CN101665418A - 一种e-3,5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了两种E－3，5－二甲氧基－4’－羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，是先将3，5－二羟基苯乙酮甲基化得到3，5－二甲氧基苯乙酮，再经Willgerodt－Kindler重排及水解反应制得3，5－甲氧基苯乙酸，3，5－二甲氧基苯乙酸与4－羟基苯甲醛类化合物发生Perkin反应得到E－2，3－二芳基丙烯酸；最后经脱羧及异构化、水解(或水解、脱羧及异构化)反应得到E－3，5－二甲氧基－4’－羟基二苯乙烯及其衍生物。该方法得到全反式产物，具有原子经济性好，收率高，操作简便、成本低、易于规模化制备等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法。
背景技术
E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物(结构式如式1所示)是一类具有重要生物活性的化合物。其中，最具有代表性的紫檀茋(Pterostilbene)存在于篮草莓、印度吉纳树及中国广西的剑叶龙血树等多种天然植物中，具有抗氧化、降血脂、抑制COX-1和COX-2、抗癌和抗真菌作用(Current Clinical Pharmacology，2006，(1)1：81-101)，而且还是印度草医学中治疗糖尿病药物Ayurvedic的主要活性成分。最新研究发现紫檀茋具有活化过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的活性，而PPARα与脂质代谢密切相关，紫檀茋可以降低动物体内胆固醇的含量(Bioorganic& Medicinal Chemistry，2008，16：3800-3808)。
关于E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的合成，文献报道一般采用Wittig反应(J Med Chem，2003，46：3546-3554)、Wittig-Hornor反应(中国食品添加剂，2007，3：54-56)以及Knoevenagel缩合([P]CN：200310111885.4，2003-10-27)构建二苯乙烯骨架。但是，这些方法在合成目标化合物时，或是需要羟基保护以及去保护；或是需要基团转化，且易得到顺反式异构体的混合物，分离困难，需要进一步转化，步骤繁琐，收率较低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供两种工艺简单、反应时间短、转化率高、成本低的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明提供的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，是首先将3，5-二羟基苯乙酮甲基化，经Willgerodt-Kindler重排及水解反应得到3，5-二甲氧基苯乙酸，再经Perkin反应得到E-2，3-二芳基丙烯酸，最后经一步法脱羧异构化之后再水解反应(或水解之后再脱羧异构化反应)得到E-3，5-二甲氧基4’-羟基二苯乙烯及其衍生物。
一种E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，包括下述步骤：
(1)3，5-二羟基苯乙酮(结构式2)在NaOH、Me2SO4存在条件下甲基化，然后将反应液纯化，得到3，5-二甲氧基苯乙酮(结构式3)；
(2)所述3，5-二甲氧基苯乙酮在硫、吗啉以及对甲苯磺酸存在条件下发生Willgerodt-Kindler重排反应，然后在反应体系中加入NaOH溶液以及四丁基溴化铵进行水解反应，再将反应液纯化，得到3，5-二甲氧基苯乙酸(结构式4)；
(3)所述3，5-二甲氧基苯乙酸(结构式4)与4-羟基苯甲醛类化合物(结构式5)在三乙胺、乙酸酐存在下发生Perkin反应，然后将反应液冷却并倒入水中搅拌，析出固体，静置后抽滤，滤饼空气中晾干后重结晶，得到E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物(结构式6)；
(4)先进行脱羧-异构化反应，再水解，具体如下：首先，所述E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物(结构式6)、铜粉及喹啉，在氮气保护下加热反应，然后滤出铜粉，并用乙酸乙酯淋洗铜粉、用稀盐酸或稀硫酸洗去喹啉，分离有机层，干燥，减压浓缩后再重结晶纯化，得到E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯及其衍生物(结构式8)；所述E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯或其衍生物(结构式8)溶于有机溶剂中，加入碱溶液，室温搅拌，然后酸化、抽滤、乙醇-水重结晶，得到E-3，5-二甲氧基4’-羟基二苯乙烯及其衍生物(结构式1)。
