ml（216mmol）和NaOH溶液（8.56g NaOH+90mlH2O），继续搅拌20小时，然后加质量百分比为37%的浓盐酸至pH=2，氯仿萃取3次，取氯仿层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，得浅黄色固体，氯仿/石油醚重结晶，得亮黄色针状固体2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛11.90g，收率65.5%；
（2）向150ml三口瓶中加入2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛6.72g（40mmol）、DMF 70ml、无水K2CO316.56g（120mmol），加热至60℃，逐滴加入溴代异丙烷9.4ml（100mmol），滴加溴代异丙烷时保持反应瓶内温度不超过80℃，滴加完毕后在90℃搅拌5小时；将反应液倒入200ml冰水中充分搅拌，乙酸乙酯萃取3次，取乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤后用无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色油状液体2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛8.93g，收率88.6%；
（3）向50ml三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸2.26g（10mmol）、2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛2.77g（11mmol）、三乙胺2.53g（25mmol）、乙酸酐3.06g（30mmol），在112℃搅拌7h后将反应液倒入300ml冰水中充分搅拌，静置60min，抽滤，滤饼在60℃溶于50ml质量百分比为10%的KOH水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，取水层，水层加质量百分比为37%的浓盐酸至pH为4，析出大量浅黄色固体，重结晶（用乙酸乙酯溶解浅黄色固体后，向溶液中滴加石油醚至溶液出现浑浊，震荡至浑浊缓缓消失，然后置于冰箱冷却，结晶），得浅黄色固体E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸3.78g，收率82.2%，熔点118-120℃；
（4）向50ml三口瓶中加入E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸4.60g（10mmol）、铜粉6.35g（100mmol）、喹啉25ml，氮气保护下在190℃搅拌3小时；过滤，向滤液中加乙酸乙酯50ml，用3mol/L盐酸溶液洗去喹啉，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：6的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色油状液体Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯2.98g，收率71.4%；
（5）向150ml三口烧瓶中加入Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯4.16g（10mmol）、CH2Cl250ml，在0℃边快速搅拌边滴加由5ml CH2Cl2和6.6ml（60mmol）TiCl4组成的溶液，20分钟滴完；反应45分钟后，加60ml纯化水充分搅拌，用CH2Cl2萃取3次，取CH2Cl2层，用饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚），得浅黄色粘稠液体（CA1）1.70g，收率51.2%。
实施例6
（1）2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛的制备同实施例1。
（2）向150ml三口瓶中加入2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛6.72g（40mmol）、DMF 70ml、无水K2CO311.04g（80mmol），加热至60℃，逐滴加入溴代异丙烷7.5ml（80mmol），滴加溴代异丙烷时保持反应瓶内温度不超过80℃，滴加完毕后在80℃搅拌5小时；将反应液倒入200ml冰水中充分搅拌，乙酸乙酯萃取3次，取乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤后用无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：5的乙酸乙酯-石油醚）；得浅黄色油状液体2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛8.0g，收率79.4%；
（3）向50ml三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯乙酸2.26g（10mmol）、2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛2.77g（11mmol）、三乙胺2.53g（25mmol）、乙酸酐3.06g（30mmol），在120℃搅拌7h后将反应液倒入300ml冰水中充分搅拌，静置60min，抽滤，滤饼在55℃溶于50ml质量百分比为15%的KOH水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，取水层，水层加质量百分比为37%的浓盐酸至pH为4，析出大量浅黄色固体，重结晶（用乙酸乙酯溶解浅黄色固体后，向溶液中滴加石油醚至溶液出现浑浊，震荡至浑浊缓缓消失，然后置于冰箱冷却，结晶），得浅黄色固体E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸3.56g，收率77.4%，熔点118-120℃；
（4）向50ml三口瓶中加入E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸4.60g（10mmol）、铜粉5.44g（85mmol）、喹啉20ml，氮气保护下在210℃搅拌3小时；过滤，向滤液中加乙酸乙酯50ml，用3mol/L盐酸溶液洗去喹啉，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析（所用固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为体积比为1：6的乙酸乙酯-石油醚）得浅黄色油状液体Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯2.78g，收率66.7%；
（5）Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯（CA1）的制备同实施例1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）2,3,4-三羟基苯甲醛与硫酸二甲酯在催化剂及碱的作用下，于10～50℃进行单甲基化反应；接着纯化，得到2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛；
