CN113979891A - 一种克立硼罗及其中间产物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种克立硼罗中间产物的制备方法，所述克立硼罗中间产物具有通式A1结构，并包括步骤S1、将由化学式II表示的化合物加入到有机溶剂中，加入酸性物质进行反应，得到由化学式III表示的化合物。本发明还公开了克立硼罗的制备方法，包括其中间产物的制备方法，进一步地还包括将由化学式VI表示的化合物加入到有机溶剂中，在碱性条件和钯类催化剂下与联硼酸频那醇酯进行接触反应，然后在酸性条件下环化得到克立硼罗。本发明不仅能够提高整个工艺的收率和安全性能，优化了工艺生产过程，更是为克立硼罗提供了一种更为优秀的一种大生产方法，可以很好的应用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，特别涉及一种克立硼罗及其中间产物的制备方法。
背景技术
克立硼罗(Crisaborole)是由美国安纳考尔(Anacor)医药公司(现被Pfizer收购)研发的，克立硼罗是一种新型的非甾类磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的浓度增高并减少促炎细胞因子的释放，用于治疗真菌感染。于2016年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗2岁及以上轻度至中度特应性皮炎(AD)的局部外用软膏剂，商品名为Eucrisa。Crisaborole化学名称为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，英文名称为4-[(1,3-Dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile，化学结构式如化学式Ⅰ所示：
目前关于克立硼罗的制备方法有如下几种。
中国发明专利CN 101914109 B报道的，是以2-溴-5-羟基苯甲醛(化合物1)为起始合成原料，经过保护醛基，然后再与化合物2进行亲核取代偶联形成醚支架，再经酸处理脱保护得到中间体4，醛基经过还原得到醇，保护得到中间体5，再用正丁基锂(n-BuLi)处理化合物5后与硼酸三甲酯反应，然后再脱保护后自动闭环得到终产物克立硼罗，合成路线如下：
该路线中需要用到n-BuLi，该试剂属于易燃易爆品，安全性能较低，且该反应需在无水、无氧和-78℃的低温条件下进行，反应条件较为苛刻，不利于工业的规模化生产，也不符合新型绿色化学的发展理念。
国际公开号为WO 2018207216 A1中报道了以4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈为起始原料，经还原，上保护，在钯催化剂条件下上硼酸酯，脱保护，最后酸化制得克立硼罗合成路线如下：
该路线通过乙酰基保护引入硼原子的过程中，在碱性条件下化合物容易发生水解，导致副产物增多，反应产率降低。
目前有关合成克立硼罗(Crisaborole)的路线都还存在着一些弊端，关键在于对关键基团的保护以及合成芳基硼酸或硼酸酯的过程。制备芳基硼酸或硼酸酯的常用方法是由格氏试剂或锂物质与三异丙基硼酸酯之间通过金属交换引入硼原子，该方法反应条件较为苛刻，不利于工业化的放大生产，所以期望通过改变对一些基团的保护以及对合成芳基硼酸或硼酸酯的方法进行改进和优化，寻求得到一条反应条件温和、收率高以及适合工业规模化生产的合成路线。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的合成方法条件苛刻，收率低，不适合工业生产，本发明提供一种克立硼罗及其中间产物的制备方法，不仅工艺路线简单，从工业化角度考虑，有操作更安全、收率增高等诸多优点，用此方法生产的克立硼罗及其中间产物，安全性能高，收率高，用以解决现有技术导致的缺陷。
为解决上述技术问题本发明提供以下的技术方案：
第一方面，本发明提供一种克立硼罗中间产物的制备方法，所述克立硼罗中间产物具有通式A1结构，
通式A1
其中，R1表示—OH或
R2表示—C(＝O)OCH3、—CH2OH或
包括以下步骤：
S1、将由化学式II表示的化合物加入到有机溶剂中，加入酸性物质进行反应，得到由化学式III表示的化合物。
在一些实施方案中，所述步骤S1中：所述有机溶剂为甲醇，所述有机溶剂与由化学式II表示的化合物的体积质量比为5.0ml/g～10.0ml/g；所述酸性物质为无机酸，所述酸性物质与由化学式II表示的化合物的摩尔比值为0.05～0.5；反应时间为8～16h。