步骤1中，3，5-二羟基苯乙酮∶NaOH∶Me2SO4的摩尔比为1∶2～2.5∶2～2.5。先将NaOH配制成质量浓度为10％～20％的溶液，然后在反应体系中同时滴加NaOH溶液与Me2SO4，20～35℃反应3～5小时；优选反应温度为20～30℃，优选反应时间为4～5小时。所述将反应液纯化是指将反应液倒入冰水中搅拌，析出固体，静置后抽滤，滤饼干燥后得到3，5-二甲氧基苯乙酮。
步骤2中，3，5-二甲氧基苯乙酮∶硫∶吗啉∶对甲苯磺酸的摩尔比为1∶1.5～2∶3～4∶0.03～0.04。Willgerodt-Kindler重排反应温度为110～130℃，反应时间为6～10小时；优选反应温度为115～120℃，优选反应时间为7～8小时。
步骤2中，3，5-二甲氧基苯乙酮∶NaOH∶四丁基溴化铵的摩尔比为1∶4～6∶0.004～0.005。NaOH溶液的质量分数为20％～30％。水解反应温度为90～100℃，反应时间为5～8小时。所述反应液纯化是指将反应液加适量水搅拌，抽滤除去不溶物，滤液酸化至PH＝4～5，静置，析出固体，抽滤，滤饼用水重结晶。
步骤3中，3，5-二甲氧基苯乙酸∶4-羟基苯甲醛类化合物∶三乙胺∶乙酸酐的摩尔比为1∶1～1.5∶2.5～5.5∶3～6；优选为1∶1～1.2∶2.5～4∶3～6。反应温度为100～130℃，反应时间4～12小时；优选反应温度为110～120℃，优选反应时间为6～8小时。
步骤4中，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物∶铜粉∶喹啉的摩尔比为1∶8～12∶35～50；优选为1∶8～10∶35～50。反应温度为190～230℃，反应时间为2～5小时；优选反应温度为190～210℃，优选反应时间为2～4小时。干燥剂为无水MgSO4或Na2SO4。
步骤4中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇或丙酮中的一种或一种以上混合物；有机溶剂的用量以刚好让固体溶解为佳。所述碱溶液为K2CO3、Na2CO3、NaOH或KOH的水溶液，质量分数为10％～20％。水解温度为室温，水解时间为6～12小时。水解结束后，调PH＝4～5，抽滤，水洗滤饼至洗出液近中性，滤饼干燥后，用乙醇-水重结晶。所述有机溶剂与碱溶液的体积比为1∶1～2。
另一种E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其中步骤4的过程为先水解再进行脱羧-异构化反应，具体如下：首先，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物(结构式6)在水浴加热下溶于碱溶液，乙酸乙酯萃取数次，合并有机层，用稀碱液洗涤两次，收集所有水层，酸化并析出固体，静置，抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸及其衍生物(结构式7)；然后E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸及其衍生物、铜粉及喹啉在氮气保护下加热反应，然后滤出铜粉，并用乙酸乙酯淋洗铜粉、用稀盐酸或稀硫酸洗去喹啉，分离有机层，干燥，减压浓缩后再重结晶纯化，得到E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物(结构式1)；其它反应步骤同上述的第一种制备方法。
步骤4中，所述碱溶液为K2CO3、Na2CO3、NaOH或KOH的水溶液，质量分数为10％～20％。水解温度为室温，水解时间为6～12小时。
步骤4中，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸及其衍生物∶铜粉∶喹啉的摩尔比为1∶8～12∶35～50；优选为1∶8～10∶35～50。反应温度为190～230℃，反应时间为2～5小时；优选反应温度为190～210℃，优选反应时间为2～4小时。干燥剂为无水MgSO4或Na2SO4。
本发明合成路线如下：
其中式(1)、式(5)及式(7)中：R1＝H、OH或OCH3；R2＝H、OH或OCH3；式(6)及式(8)中：R1＝H、OAc或OCH3；R2＝H、OAc或OCH3。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明采用的原料价廉易得，而且脱羧所用催化剂和反应溶剂均可回收。
(2)反应过程中不需要对羟基进行保护，选择性高，所得目标化合物全部为反式构型，不存在顺反混合物，后处理简单，环境污染小。
(3)原子经济性好，反应时间短，转化率高，成本低，易于实现规模化制备。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
合成路线一
实施例1
