CN101570529B - 一种黄酮类化合物的制备方法及所用中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了如式B所示的黄酮类化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式E所示化合物溶于非质子性溶剂中，将该溶液滴加至醇钠的醇溶液中进行反应，即可制得如式B所示的化合物；其中，R为-CO(CH2)n’CH3或苯甲酰基；n’＝0～6。本发明还公开了如E和F所示的新中间体化合物，其中R均为-CO(CH2)4CH3。

Description

一种黄酮类化合物的制备方法及所用中间体
技术领域
本发明涉及一种黄酮类化合物的合成方法、及所用中间体。
背景技术
肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的多药耐药(multidrug resistance)已经成为化疗成功最为严重的障碍。J.Med.Chem.2006，49，6742-6759报道的一系列黄酮二聚化合物(式D)具有对癌细胞多药耐药(MDR)的强抑制作用。该类化合物与其它化疗药物联用，对有耐药性的白血病细胞、乳腺癌细胞等具有强细胞毒性。其中，式D化合物(n＝4)的活性最强。
Figure S2008100368395D00011
其中，n＝1～9。
现有的制备上述黄酮类二聚物的合成方法(①WO/2007/135592；②J.Med.Chem.2006，49，6742-6759 Flavonoid Dimers as Bivalent Modulators forP-Glycoprotein-Based Multidrug Resistance：Synthetic Apigenin HomodimersLinked with Defined-Length Poly(ethylene glycol)Spacers Increase DrugRetention and Enhance Chemosensitivity in Resistant Cancer Cells)路线长，操作复杂繁琐，总收率低。以制备式D化合物(n＝4)为例，7步总收率仅为9.7％，合成路线如下述路线图所示：
Figure S2008100368395D00021
因此，亟需寻求更佳的合成路线及新的中间体化合物。
如式B所示的化合物为现有化合物，其现有的制备方法主要有两种：
方法一：现有文献(Eine nune Synthese des Cosmosiins und des Tilianins，Chem.Ber.100，1967，2783-2790；Synthesedes Apigenin-4`-β-D-glucosids unddes phegopolins，Chem.Ber.101，1968，1630-1632)公开了一种方法，合成路线如下所示：
Figure S2008100368395D00022
其中，Bn为苄基，Bz为苯甲酰基。该方法合成路线冗长，总收率低，且操作复杂，涉及到黄酮酚羟基上酰基的转酰化反应，条件不易控制，起始原料的制备也比较复杂。
方法二：现有文献(Total Synthesis of(-)-Episilvestrol and(-)-SilvestrolAngew，Chem.Int.Ed.2007，46，7835-7838)报道了另一种较简洁的制备方法，合成路线如下所示：
其中，Bn为苄基。该方法收率低(两步58％)，起始原料1较昂贵，试剂污染大，难以重结晶，不利于工业化大规模生产，且在由化合物2制备式B化合物的反应中会引入碘素。而碘素在后处理中难以除去，这将影响后续制备的终产品的纯度。若终产品为药物活性化合物，则会造成其临床应用中的毒副作用。
因此，需要寻求一种更好的制备如式B所示的化合物的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备如式B所示的化合物的合成方法路线长，操作复杂繁琐，总收率低，或者污染大，原料不易得，制备过程中引入难以去除，且在临床应用中会造成毒副作用的碘素的缺陷，而提供一种新的制备如式B所示的化合物的制备方法。
本发明的方法为：将如式E所示化合物溶于非质子性溶剂中，将该溶液滴加至醇钠的醇溶液中进行反应，即可制得如式B所示的化合物。
Figure S2008100368395D00041
其中，R为-CO(CH2)n’CH3或苯甲酰基；n’＝0～6。
其中，所述的醇钠的醇溶液较佳的为甲醇钠的甲醇溶液，或者乙醇钠的乙醇溶液，更佳的为甲醇钠的甲醇溶液。所述的醇钠的醇溶液的浓度较佳的为1～4mol/L，更佳的为2mol/L。所述的醇钠的醇溶液的用量较佳的为40～100ml/g式E化合物，更佳的为60～70ml/1g式E化合物。所述的非质子性有机溶剂较佳的选自二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的一种或多种，更佳的为二氯甲烷。所述的非质子性有机溶剂的用量较佳的为如式E所示的化合物可溶解量的5～10倍。所述的反应的温度较佳的为10～40℃。反应的时间可由TLC检测反应物消耗完为止，一般为4～10小时。
