CN102477051A - 一种替比夫定关键中间体的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备替比夫定重要中间体Hoffer′s chlorosugar的新工艺，其特点是以国内大量供应的维生素C为起始原料，经缩合、氧化开环、甲基化、甲苯磺酰化、还原、环氧化得环氧化物，再开环氰化，生成的氰基丁三醇衍生物后经硫酸水解再内酯化，然后用对甲基苯甲酰氯保护羟基后，经三乙酰氧基硼氢化钠还原，得到的还原产物无需分离，直接氯代得目标化合物——Hoffer′s chlorosugar，即1-氯代-3，5-双-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-核糖，该路线总收率42％，产品纯度＞98％。

Description

一种替比夫定关键中间体的制备工艺

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别是涉及一种制备替比夫定关键中间体Hoffer′s chlorosugar的新工艺。

背景技术

替比夫定，由诺华公司开发的一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有强而选择性地抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性，目前已在美国、欧盟、中国等获准上市。作为该品种合成路线中的关键中间体Hoffer′schlorosugar，即1-氯代-3，5-双-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-核糖(如下图1所示)，国内外虽然有研究和生产，但是由于其合成工艺难度大、生产成本高，并且产业化困难，因此远远无法满足市场需要。

图1、Hoffer′s chlorosugar

目前，国内尚未见Hoffer′s chlorosugar的合成路线报道，国外的早期文献曾有公开，如：Sznaidman等在J.Am.Chem.Soc，1964，86(23)：5352中报道的制备Hoffer′s chlorosugar的方法，其以L-阿拉伯糖(约500元/公斤)为起始原料，经乙酰化、溴代、还原、对甲苯磺酰化等步骤制备的，总收率仅为18％。国际申请WO9520595公开了以L-阿拉伯糖为起始原料制备Hoffer′s chlorosugar的方法，虽然总收率可达到25％，但是反应中使用的原料价格昂贵，成本过高。

综上，开发一条真正适合于工业化生产的Hoffer′s chlorosugar的制备工艺尤其重要。

发明内容

本发明提供了一种合成替比夫定的重要中间体Hoffer′s chlorosugar的新工艺，该工艺具有收率高、成本低、对环境污染小等特点，是一条适合于工业化大生产的新方法。

本发明提供了一条合成替比夫定的重要中间体Hoffer′s chlorosugar的新工艺。

本发明提供的合成Hoffer′s chlorosugar的工艺，具体路线如下：

a)维生素C(即化合物(2))与丙酮缩合剂反应，得5，6-O-异丙叉基-L-抗坏血酸(化合物(3))，这里，所述的丙酮缩合剂选自丙酮或2，2-二甲氧基丙烷，优选地选自丙酮或2，2-二甲氧基丙烷，更优选地选自丙酮；所述的反应优选地在催化剂存在下进行的，所述的催化剂选自乙酰氯、丙酰氯、或丁酰氯，优选地为乙酰氯；

b)将化合物(3)在氧化剂作用下氧化开环，再加入甲基化试剂从而甲基化得到化合物(5)，其中，所述的氧化剂选自硫酸、硝酸、双氧水、或高锰酸钾，优选地为双氧水；所述甲基化试剂选自碘甲烷、或硫酸二甲酯，优选地为硫酸二甲酯；

c)将化合物(5)与对甲苯磺酰氯在碱性条件下反应，得化合物(6)，其中，所述在碱性条件下是指在选自：三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、或吡啶存在的条件下，优选在三乙胺存在的条件下；

d)将化合物(6)在还原剂作用下发生还原反应，然后在催化剂作用下经环氧化得化合物(7)；其中，所述的还原剂选自：氢化钠、硼氢化钠、或硼氢化钾；所述的催化剂选自甲醇钠、或乙醇钠，优选地为甲醇钠；

e)将环氧化合物(7)用氰化钾开环，而且在酸性条件下水解进行内酯化得化合物(9)；其中，所述在酸性条件下是指在硫酸存在下；

f)碱性条件下，将化合物(9)的羟基用对甲苯甲酰基保护剂进行保护，再经还原，产物无需分离，直接氯代即得目标产物Hoffer′s chlorosugar；其中，所述碱性条件下是指在三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、或碳酸钠存在条件下；所述对甲苯甲酰基保护剂选自对甲苯甲酸酐或对甲苯甲酰氯，优选地为对甲苯甲酰氯；所述的还原是指在还原剂存在下进行的反应，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，优选地为三乙酰氧基硼氢化钠，

