CN110573495A - 反式异构杂环化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种如通式(I)的反式异构化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为C1‑C5烷基或C3‑C5环烷基，且反式异构化合物的反式：顺式比为至少70:30。并进一步提供制备反式异构化合物的方法。

Description

反式异构杂环化合物及其制备方法
相关申请
本申请要求2017年8月11日提交的美国申请案No.15/674,937的优先权，其全部内容通过引用并入本发明。
技术领域
本发明涉及反式异构杂环化合物，即哌啶，以及制备这些立体特异性异构体的方法。
背景技术
一些杂环化合物，例如哌啶，具有药学活性。根据报导，它们的药物活性以及安全性会因哌啶环上取代基的立体化学构型而不同。参见，例如法玛西亚(Pharmacia),1989,25(4),311-336。因此，有效合成具有高立体选择性的哌啶是非常重要的。
制备哌啶的顺式/反式混合物的方法，例如哌啶-3-甲酰胺，是本领域已知的。参见，例如，DeNinno等，生物有机化学与医药通讯(Bioorganic and Medicinal Letters)，2011,21,3095-3098；和Gancia等，WO 2015/091584。然而，已知的方法主要生成非立体选择性的异构体或主要为顺式的异构体。因此需要开发一种制备哌啶反式异构体的新方法。
发明概述
本说明书的一个方面是制备通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐的方法，
本发明方法生成哌啶的反式异构体具有出乎意料地高产率和高立体选择性，所述方法包括：在惰性溶剂存在下，使用钯催化剂氢化通式(II)化合物或其药学上可接受的盐的步骤，
以获得反式：顺式比至少为70:30(至多99.9：0.1)的通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(I)和(II)中的R1为C1-C5烷基或C3-C5环烷基。
上述方法可以进一步包括拆分反应的步骤，其通过使用酸性拆分剂光学拆分通式(I)反式异构化合物来进行。该方法可提供通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐的光学富集的对映异构体。酸性拆分剂可以是R-形式(R-form)或S-形式(S-form)。如果需要，可以使用重结晶溶剂将所获得的对映异构体进行重结晶。
本说明书的另一方面是通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为C1-C5烷基或C3-C5环烷基，且反式异构化合物的反式：顺式比至少为70:30。在一实施例中，R1可为C1-C5烷基，例如甲基。
通式(I)反式异构化合物可以是(3S,5S)-构型的形式，即如下所示的通式(Ia)，或是(3R,5R)-构型的形式，即如下所示的通式(Ib)：
本发明中的术语“C1-C5烷基”是指含有1至5个碳原子的直链或支链烃基。C1-C5烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。术语“C3-C5环烷基”是指含有3至5个碳原子的饱和环状烃部分。C3-C5环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。除非另有说明，本文提及的烷基和环烷基包括取代和未取代的部分。烷基和环烷基上可能的取代基包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫代、酰氨基、氨基酰基、氨基硫代酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。
本说明书的另一方面是公开了一种根据上述方法所制备的通式(I)反式异构化合物。
以下对本发明进行详细的描述。通过以下数个实施例的详细描述以及所附的申请专利，本发明的其他特征和目的将会是显而易见的。
发明详述
首先，本发明详细公开了一种通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐：
在所述通式中，R1为C1-C5烷基或C3-C5环烷基。在一些实施例中，R1为C1-C5烷基，例如甲基、乙基或异丙基。在一些实施例中，所述反式异构化合物在异构混合物中的反式：顺式比至少为70:30，例如80：20、90：10或99：1。
