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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
eines (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin
mittels Rhodium-katalysierter asymmetrischer Hydrierung im industriellen
Maßstab.
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TECHNOLOGISCHER
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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(S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine
sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese des pharmazeutischen
Wirkstoffes Duloxetin bzw. (S)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-thienylpropylamin,
welcher zu den pharmazeutisch als Antidepressivum oder Mittel zur
Behandlung der Harninkontinenz eingesetzten Norepinephrine- und
Serotonin-Aufnahme Inhibitoren gehört und von hohem kommerziellem
Interesse ist. Die chemische Struktur eines chiralen (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine
ist in der Formel I dargestellt:
wobei R
1 -C
1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl,
bedeutet.
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STAND DER
TECHNIK
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Zu
den aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren von
Duloxetin gehört
die Umsetzung von 2-Acetylthiophen mit Dimethylamin und Formaldehyd
in einer Mannich Reaktion, wobei man 3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-propanon
erhält, anschließende Reduktion,
Umsetzung mit 1-Fluornaphthalin und Racematspaltung mit optisch
aktiven Säuren
oder Chromatographie an einer chiralen stationären Phase gemäß der
EP 0 273 658 ; oder durch asymmetrische
Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines chiralen
Liganden [(2R,2S)-(–)4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol]
zum optisch aktiven Alkohol und anschließende Umsetzung mit 1-Fluornaphthalin
gemäß der
EP 0 457 559 .
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Weiterhin
schlägt
die internationale Patentanmeldung WO 03/070720 die Überführung von 3-N-Benzyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-propanons in
ein entsprechendes N-Alkoxycarbonyl- N-methylamino-1-(2-thienyl)-propanon
vor und dessen anschließende
enantioselektive Reduktion zum Beispiel mit Hilfe eines chiralen
Oxazaborolidin Katalysators vor.
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Des
Weiteren beschreibt T. Ohkuma et al. (Organic Letters 2000, Vol.
2 No. 12 1749–1751)
die enantioselektive Hydrierung von 3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-propanon
mit Hilfe eines chiralen Ruthenium Katalysators in Gegenwart von
Kalium tert-Butanolat.
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Die
Internationale Patentanmeldung WO 2004/011452 schlägt die enantioselektive
Hydrierung von substituierten 3-Amino-1-(2-thienyl)-propanonen mit
Hilfe chiraler Ruthenium Katalysatoren in Gegenwart von Diaminen
vor.
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Zur
Herstellung von (S)-N-Benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine
in industriellem Maßstab
sind jedoch die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren weniger
geeignet, da entweder ungenügende
optische Reinheiten erhalten werden, oder aber bei der enantioselektiven
Reduktion große
Mengen der schwerzugänglichen,
teilweise instabilen chiralen Reduktionssysteme eingesetzt werden
müssen.
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Eines
der wesentlichen Ziele der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren
bereit zu stellen, durch das (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine
in hoher optischer und chemischer Reinheit hergestellt werden können. Damit
soll z.B. die Gefahr einer Verunreinigung des Arzneistoffes Duloxetin
mit dem unerwünschten
(R)-Enantiomeren minimiert werden.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren bereit
zu stellen, durch das weitgehend enantiomerenreines (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine
ausgehend von leicht zugänglichen
Ausgangsmaterialien in einfacher Weise dargestellt werden können.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass man (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine
der Formel I im technischen Maßstab
in guten Ausbeuten und sehr guter optischer Reinheit erhalten kann,
wenn man ein entsprechendes N-Alkyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-propanon
II einer asymmetrischen Hydrierung in Gegenwart von Rhodium und
einem chiralen, zweizähnigen
Phosphinliganden als Katalysatorsystem in Abwesenheit eines Diamins
unterwirft.