在本发明的研发过程中，进行由式E化合物制备式B化合物的反应时发现：采用常规的碱性条件进行酯水解反应难以同时脱去4`-酯基和5-酯基，而只得到单一的4`-酚羟基-5-酯基产物(化合物式G)。
根据现有文献(Selective Alkylation of the 7-Hydroxyl Group inPolyhydroxyflavones，J.Am.Chem.Soc.1958，80，5531-5536)，黄酮类的酚羟基酯水解的难易有比较明显的差异，酯水解的顺序为：7＞4’＞5，5位酯基因其酚羟基易与羰基形成分子内氢键而最难水解。因此，本发明人分析上述酯水解反应在常规碱性条件下不能得到式B化合物的原因为：式E化合物在常规的碱性条件下先使4`-酯基水解，得到式G化合物，式G化合物发生烯醇互变，锁住5-酯基，使得5-酯基无法水解得到式B化合物，如下所示：
Figure S2008100368395D00051
为了解决上述问题，本发明人经摸索，采用了将含式E化合物的溶液滴入醇钠的醇溶液中的方法(简称返加法)，以破坏这种烯醇互变的趋势，顺利的将4`，5酯基同时脱去。经分析，其原因在于：在碱大过量的时候，酸性的差异不再是酯水解快慢的决定性原因，含式E化合物的溶液滴加入醇钠/醇溶液中，立刻脱去两个酯基，因此可以顺利、高产率的得到式B化合物。
本发明中，所述的如式E所示的化合物较佳的由下述方法制得：非质子性溶剂中，在无机碱和苄基化反应催化剂的作用下，将如式F所示的化合物与苄基化试剂进行苄基化反应，即可制得如式E所示的化合物。
Figure S2008100368395D00052
其中，R为-CO(CH2)n’CH3或苯甲酰基；n’＝0～6。
其中，所述的苄基化试剂可为本领域常用苄基化试剂，如溴化苄或氯化苄等，优选氯化苄。苄基化试剂的用量较佳的为如式F所示的化合物摩尔量的5～20倍，更佳的为6～8倍。所述的无机碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种，优选碳酸钾。无机碱的用量较佳的为如式F所示的化合物摩尔量的5～15倍，更佳的为9～10倍。所述的苄基化反应催化剂可为本领域苄基化反应常用催化剂，较佳的为碘化钾或碘化钠，更佳的为碘化钾。苄基化反应催化剂的用量较佳的为如式F所示的化合物摩尔量的0.1～1倍，更佳的为0.3～0.4倍。所述的非质子性溶剂较佳的为二氯甲烷、丙酮、甲苯和乙酸乙酯中的一种或多种，优选丙酮。非质子性溶剂的用量可为如式F所示的化合物可溶解量的1～10倍，更佳的为5～7倍。所述的苄基化反应的温度较佳的为40～60℃，更佳的为55℃。苄基化反应的时间可由TLC检测反应物消耗完为止，一般为18～30小时。
本发明中，所述的如式F所示的化合物较佳的由下述方法制得：非质子性极性溶剂中，在有机碱和催化剂的作用下，将式G化合物和通式为CH3(CH2)n’COCl的酰氯或苯甲酰氯进行酰化反应，即可制得如式F所示的化合物。
Figure S2008100368395D00061
其中，R为-CO(CH2)n’CH3或苯甲酰基；n’＝0～6。
其中，所述的通式为CH3(CH2)nCOCl的酰氯或苯甲酰氯的用量较佳的为如式G所示的化合物摩尔量的4～6倍。所述的有机碱较佳的为吡啶和/或三乙胺，更佳的为三乙胺。有机碱的用量较佳的为如式G所示的化合物摩尔量的2～10倍，更佳的为4～8倍。所述的酰化反应催化剂可为本领域酰化反应常用催化剂，如吡啶或4-二甲氨基吡啶等，较佳的为4-二甲氨基吡啶。酰化反应催化剂的用量较佳的为如式G所示的化合物摩尔量的0.1～1倍，更佳的为0.3倍。所述的非质子性极性溶剂较佳的为吡啶和/或二甲基甲酰胺，更佳的为二甲基甲酰胺。非质子性极性溶剂的用量可为如式G所示的化合物可溶解量的1～10倍，更佳的为3～5倍。所述的酰化反应的温度较佳的为0～25℃。酰化反应的时间可由TLC检测反应物消耗完为止，一般为8小时。其中，如式G所示的化合物市售可得。
在本发明的研究过程中，曾尝试使用背景技术中所引的现有文献(TotalSynthesis of(-)-Episilvestrol and(-)-Silvestrol Angew，Chem.Int.Ed.2007，46，7835-7838)公开的方法的反应条件，用与方法二中的化合物1结构相似的芹菜素(式G)与溴化苄一步发生苄基化反应制备式B化合物，结果发现反应难以进行：由于芹菜素溶解性太差，在该反应体系中基本不发生反应，而在强烈的条件(如高温、强酸或强碱)下又容易分解。因此，为了改善芹菜素的溶解度，本发明人经研究摸索，采用酰氯酯化芹菜素的三个酚羟基，酯化后的芹菜素(式F)溶解度较芹菜素有极大的提高，尤其以己酰基酯化的芹菜素的溶解度最佳。在反应物溶解度得到显著提高的基础上，再采用环保、且适应大规模化生产的苄氯条件，即可选择性、高产率的制得7-苄基产物(式E)。