该反式异构化合物可以做为纯对映异构体形式存在。示例性的对映异构体如前述发明内容中所示(3S,5S)-构型的通式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，或是(3R,5R)-构型的通式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的酸或碱盐。一些实施例中的药学上可接受的盐包括可以通过使化合物与药学上可接受的酸反应形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
上述化合物包括化合物本身，如果适用，还包括其盐、前药、多晶型物、立体异构体和溶剂化物。例如，盐可由阴离子与上述通式之一的化合物上的正电荷基团(例如氨基)所形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、柠檬酸根离子、甲基磺酸根离子、三氟乙酸根离子、乙酸根离子、苹果酸根离子、甲苯磺酸根离子、酒石酸根离子、富马酸根离子、谷氨酸根离子、葡醣醛酸根离子、乳酸根离子、戊二酸根离子和马来酸根离子。类似地，盐也可以由阳离子与上述通式之一的化合物上的负电荷基团(例如羧酸根离子)所形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。上述通式的化合物还包括含有季氮原子的那些盐。为了简化计算，除非另有说明，否则本说明书提及的化合物的重量是指该化合物的游离碱形式的重量。前药的实例包括酯和其他药学上可接受的衍生物，它们在施用于受试者时，能够提供活性化合物。溶剂合物表示活性化合物与药学上可接受的溶剂形成的络合物。药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
制备通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐的方法也在本发明的范围内。
该方法包括在惰性溶剂存在下，使用钯催化剂将前述发明内容中所公开的通式(II)化合物氢化，以立体选择性地产生反式：顺式比至少为70:30的通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐。
进一步说明，通式(II)化合物的立体选择性氢化是在钯催化剂存在下，并在适合的压力下，使用各种溶剂来进行。其反式：顺式的比率是通过核磁共振(NMR)光谱来测定。
钯催化剂可包括一或多个钯化合物，例如Pd(OH)2/C(氢氧化钯碳)、Pd/C(钯碳)、Pd(OAc)2(乙酸钯)、Pd/Al2O3(钯氧化铝)，或其组合。另一方面，钯催化剂还可任选地含有另外一种过渡金属催化剂，包括Pt/C和Rh/C。钯催化剂中钯的含量可以为约0.01重量百分比(wt％)至约30重量百分比，或约0.1重量百分比至约25重量百分比，或约1重量百分比至约20重量百分比，或约2重量百分比至约20重量百分比，或约5重量百分比至约20重量百分比。
惰性溶剂的例子包括但不限于水、C1-C10酯(例如乙酸乙酯和乙酸甲酯)、C3-C10环烷烃(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、C1-C10醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇和丁二醇)、亚烷基二醇单烷基醚(例如丙二醇甲醚、丙二醇乙醚和丙二醇丙醚)、亚烷基二醇单烷基醚羰酸酯(例如丙二醇甲醚乙酸酯、丙二醇乙醚乙酸酯和丙二醇丙醚乙酸酯)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺)、有机酸(例如C1-C10羧酸和C1-C10磺酸)，或其组合。在一实施例中，惰性溶剂可包含二或多种C1-C10酯，或是二或多种C3-C10环烷烃等类似组合。在另一实施例中，惰性溶剂还可任选地包含一或多种无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸及硝酸)。
在一实施例中，惰性溶剂可为水、C1-C5酯、C3-C6环烷烃、THF、DMF、乙腈、C1-C5醇、亚烷基二醇单烷基醚、亚烷基二醇单烷基醚羰酸酯、N,N-二甲基乙酰胺、C1-C5羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、二氟乙酸、三氟乙酸及其组合)、C1-C5磺酸(例如甲磺酸)，或其组合，且可任选地包含一或多种盐酸、硫酸、磷酸与硝酸的无机酸。在另一实施例中，惰性溶剂可为水、C1-C5酯、C3-C6环烷烃、THF、DMF、C1-C5醇、丙二醇甲醚，丙二醇甲醚乙酸酯、N,N-二甲基乙酰胺、C1-C5羧酸、C1-C5磺酸，或其组合，且可任选地包含盐酸。在另一实施例中，惰性溶剂可为水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、乙酸乙酯、甲酸、乙酸、甲磺酸，或其组合，且可任选地包含盐酸。