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BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
chiralem N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine,
der Formel I,
oder einem Säureadditionssalz
davon, ausgehend von prochiralem 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on
der Formel II,
oder einem Säureadditionssalz
davon, dadurch gekennzeichnet, dass man dieses einer asymmetrischen
Hydrierung in Gegenwart eines Katalysatorsystems bestehend aus Rhodium,
(2R,4R)-4-(Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N-methylaminocarbonyl-pyrrolidin,
gegebenenfalls einem inerten Verdünnungsmittels und einer schwachen
Base, vorzugsweise einem tertiären Amin,
einem Alkalimetallhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonat oder der
freien Base 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on, unterwirft
und R
1 -C
1-6-alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, bedeutet.
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Bevorzugt
ist das obige Verfahren, wobei die Alkylgruppe die Bedeutung von
Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder tert-Butyl, bevorzugt Methyl hat.
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Besonders
bevorzugt ist das obige Verfahren zur Herstellung von chiralem N-N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine
oder dessen Säureadditionssalz
ausgehend von prochiralem 1-(N-N-Dimethylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on
oder einem Säureaddtionssalz
davon, insbesondere das Hydrochlorid.
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Bevorzugt
ist ein Verfahren, wobei die asymmetrische Hydrierung in einem Temperaturbereich von
0°C bis
100°C, vorzugsweise
von 0°C
bis 50°C, insbesondere
von 20°C
bis 40°C
durchgeführt
wird.
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Weiterhin
bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die asymmetrische Hydrierung
unter einem Druck von mehr als 1 bar bis 100 bar, vorzugsweise unter einem
Druck von 50 bar bis 100 bar, insbesondere bei etwa 100 bar durchgeführt wird.
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Als
inerte Verdünnungsmittel
können
sowohl protische Lösungsmittel – wie z.B.
Alkohole und/oder Wasser – oder
aprotische polare Lösungsmittel
wie z.B. Ether und/oder Amide bzw. Lactame und/oder Gemische davon
eingesetzt werden. Allen Lösungsmitteln
kann gegebenenfalls Wasser zugesetzt sein. Als protische Lösungsmittel
werden bevorzugt verzweigte oder unverzweigte C1-8-Alkohole
eingesetzt. Besonders bevorzugt werden niedere Alkohole wie Methanol,
Ethanol, n-Propanol und Isopropanol oder deren Mischungen eingesetzt.
Besonders bevorzugt wird als Reaktionsmedium Methanol verwendet,
wobei das Methanol oder die anderen Alkohole oder Lösungsmittel
gegebenenfalls Wasser enthalten kann (können). Als aprotische Lösungsmittel
eignen sich polare Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethylether
oder Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, oder Lactame wie
beispielsweise N-Methylpyrrolidon. Bevorzugt werden Lösungsmittel eingesetzt,
die wenig zur Brennbarkeit neigen.
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Die
enantioselektive Hydrierung erfolgt in Abwesenheit eines Diamins.
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Die
Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt. Als
Base können
organische Basen oder anorganische Basen sowohl als Feststoffe als
auch in Form von Lösungen eingesetzt
werden, z.B. als wässrige
Lösungen.
Als anorganische Basen eignen sich basisch reagierende Alkalisalze
oder Alkalihydroxide. Bevorzugt werden Alkalihydrogencarbonate oder
Alkalicarbonate neben Alkalihydroxiden eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt
werden Na2CO3, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH
oder NaHCO3 verwendet.
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Als
organische Basen eignen sich tertiäre Amine, insbesondere tertiäre Alkylamine,
tertiäre
Alkyl-Arylamine oder Pyridine oder die im Überschuss vorhandene, freien
Base 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on.
Bevorzugt werden Trialkylamine mit verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylresten eingesetzt. Als ganz besonders
bevorzugt haben sich beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin
bewährt.
Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in Gegenwart von basischen
Polymeren mit z.B. tertiären
Aminofunktionen durchgeführt
werden.
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Bevorzugt
sind solche Verfahren, wobei man 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on oder
dessen Säureadditionssalzes
zum Rhodiumkatalysator bei der asymmetrischen Hydrierung in einem
Mol-Verhältnis
von 500:1 bis 100000:1, vorzugsweise von 750:1 bis 20000:1 einsetzt.
