CN102442927A

CN102442927A - 一种阿伐他汀中间体(r)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法

Info

Publication number: CN102442927A
Application number: CN2011103148350A
Authority: CN
Inventors: 熊绪杰; 熊进军; 何年兵
Original assignee: HUANGGANG HUAYANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Huanggang Normal University
Current assignee: Hubei Chuwei Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2011-10-17
Filing date: 2011-10-17
Publication date: 2012-05-09
Anticipated expiration: 2031-10-17
Also published as: CN102442927B

Abstract

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯原料溶于有机溶剂，在碱性条件和催化剂作用下发生环合反应，反应完成后过滤并脱去有机溶剂，制得3，4-环氧丁酸乙酯；3，4-环氧丁酸乙酯在酸性环境中与氰化试剂发生开环反应，生成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；加入有机溶剂萃取并回收有机层，减压精馏，制得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。经该方法制得的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯收率为85～95％，纯度高于99％。

Description

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿伐他汀中间体的制备方法，尤其涉及(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

他汀类药物是一类新型降血脂药物。它们能通过对人体羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。阿伐他汀钙是他汀类药物的一个新品，是目前市场上最具市场前景的调节血脂的药物，具有起效快，降脂作用强，作用时间长等优点。而(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是合成阿伐他汀钙的重要中间体，因而(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成方法的改进，对于阿伐他汀钙药品的制备方法的研究具有十分重要的作用。

目前世界上制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法主要有两种。《(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成新方法》(吕世翔、郭阳辉、王亚平等)《有机化学》2009年12期第29卷，公开了一种采用(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯为原料与氰化钠的反应的合成方法，由于溴的活性较强，氰代反应相对容易，成品收率达到90.5％，但这种方法采用的原料(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯成本极高且不易获取，且在纯化阶段使用柱层析，故不适于工业化生产。

制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的另一种方法是：采用(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠发生氰代反应来合成。(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯原料获取容易，且价格比(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯要低得多，因而以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料是实现工业化的途径之一。但是这种方法中，在碱性条件和较高温度下除发生氰代主反应外，还发生消除、羟代、酯解等多种副反应，导致成品收率较低，影响了该方法在工业中的应用。专利名称“阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法”，公开号：CN200910061164.4A，公开日：2009.9.22，公开了一种制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，在乙醇水溶液中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠发生氰代反应，得到含量为80～90％的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，收率为50％左右，经进一步精馏后的最终收率仅为40％左右，收率明显偏低。

《中国医药工业杂志》，2009年第7期第40卷，《(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备》(洪华斌、蒋成君)，公开了一种用(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化剂反应的新的制备方法，将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的羟基用三甲硅烷基保护起来进行氰代反应，反应完成后再脱除保护剂，由于减少了副反应，使得成品收率提高至70％。但是，硅烷化试剂价格较高且对原料水分要求也较高，故合成成本偏高，也不利于工业化推广。

发明内容

本发明旨在提供一种以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料制备阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，抑制和减少副反应发生，解决现有技术中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯在碱性条件和较高温度下除发生氰代主反应外，还发生消除、羟代、酯解等多种副反应的技术问题。

本发明以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料合成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的路线如下：

本发明的合成方法具体包括以下步骤：

(1)将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶于有机溶剂，加入固体碱和硫酸银催化剂，控制反应温度为0～50℃，发生环合反应，反应完成后过滤，常压脱去有机溶剂，得到3，4-环氧丁酸乙酯；

(2)将制得的3，4-环氧丁酸乙酯中加入氰化试剂和酸，控制溶液PH值为8～10，反应温度为-10℃～30℃，发生开环反应，生成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；

(3)反应完成后，加入有机溶剂萃取，回收有机层，得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液；

(4)将(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液脱除溶剂后在-740～-750mmHg压力下精馏，得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，步骤(1)所述环合反应的反应时间为3～48h。

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，步骤(1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或者乙腈中的一种。

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，步骤(1)所述固体碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，步骤(2)所述开环反应的反应时间为2～24h。

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，步骤(2)所述的氰化试剂为氰化钠或氰化钾溶液，其质量浓度为10～30％。

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，步骤(2)所述添加的酸选自硫酸、冰乙酸或柠檬酸中一种。

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，步骤(3)所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。

本发明不采用使原料直接在碱性条件下发生氰代反应的机理，而是使原料先发生闭环反应，再发生开环反应，由此减少了反应的副反应，提高了反应收率和产品纯度。整个工艺流程反应条件简单，工业上容易实现，反应的副反应少，杂质含量少，产品收率高。

附图说明

图1为本发明(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯制备方法的工艺流程图。

具体实施方式

实施例1

将166.6g 4-氯-3-羟基丁酸乙酯、84.8g碳酸钠、少量催化剂及200mL二氯甲烷投入反应瓶中，反应温度为25℃，不断搅拌，反应过程中取反应物少许用气相色谱检测，直到检测不到原料，约24h后反应停止，停止加热，然后过滤除去未反应的碳酸钠和催化剂，并常压蒸馏脱除二氯甲烷，制得121.3g 3，4-环氧丁酸乙酯，其收率为93.3％，气相色谱检测其含量为99.0％。