(1)取3，5-二羟基苯乙酮1.52g(10mmol)，在室温搅拌下开始同时滴加质量浓度为10％NaOH(20mmol)溶液和Me2SO42ml(20mmol)，滴加完毕继续搅拌2h，反应完成后将反应液倒入冰水中搅拌，析出大量固体，静置后抽滤，滤饼空气中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮1.62g，收率90％。
(2)取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmol)，硫0.64g(20mmol)，吗啉3ml(30mmol)，对甲苯磺酸0.05g(0.3mmol)，在120℃下搅拌8小时，原料消失后停止加热，待反应液冷却后向反应瓶中加质量浓度为20％NaOH(50mmol)溶液、四丁基溴化铵0.13g(0.04mmol)，100℃下反应8小时，然后将反应液倒入烧杯加水50ml搅拌，有少量固体析出，抽滤除去不溶物，黄褐色滤液用盐酸酸化(PH＝3-4)后变为黄色浑浊液，静置后析出固体，抽滤，滤饼用水重结晶，得纯白色针状固体3，5-二甲氧基苯乙酸1.57g，收率80％。MS m/z：196(M+)。
(3)称取3，5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmol)，4-羟基苯甲醛1.22g(10mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺2.53g(25mmol)、乙酸酐3.06g(30mmol)，110℃回流8小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸2.74g，收率80％。
(4)取E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸3.42g(10mmol)，铜粉5.12g(80mmol)，喹啉10ml(350mmol)，氮气保护190℃加热4小时，反应完成后，反应液中滤出催化剂铜粉，用乙酸乙酯淋洗催化剂铜粉、用3M HCl溶液洗去喹啉，收集有机层，无水Mg2SO4干燥，减压浓缩得到初产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯2.06g，收率69％。
(5)取E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯0.75g(2.5mmol)溶于5ml甲醇中，加入质量浓度为10％的K2CO3水溶液10ml，室温搅拌6小时，反应完成后，调PH值4～5，抽滤，水洗滤饼至洗出液近中性，滤饼空气中晾干，乙醇/水重结晶，制得E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯(紫檀茋)0.58g，收率90％。
本实施例制备得到的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯的光谱数据如下：1HNMR(400MHz，CDCL3)：δ：7.38(dd，2H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，3’，5’-ArH)，7.01(d，1H，J＝16Hz，CH＝)，6.87(d，1H，J＝16Hz，CH＝)，6.81(dd，2H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，2’，6’-ArH)，6.63(d，2H，J＝2.0Hz，2，6-ArH)，6.36(t，1H，J＝2.0Hz，4-ArH)，3.81(s，6H，3，5-OCH3)，Ms，m/Z：256(M+)。
实施例2
(1)取3，5-二羟基苯乙酮1.52g(10mmol)，在室温搅拌下开始同时滴加质量浓度为18％NaOH(22mmol)溶液和Me2SO42.2ml(22mmol)，滴加完毕继续搅拌2h，反应完成后将反应液倒入冰水中搅拌，析出大量固体，静置后抽滤，滤饼空气中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮1.64g，收率91％。
(2)取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmol)，硫0.64g(20mmol)，吗啉3ml(30mmol)，对甲苯磺酸0.06g(0.35mmol)，在120℃下搅拌8小时，原料消失后停止加热，待反应液冷却后向反应瓶中加质量浓度为22％NaOH(50mmol)溶液、四丁基溴化铵0.16g(0.05mmol)，100℃下反应6小时，然后将反应液倒入烧杯加水50ml搅拌，有少量固体析出，抽滤除去不溶物，黄褐色滤液用盐酸酸化(PH＝3-4)后变为黄色浑浊液，静置后析出固体，抽滤，滤饼用水重结晶，得纯白色针状固体3，5-二甲氧基苯乙酸1.55g，收率79％。
