CN102471267A - 光学活性3-哌啶甲酰胺的制造方法 - Google Patents

光学活性3-哌啶甲酰胺的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明通过如下的光学活性3-哌啶甲酰胺的制造方法，能够在商业生产中有利地制造光学活性3-哌啶甲酰胺。所述制造方法包括以下工序：在溶剂中使3-哌啶甲酰胺与光学活性乳酸反应来制备非对映异构体盐混合物，并使该非对映异构体盐混合物中的一个非对映异构体盐析出的工序；获取所析出的非对映异构体盐的工序；以及对所获取的非对映异构体盐用碱进行处理从而使光学活性3-哌啶甲酰胺游离的工序。

Description

光学活性3-哌啶甲酰胺的制造方法
技术领域
本发明涉及采用光学离析的光学活性3-哌啶甲酰胺(Nipecotamide)的制造方法。
背景技术
已知3-哌啶甲酰胺(哌啶-3-甲酰胺)、尤其是光学活性3-哌啶甲酰胺是作为药品的制造原料有用的化合物。作为光学活性3-哌啶甲酰胺的制造方法，已知利用选择性地水解S-3-哌啶甲酰胺的酶从3-哌啶甲酰胺中获得R-3-哌啶甲酰胺的方法(WO2008/102720)。
发明内容
但是，WO2008/102720所记载的方法存在以下问题：使用较昂贵的酶、该酶的获得性问题、需要在水解后用于除去酶等固体物的离心分离等特殊设备。出于商业生产这点考虑该方法无法令人满意。
根据本发明，只要利用光学活性乳酸进行光学离析，就能够以简便的操作高效地获得光学活性3-哌啶甲酰胺。
即，本发明提供光学活性3-哌啶甲酰胺的制造方法，所述方法包括以下工序：在溶剂中使3-哌啶甲酰胺与光学活性乳酸反应来制备非对映异构体盐混合物，并使该非对映异构体盐混合物中的一个非对映异构体盐析出的工序；获取所析出的非对映异构体盐的工序；以及对所获取的非对映异构体盐用碱进行处理从而使光学活性3-哌啶甲酰胺游离的工序。
而且，本发明还提供3-哌啶甲酰胺与光学活性乳酸的非对映异构体盐混合物。
具体实施方式
用于本发明制造方法的3-哌啶甲酰胺是R-3-哌啶甲酰胺和S-3-哌啶甲酰胺的混合物，通常使用外消旋体。3-哌啶甲酰胺有市售，可以直接使用市售品，也可以使用还原烟酰胺而获得的3-哌啶甲酰胺。
烟酰胺的还原可以通过如下方式来进行：例如，在溶剂中，在催化剂的存在下，通过进行接触还原来进行。作为溶剂，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等C1～C6的醇，四氢呋喃等醚、乙酸、水、它们的混合溶剂等。其中优选丙醇(尤其是2-丙醇)。相对于1g的烟酰胺，溶剂的用量优选在3～5mL的范围内。还原催化剂的示例为钯催化剂、铂催化剂，优选钯催化剂、特别是担载于碳上的钯催化剂。相对于1重量份的烟酰胺，还原催化剂的用量以还原催化剂中金属的重量份计优选在0.005～0.02重量份的范围内。
接触还原的温度优选在70～80℃的范围内。另外，接触还原的氢气压优选在0.1～1MPa的范围内。
采用接触还原而得的3-哌啶甲酰胺通常为外消旋体。
本发明是通过对3-哌啶甲酰胺进行光学离析从而获得光学活性3-哌啶甲酰胺的发明；其是光学活性3-哌啶甲酰胺的制造方法，其包括以下工序：在溶剂中使3-哌啶甲酰胺与光学活性乳酸反应来制备非对映异构体盐混合物，并使该非对映异构体盐混合物中的一个非对映异构体盐析出的工序；获取所析出的非对映异构体盐的工序；以及对所获取的非对映异构体盐用碱进行处理从而使光学活性3-哌啶甲酰胺游离的工序。
光学活性乳酸有市售，可以直接使用市售品。为了提高所得光学活性3-哌啶甲酰胺的光学纯度，可以使用光学纯度较高的光学活性乳酸。光学活性乳酸的光学纯度优选在90％ee以上，更优选在95％ee以上，进一步优选在98％ee以上，特别优选在98.5％ee以上。
相对于1摩尔的3-哌啶甲酰胺，光学活性乳酸的用量优选为0.5～1.5摩尔的比例，进一步优选为0.8～1.2摩尔的比例。