出乎意料地，含有无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸)的惰性溶剂能够为哌啶的反式异构提供极高的立体选择性。作为示例，惰性溶剂可以是有机酸或是有机酸与一或多种溶剂，例如水、C1-C10酯、C3-C10环烷烃、THF、DMF、乙腈、C1-C10醇类、亚烷基二醇单烷基、亚烷基二醇单烷基醚羰酸酯、酰胺溶剂及无机酸的组合。在一实施例中，惰性溶剂可以是C1-C5羧酸、C1-C5磺酸或其组合，并可任选地与一或多种水、C1-C10酯、C3-C10环烷烃、THF、DMF、乙腈、C1-C10醇、亚烷基二醇单烷基醚、亚烷基二醇单烷基醚羰酸酯、酰胺溶剂及无机酸的溶剂组合使用。在另一实施例中，惰性溶剂可以是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸或其组合，并可任选地与一或多种水、C1-C10酯、C3-C10环烷烃、THF、DMF、乙腈、C1-C10醇、亚烷基二醇单烷基醚、亚烷基二醇单烷基醚羰酸酯、酰胺溶剂、C1-C10磺酸及无机酸的溶剂组合使用。
同样出乎意料地，含有有机酸(例如C1-C5羧酸和C1-C5磺酸)的惰性溶剂能够为哌啶的反式异构提供极高的立体选择性。作为示例，惰性溶剂可以是C1-C5酯、C3-C6环烷烃、THF、DMF、乙腈、C1-C5醇、丙二醇甲醚，丙二醇甲醚乙酸酯、N,N-二甲基乙酰胺、C1-C5羧酸、C1-C5磺酸及其组合，并可任选地与水组合使用。
在一实施例中，氢化反应可在10-100℃，例如15-80℃、20-70℃、20-60℃、20-50℃和25-45℃下进行。作为示例，氢化反应可在25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃下进行。
氢化反应可在1-60巴(bar)、5-50巴、10-40巴、15-30巴或15-25巴的氢气压力下进行。
氢化的反应时间可在1-80个小时的范围内进行调整，这取决于钯催化剂、氢气压力、反应温度和所用的氢化设备。通过NMR可以确认氢化反应的完成。氢化反应完成后，可以通过过滤、减压浓缩和蒸馏步骤进行纯化。在一实施例中，如果需要，所获得的反式异构哌啶可以转化成盐的形式。在示例性方法中，氢化反应是在25-45℃及15-25巴的氢气压力下进行。
通过使用本发明的制备方法，可获得反式：顺式比为70：30至99.9：0.1(例如70:30至99:1、70:30至95:5、70:30至90:10、75:25至99.9:0.1、75:25至95:5、75:25至90:10、80:20至99.9:0.1、80:20至99:1、80:20至95:5、80:20至90:10、85:15至99.9:0.1、85:15至99:1、85:15至95:5及85:15至90:10)的反式异构哌啶。
上述制备方法可以进一步包含拆分步骤，可通过使用酸性拆分剂对反式异构哌啶进行光学拆分。该步骤可提供高产率和高纯度的通式(I)反式异构体化合物或其药学上可接受的盐的光学富集对映异构体，即(3S,5S)-或(3R,5R)-构型的对映异构体。其中，酸性拆分剂可以是R-形式或S-形式。由此所获得的对映异构体还可以使用重结晶溶剂进一步进行重结晶。
术语“酸性拆分剂”是指一种酸性化合物，其可以导致非对映异构体的沉淀，该非对映异构体中含有所需要的高化学和光学产率的对映异构体。
下面公开了光学拆分反应：
其中，R1是C1-C5烷基或C3-C5环烷基。含有(3S,5S)-构型的通式(1a)和(3R,5R)-构型的通式(Ib)两种盐形式的光学异构体可各自通过使用酸性拆分剂将通式(I)的反式异构化合物进行光学拆分而获得。
对映异构体，例如(3S,5S)-构型(1a)或(3R,5R)-构型(Ib)的对映异构体过量值(即“ee值”)可以是70-100％、80-100％、90-100％、95-100％、99-100％、70-99.9％、80-99.9％、85-99.9％、90-99.9％、95-99.9％或99-99.9％。术语“ee值”是混合物中存在的每种对映异构体之间量的差异，并相对于混合物中化合物总量的百分比(×100％)。