本发明的有益技术效果体现在：1)原料价廉易得：以国内供应量大的维生素C(约80元/公斤)为起始原料，使该工艺的成本大大降低；2)收率高：总收率可达到42％，与文献相比有较大的提高；3)操作简便，无需苛刻的反应条件，也无需使用特殊的试剂，且后处理简单；4)产品纯度高：该工艺所得成品Hoffer′s chlorosugar的纯度大于98％。

具体实施方式

通过以下实施例进一步地解释本发明，但是本发明不受以下实施例的限制：

实施例1：

将200g(1.12mol)维生素C(化合物2)，88ml(1.2mol)乙酰氯溶于500ml丙酮中，升温至40℃，保温搅拌2小时，将反应液冷至0℃，过滤，并以100ml丙酮洗涤滤饼，后将滤饼干燥，得化合物(3)230g(收率：95％)：白色固体；mp：212～214℃[lit：218～219℃]；¹HNMR(250MHz，D₂O)，δ1.38(s，6H)，4.18(dd，J＝9.1，5.0，2.1H)，4.32(dd，J＝9.1，7.2Hz，1H)，4.60(ddd，J＝7.2，5.0，2.2Hz，1H)，4.93(d，J＝2.2Hz，1H)

实施例2：

于2L反应瓶中加入化合物(3)(220g，1mol)、去离子水500ml，搅拌下滴加30％的NaOH溶液(75ml)，待反应液澄清，再加入NaHCO₃(215g，2.56mol)，后缓慢滴加30％的双氧水(200ml，2.1mol)，滴毕于室温搅拌1小时。

向反应液中加入亚硫酸钠(12.6g，0.1mol)、碳酸氢钠(105g，1.25mol)，后升温至40℃滴加硫酸二甲酯(375ml，4mol)，滴毕保温搅拌4小时，冷至室温，，二氯甲烷提取(500ml×2)，合并有机层，以无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物(5)173g(收率：90％)：无色油状物；¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ1.28(s，3H)，1.36(s，3H).3.07(d，J＝8.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.99-4.17(m，3H)，4.40(td，Jt＝6.7Hz，Jd＝2.8Hz，1H)

实施例3

称取化合物(5)130g(0.68mol)、三乙胺15ml于500ml反应瓶中，加入二氯甲烷100ml搅拌溶解，冰水浴降温至0～5℃，滴加对甲苯磺酰氯129g(0.68mom)的二氯甲烷溶液200ml，滴毕，升至室温搅拌6小时，水洗至中性，取有机层干燥，减压浓缩得化合物(6)220g，收率86％。

实施例4

取化合物(6)(200g，0.53mol)于2L反应瓶，加入甲醇300ml、二氯甲烷300ml搅拌溶解，后降温至-5～0℃，分批次加入硼氢化钠17.7g(0.48mol)。加毕，自然升至室温，搅拌2小时，再加入甲醇钠43.2g(35g，0.64mol)，继续搅拌4小时，TLC检测至反应完全，向反应瓶中加入水(500ml)终止反应，以二氯甲烷提取(500ml×2)，合并有机层，无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，得无色油状物的化合物(7)88g(收率：98％)。

于1L反应瓶中加入化合物(7)(50g，0.345mol)、四丁基溴化铵(3.35g，0.01mol)，二氯甲烷(300ml)，再加入氰化钾(9.0g，1.38mol)的300ml水溶液，升温至40℃反应过夜，将反应液冷至室温，静置分出有机层，水层再以乙醚(300ml×2)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，得化合物(8)58g(收率：98％)：白色固体，¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ1.35(s，3H)，1.42(s，3H)，2.58(dd，J＝16.8，7.3Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.8，3.7Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.83(m，1H)，3.94-4.03(m，2H)，4.12(m，1H)