在溶剂中使3-哌啶甲酰胺与光学活性乳酸反应来制备非对映异构体盐混合物并使该非对映异构体盐混合物中的一个非对映异构体盐析出的工序中，溶剂、3-哌啶甲酰胺和光学活性乳酸的混合顺序无特别限制，但优选预先由溶剂和3-哌啶甲酰胺制备3-哌啶甲酰胺溶液，然后向该3-哌啶甲酰胺溶液添加光学活性乳酸。制备3-哌啶甲酰胺溶液时，优选适当地加热溶剂。另外，也可以将光学活性乳酸溶解于适当的溶剂中来制备光学活性乳酸溶液、例如水溶液，然后向3-哌啶甲酰胺溶液添加该光学活性乳酸溶液。
添加光学活性乳酸的水溶液时，也可以与3-哌啶甲酰胺溶液混合而获得混合物后，通过进行该混合物的浓缩、脱水等来促进非对映异构体盐的析出。光学活性乳酸水溶液的浓度无特别限制，但优选为85重量％以上的浓度。
光学活性乳酸的添加优选一点一点地进行。另外，光学活性乳酸的添加温度为所使用溶剂的沸点以下，优选在0～100℃的范围内。
作为使3-哌啶甲酰胺与光学活性乳酸反应所使用的溶剂，可以举出醇溶剂、酮溶剂、酯溶剂、醚溶剂、含硫溶剂、含氮溶剂、内酯溶剂、水。这些溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。
醇溶剂的具体例子为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等C1～C5的醇，优选丁醇、特别是1-丁醇。
酮溶剂的具体例子为丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮，优选甲基异丁基酮。
酯溶剂的具体例子为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯。
醚溶剂的具体例子为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环。
含硫溶剂的具体例子为二甲基亚砜、环丁砜。
含氮溶剂的具体例子为吡咯烷酮、二甲基甲酰胺。
内酯溶剂的具体例子为γ-丁内酯。
其中，优选醇溶剂，例如1-丁醇。另外，向醇溶剂添加酮溶剂或者酯溶剂，由此可以使目标非对映异构体盐的溶解度降低从而使收率提高，因此，还优选醇(例如1-丁醇)和酮(例如甲基异丁基酮)的混合溶剂、醇(例如1-丁醇)和酯(例如乙酸乙酯)的混合溶剂。在醇和酮的混合溶剂中，混合比例优选为1∶0.01～1∶1.2(容量比)。在醇和酯的混合溶剂中，混合比例优选为1∶0.01～1∶1.2(容量比)。
另外，可以向这些溶剂中进一步混合水。如果使用含有水的溶剂，则通过分步结晶析出而得的非对映异构体盐的光学收率、由该非对映异构体盐而得的光学活性3-哌啶甲酰胺的光学纯度也会变得良好。
溶剂的用量只要是3-哌啶甲酰胺溶解的程度就可以，但相对于1重量份的3-哌啶甲酰胺，溶剂的用量通常为1～50重量份，优选为4～20重量份的比例。另外，在溶剂中含有水时，相对于1重量份的3-哌啶甲酰胺，优选使用0.07～0.15重量份比例的水。
使用D-乳酸作为光学活性乳酸时，所得的非对映异构体盐混合物是S-3-哌啶甲酰胺的D-乳酸盐和R-3-哌啶甲酰胺的D-乳酸盐这2种非对映异构体盐的混合物。另外，使用L-乳酸作为光学乳酸盐时，所得的非对映异构体盐混合物是S-3-哌啶甲酰胺的L-乳酸盐和R-3-哌啶甲酰胺的L-乳酸盐这2种非对映异构体盐的混合物。
为了使得非对映异构体盐的混合物析出，可以冷却溶剂。例如，将加热至50～80℃的、含有3-哌啶甲酰胺和光学活性乳酸的溶剂冷却至-10～35℃的温度范围，优选冷却至0～30℃的温度范围，由此能够使其中一个非对映异构体盐析出。此时，出于最终获得的光学活性3-哌啶甲酰胺的化学纯度、光学纯度的观点考虑，优选缓慢地冷却。也可以预先准备好目标非对映异构体盐将其作为晶种来使用。
获取所析出的非对映异构体盐的工序按照通常的固液分离的方法来进行。
具体而言，可以举出过滤、倾析等分离操作。