酸性拆分剂可以是脱氧胆酸(deoxycholic acid)、(-)2,3,4,6-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸单水合物((-)-2,3:4,6-di-o-isopropylidene-2-keto-L-gulonic acidmonohydrate)、D-(-)-奎尼酸(D-(-)-quinic acid)、L-焦谷氨酸(L-pyroglutamic acid)、(-)-琥珀酸单甲基酯((-)-monomethylsuccinate)、N-乙酰基-D-(+)-亮氨酸(N-acetyl-D-(+)-leucine)、N-乙酰基-L-蛋氨酸(N-acetyl-L-methionine)、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸((R)-(+)-N-(1-phenylethyl)succinamic acid)、(S)-(+)-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸((S)-(+)-5-oxo-2-tetrahydrofurancarboxylic acid)、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)邻氨甲酰苯甲酸((R)-(+)-N-(1-phenylethyl)phthalamic acid)、(-)-单-(1R)-邻苯二甲酸薄荷酯((-)-mono-(1R)-menthyl phthalate)、(-)-薄荷氧基乙酸((-)-menthyloxyaceticacid)、(S)-(+)-苦杏仁酸((S)-(+)-mandelic acid)、L-(+)-酒石酸(L-(+)-tartaricacid)、D-(+)-樟脑酸(D-(+)-camphoric acid)、(-)-二苯甲酰-L-酒石酸无水物((-)-dibenzoyl-L-tartaric acid anhydrous)、(-)-二苯甲酰-L-酒石酸单水合物((-)-dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate)、(-)-O,O'-二苯甲酰-L-酒石酸单(二甲酰胺)((-)-O,O'-dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide))、D-(+)-10-樟脑磺酸(D-(+)-10-camphorsulfonic acid)、L-(+)-乳酸(L-(+)-lactic acid)、L-(-)-苹果酸(L-(-)-malic acid)、(-)-O,O'-二对甲苯甲酰-L-酒石酸((-)-O,O'-di-p-toluoyl-L-tartaric acid)、(R)-(-)-萘普生((R)-(-)-naproxen)或(S)-布洛芬((S)-ibuprofen)。
酸性拆分剂可为R-形式及S-形式，例如(R)-(-)-萘普生以及(S)-(+)-萘普生，都能用于本发明以获得高对映异构体过量值(ee值)。
在一实施例中，酸性拆分剂是脱氧胆酸(deoxycholic acid)、D-(-)-奎尼酸(D-(-)-quinic acid)、(-)-琥珀酸单甲基酯((-)-monomethylsuccinate)、N-乙酰基-D-(+)-亮氨酸(N-acetyl-D-(+)-leucine)、N-乙酰基-L-蛋氨酸(N-acetyl-L-methionine)、(-)-单-(1R)-邻苯二甲酸薄荷酯((-)-mono-(1R)-menthyl phthalate)、(-)-二苯甲酰-L-酒石酸无水物((-)-dibenzoyl-L-tartaric acid anhydrous)、(-)-O,O'-二苯甲酰-L-酒石酸单(二甲酰胺)((-)-O,O'-dibenzoyl-L-tartaric acid mono(dimethylamide))、D-(+)-10-樟脑磺酸(D-(+)-10-camphorsulfonic acid)、L-(+)-乳酸(L-(+)-lactic acid)或(R)-(-)-萘普生((R)-(-)-naproxen)。