实施例5

取化合物(8)(50g，0.3mol)、二氯甲烷150ml、水20ml于反应瓶，搅拌至澄清，缓慢加入15ml浓硫酸，后升温至40℃，保温反应5小时，冷至室温，再向反应瓶中加入四氢呋喃200ml，继续于室温搅拌1小时，减压蒸馏，得化合物(9)37g(收率：96％)。¹H NMR(250MHz，D₂O)δ2.55(dd，J＝18.6，2.6Hz，1H)，3.03(dd，J＝18.6，6.7Hz，1H)，3.74(dd，J＝12.9，4.3Hz，1H)，3.80(dd，J＝12.9，3.1Hz，1H)，4.49-4.57(m，2H)

实施例6

取化合物(9)(30g，0.23mol)、对甲苯甲酰氯(25.5g，0.23mol)于反应瓶，加入200ml二氯甲烷搅拌溶解。将混合液冷至0～5℃，滴加三乙胺20ml，滴毕，升至室温搅拌5小时，向反应液中加入150ml水，搅拌分层，取有机层，并分别以100ml 5％的盐酸溶液、150ml水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得化合物(10)87.8g(收率：88％)，纯度：98.9％，mp：115～118℃.

实施例7

取化合物(10)(80g，0.18mol)于反应瓶，加入甲醇200ml搅拌溶解，氮气保护下将反应液冷至-10℃，分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(32g，0.22mol)，后保温搅拌6小时，升至室温，过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液直接用于下步反应。

实施例8

取实施例7所得反应液，加入叔丁基甲基醚(50ml)稀释，开启搅拌，缓慢加入冰醋酸5ml，冷却至0℃，于氮气保护下通入氯化氢，至析出白色固体，过滤，以10ml甲基叔丁基醚洗涤滤饼，后干燥5小时，得化合物(1)58.5g(收率：69.8％)。纯度：98.6％，Mp：114～116℃；[α]_D ²⁵＝-125.6°(c＝0.81，DMF)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.9(d，J＝8.0Hz，2H)，7.3-7.2(m，4H)，6.48(d，J＝5.1Hz，1H)，5.56(dd，J7.3，2.6Hz，3H)，4.83-4.85(m，1H)，4.72-4.56(ddd，J＝12.1，4.4，3.Hz，2H)，2.92-2.82(ddd，J＝15.2，7.5，5.3Hz，1H)，2.75(d，J＝15.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.41(s，3H)

Claims (10)

1.一种替比夫定关键中间体Hoffer′s chlorosugar的制备方法，包括如下步骤：

a).以维生素C为起始原料，经催化剂催化与丙酮缩合得化合物(3)

b).化合物(3)氧化开环、再甲基化得化合物(5)

c).化合物(5)在碱性条件下经磺酰化，得化合物(6)

d).化合物(6)经还原、催化、再环氧化得化合物(7)

e).化合物(7)用氰化物开环，后经酸水解，得化合物(9) 

f).碱性条件下，化合物(9)用对甲基苯甲酰基保护剂保护，再还原，无需分离，直接氯代，得Hoffer′s chlorosugar，即化合物(1)

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)所述的催化剂选自乙酰氯、丙酰氯、或丁酰氯。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤a)所述的催化剂为乙酰氯。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)所述的氧化剂选自硫酸、硝酸、双氧水、或高锰酸钾；甲基化试剂选自碘甲烷、或硫酸二甲酯。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤b)所述的氧化剂为双氧水；甲基化试剂为硫酸二甲酯。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)所述的碱性条件下反应，其碱选自：三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、或吡啶。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d)所述的还原剂选自：氢化钠、硼氢化钠、或硼氢化钾；所述的催化剂选自：甲醇钠、或乙醇钠。

8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤e)所述的氰化物选自氰化钠、或氰化钾；所属的酸选自硫酸。

9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤f)所述的碱性条件，其碱选自三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠；所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤f)所述的碱性条件，其碱为三乙胺；所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。