结构表征为：IR(KBr，liquid film)v＝1732(CO)；v＝1262and 1181(C-O-C)；1H NMR(400MHz，D₂O)：δppm：1.35(t，3H，J＝7.0Hz.OCH2CH3)；2.57(d，2H，J＝5Hz，CH2CO)；2.63(d，1H，J＝5.0Hz，CHHO)，2.91(dd，1H，J＝5.0and 5.2Hz，CHHO)；3.33(m，1H，OCH)；4.23(q，2H，J＝7.0Hz，OCH₂CH₃)；MS(ESI)m/z：129.14；[α]_D＝-25.5°(c＝3.7，MeOH)。

在烧瓶中加水125mL和制得的3，4-环氧丁酸乙酯520.6g，降温至-10℃后开始滴加30％的氰化钠溶液370g，同时滴加50％的硫酸120g，将pH值控制在8～9的范围之内，3小时左右滴完，滴加过程中控制温度在15℃左右。滴加结束，控制温度在20℃保温10小时。反应结束，过滤除去硫酸钠，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯和水分别洗涤三次，收集溶剂层浓缩后制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯粗品，再在-740～-750mmHg压力下经减压精馏制得536.3g 4-氰基-3-羟基丁酸乙酯精品，其收率为85.3％，含量为99.1％。

产物经核磁共振检测，¹H谱相关数据为：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)ppm，4.32(m，1H)，4.18(q，2H，J＝7.2Hz)，2.70～2.50(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz)；¹³C谱相关数据为：¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)ppm，171.36，117.23，63.85，61.02，40.17，40.01，24.97，13.93；MS(ESI)m/z：156.15；[α]_D＝-31.5°(c＝1.0，CHCl₃)。证明所得产物为4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。

实施例2

1.将166.6g 4-氯-3-羟基丁酸乙酯、110.4g碳酸钾、少量催化剂及200mL四氢呋喃投入三颈反应瓶中，在0℃水浴条件下不断搅拌，反应过程中取反应物少许用气相色谱检测，直到检测不到原料，大约45h后反应完成，停止加热，过滤除去未反应的碳酸钾和催化剂，常压蒸馏脱除四氢呋喃，制得116.5g 3，4-环氧丁酸乙酯，其收率为89.5％，含量为99.0％。

2.在四口烧瓶中加水125mL及制得的3，4-环氧丁酸乙酯520.6g，降温至0℃，开始滴加10％的氰化钠溶液1110g，同时滴加50％的柠檬酸288.0，pH值维持在9～10，4小时左右滴完，滴加过程中控制温度在15℃左右。滴加结束，控制温度在20℃左右并保温20小时。然后过滤除去柠檬酸钠，滤饼用适量乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯和水分别洗涤三次，收集乙酸乙酯并浓缩后制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯粗品，再在-740～-750mmHg压力下经减压精馏制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯精品579.6g，其收率为92.3％，含量为99.0％。

实施例3

将166.6g 4-氯-3-羟基丁酸乙酯、60.0g氢氧化钠、少量催化剂及200mL乙腈投入三颈反应瓶中，在50℃水浴条件下不断搅拌，反应过程中取反应物少许用气相色谱检测，直到检测不到原料，大约3h，反应完成后停止加热。过滤除去未反应的碱和催化剂，减压脱除乙腈，制得3，4-环氧丁酸乙酯110.6g，其收率为85.1％，含量为99.5％。

在四口烧瓶中加水125mL及制得的3，4-环氧丁酸乙酯520.6g，降温至30℃，开始滴加30％的氰化钾溶液490.8g，同时滴加30％的乙酸180.0g将pH值维持在8～10。4小时左右滴完，滴加过程中控制温度在15℃左右。滴加结束，控制温度在20℃左右并保温16小时。然后过滤除去醋酸钠，滤饼用适量乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯和水分别洗涤三次，收集乙酸乙酯并浓缩后制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯粗品，再在-740～-750mmHg压力下经减压精馏制得4-氰基-3-羟基丁酸乙酯精品562.2g，其收率为90.0％，含量为99.4％。

以上结合附图对本发明的实施例做了具体说明，但本发明并不限于上述实施例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨前提下做出各种变化。

Claims

1.一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(4)将(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液脱除有机溶剂后在-740～-750mmHg压力下精馏，得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述环合反应的反应时间为3～48h。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或者乙腈中的一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述固体碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述开环反应的反应时间为2～24h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的氰化试剂为氰化钠或氰化钾溶液，其质量浓度为10～30％。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述添加的酸选自硫酸、冰乙酸或柠檬酸中一种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。