本发明还涉及两个新的中间体化合物，如式F和式E所示，其中R为-CO(CH2)4CH3；Bn为苄基。与采用别的酰基保护基相比，采用己酰基作为保护基的如式F和式E所示的中间体化合物具有最高的溶解度，其用于制备如B所示的化合物，可获得更高的收率。
Figure S2008100368395D00071
本发明的方法制备的如式B所示的中间体化合物可用于制备如D所示的药物活性物，具体步骤如下：
(1)在非质子性有机溶剂中，以无机碱为催化剂，将如式B所示的化合物与如式C所示的化合物进行SN2反应，即可制得如式A所示的化合物。
Figure S2008100368395D00081
其中，n＝1～9。本发明中，Ms为甲磺酰基。
其中，所述的无机碱较佳的为氢化钠、碳酸钾、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，更佳的为碳酸钾。所述的无机碱的用量较佳的为如式B所述的化合物摩尔量的1～10倍，更佳的为5倍。如式C所示的化合物与如式B所示的化合物的摩尔比较佳的为0.5～1。所述的非质子性有机溶剂较佳的选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和硝基甲烷中的一种或多种，更佳的为二甲基甲酰胺。所述的非质子性有机溶剂的用量可为反应物可溶解量的1～5倍，较佳的为2.5倍。所述的SN2反应的温度较佳的为140～155℃。所述的SN2的反应时间可由TLC检测反应物消耗完为止，一般为3小时。
其中，如式C所示的化合物可按文献(Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，13，2003，557-560A Facile Synthesis of C2-Symmetric 17β-EstradiolDimers)公开的方法制得，合成路线为：
Figure S2008100368395D00082
其中，n＝1～9。
(2)在非质子性有机溶剂和醇溶剂的混合溶剂中，在催化氢化反应催化剂的作用下，将如式A所示的化合物经催化氢化反应脱去苄基，即可制得如式D所示的黄酮类二聚化合物。
Figure S2008100368395D00091
其中，n＝1～9。本发明中，Bn为苄基。
其中，所述的催化剂可选自本领域催化氢化催化剂中的一种或多种，如钯碳、氢氧化钯、兰尼镍、铑、铂和亚铬酸铜等，较佳的为钯碳。所述的催化剂的用量较佳的为式A所示化合物质量的0.1～0.3倍，更佳的为0.2倍。所述的非质子性有机溶剂和醇溶剂的混合溶剂较佳的为体积比为1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂，或体积比为1∶1的乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂，更佳的为体积比为1∶1的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。溶剂的用量可为反应物可溶解量的5～20倍；更佳的可为10倍。催化氢化反应的温度较佳的为20～40℃，更佳的为35℃。催化氢化反应的压力较佳的为5～25公斤级别压力级(氢化釜)，更佳的为15公斤级别压力级(氢化釜)。催化氢化反应的时间可由TLC检测反应物消耗完为止，一般为8～12小时。
制备如D所示的药物活性物最佳的总的合成路线如下述路线图所示。该最佳路线共5步，总收率可达30％左右，比现有文献(①WO/2007/135592；②J.Med.Chem.2006，49，6742-6759 Flavonoid Dimers as Bivalent Modulatorsfor P-Glycoprotein-Based Multidrug Resistance：Synthetic Apigenin HomodimersLinked with Defined-Length Poly(ethylene glycol)Spacers Increase DrugRetention and Enhance Chemosensitivity in Resistant Cancer Cells)的方法总收率提高3倍多，并且无需复杂的选择性保护和脱保护步骤。
Figure S2008100368395D00092
Figure S2008100368395D00101
其中，R为-CO(CH2)n’CH3或苯甲酰基，n’＝0～6；n＝1～9。