光学拆分作用可以在惰性溶剂存在下进行。光学拆分所使用的惰性溶剂可以是水、C1-C10酯(例如乙酸乙酯及乙酸甲酯)、C3-C10环烷烃(例如环己烷)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、C1-C10醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇)、亚烷基二醇单烷基醚(例如丙二醇甲醚、丙二醇乙醚和丙二醇丙醚)、亚烷基二醇单烷基醚羰酸酯(例如丙二醇甲醚乙酸酯、丙二醇乙醚乙酸酯和丙二醇丙醚乙酸酯)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺)或其组合。本发明中，惰性溶剂与反应底物的比例没有特别限制。例如，惰性溶剂的用量可以是底物重量的0.5至100倍。
光学拆分作用的温度一般会根据起始物的种类、拆分剂和所用的溶剂而变化。反应通常在20-60℃(例如30-50℃)下进行。
上述光学拆分作用可以进一步包含使用重结晶溶剂将(3S,5S)-构型(Ia)或(3R,5R)-构型(Ib)的化合物进行重结晶步骤以形成具有高光学纯度的产物。
重结晶溶剂可以是水、C1-C10酯(例如乙酸乙酯及乙酸甲酯)、C3-C10环烷烃(例如环己烷)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、C1-C10醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇)、亚烷基二醇单烷基醚(例如丙二醇甲醚、丙二醇乙醚和丙二醇丙醚)、亚烷基二醇单烷基醚羰酸酯(例如丙二醇甲醚乙酸酯、丙二醇乙醚乙酸酯和丙二醇丙醚乙酸酯)、酰胺溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺)或其组合。
另外，重结晶的过程中也可以使用反溶剂(anti-solvent)。本发明中的术语“反溶剂”是指一种溶剂，在这种溶剂中，结晶化合物具有有限或差的溶解度。反溶剂的例子包括但不限于乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲苯、乙酸异丙酯(isopropyl acetate)和甲基叔丁基醚(t-butyl methyl ether)。
无需进一步阐述，本领域技术人员基于本说明书描述便可完整程度地利用本发明。因此，以下实施例仅仅是说明性的，并不以任何方式对说明书的其他部分构成限制。本说明书引用的出版物的全文全部以引用的方式纳入本说明书作为参考。
实施例1：5-甲基-烟酰胺(5-methyl-nicotinamide)的立体选择性氢化
表一
如上述反应和表一所示，将5-甲基-烟酰胺(即化合物(III))、不同的惰性溶剂及过渡金属催化剂加入，在磁力搅拌的高压釜中进行反应，以得到反式异构化合物(IV)。其中，高压釜用氢气加压至15巴(bar)，并在45℃下进行搅拌，随后，通过NMR分析高压釜中的样品。
表一显示使用非钯催化剂，即Rh/C或Pt/C，只能得到46:54至53:47的反式：顺式比(C1及C2组别)，并未观察到显著的非对映异构体选择性。出乎意料地，当使用钯催化剂时，化合物(III)的氢化反应有利于立体选择性地生成反式异构体的化合物(IV)，其反式：顺式比为73:27至78:22(E1至E6组别)。这些结果表明使用钯催化剂的氢化反应有利地产生反式异构的哌啶。
实施例2：在甲酸和Pd(OH)2/C存在下进行5-甲基-烟酰胺(5-methyl-nicotinamide)的立体选择性氢化
将5-甲基-烟酰胺(200克)、Pd(OH)2/C(20wt％,55克)和2L甲酸加入高压釜中，之后关闭高压釜，在连续搅拌下，用氮气冲洗3次，以及用氢气冲洗2次。接着在40℃和20巴的氢气压力下进行氢化反应，持续搅拌直至完成。随后，将反应混合物过滤并浓缩，得到520克的粗产物。测得粗产物的反式：顺式比为85：15。
将粗产物溶于3L异丙醇中，并用1M盐酸的乙醚溶液逐滴处理。形成盐酸盐并分离，所形成的盐进行NMR分析，结果如下：
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)ppm:8.61(br s,2H),7.74(br s,1H),7.25(br s,1H),3.23,3.03(ABq,J＝11.0Hz,2H),2.85(d,J＝11.6Hz,1H),2.75-2.77(m,1H),2.53-2.56(m,1H),1.85-1.92(m,2H),1.48-1.55(m,1H),0.91(d,J＝6.3Hz,3H)；13C-NMR(DMSO-d6,75MHz)ppm:175.27,48.30,43.62,35.11,32.84,25.02,18.05；MS(ESI):m/z＝165.1(M+Na+)。