进一步地，所述步骤S1中：所述有机溶剂与由化学式II表示的化合物的体积质量比为8.0ml/g；所述酸性物质为浓硫酸，所述酸性物质与由化学式II表示的化合物的摩尔比值为0.2；反应时间为10h；反应温度为60℃±5℃。
在一些实施方案中，R1表示
还包括以下步骤：
S2、将由化学式III表示的化合物加入到有机溶剂中，在碱性条件下与对氟苯腈进行反应得到由化学式IV表示的化合物；
对氟苯腈为由化学式IX表示的化合物。
在一些实施方案中，所述步骤S2中：所述有机溶剂选自酰胺类、醚类和醇类中的一种或多种，所述有机溶剂与由化学式III表示的化合物的体积质量比为3.0ml/g～10.0ml/g；所述碱性条件由无机碱提供；所述无机碱与由化学式III表示的化合物的摩尔比值为1.0～3.0；所述对氟苯腈与由化学式III表示的化合物的摩尔比值为1.0～2.0；反应温度为90～120℃；反应时间为8～16小时。
进一步地，所述步骤S2中：所述有机溶剂为酰胺类溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，所述有机溶剂与由化学式III表示的化合物的体积质量比为为8.0ml/g；所述碱性条件由无机碱提供；所述无机碱为碳酸钾；所述无机碱与由化学式III表示的化合物的摩尔比值为2.0；所述对氟苯腈与由化学式III表示的化合物的摩尔比值为1.5；反应温度为110℃；反应时间为10小时。
在一些实施方案中，R2表示—CH2OH或
还包括以下步骤：
S3、将由化学式IV表示的化合物加入到有机溶剂中，与碱金属硼氢化物进行接触反应得到由化学式V表示的化合物。
在一些实施方案中，所述步骤S3中：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水和四氢呋喃中的一种或多种；所述碱金属硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾；所述碱金属硼氢化物的用量为由化学式IV表示的化合物的0.5-3.0当量；反应时间为10～24小时。
进一步地，所述步骤S3中：所述碱金属硼氢化物的用量为由化学式IV表示的化合物的2.0当量；反应时间为16小时。
在一些实施方案中，R1表示
R2表示
还包括以下步骤：
S4、将由化学式V表示的化合物加入到有机溶剂中，在对甲苯磺酸吡啶盐催化条件下与二氢吡喃进行接触反应得到由化学式VI表示的化合物；
化学式VIII
二氢吡喃为由化学式VIII表示的化合物。
在一些实施方案中，所述步骤S4中：所述有机溶剂为酯类、醚类和卤代烃类中的一种或者多种。
进一步地，所述步骤S4中：所述有机溶剂为二氯甲烷。
另一方面，本发明提供一种克立硼罗的制备方法，其特征在于，包括如权利要求1～7任一项所述的克立硼罗中间产物的制备方法。
在一些实施方案中，还包括以下步骤：
S5、将由化学式VI表示的化合物加入到有机溶剂中，在碱性条件和钯类催化剂下与联硼酸频那醇酯进行接触反应，然后在酸性条件下环化得到克立硼罗；
化学式VI
克立硼罗为由化学式I表示的化合物；联硼酸频那醇酯为由化学式VII表示的化合物。
在一些实施方案中，所述步骤S5中：所述有机溶剂为醚类、砜类和酰胺类的一种或多种；所述有机溶剂与由化学式Ⅵ表示的化合物的体积质量比为3.0ml/g～20.0ml/g；由无机碱提供碱性条件；所述无机碱与由化学式Ⅵ表示的化合物的摩尔比值为1.0～5.0；所述钯类催化剂选自(dppf)PdCl2、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或多种；所述联硼酸频那醇酯的用量与由化学式Ⅵ表示的化合物的摩尔比值为1.0～3.0；反应温度为80～100℃；与联硼酸频那醇酯进行接触反应的时间为12～30小时；有无机酸提供酸性条件；所述无机酸的水溶液的摩尔浓度为1mol/L～15mol/L；环化反应的时间为12～24小时。
进一步地，所述步骤S5中：所述有机溶剂为1,4-二氧六环；所述有机溶剂与由化学式Ⅵ表示的化合物的体积质量比为10.0ml/g；由无机碱提供碱性条件；所述有机碱为乙酸钾；所述无机碱与由化学式Ⅵ表示的化合物的摩尔比值为3.0；所述联硼酸频那醇酯的用量与由化学式Ⅵ表示的化合物的摩尔比值为1.2；反应温度为90℃；与联硼酸频那醇酯进行接触反应的时间为20小时；有无机酸提供酸性条件；所述无机酸为盐酸；所述无机酸的水溶液的摩尔浓度为6.0mo1/L；环化反应的时间为16小时。
在一些实施方案中，本发明所涉及的克立硼罗的合成路线为：
本发明不仅能够提高整个工艺的收率和安全性能，优化了工艺生产过程，更是为克立硼罗提供了一种更为优秀的一种大生产方法，可以很好的应用于工业化生产；