本发明所用试剂及原料除特别说明外均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：与现有的合成如式B所示的黄酮类化合物的方法相比，本发明的方步骤简单，操作简便，收率较高，不需污染大的反应试剂，原料易得，且避免了现有的方法需引入难以去除，且在临床应用中会造成毒副作用的碘素的问题。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1  5，7，4`-O-三己酰基芹菜素的合成(式F化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
芹菜素(式G)(1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(155mg，1.2mmol)，三乙胺(2.6ml，20mmol，)溶于10ml二甲基甲酰胺中，0℃滴加己酰氯(3.2ml，22.8mmol)，温度25℃下搅拌反应8小时(TLC检测式G消耗完)，体系用二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤并收集有机相，浓缩，粗品经乙醇重结晶制得白色固体(1.95g，收率88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(m，9H)；1.34(m，12H)；1.75(m，6H)；2.57(m，4H)；2.76(d，2H)；6.62(s，1H)；6.83(s，1H)；7.26(d，2H)；7.33(s，1H)7.88(d，2H)
13C NMR(CDCl3)δ：13.8，13.9，22.2，22.3，24.1，24.4，24.5，31.1，31.2，31.3，34.1，34.3，108.1，108.7，113.7，114.9，122.3，127.4，128.5，150.4，153.5，154.1，157.6，161.6，170.8，171.6，171.9，176.1
MS：565(M+H)；1151(2M+Na)
实施例2  5，7，4`-O-三己酰基芹菜素的合成(式F化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
芹菜素(式G)(1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(516mg，4mmol)，三乙胺(5.2ml，40mmol，)溶于2ml二甲基甲酰胺中，0℃滴加己酰氯(3.2ml，22.8mmol)，温度25℃下搅拌反应8小时(TLC检测式G消耗完)，体系用二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤并收集有机相，浓缩，粗品经乙醇重结晶制得白色固体(1.8g，收率80％)。
MS：565(M+H)；1151(2M+Na)
实施例3  5，7，4`-O-三己酰基芹菜素的合成(式F化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
芹菜素(式G)(1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(52mg，0.4mmol)，三乙胺(0.5ml，8mmol，)溶于20ml二甲基甲酰胺中，0℃滴加己酰氯(3.4ml，24mmol)，温度25℃下搅拌反应8小时(TLC检测式G消耗完)，体系用二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤并收集有机相，浓缩，粗品经乙醇重结晶制得白色固体(1.87g，收率83％)。
MS：565(M+H)；1151(2M+Na)
实施例4  5，7，4`-O-三己酰基芹菜素的合成(式F化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
芹菜素(式G)(1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(155mg，1.2mmol)，溶于10ml吡啶中，0℃滴加己酰氯(3.2ml，22.8mmol)，温度10℃下搅拌反应16时(TLC检测式G消耗完)，体系用二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤并收集有机相，浓缩，粗品经乙醇重结晶制得白色固体(1.81g，收率81％)。
MS：565(M+H)；1151(2M+Na)
实施例5  5，7，4`-O-三己酰基芹菜素的合成(式F化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