(3)称取3，5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmol)，4-羟基苯甲醛1.22g(10mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺2.53g(25mmol)、乙酸酐3.06g(30mmol)，110℃回流6小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸2.63g，收率77％。
(4)取E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸3.42g(10mmol)，铜粉5.12g(80mmol)，喹啉12ml(400mmol)，氮气保护190℃加热4小时，反应完成后，反应液中滤出催化剂铜粉，用乙酸乙酯淋洗催化剂铜粉、用3M HCl溶液洗去喹啉，收集有机层，无水Mg2SO4干燥，减压浓缩得到初产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯2.09g，收率70％。
(5)取E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯0.75g(2.5mmol)溶于5ml甲醇中，加入质量浓度为10％的Na2CO3水溶液10ml，室温搅拌6小时，反应完成后，调PH值4～5，抽滤，水洗滤饼至洗出液近中性，滤饼空气中晾干，乙醇/水重结晶，制得E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯(紫檀茋)0.56g，收率88％。
实施例3
(1)取3，5-二羟基苯乙酮1.52g(10mmol)，质量浓度为20％的NaOH(22mmol)水溶液，室温搅拌下开始同时滴加NaOH溶液和Me2SO42.2ml(22mmol)，滴加完毕继续搅拌3h，反应完成后将反应液倒入冰水中搅拌，析出大量固体，静置后抽滤，滤饼空气中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮1.66g，收率92％。
(2)取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmol)，硫0.48g(15mmol)，吗啉3ml(30mmol)，对甲苯磺酸0.05g(0.3mmol)，在115℃下搅拌9小时，原料消失后停止加热，待反应液冷却后向反应瓶中加质量浓度为28％NaOH(50mmol)水溶液、四丁基溴化铵0.16g(0.05mmol)，100℃下反应7小时将反应液倒入烧杯加水50ml搅拌，有少量固体析出，抽滤除去不溶物，黄褐色滤液用盐酸酸化(PH＝3-4)后变为黄色浑浊液，静置后析出大量浅黄色针状固体，抽滤，滤饼用水重结晶，得纯白色针状固体3，5-二甲氧基苯乙酸1.57g，收率80％。
(3)称取3，5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmol)，3，4-二羟基苯甲醛1.66g(12mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺3.03g(30mmol)、乙酸酐6.12g(60mmol)，120℃回流6小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3’，4’-二乙酰氧基苯基)丙烯酸2.72g，收率68％。
(4)取E-2-(3，5-甲氧基苯基)-3-(3’，4’-二乙酰氧基苯基)丙烯酸4.00g(10mmol)，铜粉6.40g(100mmol)，喹啉13ml(450mmol)，氮气保护200℃加热3小时，反应完成后，反应液中滤出催化剂，用乙酸乙酯淋洗催化剂、用2M HCl溶液洗去喹啉，收集有机层，无水Mg2SO4干燥，减压浓缩得到初产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，5-二甲氧基-3’，4’-二乙酰氧基二苯乙烯2.49g，收率70％。
(5)E-3，5-二甲氧基-3’，4’-二乙酰氧基二苯乙烯0.89g(2.5mmol)溶于10ml丙酮中，加入质量浓度为20％的K2CO3水溶液15ml，室温搅拌12小时，反应完成后，调PH＝4～5，抽滤，水洗滤饼至洗出液近中性，滤饼空气中晾干，乙醇/水重结晶，制得E-3，5-二甲氧基-3’，4’-二羟基二苯乙烯0.61g，收率89％。
本实施例制备得到的E-3，5-二甲氧基-3’，4’-二羟基二苯乙烯的光谱数据如下：1HNMR(300MHz，CDCL3)：δ：9.12(s，1H，OH)，8.94(s，1H，OH)，7.07(d，1H，J＝16.5Hz，CH＝)，6.98(d，1H，J＝1.7Hz，2’-ArH)，6.83(d，J＝16.5Hz，CH＝)，6.82(dd，1H，J1＝9.8Hz，J2＝1.7Hz，6’-ArH)，6.72(d，1H，J＝9.8Hz，5-ArH)，6.70(t，2H，J＝2.2Hz，2，6-ArH)，6.35(d，1H，J＝2.2Hz，4-ArH)，3.75(s，6H，3，5-OCH3)；Ms，m/Z：273[M+H]+。