（2）2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛与溴代异丙烷在碱的作用下于80～90℃发生取代反应；接着纯化，得到2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛；
（3）2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛与3,4,5-三甲氧基苯乙酸于110～120℃进行Perkin反应；接着纯化，得到E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸；
（4）在催化剂存在的情况下，E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸于190～210℃进行脱羧反应；接着纯化，得到Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯；
（5）Z-3,4,4’,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯与CH2Cl2混合，于-10～0℃进行去保护反应；接着纯化，得到Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,4′-二羟基二苯乙烯。
2.根据权利要求1所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤（1）中：
所述的催化剂为硼砂；所述的碱为氢氧化钠；
所述的2,3,4-三羟基苯甲醛与所述的硫酸二甲酯按摩尔比1：1～3进行配比；
所述的催化剂的用量为相当于所述的2,3,4-三羟基苯甲醛摩尔数的2～2.5倍；
所述的碱的用量为相当于所述的2,3,4-三羟基苯甲醛摩尔数的2～3倍；
所述的单甲基化反应的条件为于20～30℃反应15～20小时；
所述的纯化采用以下方法进行：将单甲基化反应得到的反应液用质量百分比为37%的盐酸将pH值调至2～3，氯仿萃取，取氯仿萃取层；用饱和食盐水洗涤氯仿萃取层，干燥、得到浅黄色固体，氯仿/石油醚重结晶。
3.根据权利要求1所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤（2）中：
所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种；
所述的2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛与所述的溴代异丙烷按摩尔比1:2～3配比；
所述的碱的用量为相当于所述的2,3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛摩尔数的2～3倍；
所述的取代反应的条件为于80～90℃反应5～6小时；
所述的纯化采用以下方法进行：将取代反应得到的反应液倒入冰水中充分搅拌，乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯萃取层；用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯萃取层，干燥浓缩，柱层析。
4.根据权利要求3所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：
所述的干燥浓缩通过使用无水MgSO4进行干燥浓缩；
所述的柱层析的固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为乙酸乙酯-石油醚；
所述的乙酸乙酯-石油醚为乙酸乙酯和石油醚按体积比1：5混合得到。
5.根据权利要求1所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤（3）中：
所述的Perkin反应中所使用的催化剂为三乙胺和乙酸酐；
所述的3,4,5-三甲氧基苯乙酸和所述的2,3-二异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛按摩尔比1：1～1.1配比；
所述的催化剂的用量按如下摩尔比进行配比：3,4,5-三甲氧基苯乙酸：三乙胺：乙酸酐=1：2～2.5：3～4；
所述的Perkin反应的时间为6～8小时；
所述的纯化采用以下方法进行：将Perkin反应得到的反应液倒入冰水中充分搅拌，静置，抽滤，在50～60℃将得到的滤饼溶于KOH水溶液中，乙酸乙酯萃取，取水层；将水层的pH值调为4～5，得到浅黄色固体，再将浅黄色固体重结晶即可。
6.根据权利要求5所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：
所述的KOH水溶液的浓度为质量百分比10～15%；
所述的pH值通过质量百分比为37%的盐酸进行调节；
所述的重结晶采用以下方法进行：用乙酸乙酯溶解浅黄色固体后，向溶液中滴加石油醚至溶液出现浑浊，震荡至浑浊缓缓消失，然后置于冰箱中冷却结晶。
7.根据权利要求1所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤（4）中：
所述的脱羧反应采用铜粉作为催化剂；
所述的催化剂的用量为所述的E-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(2′,3′-二异丙氧基-4′-甲氧基苯基)丙烯酸摩尔量的8～10倍；
所述的脱羧反应采用喹啉作为反应溶剂；
所述的纯化采用以下方法进行：将脱羧反应得到的反应液过滤，往滤液中加入乙酸乙酯，得到溶液A；接着用3mol/L盐酸溶液洗涤溶液A，盐酸溶液洗涤溶液A的目的是洗去喹啉；然后干燥，浓缩，柱层析。
8.根据权利要求7所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：
所述的干燥通过使用无水MgSO4进行干燥；
所述的柱层析的固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为乙酸乙酯-石油醚；
所述的乙酸乙酯-石油醚为乙酸乙酯和石油醚按体积比1：6混合得到。
9.根据权利要求1所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤（5）中：
所述的去保护反应采用四氯化钛作为反应溶剂；
所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二异丙氧基二苯乙烯与所述的TiCl4的摩尔比为1:5～7；
所述的去保护反应的时间为45～50min；
所述的纯化采用以下方法进行：用水稀释后通过CH2Cl2萃取，取CH2Cl2萃取层；用饱和食盐水洗涤CH2Cl2萃取层，干燥，浓缩，柱层析；
所述的干燥浓缩通过使用无水Na2SO4进行干燥浓缩；
所述的柱层析的固定相为300～400目硅胶，洗脱体系为乙酸乙酯-石油醚；
所述的乙酸乙酯-石油醚为乙酸乙酯和石油醚按体积比1：5混合得到。
10.权利要求1～9任一项所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法的应用，其特征在于：所述的Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的制备方法在Z-3,4,4′,5-四甲氧基-2′,3′-二羟基二苯乙烯的工业化生产中得到应用。
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| CN102675064A (zh) | 2012-09-19 |
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