芹菜素(式G)(1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(155mg，1.2mmol)，溶于10ml吡啶中，0℃滴加己酰氯(3.2ml，22.8mmol)，温度0℃下搅拌反应24小时(TLC检测式G消耗完)，体系用二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤并收集有机相，浓缩，粗品经乙醇重结晶制得白色固体(1.84g，收率82％)。
MS：565(M+H)；1151(2M+Na)
实施例6  5，7，4`-O-三己酰基芹菜素的合成(式F化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
芹菜素(式G)(1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(516mg，4mmol)，三乙胺(5.2ml，40mmol，)溶于20ml二甲基甲酰胺中，0℃滴加己酰氯(2.2ml，16mmol)，温度15℃下搅拌反应12小时(TLC检测式G消耗完)，体系用二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤并收集有机相，浓缩，粗品经乙醇重结晶制得白色固体(1.76g，收率78％)。
MS：565(M+H)；1151(2M+Na)
实施例7  5，7，4`-O-三乙酰基芹菜素的合成(式F化合物，R为-COCH3)
芹菜素(式G)(1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(516mg，4mmol)，三乙胺(5.2ml，16mmol，)溶于20ml二甲基甲酰胺中，0℃滴加乙酰氯(1.4ml，20mmol)，温度25℃下搅拌反应8小时(TLC检测式G消耗完)，体系用二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤并收集有机相，浓缩，粗品经正己烷析晶得白色固体(1.46g，收率92％)。
MS：419(M+Na)
实施例8  5，7，4`-O-三苯甲酰基芹菜素的合成(式F化合物，R为苯甲酰基)
芹菜素(式G)(1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(516mg，4mmol)，三乙胺(5.2ml，36mmol，)溶于20ml二甲基甲酰胺中，0℃滴加苯甲酰氯(1.83ml，16mmol)，温度25℃下搅拌反应8小时(TLC检测式G消耗完)，体系用二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤并收集有机相，浓缩，粗品经乙醚重结晶制得淡黄色固体(2.04g，收率88％)
MS：619(M+K)
实施例9  5，7，4`-O-三辛酰基芹菜素的合成(式F化合物，R为辛酰基)
芹菜素(式G)(1.08g，4mmol)，4-二甲氨基吡啶(516mg，4mmol)，三乙胺(5.2ml，20mmol，)溶于20ml二甲基甲酰胺中，0℃滴加辛酰氯(2.8ml，16mmol)，温度25℃下搅拌反应8小时(TLC检测式G消耗完)，体系用二氯甲烷稀释，有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤并收集有机相，浓缩，粗品经乙醇重结晶制得白色固体(2.28g，收率80％)。
MS：649(M+H)；671(M+Na)
实施例10  5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素的合成(式E化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
5，7，4`-己酰基芹菜素(4.4g，7.8mmol)，碳酸钾(10g，72mmol，9当量)，碘化钾(390mg，2.33mmol，0.3当量)溶于50ml丙酮中，加入苄氯(6.7ml，51mmol，6.6当量)，55℃反应24小时(TLC检测式F消耗完)，冷却，过滤，浓缩反应液，粗品经正己烷析得得到白色固体(3.9g，收率90％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.92(m，6H)；1.43(m，8H)；1.76(m，4H)；2.56(m，4H)；5.16(s，2H)；6.55(s，1H)；6.68(d，1H)；6.93(d，1H)；7.24(d，2H)；7.37(m，5H)；7.83(d，2H)
13C NMR(CDCl3)δ：13.8，13.9，22.2，22.3，24.1，24.5，31.2，31.3，34.2，34.3，70.7，99.9，108.3，108.9，111.5，122.2，127.3，127.4，128.4，128.7，128.8，135.4，150.8，153.2，158.7，161.0，162.5，171.6，172.2，176.2