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Bei
einem Mol-Verhältnis
Katalysator zu Substrat von etwa 1: 2000 erhält man durch das erfindungsgemäße Verfahren
ausgehend von 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on Hydrochlorid
(S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine bereits
in einer optischen Reinheit von ≥ 94%
ee (Reaktionsschema 1).
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Durch
die Verringerung der Katalysatormenge und Verwendung des kommerziell
günstigen 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on
Hydrochlorids als Edukt können
die Kosten der Herstellung von (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine
und damit von Duloxetin durch das neue Verfahren deutlich gesenkt
werden.
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Das
als Ausgangsprodukt einzusetzende 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on erhält man durch
Umsetzung von 2-Acetylthiophen mit einem entsprechenden N-Alkyl-N-methylamin und Formaldehyd
in einer Mannich Reaktion.
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Zusätzlich konnte
durch das neue Verfahren die Raum-Zeitausbeute gegenüber dem
Stand der Technik verbessert werden. Letzteres ist gerade unter
Kosten- und Sicherheitsgesichtspunkten für die Herstellung von (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylaminen
der in industriellem Maßstab
besonders vorteilhaft.
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Als
Katalysator wird erfindungsgemäß [Rh(COD)Cl2]2, wobei COD für eine Cyclooctadienylgruppe
steht, und (2R,4R)-4-(Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N-methyl-aminocarbonylpyrrolidin
(RR-MCCPM) als chiraler, zweizähniger
Phosphinligand (PP*) eingesetzt.
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Die
Herstellung dieses Katalysators ist aus dem Stand der Technik bekannt
[
EP 0 251 164 ,
EP 0 336 123 ]. Der Katalysator
kann auch polymergebunden vorliegen, z.B. indem der chirale Ligand (2R,4R)-4-Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N-methylaminocarbonyl)pyrrolidin
z.B. über
die Phenylgruppen an ein Polymer gebunden ist. Dabei schließt die Verwendung
solcher polymergebundener Liganden den gleichzeitigen Einsatz von nicht-polymergebundenem
Liganden nicht zwingend aus. Solche polymergebunden Katalysatoren
sind insbesondere für
eine einfache Reinigung des Produktes von Vorteil.
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Der
Katalysator wird entweder als vorgefertigte, sauerstofffreie Lösung von
[Rh(COD)Cl2]2 und Ligand
eingesetzt oder in situ aus [Rh(COD)Cl2]2 und Ligand in Gegenwart von 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on
sauerstofffrei unter Schutzgasatmosphäre oder Wasserstoffatmosphäre hergestellt.
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Die
Hydrierung wird in der Regel sauerstofffrei, zweckmäßigerweise
unter Inertgas, durchgeführt,
bevorzugt unter Wasserstoffatmosphäre. Für die Reaktion ist es jedoch
nicht zwingend, dass der Wasserstoff für die Hydrierung aus dem Atmosphärengas über der
Reaktionsmischung entnommen werden kann. Der Wasserstoff kann auch
in situ in Lösung
aus geeigneten Wasserstoffquellen erzeugt werden. Zu solchen Wasserstoffquellen
zählen
z.B. Ammoniumformiat, Ameisensäure
und andere Formiate, Hydrazine in Gegenwart von Metallionen wie Fe2+/Fe3+ und andere
aus dem Stand der Technik bekannte Wasserstoffquellen.
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Die
Reaktionszeit für
die asymmetrische Hydrierung beträgt in der Regel bis zu ihrer
Beendigung zwischen 2 und 48 Stunden, bevorzugt liegt sie zwischen
4 und 36 Stunden, besonders bevorzugt beträgt sie etwa 18 bis 22 Stunden.