合成路线二
实施例4
(1)取3，5-二羟基苯乙酮1.52g(10mmol)，质量浓度为15％NaOH(22mmol)水溶液，室温搅拌下开始同时滴加NaOH溶液和Me2SO42.2ml(22mmol)，滴加完毕继续搅拌3h，反应完成后将反应液倒入冰水中搅拌，析出大量固体，静置后抽滤，滤饼空气中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮1.66g，收率92％。
(2)取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmol)，硫0.48g(15mmol)，吗啉3.5ml(35mmol)，对甲苯磺酸0.05g(0.3mmol)，在120℃下搅拌8小时，原料消失后停止加热，待反应液冷却后向反应瓶中加质量浓度为25％NaOH(50mmol)水溶液、四丁基溴化铵0.13g(0.04mmol))，100℃下反应7小时将反应液倒入烧杯加水50ml搅拌，有少量固体析出，抽滤除去不溶物，黄褐色滤液用盐酸酸化(PH＝3-4)后变为黄色浑浊液，静置后析出固体，抽滤，滤饼用水重结晶，得纯白色针状固体3，5-二甲氧基苯乙酸1.63g，收率83％。
(3)称取3，5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmol)，4-羟基苯甲醛1.46g(12mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺3.03g(30mmol)、乙酸酐6.12g(60mmol)，120℃回流6小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸；
(4)将E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸在50-60℃水浴加热下溶于50ml质量浓度为10％的NaOH溶液，乙酸乙酯萃取数次，合并有机层，用质量浓度为5％NaOH溶液20ml分两次洗涤，收集所有水层，用浓盐酸酸化PH＝4-5，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸2.04g，收率68％。取E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸3.00g(10mmol)，铜粉7.68g(120mmol)，喹啉15ml(500mmol)，氮气保护210℃加热2小时，反应完成后，反应液中滤出催化剂，用乙酸乙酯淋洗催化剂、用1MH2SO4溶液洗去喹啉，收集有机层，无水Mg2SO4干燥，减压浓缩得到初产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯(紫檀茋)1.66g，收率65％。
实施例5
(1)取3，5-二羟基苯乙酮1.52g(10mmol)，质量浓度为12％NaOH(25mmol)水溶液，室温搅拌下开始同时滴加NaOH溶液和Me2SO42.4ml(25mmol)，滴加完毕继续搅拌4h，反应完成后将反应液倒入冰水中搅拌，析出大量固体，静置后抽滤，滤饼空气中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮1.71g，收率95％。
(2)取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmol)，硫0.64g(20mmol)，吗啉4ml(40mmol)，对甲苯磺酸0.06g(0.35mmol)，在120℃下搅拌8小时，原料消失后停止加热，待反应液冷却后向反应瓶中加质量浓度为25％NaOH(60mmol)水溶液、四丁基溴化铵0.16g(0.05mmol)，100℃下反应8小时将反应液倒入烧杯加水50ml搅拌，有少量固体析出，抽滤除去不溶物，黄褐色滤液用盐酸酸化(PH＝3-4)后变为黄色浑浊液，静置后析出固体，抽滤，滤饼用水重结晶，得纯白色针状固体3，5-二甲氧基苯乙酸1.58g，收率81％。
(3)称取3，5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmol)，3-甲氧基-4-羟基苯甲醛1.52g(10mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺4.04g(40mmol)、乙酸酐6.12g(60mmol)，115℃回流7小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸；