实施例3：在盐酸、水/甲醇和Pd/C存在下进行5-甲基-烟酰胺(5-methyl-nicotinamide)的立体选择性氢化
将5-甲基-烟酰胺(15.6克)、盐酸(1.0当量)、水(40毫升)、甲醇(56毫升)和Pd/C(10wt％,0.5克)加入高压釜中，之后关闭高压釜，在连续搅拌下，用氮气冲洗3次，以及用氢气冲洗2次。然后，在25℃和20巴的氢气压力下进行氢化反应，持续搅拌直至完成。随后，过滤反应混合物并用水/甲醇洗涤，浓缩滤液并真空干燥得到反式：顺式比为89:11的反式异构哌啶。
实施例4：使用(S)-(+)-萘普生进行光学拆分
参照上述反应，将115毫克的(S)-(+)-萘普生和142毫克的外消旋反式异构化合物(IV)在50℃加热下溶于3毫升乙腈中。将溶液在室温下放置过夜。过滤所得的混合物并用乙腈洗涤，得到白色晶体状的(3R,5R)-构型的化合物(IV)的(S)-(+)-萘普生盐(产率43％；ee值90％)。
实施例5：使用(R)-(-)-萘普生进行光学拆分
参照上述反应，将1.26克的(R)-(-)-萘普生和1.56克的外消旋反式异构化合物(IV)在50℃加热下，溶于22毫升乙腈中。由此获得的溶液在室温下放置过夜。过滤所得的混合物并用乙腈洗涤，得到(3S,5S)-构型的化合物(IV)的(R)-萘普生盐晶体(产率42％；ee值96.8％)。该晶体再用乙腈和异丙醇进行重结晶(产率66.7％；ee值99.9％)。所得的盐产物的NMR分析结果如下：
1H-NMR(甲醇-d4,300MHz)ppm:7.61(d,J＝2.7Hz,1H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.41(m,0.5H),7.38(m,0.5H),7.08(m,1H),7.00(d,J＝2.4Hz,0.5H),6.97(d,J＝2.4Hz,0.5H),3.78(s,3H),3.62(q,J＝7.2Hz,1H),3.21-3.24(m,2H),2.95-3.00(m,1H),2.67-2.73(m,2H),2.30(t,J＝12.0Hz,1H),1.79-1.88(m,2H),1.36(d,J＝7.5Hz,3H),1.34-1.35(m,1H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H)；13C-NMR(甲醇-d4,75MHz)ppm:183.43,178.88,158.86,140.66,134.93,130.61,130.26,128.10,127.80,126.65,119.68,111.53,106.67,55.83,50.97,45.83,37.43,34.96,26.84,20.01,18.75；MS(ESI):m/z＝165.1(M++Na)
其他实施方式
本说明书中所公开的所有特征可以以任意组合的方式结合。本说明书中所公开的各种特征可以被起到相同、等同或类似目的的特征所替换。因此，除非另有说明，所公开的各种特征仅仅是一系列等同或类似特征的示例。通过以上说明，本领域技术人员可以很容易地确定本发明的主要特征，同时可以在不背离本发明的精神和范围的前提下，对本发明进行各种改变和改良，以使其适用于各种用途和条件。因此，其他的实施方式也在所附权利要求范围之内。

Claims (23)

1.一种如通式(I)的反式异构化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1是C1-C5烷基或C3-C5环烷基，且该反式异构化合物在异构化合物混合物中的反式：顺式比至少为70:30。
2.如权利要求1所述的反式异构化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-C5烷基。
3.如权利要求1所述的反式异构化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是甲基。
4.如权利要求1所述的反式异构化合物或其药学上可接受的盐，其是以通式(Ia)的(3S,5S)-构型存在：
5.如权利要求1所述的反式异构化合物或其药学上可接受的盐，其是以通式(Ib)的(3R,5R)-构型存在：
6.一种制备如通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括在惰性溶剂存在下，使用钯催化剂将通式(II)化合物或其药学上可接受的盐氢化，以获得反式：顺式比至少为70:30的通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐，