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Die
Aufarbeitung der Reaktion kann in üblicher Weise erfolgen, zum
Beispiel, indem man den Katalysator gegebenenfalls deaktiviert und
abtrennt, das Lösungsmittel
entfernt aus dem Rückstand
reines Endprodukt durch Kristallisation, Destillation, Extraktion
oder Chromatographie isoliert.
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Vorzugsweise
werden zur Aufarbeitung und Isolierung der Produktes folgende Schritte
durchgeführt:
- (i) Verteilung der bei der asymmetrischen Hydrierung
erhaltenen Reaktionsmischung zwischen Wasser und einem organischen
Lösungsmittel,
- (ii) Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Phase auf einen Wert
von 1 bis 2,
- (iii) Abtrennen der wässrigen
Phase,
- (iv) gegebenenfalls Wiederholung der Schritte (i) bis (iii)
- (v) Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Phase auf 8 bis 10
- (vi) Verteilung der Reaktionsmischung zwischen Wasser und einem
organischen Lösungsmittel,
- (vii) gegebenenfalls Wiederholung der Schritte (v) bis (vi)
- (vii) Abtrennen der gebildeten organischen Phase und Konzentrierung.
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Insbesondere
wird zur Aufarbeitung und Isolierung des Produktes nach der enantioselektiven Hydrierung
die erhaltene Reaktionsmischung eingeengt und der erhaltene Feststoff
zwischen Wasser und einem organischem Lösungsmittel, insbesondere Toluol
oder Dichlormethan verteilt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf einen
Wert von 1 bis 2, vorzugsweise 1,4 bis 1,8, insbesondere von etwa
1,6 eingestellt, anschließend
die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wird vorzugsweise nochmals
mit Wasser versetzt, angesäuert,
und erneut abgetrennt. Die vereinigten Wasserphasen werden auf einen
pH von 8 bis 10, vorzugsweise 8,5 bis 9,5 insbesondere etwa 9 eingestellt,
mit Lösungsmittel
versetzt und extrahiert. Das N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin
wird nach Entfernung des Lösungsmittels
als Feststoff mit hoher chemischer und optischer Reinheit erhalten.
Die Enantiomerenreinheit lässt
sich durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel
weiter steigern.
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Eine
Steigerung des Enantiomerenüberschusses
auf > 99% ist für das Produkt
durch Umkristallisation aus einem unpolaren Lösungsmittel wie n-Pentan, n-Heptan
oder Cyclohexan möglich.
Das gleiche gilt für
ein ensprechendes Säureadditionssalz,
wie zum Beispiel das Oxalat oder Mandelat. Jedoch wird in diesem
Fall aus einem polaren Lösungsmittel
wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, beziehungsweise einer Mischung
aus Isopropanol und Toluol, umkristallisiert.
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Das
erhaltene Produkt wird in an sich bekannter Weise entweder durch
(a) Umsetzung mit 1-Fluornaphthalin
und anschließender
Abspaltung der Alkylgruppe R1 oder durch
(b) Abspaltung der Alkylgruppe R1 und anschließender Umsetzung
mit 1-Fluornaphthalin in Duloxetin überführt.
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Unter
dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch
soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und
unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden,
dem entsprechend werden unter dem Begriff "C1-4Alkyl" verzweigte und unverzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt
sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl,
iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl
oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen
auch die Abkürzungen
Me, Et, n-Pr, i-Pr,
n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben,
umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren
isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise
Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl
und tert-Butyl etc.
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Unter
dem Begriff "C1-8-Alkohol" werden verzweigte und unverzweigte
Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden und einer oder
zwei Hydroxygruppen. Dem entsprechend werden unter dem Begriff "C1-4Alkohole" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Hydroxygruppen
verstanden. Bevorzugt sind Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Beispielsweise werden hierfür
genannt: Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol,
iso-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, n-Pentanol, iso-Pentanol, neo-Pentanol
oder Hexanol. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Moleküle auch
die Abkürzungen
MeOH, EtOH, n-PrOH, i-PrOH, n-BuOH, i-BuOH, t-BuOH, etc. verwendet. Sofern
nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propanol, Butanol,
Pentanol und Hexanol alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen
Reste. So umfasst beispielsweise Propanol n-Propanol und iso-Propanol, Butanol
umfasst iso-Butanol,
sec-Butanol und tert-Butanol etc.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
soll nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann
ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen
und als nicht limitierend anzusehen sind.