(4)将E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸在50-60℃水浴加热下溶于50ml质量浓度为15％的KOH水溶液，乙酸乙酯萃取几次，合并有机层用质量浓度为5％KOH水溶液20ml分两次洗涤，收集所有水层浓盐酸酸化PH＝4-5，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)丙烯酸2.57g，收率78％。取E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)丙烯酸3.30g(10mmol)，铜粉7.68g(120mmol)，喹啉15ml(500mmol)，氮气保护210℃加热2小时，反应完成后，反应液中滤出催化剂，用乙酸乙酯淋洗催化剂、用0.5MH2SO4溶液洗去喹啉，收集有机层，无水Mg2SO4干燥，减压浓缩得到初产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，5-二甲氧基-3’-甲氧基-4’-羟基二苯乙烯1.94g，收率68％。
本实施例制备得到的E-3，5-二甲氧基-3’-甲氧基-4’-羟基二苯乙烯的光谱数据如下：1HNMR(300MHz，CDCL3)：δ：6.82-7.05(m，5H，2’，5’，6’-ArH，CH＝CH)，6.64(d，2H，J＝2.2Hz，2，6-ArH)，6.37(t，1H，J＝2.2Hz，4-ArH)，5.66(s，1H，4’-OH)，3.94(s，3H，3’-OCH3)，3.82(s，6H，3’，5’-OCH3)；Ms，m/Z：286(M+)。
实施例6
(1)取3，5-二羟基苯乙酮1.52g(10mmol)，质量浓度为16％NaOH(25mmol)水溶液，室温搅拌下开始同时滴加NaOH溶液和Me2SO42.4ml(25mmol)，滴加完毕继续搅拌4h，反应完成后将反应液倒入冰水中搅拌，析出大量固体，静置后抽滤，滤饼空气中晾干得3，5-二甲氧基苯乙酮1.67g，收率93％。
(2)取3，5-二甲氧基苯乙酮1.80g(10mmol)，硫0.64g(20mmol)，吗啉4ml(40mmol)，对甲苯磺酸0.07g(0.4mmol)，在120℃下搅拌10小时，原料消失后停止加热，待反应液冷却后向反应瓶中加质量浓度为30％NaOH(60mmol)水溶液、四丁基溴化铵0.13g(0.04mmol)，100℃下反应8小时将反应液倒入烧杯加水50ml搅拌，有少量固体析出，抽滤除去不溶物，黄褐色滤液用盐酸酸化(PH＝3-4)后变为黄色浑浊液，静置后析出固体，抽滤，滤饼用水重结晶，得纯白色针状固体3，5-二甲氧基苯乙酸1.66g，收率85％。
(3)称取3，5-二甲氧基苯乙酸1.96g(10mmol)，3-甲氧基-4-羟基苯甲醛1.52g(10mmol)加入装有温度计、回流冷凝管的三口瓶中，再加三乙胺4.04g(40mmol)、乙酸酐6.12g(60mmol)，110℃回流8小时，待反应完全，将反应液冷却后倒入水中搅拌，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸；
(4)将E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸在60℃水浴加热下溶于50ml质量浓度为15％的NaOH水溶液，乙酸乙酯萃取几次，合并有机层用质量浓度为5％NaOH水溶液20ml分两次洗涤，收集所有水层浓盐酸酸化PH＝4-5，析出大量固体，静置一段时间后抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)丙烯酸2.64g，收率80％。取E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)丙烯酸3.30g(10mmol)，铜粉5.12g(80mmol)，喹啉12ml(400mmol)，氮气保护210℃加热3小时，反应完成后，反应液中滤出催化剂，用乙酸乙酯淋洗催化剂、用0.5MH2SO4溶液洗去喹啉，收集有机层，无水Mg2SO4干燥，减压浓缩得到初产物，粗产物经重结晶可得进一步纯化的产品E-3，5-二甲氧基-3’-甲氧基-4’-羟基二苯乙烯2.00g，收率70％。
Claims (10)
1、一种E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)3，5-二羟基苯乙酮在NaOH、Me2SO4存在条件下甲基化，然后将反应液纯化，得到3，5-二甲氧基苯乙酮；
(2)所述3，5-二甲氧基苯乙酮在硫、吗啉以及对甲苯磺酸存在条件下发生Willgerodt-Kindler重排反应，然后在反应体系中加入NaOH溶液以及四丁基溴化铵进行水解反应，再将反应液纯化，得到3，5-二甲氧基苯乙酸；
(3)所述3，5-二甲氧基苯乙酸与4-羟基苯甲醛类化合物在三乙胺、乙酸酐存在下发生Perkin反应，然后将反应液冷却并倒入水中搅拌，析出固体，静置后抽滤，滤饼空气中晾干后重结晶，得到E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物；