MS：579(M+Na)
实施例11  5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素的合成(式E化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
5，7，4`-己酰基芹菜素(4.4g，7.8mmol)，氢氧化钾(6.6g，120mmol，15当量)，碘化钠(1.17mg，7.8mmol，1当量)溶于100ml二氯甲烷中，加入溴化苄(6.05ml，51mmol，6.6当量)，60℃反应18小时(TLC检测F消耗完)，冷却，过滤，浓缩反应液，粗品经正己烷析得得到白色固体(3.25g，收率75％)。
MS：579(M+Na)
实施例12  5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素的合成(式E化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
5，7，4`-己酰基芹菜素(4.4g，7.8mmol)，碳酸钠(7.56g，72mmol，9当量)，碘化钠(117mg，0.78mmol，0.1当量)溶于50ml乙酸乙酯中，加入苄氯(5.2ml，39mmol，5当量)，40℃反应30小时(TLC检测式F消耗完)，冷却，过滤，浓缩反应液，粗品经正己烷析得得到白色固体(3.38g，收率78％)。
MS：579(M+Na)
实施例13  5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素的合成(式E化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
5，7，4`-己酰基芹菜素(4.4g，7.8mmol)，碳酸钾(10g，72mmol，9当量)，碘化钾(390mg，2.33mmol，0.3当量)溶于20ml甲苯中，加入苄氯(10.4ml，78mmol，10当量)，55℃反应24小时(TLC检测F消耗完)，冷却，过滤，浓缩反应液，粗品经正己烷析得得到白色固体(3.55g，收率84％)。
MS：579(M+Na)
实施例14  5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素的合成(式E化合物，R为-CO(CH2)4CH3)
5，7，4`-己酰基芹菜素(4.4g，7.8mmol)，氢氧化钠(1.6g，40mmol，5当量)，碘化钠(348mg，2.33mmol，0.3当量)溶于100ml丙酮中，加入苄氯(6.7ml，51mmol，6.6当量)，55℃反应24小时(TLC检测式F消耗完)，冷却，过滤，浓缩反应液，粗品经正己烷析得得到白色固体(2.83g，收率79％)。
MS：579(M+Na)
实施例15  5，4′-O-二乙酰-7-0-苄基芹菜素的合成(式E化合物，R为-COCH3)
5，7，4`-乙酰基芹菜素(3.08g，7.8mmol)，碳酸钾(10g，72mmol，9当量)，碘化钠(348mg，2.33mmol，0.3当量)溶于100ml丙酮中，加入苄氯(20.3ml，154mmol，20当量)，55℃反应18小时(TLC检测式F消耗完)，冷却，过滤，浓缩反应液，粗品经甲醇重结晶析得到黄色固体(2.6g，收率75％)。
MS：467(M+Na)
实施例16  5，4′-O-二苯甲酰-7-O-苄基芹菜素的合成(式E化合物，R为苯甲酰基)
5，7，4`-苯甲酰基芹菜素(4.53g，7.8mmol)，氢氧化钠(2.88g，72mmol，9当量)，碘化钠(348mg，2.33mmol，0.3当量)溶于100ml丙酮中，加入苄氯(6.7ml，51mmol，6.6当量)，55℃反应24小时(TLC检测式F消耗完)，冷却，过滤，浓缩反应液，粗品经丙酮重结晶得到白色固体(3.95g，收率89％)。
MS：569(M+H)，591(M+Na)
实施例17  5，4′-O-二辛酰-7-O-苄基芹菜素的合成(式E化合物，R为辛酰基)
5，7，4`-辛酰基芹菜素(5.05g，7.8mmol)，氢氧化钠(2.88g，72mmol，9当量)，碘化钠(348mg，2.33mmol，0.3当量)溶于100ml丙酮中，加入苄氯(6.7ml，51mmol，6.6当量)，55℃反应24小时(TLC检测式F消耗完)，冷却，过滤，浓缩反应液，粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝15∶1∶1)得得到土黄色色固体(4.15g，收率87％)。
MS：613(M+H)
实施例18  7-苄基-5，4`-二羟基芹菜素的合成(式B化合物)