相对于专利CN 101914109 B的一种制备克立硼罗的方法而言，本发明避免了使用易燃易爆品n-BuLi，该试剂属于易燃易爆品，安全性能较低，且该反应需在无水、无氧和-78℃的低温条件下进行，反应条件较为苛刻，不利于工业的规模化生产，也不符合新型绿色化学的发展理念；同时该路线中使用了钯催化剂通过Suzuki-Miyaura偶联反应来引入硼原子，反应条件较为温和；
相对于专利CN105294544B的一种克立硼罗的制备方法而言，本发明反应步骤更短，收率更高；
相对于由国际公开专利WO 2006089067 A2和中国发明专利CN 106928264 A的一种克立硼罗的制备方法而言，本发明反应Suzuki-Miyaura偶联反应引入硼原子的过程中，在碱性条件下避免了羟基和醛基容易发生自缩合，从而避免了反应产率降低；
相对于专利CN 108047261 A的一种制备克立硼罗的方法而言，本发明反应体系较为简便，副产物减少，从而提高反应产率，更适合工业化生产。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体实施例，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
实施例1：
化合物Ⅲ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅱ(5.0g，0.023mol)，甲醇(40mL)，滴加浓硫酸10滴，加完毕后反应体系升温至60℃，TLC检测反应完全后，停止反应；
减压浓缩反应液，向浓缩物中加入25ml乙酸乙酯和15ml水，分液后有机层加入15ml饱和NaHCO3溶液洗涤分液后有机层加入15ml饱和食盐水洗涤，分液后使用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后减压浓缩，得白色固体(5.04g，96.7％收率)；1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)3.81(s,3H),6.89(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),10.09(m,1H)。
实施例2：
化合物Ⅲ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅱ(50.0g，0.23mol)，甲醇(400mL)，滴加浓硫酸7.5ml，加完毕后反应体系升温至60℃，TLC检测反应完全后，停止反应；
减压浓缩反应液，向浓缩物中加入250ml乙酸乙酯和150ml水，分液后有机层加入150ml饱和NaHCO3溶液洗涤分液后有机层加入150ml饱和食盐水洗涤，分液后使用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后减压浓缩，得白色固体(51.3g，96.4％收率)。
实施例3：
化合物Ⅳ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅲ(4.9g，0.021mol)，N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，碳酸钾(5.86g)，对氟苯腈(5.14g)，加完毕后反应体系升温至110℃，TLC检测反应完全后，停止反应；
过滤，将滤液加入到ml水中淬灭，过滤，得类白色固体，(6.52g，95.6％收率)；1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)3.82(s,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(dd,J＝2.8,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例4：
化合物Ⅳ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅲ(51.17g，0.221mol)，N,N-二甲基甲酰胺(153mL)，碳酸钾(61.22g)，对氟苯腈(32.19g)，加完毕后反应体系升温至110℃，TLC检测反应完全后，停止反应。
过滤，将滤液加入到ml水中淬灭，过滤，得类白色固体，(70.5g，95.8％收率)。
实施例5：
化合物Ⅴ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅳ(4.5g，0.014mol)，甲醇(14mL)，硼氢化钠(2.06g，0.027mol)，加完毕后室温进行反应，TLC检测反应完全后，停止反应。