其中，通式(I)和(II)中的R1为C1-C5烷基或C3-C5环烷基。
7.如权利要求6所述的方法，其进一步包含使用酸性拆分剂对该反式异构化合物或其药学上可接受的盐进行光学拆分的步骤，以获得该反式异构化合物或其药学上可接受的盐的对映异构体，其中，该对映异构体可以是通式(Ia)的(3S,5S)-构型，或是通式(Ib)的(3R,5R)-构型的形式存在：
8.如权利要求6所述的方法，其中，R1是C1-C5烷基。
9.如权利要求8所述的方法，其中，R1是甲基。
10.如权利要求6所述的方法，其中，所述的钯催化剂为Pd(OH)2/C、Pd/C、Pd(OAc)2、Pd/Al2O3，或其组合，且钯催化剂中钯的含量为0.01wt％至30wt％。
11.如权利要求10所述的方法，进一步包含一种额外的过渡金属催化剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述的额外的过渡金属催化剂是Pt/C或Rh/C。
13.如权利要求6所述的方法，其中，所述的惰性溶剂为水、C1-C10酯、C3-C10环烷烃、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、C1-C10醇、亚烷基二醇单烷基醚、亚烷基二醇单烷基醚羰酸酯、酰胺溶剂、有机酸，或其组合。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述的惰性溶剂可与一或多种无机酸组合。
15.如权利要求6所述的方法，其中，所述的惰性溶剂为水、C1-C10酯、C3-C10环烷烃、THF、DMF、C1-C10醇、丙二醇甲醚、丙二醇甲醚乙酸酯、N,N-二甲基乙酰胺、C1-C5羧酸、C1-C5磺酸，或其组合。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述的惰性溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、甲磺酸，或其组合。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述的惰性溶剂可与盐酸组合。
18.如权利要求6所述的方法，其中，所述的惰性溶剂为有机酸，或是有机酸与选自下组的一或多种溶剂的组合：水、C1-C10酯、C3-C10环烷烃、THF、DMF、乙腈、亚烷基二醇单烷基醚、亚烷基二醇单烷基醚羰酸酯、酰胺溶剂、C1-C10醇、和无机酸。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸，或其组合。
20.如权利要求7所述的方法，其中，所述的酸性拆分剂为脱氧胆酸、(-)2,3,4,6-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸单水合物、D-(-)-奎尼酸、L-焦谷氨酸、(-)-琥珀酸单甲基酯、N-乙酰基-D-(+)-亮氨酸、N-乙酰基-L-蛋氨酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)琥珀酰胺酸、(S)-(+)-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸、(R)-(+)-N-(1-苯乙基)邻氨甲酰苯甲酸、(-)-单-(1R)-邻苯二甲酸薄荷酯、(-)-薄荷氧基乙酸、(S)-(+)-苦杏仁酸、L-(+)-酒石酸、D-(+)-樟脑酸、(-)-二苯甲酰-L-酒石酸无水物、(-)-二苯甲酰-L-酒石酸单水合物、(-)-O,O'-二苯甲酰-L-酒石酸单(二甲酰胺)、D-(+)-10-樟脑磺酸、L-(+)-乳酸、L-(-)-苹果酸、(-)-O,O'-二对甲苯甲酰-L-酒石酸、(R)-(-)-萘普生、(S)-布洛芬，或是其R-形式或S-形式。
21.如权利要求7所述的方法，其进一步包含使用重结晶溶剂将(3S,5S)-构型的对映异构体或(3R,5R)-构型的对映异构体进行重结晶的步骤。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述的重结晶溶剂为水、C1-C10酯、C3-C10环烷烃、THF、DMF、乙腈、C1-C10醇，或其组合。
23.一种使用如权利要求6-22任一项所述的方法制备的通式(I)反式异构化合物或其药学上可接受的盐：
其中，所述的反式异构化合物在异构化合物混合物中的反式：顺式比至少为70:30。
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