5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素(500mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷30ml中，室温(25℃)下将该溶液逐滴加入新制备的30ml 2mol/L甲醇钠/甲醇溶液中，反应5小时后TLC检测式E消耗完，加入2N盐酸/甲醇溶液中和，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析得淡黄色固体(275mg，0.76mmol，收率85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：5.24(s，2H)；6.44(d，1H)；6.81(s，1H)；6.84(d，1H)；6.94(d，2H)；7.46(m，5H)；7.94(d，2H)；10.23(s，1H)；12.93(s，1H)
13C NMR(DMSO-d6)δ：70.1，93.6，98.7，103.2，104.9，116.1，121.1，127.9，128.2，128.6，136.3，157.3，161.4，164.2，181.9
MS：359(M-H)
实施例19  7-苄基-5，4`-二羟基芹菜素的合成(式B化合物)
5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素(500mg，0.9mmol)溶于乙酸乙酯60ml中，室温下将该溶液逐滴加入新制备的20ml 4mol/L甲醇钠/甲醇溶液中，40℃下反应4小时后TLC检测式E消耗完，加入4N盐酸/甲醇溶液中和，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析得淡黄色固体(260mg，收率81％)。
MS：359(M-H)
实施例20  7-苄基-5，4`-二羟基芹菜素的合成(式B化合物)
5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素(500mg，0.9mmol)溶于氯仿30ml中，室温下(10℃)将该溶液逐滴加入新制备的50ml 1mol/L甲醇钠/甲醇溶液中，反应10小时后TLC检测式E消耗完，加入1N盐酸/甲醇溶液中和，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析得淡黄色固体(252mg，收率78％)。
MS：359(M-H)
实施例21  7-苄基-5，4`-二羟基芹菜素的合成(式B化合物)
5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素(500mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷30ml中，室温下(30℃)将该溶液逐滴加入新制备的50ml 1mol/L乙醇钠/乙醇溶液中，反应10小时后TLC检测式E消耗完，加入1N盐酸/乙醇溶液中和，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析得淡黄色固体(243mg，收率75％)。
MS：359(M-H)
实施例22  7-苄基-5，4`-二羟基芹菜素的合成(式B化合物)
5，4′-O-二己酰-7-O-苄基芹菜素(500mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷30ml中，室温下(20℃)将该溶液逐滴加入新制备的50ml 4mol/L乙醇钠/乙醇溶液中，反应4小时后TLC检测式E消耗完，加入4N盐酸/乙醇溶液中和，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析得淡黄色固体(236mg，收率73％)。
MS：359(M-H)
实施例23  7-苄基-5，4`-二羟基芹菜素的合成(式B化合物)
5，4′-O-二乙酰基-7-O-苄基芹菜素(400mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷30ml中，室温下(20℃)将该溶液逐滴加入新制备的50ml 4mol/L乙醇钠/乙醇溶液中，反应4小时后TLC检测式E消耗完，加入4N盐酸/乙醇溶液中和，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析得淡黄色固体(259mg，收率80％)。实施例247-苄基-5，4`-二羟基芹菜素的合成(式B化合物)
5，4′-O-二苯甲酰基-7-O-苄基芹菜素(511mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷30ml中，室温下(20℃)将该溶液逐滴加入新制备的50ml 4mol/L乙醇钠/乙醇溶液中，反应4小时后TLC检测式E消耗完，加入4N盐酸/乙醇溶液中和，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析得淡黄色固体(246mg，收率76％)。