(4)先进行脱羧-异构化反应，再水解，具体如下：首先，所述E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物、铜粉及喹啉，在氮气保护下加热反应，然后滤出铜粉，并用乙酸乙酯淋洗铜粉、用稀盐酸或稀硫酸洗去喹啉，分离有机层，干燥，减压浓缩后再重结晶纯化，得到E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯及其衍生物；所述E-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯或其衍生物溶于有机溶剂中，加入碱溶液，室温搅拌，然后酸化、抽滤、乙醇-水重结晶，得到E-3，5-二甲氧基4’-羟基二苯乙烯及其衍生物。
2、一种E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)3，5-二羟基苯乙酮在NaOH、Me2SO4存在条件下甲基化，然后将反应液纯化，得到3，5-二甲氧基苯乙酮；
(2)所述3，5-二甲氧基苯乙酮在硫、吗啉以及对甲苯磺酸存在条件下发生Willgerodt-Kindler重排反应，然后在反应体系中加入NaOH溶液以及四丁基溴化铵进行水解反应，再将反应液纯化，得到3，5-二甲氧基苯乙酸；
(3)所述3，5-二甲氧基苯乙酸与4-羟基苯甲醛类化合物在三乙胺、乙酸酐存在下发生Perkin反应，然后将反应液冷却并倒入水中搅拌，析出固体，静置后抽滤，滤饼空气中晾干后重结晶，得到E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物；
(4)先水解再进行脱羧-异构化反应，具体如下：首先，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物在水浴加热下溶于碱溶液，乙酸乙酯萃取数次，合并有机层，用稀碱液洗涤两次，收集所有水层，酸化并析出固体，静置，抽滤，滤饼晾干后重结晶得E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸及其衍生物；然后E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸及其衍生物、铜粉及喹啉在氮气保护下加热反应，然后滤出铜粉，并用乙酸乙酯淋洗铜粉、用稀盐酸或稀硫酸洗去喹啉，分离有机层，干燥，减压浓缩后再重结晶纯化，得到E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物。
3、根据权利要求1或2所述的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1中，3，5-二羟基苯乙酮∶NaOH∶Me2SO4的摩尔比为1∶2～2.5∶2～2.5。
4、根据权利要求1或2所述的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤2中，3，5-二甲氧基苯乙酮∶硫∶吗啉∶对甲苯磺酸的摩尔比为1∶1.5～2∶3～4∶0.03～0.04。
5、根据权利要求1或2所述的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤2中，3，5-二甲氧基苯乙酮∶NaOH∶四丁基溴化铵的摩尔比为1∶4～6∶0.004～0.005。
6、根据权利要求1或2所述的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤3中，3，5-二甲氧基苯乙酸∶4-羟基苯甲醛类化合物∶三乙胺∶乙酸酐的摩尔比为1∶1～1.5∶2.5～5.5∶3～6。
7、根据权利要求1所述的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤4中，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-乙酰氧基苯基)丙烯酸及其衍生物∶铜粉∶喹啉的摩尔比为1∶8～12∶35～50。
8、根据权利要求1所述的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇或丙酮中的一种或一种以上混合物；所述碱溶液为K2CO3、Na2CO3、NaOH或KOH的水溶液，质量分数为10％～20％；所述有机溶剂与碱溶液的体积比为1∶1～2。
9、根据权利要求2所述的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱溶液为K2CO3、Na2CO3、NaOH或KOH的水溶液，质量分数为10％～20％。
10、根据权利要求2所述的E-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤4中，E-2-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(4’-羟基苯基)丙烯酸及其衍生物∶铜粉∶喹啉的摩尔比为1∶8～12∶35～50。
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