其结果是可以获得纯度较高的非对映异构体盐，即可以获得另一个非对映异构体盐的混入量较少的非对映异构体盐；也可以对所获取的非对映异构体盐进一步加以利用溶剂的洗涤、重结晶、柱色谱等纯化操作，由此来得到纯度更高的非对映异构体盐。
如果使用D-乳酸作为光学活性乳酸，则通常会获得R-3-哌啶甲酰胺的D-乳酸盐；另一方面，如果使用L-乳酸作为光学活性乳酸，则通常会获得S-3-哌啶甲酰胺的L-乳酸盐。
尤其是如果使用醇溶剂(尤其是1-丁醇)、醇(尤其是1-丁醇)和酮(尤其是甲基异丁基酮)的混合溶剂、以及醇(尤其是1-丁醇)和酯(尤其是乙酸乙酯)的混合溶剂，则R-3-哌啶甲酰胺的D-乳酸盐、或者S-3-哌啶甲酰胺的L-乳酸盐的分步结晶析出会变得有利。
像这样操作就可以获得固体的光学活性3-哌啶甲酰胺的光学活性乳酸盐。溶剂含有水时，有时会采取水合物的形式。
另外，由于获取所析出的其中一个非对映异构体盐后的液相会较多地含有另一个非对映异构体盐，因此，通过浓缩液相或者加入其它溶剂来进行结晶析出等方法也可以获取另一个非对映异构体盐。
接着，对所取得的非对映异构体盐用碱进行处理从而使光学活性3-哌啶甲酰胺游离，由此来制造光学活性3-哌啶甲酰胺。
由前面工序所得的非对映异构体盐与光学活性乳酸形成盐，可以通过碱处理来将光学活性3-哌啶甲酰胺游离。
所使用的碱的具体例子为氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐，甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等碱金属醇盐，三乙胺、三甲胺、乙基二异丙基胺等叔胺。
相对于1摩尔的非对映异构体盐，碱的用量优选为1～3摩尔的比例。
通常通过在溶剂中混合非对映异构体盐和碱来进行非对映异构体盐的碱处理。作为溶剂，可以举出丁醇等醇、四氢呋喃等醚、水、它们的混合溶剂等。相对于1g的非对映异构体盐，溶剂的用量优选为3～20mL的比例。混合温度优选在0～50℃的范围内，混合的时间优选在1分钟～24小时的范围内。
对非对映异构体盐进行碱处理后的反应混合物含有光学活性乳酸和游离的光学活性3-哌啶甲酰胺，该光学活性乳酸有时会与所使用的碱形成盐。从该反应混合物将光学活性3-哌啶甲酰胺离析时，可以进行萃取、过滤、浓缩、结晶析出等通常的操作。
非对映异构体盐的碱处理的典型操作如以下所述。
混合非对映异构体盐与水从而形成水溶液或者水分散液，向其中加入碱而形成碱性。此时，优选使pH为10以上。接着，在20～30℃保温后，只要加入可以与水进行相分离的有机溶剂并进行搅拌，就会在有机层萃取出光学活性3-哌啶甲酰胺，在水层萃取出光学活性乳酸与碱的盐。之后，静置直至有机层和水层充分分离后，只要通过分液取出有机层，就能够从该有机层获得光学活性3-哌啶甲酰胺。
作为该有机溶剂，例如可以举出丁醇、戊醇等C4～C6的醇，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯，四氢呋喃、甲基四氢呋喃等醚。相对于1g的非对映异构体盐，其用量优选为3～20mL的比例。
可以根据需要水洗有机层。另外，还可以对经上述分液分离得到的水层再次进行萃取操作来提高光学活性3-哌啶甲酰胺的收率。可以通过从如此得到的有机层中蒸馏除去有机溶剂来将光学活性3-哌啶甲酰胺离析。
离析的光学活性3-哌啶甲酰胺可以进一步通过重结晶、柱色谱等处理操作来进行纯化。另外，也可以将光学活性3-哌啶甲酰胺溶解于适当的溶剂后，加入所期望的酸以酸加成盐的形式来进行离析。
还可以采用常规方法从萃取操作后的水层中回收光学活性乳酸。所回收的光学活性乳酸通过直接或者精制后提供给下回的工序，由此可实现光学活性乳酸的再循环。
实施例
以下，通过实施例详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