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1) 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on-Hydrochlorid:
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252,4
g (2,0 mol) 2-Acetylthiophen
werden in 160 ml Isopropanol gelöst
und unter Rühren
60,1 g (2,0 mol) Paraformaldehyd zugesetzt, anschließend werden
163,1 g (2,0 mol) Dimethylamin-Hydrochlorid eingetragen
und mit weiteren 100 ml Isopropanol nachgespült. Die entstandene, dicke
Suspension wird für
etwa 3 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Die Suspension wird mit weiteren 400 ml Isopropanol verdünnt und
auf etwa 15°C
abgekühlt,
abgesaugt und mit 400 ml Isopropanol in Portionen gewaschen, anschließend wird über Nacht
bei 60°C
im Vakuumtrockenschrank getrocknet, Ausbeute 265,6 g (60,4% d. Th.),
Reinheit > 98% nach
NMR.
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2) Asymmetrische Hydrierung
von 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on-Hydrochlorid zu chiralem
N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin:
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70
g (0,32 mol) 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on-Hydrochlorid
werden in 630 ml Methanol und 70 ml Wasser unter Stickstoff suspendiert,
16,5 mg Bis-(1,5-cyclooctadien)- dirhodium(I)-dichlorid,
34,9 mg (2R,4R)-4-Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphinomethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)pyrrolidin
und 140 mg Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt und die Suspension bei 30°C und 100
bar Wasserstoffdruck für
etwa 20 Stunden hydriert.
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Danach
wird die Reaktionsmischung eingeengt und der erhaltene Rückstand
zwischen 350 ml Wasser und 250 ml organischem Lösungsmittel (Toluol oder Dichlormethan)
verteilt. Mit 32%iger Salzsäure
wird ein pH-Wert von 1,6 eingestellt und für 10 Minuten gerührt, anschließend wird
die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wird nochmals mit 250
ml Wasser versetzt, gerührt
und die Wasserphase wiederum abgetrennt. Die vereinigten Wasserphasen
werden mit 400 ml organischem Lösungsmittel und
45%iger Natronlauge auf pH 9,0 eingestellt, gerührt, und anschließend die
Phasen getrennt. Die Wasserphase wird nochmals mit 200 ml Lösungsmittel
nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen bei 60°C und 5 mbar
eingeengt. Die Ausbeute des Rohproduktes beträgt 50,0 g (85% d. Th.), chemische
Reinheit > 98% (NMR).
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Das
Rohprodukt wird aus 150 ml n-Heptan umkristallisiert, mit weiteren
50 ml n-Heptan gewaschen und bei 40°C und 5 mbar über Nacht
getrocknet. Es werden erhalten 46,8 g (79% d. Th.) an S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin als
weißer
Feststoff, Reinheit > 98%
(NMR), Enantiomerenreinheit 94% (HPLC), Schmelzpunkt 76–78°C.
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3a) Erste Umkristallisation
von S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin:
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2,5
g S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin, ee = 97% (HPLC)
werden aus 7,5 mL n-Heptan umkristallisiert, mit weiteren 10 mL n-Heptan
gewaschen und bei 40°C
und 5 mbar getrocknet. Es werden 2,3 g (92%) Produkt erhalten, Enantiomerenreinheit
99,6% (HPLC).
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3b) Zweite Umkristallisation
von S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin:
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2,1
g S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin, ee = 99,6%
(HPLC) werden aus 6,3 mL n-Heptan umkristallisiert, mit weiteren
10 mL n-Heptan gewaschen und bei 40°C und 5 mbar getrocknet. Es
werden 1,9 g (91% d. Th) Produkt erhalten, Enantiomerenreinheit
100% (HPLC).