过滤，将滤液加入到100ml水中淬灭，过滤，得类白色固体，(3.98g，96.7％收率)；1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)4.48(d,J＝5.2Hz,2H),5.52(t,J＝5.2Hz,1H),6.99(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例6：
化合物Ⅴ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅳ(40.5g，0.122mol)，甲醇(120mL)，硼氢化钠(9.22g,0.244mol)，加完毕后室温进行反应，TLC检测反应完全后，停止反应。
过滤，将滤液加入到400ml水中淬灭，过滤，得类白色固体，(36.92g，99.5％收率)。
实施例7：
化合物Ⅵ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅴ(5.0g，0.016mol)，二氯甲烷(50mL)，二氢吡喃(2.8g,0.032mol)，对甲苯磺酸吡啶盐(2.1g,0.008mol)，加完毕后室温搅拌反应，TLC检测反应完全后，停止反应。
向滤液中加入40ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液后有机相加入40ml水洗涤，分液后使用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩有机相得白色油状液体，(6.18g，96.8％收率)；1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)1.43-1.66(dd,J＝2.8,10.8Hz,6H),3.45(d,J＝4.8Hz,1H),3.71(t,J＝10.0Hz,1H),4.56(dd,J＝13.6,14.0Hz,2H),4.72(s,1H),7.01(t,J＝6.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H)。
实施例8：
化合物Ⅵ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅴ(12.0g，0.039mol)，二氯甲烷(120mL)，二氢吡喃(6.63g,0.078mol)，对甲苯磺酸吡啶盐(4.95g,0.019mol)，加完毕后室温搅拌反应，TLC检测反应完全后，停止反应。
向滤液中加入50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液后有机相加入50ml水洗涤，分液后使用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩有机相得白色油状液体，(14.94g，97.6％收率)。
实施例9：
化合物Ⅰ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅵ(6.0g，0.015mol)，1,4-二氧六环(60mL)，联硼酸频那醇酯(4.71g)，乙酸钾(4.55g)，(dppf)PdCl2(0.23g)，加完毕后反应体系氮气置换，升温至90℃反应，TLC检测反应完全后，停止反应；
过滤，向滤液中加入20ml水和60ml乙酸乙酯搅拌，分液后有机相加入20ml饱和食盐水洗涤，分液后使用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩有机相得红褐色油状液体；
使用47ml甲醇将红褐色油状液体溶解，加入浓盐酸11.6ml，室温搅拌反应，TLC检测反应完全后，停止反应，将反应体系置于低温搅拌，有产物析出，过滤，烘干得类白色固体(2.74g，70.6％收率)；1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ(ppm)4.95(s,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,3H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),9.21(s,1H)。
实施例10：
化合物Ⅰ制备的反应式如下：
向三口瓶中加入化合物Ⅵ(7.76g，0.02mol)，1,4-二氧六环(78mL)，联硼酸频那醇酯(6.09g)，乙酸钾(5.89g)，(dppf)PdCl2(0.29g)，加完毕后反应体系氮气置换，升温至90℃反应，TLC检测反应完全后，停止反应；