将从各实施例中得到的非对映异构体盐中用三乙胺游离出来的光学活性3-哌啶甲酰胺离析，用3，5-二硝基苯甲酰氯使其形成衍生物后，采用高效液相色谱法以面积百分率法求出所得光学活性3-哌啶甲酰胺的光学纯度。分析条件如以下所示。
<分析条件>
色谱柱：CHIRALCEL OD-RH(Daicel化学工业制)4.6mm×150mm(柱温40℃)
流动相：A＝水，B＝乙腈
表1
  时间(分钟)   0   10   15   15.01   30
  A浓度   90％   90％   70％   50％   10％
  B浓度   10％   10％   30％   50％   90％
流量：1.0mL/分钟
检测：UV230nm
保留时间：S-3-哌啶甲酰胺＝19.8分钟，R-3-哌啶甲酰胺＝20.1分钟
<3-哌啶甲酰胺的制造>
将122.12g(1.00mol)的烟酰胺溶解于500mL的2-丙醇中，向所得的溶液中加入14.4g的钯-碳(10％)，在氢气压0.5MPa、75℃下搅拌4小时。反应完成后，滤出钯-碳。进一步用100mL的2-丙醇洗涤过滤出来的钯-碳。合并滤液和洗涤液，进行浓缩，由此获得了外消旋体3-哌啶甲酰胺的白色结晶126.08g。收率为98.4％。通过NMR确认了其为目标物。
实施例13-哌啶甲酰胺的光学离析
将10g(78.0mmol)的3-哌啶甲酰胺溶解于30mL的1-丁醇和30mL的乙酸乙酯的混合溶液中，向该溶液中加入8.53g(98.6％ee，90％水溶液，85.8mmol)的D-乳酸，在70℃进行搅拌。向该反应混合物中加入少量预先准备好的R-3-哌啶甲酰胺的D-乳酸盐作为晶种，非对映异构体盐析出。在同温度下对反应混合物搅拌1小时后，边搅拌边用6小时将其冷却至10℃，进一步搅拌10小时。滤出所析出的非对映异构体盐，用约5℃的1-丁醇10mL和乙酸乙酯10mL的混合溶剂洗涤该非对映异构体盐。干燥后，所得白色的非对映异构体盐为7.27g。该非对映异构体盐是R-3-哌啶甲酰胺的D-乳酸盐，其收率为42.7％。对由该非对映异构体盐得到的R-3-哌啶甲酰胺的光学纯度进行分析，结果为98.0％ee。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：7.47(1H，s)，6.95(1H，s)，3.71(1H，q，J＝13.7，6.8Hz)，3.14-3.02(2H，m)，2.80-2.64(2H，m)，2.54-2.44(1H，m)，1.90-1.84(1H，m)，1.74-1.67(1H，m)，1.62-1.43(2H，m)，1.14(3H，d，J＝6.8Hz).
实施例23-哌啶甲酰胺的光学离析
将2g(15.6mmol)的3-哌啶甲酰胺溶解于10mL的1-丁醇中，向该溶液中加入1.76g([α]D 20＝-13°(c＝2.5，1.5mol/L NaOH)，85％水溶液，16.6mmol)的L-乳酸，在50℃进行搅拌。向该反应混合物中加入少量预先准备好的S-3-哌啶甲酰胺的L-乳酸盐作为晶种，非对映异构体盐析出。在60℃对反应混合物搅拌1小时后，边搅拌边放冷至室温，在同温度下搅拌一夜。滤出所析出的非对映异构体盐，用5mL的1-丁醇洗涤。干燥后，所得白色的非对映异构体盐为1.25g。该非对映异构体盐是S-3-哌啶甲酰胺的L-乳酸盐，其收率为36.7％。对由该非对映异构体盐得到的S-3-哌啶甲酰胺的光学纯度进行分析，结果为99.0％ee。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：7.47(1H，s)，6.95(1H，s)，3.71(1H，q，J＝13.7，6.8Hz)，3.14-3,02(2H，m)，2.80-2.64(2H，m)，2.54-2.44(1H，m)，1.90-1.84(1H，m)，1.74-1.67(1H，m)，1.62-1.43(2H，m)，1.14(3H，d，J＝6.8Hz).