实施例25  7-苄基-5，4`-二羟基芹菜素的合成(式B化合物)
5，4′-O-二辛酰基-7-O-苄基芹菜素(550mg，0.9mmol)溶于二氯甲烷30ml中，室温下(20℃)将该溶液逐滴加入新制备的50ml 4mol/L乙醇钠/乙醇溶液中，反应4小时后TLC检测式E消耗完，加入4N盐酸/乙醇溶液中和，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析得淡黄色固体(252mg，收率78％)。

Claims (17)

1.一种制备如式B所示的黄酮类化合物的合成方法，其特征在于其包括如下步骤：将如式E所示化合物溶于非质子性溶剂中，将该溶液滴加至醇钠的醇溶液中进行反应，即可制得如式B所示的化合物； 
其中，R为-CO(CH2)n’CH3或苯甲酰基，n’＝0～6；Bn为苄基。 
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇溶液，或者乙醇钠的乙醇溶液；所述的醇钠的醇溶液的浓度为1～4mol/L；所述的醇钠的醇溶液的用量为40～100ml/g如式E所示的化合物。 
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿中的一种或多种。 
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为10～40℃。 
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的如式E所示的化合物按下述方法制得：非质子性溶剂中，在无机碱和苄基化反应催化剂的作用下，将如式F所示的化合物与苄基化试剂进行苄基化反应，即可制得如式E所示的化合物； 
Figure S2008100368395C00012
其中，R为-CO(CH2)n’CH3或苯甲酰基，n’＝0～6；Bn为苄基。 
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的苄基化试剂为溴化苄或氯化苄；所述的苄基化试剂的用量为如式F所示的化合物摩尔量的5～20倍。 
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种；所述的无机碱的用量为如式F所示的化合物摩尔量的5～15倍。 
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的苄基化反应催化剂为碘化钾或碘化钠；所述的苄基化反应催化剂的用量为如式F所示的化合物摩尔量的0.1～1倍。 
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲苯和乙酸乙酯中的一种或多种。 
10.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的苄基化反应的温度为40～60℃。 
11.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的如式F所示的化合物按下述方法制得：非质子性极性溶剂中，在有机碱和催化剂的作用下，将式G化合物和通式为CH3(CH2)n’COCl的酰氯或苯甲酰氯进行酰化反应，即可制得如式F所示的化合物； 
Figure S2008100368395C00021
其中，R为-CO(CH2)n’CH3或苯甲酰基；n’＝0～6。 
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述的通式为CH3(CH2)nCOCl的酰氯或苯甲酰氯的用量为如式G所示的化合物摩尔量的4～6倍。 
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述的有机碱为吡啶和/或三乙胺；有机碱的用量为如式G所示的化合物摩尔量的2～10倍。 
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述的酰化反应催化剂为吡啶或4-二甲氨基吡啶；酰化反应催化剂的用量为如式G所示的化合物摩尔量的0.1～1倍。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述的非质子性极性溶剂为吡啶和/或二甲基甲酰胺。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述的酰化反应的温度为0～25℃。
17.如权利要求1、5或11所述的方法，其特征在于：所述的反应的时间以检测反应物消耗完为止。 
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