过滤，向滤液中加入50ml水和80ml乙酸乙酯搅拌，分液后有机相加入50ml饱和食盐水洗涤，分液后使用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩有机相得红褐色油状液体；
使用61ml甲醇将红褐色油状液体溶解，加入浓盐酸15ml，室温搅拌反应，TLC检测反应完全后，停止反应，将反应体系置于低温搅拌，有产物析出，过滤，烘干得类白色固体(3.61g，73.6％收率)。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种克立硼罗中间产物的制备方法，其特征在于，所述克立硼罗中间产物具有通式A1结构，
通式A1
其中，R1表示—OH或
R2表示—C(＝O)OCH3、—CH2OH或
包括以下步骤：
S1、将由化学式II表示的化合物加入到有机溶剂中，加入酸性物质进行反应，得到由化学式III表示的化合物。
2.如权利要求1所述的克立硼罗中间产物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中：所述有机溶剂为甲醇，所述有机溶剂与由化学式II表示的化合物的体积质量比为5.0ml/g～10.0ml/g；所述酸性物质为无机酸，所述酸性物质与由化学式II表示的化合物的摩尔比值为0.05～0.5；反应时间为8～16h。
3.如权利要求1所述的克立硼罗中间产物的制备方法，其特征在于，R1表示
还包括以下步骤：
S2、将由化学式III表示的化合物加入到有机溶剂中，在碱性条件下与对氟苯腈进行反应得到由化学式IV表示的化合物；
对氟苯腈为由化学式IX表示的化合物。
4.如权利要求3所述的克立硼罗中间产物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中：所述有机溶剂选自酰胺类、醚类和醇类中的一种或多种，所述有机溶剂与由化学式III表示的化合物的体积质量比为3.0ml/g～10.0ml/g；所述碱性条件由无机碱提供；所述无机碱与由化学式III表示的化合物的摩尔比值为1.0～3.0；所述对氟苯腈与由化学式III表示的化合物的摩尔比值为1.0～2.0；反应温度为90～120℃；反应时间为8～16小时。
5.如权利要求1所述的克立硼罗中间产物的制备方法，其特征在于，R2表示—CH2OH或
还包括以下步骤：
S3、将由化学式IV表示的化合物加入到有机溶剂中，与碱金属硼氢化物进行接触反应得到由化学式V表示的化合物。
6.如权利要求5所述的克立硼罗中间产物的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水和四氢呋喃中的一种或多种；所述碱金属硼氢化物为硼氢化钠和/或硼氢化钾；所述碱金属硼氢化物的用量为由化学式IV表示的化合物的0.5-3.0当量；反应时间为10～24小时。
7.如权利要求1所述的克立硼罗中间产物的制备方法，其特征在于，R1表示
R2表示
还包括以下步骤：
S4、将由化学式V表示的化合物加入到有机溶剂中，在对甲苯磺酸吡啶盐催化条件下与二氢吡喃进行接触反应得到由化学式VI表示的化合物；
化学式VIII
二氢吡喃为由化学式VIII表示的化合物。
8.一种克立硼罗的制备方法，其特征在于，包括如权利要求1～7任一项所述的克立硼罗中间产物的制备方法。
9.如权利要求8所述的克立硼罗的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
S5、将由化学式VI表示的化合物加入到有机溶剂中，在碱性条件和钯类催化剂下与联硼酸频那醇酯进行接触反应，然后在酸性条件下环化得到克立硼罗；
化学式VI
克立硼罗为由化学式I表示的化合物；联硼酸频那醇酯为由化学式VII表示的化合物。
10.如权利要求9所述的克立硼罗的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中：所述有机溶剂为醚类、砜类和酰胺类的一种或多种；所述有机溶剂与由化学式Ⅵ表示的化合物的体积质量比为3.0ml/g～20.0ml/g；由无机碱提供碱性条件；所述无机碱与由化学式Ⅵ表示的化合物的摩尔比值为1.0～5.0；所述钯类催化剂选自(dppf)PdCl2、Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2中的一种或多种；所述联硼酸频那醇酯的用量与由化学式Ⅵ表示的化合物的摩尔比值为1.0～3.0；反应温度为80～100℃；与联硼酸频那醇酯进行接触反应的时间为12～30小时；有无机酸提供酸性条件；所述无机酸的水溶液的摩尔浓度为1mol/L～15mol/L；环化反应的时间为12～24小时。
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