实施例33-哌啶甲酰胺的光学离析
在实施例2中，用等量的1-丁醇/乙酸乙酯(1/1(容量/容量))代替1-丁醇，除此之外，进行与实施例2同样的操作，得到了1.40g作为白色结晶的S-3-哌啶甲酰胺的L-乳酸盐。收率为41.1％。由该非对映异构体盐得到的S-3-哌啶甲酰胺的光学纯度为99.0％ee。
实施例43-哌啶甲酰胺的光学离析
在实施例2中，用等量的1-丁醇/甲基异丁基酮(1/1(容量/容量))代替1-丁醇，除此之外，进行与实施例2同样的操作，得到了1.40g作为白色结晶的S-3-哌啶甲酰胺的L-乳酸盐。收率为41.1％。由该非对映异构体盐得到的S-3-哌啶甲酰胺的光学纯度为97.9％ee。
实施例5R-3-哌啶甲酰胺的制造
将在实施例1中得到的R-3-哌啶甲酰胺的D-乳酸盐3.0g(13.7mmol)与10mL水和20mL的1-丁醇混合，一边将所得的混合物保持在20～25℃一边加入碳酸钠1.74g(16.4mmol)并进行搅拌。静置使其分液，取得有机层。用20mL的1-丁醇萃取水层，将所得的有机层和先前取得的有机层合并，用5mL饱和食盐水进行洗涤。浓缩所得的有机层后，加入20mL的1-丁醇，过滤不溶物。对所得的溶液进行浓缩，由此得到了0.90g作为白色结晶的R-3-哌啶甲酰胺。收率为51％。分析R-3-哌啶甲酰胺的光学纯度，结果为98.0％ee。
产业上的可利用性
本发明的制造方法由于能够以简便的操作高效地获得光学活性3-哌啶甲酰胺，因而适于商业生产。而且，通过在所使用的光学活性乳酸中选择D-型或者L-型，还能够制造R-3-哌啶甲酰胺或者L-3-哌啶甲酰胺中的任一种。所以，本发明的制造方法是非常有用的制造方法。

Claims (11)

1.一种光学活性3-哌啶甲酰胺的制造方法，其特征在于，包括以下工序：
在溶剂中使3-哌啶甲酰胺与光学活性乳酸反应来制备非对映异构体盐混合物，并使该非对映异构体盐混合物中的一个非对映异构体盐析出的工序；
获取所析出的非对映异构体盐的工序；以及
对所获取的非对映异构体盐用碱进行处理从而使光学活性3-哌啶甲酰胺游离的工序。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，溶剂是选自醇、酮和酯中的一种以上的溶剂。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，溶剂是1-丁醇、1-丁醇和甲基异丁基酮的混合溶剂、或者1-丁醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其中，溶剂是1-丁醇和甲基异丁基酮的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其中，溶剂是1-丁醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的制造方法，其中，包括以下工序：向溶解于选自醇、酮和酯中的一种以上的溶剂中的3-哌啶甲酰胺加入光学活性乳酸的水溶液，由此使3-哌啶甲酰胺与光学活性乳酸反应来制备非对映异构体盐混合物，并使该非对映异构体盐混合物中的一个非对映异构体盐析出的工序。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，溶剂是1-丁醇、1-丁醇和甲基异丁基酮的混合溶剂、或者1-丁醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
8.3-哌啶甲酰胺和光学活性乳酸的非对映异构体盐混合物。
9.光学活性3-哌啶甲酰胺和光学活性乳酸的非对映异构体盐。
10.R-3-哌啶甲酰胺的D-乳酸盐。
11.S-3-哌啶甲酰胺的L-乳酸盐。
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