DE102004032828A1 - Verfahren zur Herstellung von N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylaminen Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Herstellungsverfahren von chiralem N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Phenyl substituiert ist, in industriellem Maßstab unter Anwendung einer asymmetrischen Hydrierung als Schlüsselschritt und gegebenenfalls einer speziellen Abfolge von Folgeschritten, wobei ein Katalysatorsystem, bestehend aus Rhodium und (2R, 4R)-4-(Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenyl-phosphino-methyl)-N-methyl- DOLLAR A aminocarbonyl-pyrrolidin, eingesetzt wird.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin mittels Rhodium-katalysierter asymmetrischer Hydrierung im industriellen Maßstab.
  • TECHNOLOGISCHER HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese des pharmazeutischen Wirkstoffes Duloxetin bzw. (S)-N-Methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-thienylpropylamin, welcher zu den pharmazeutisch als Antidepressivum oder Mittel zur Behandlung der Harninkontinenz eingesetzten Norepinephrine- und Serotonin-Aufnahme Inhibitoren gehört und von hohem kommerziellem Interesse ist. Die chemische Struktur eines chiralen (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine ist in der Formel I dargestellt:
    Figure 00010001
    wobei R1 -C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, bedeutet.
  • STAND DER TECHNIK
  • Zu den aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren von Duloxetin gehört die Umsetzung von 2-Acetylthiophen mit Dimethylamin und Formaldehyd in einer Mannich Reaktion, wobei man 3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-propanon erhält, anschließende Reduktion, Umsetzung mit 1-Fluornaphthalin und Racematspaltung mit optisch aktiven Säuren oder Chromatographie an einer chiralen stationären Phase gemäß der EP 0 273 658 ; oder durch asymmetrische Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines chiralen Liganden [(2R,2S)-(–)4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol] zum optisch aktiven Alkohol und anschließende Umsetzung mit 1-Fluornaphthalin gemäß der EP 0 457 559 .
  • Weiterhin schlägt die internationale Patentanmeldung WO 03/070720 die Überführung von 3-N-Benzyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-propanons in ein entsprechendes N-Alkoxycarbonyl- N-methylamino-1-(2-thienyl)-propanon vor und dessen anschließende enantioselektive Reduktion zum Beispiel mit Hilfe eines chiralen Oxazaborolidin Katalysators vor.
  • Des Weiteren beschreibt T. Ohkuma et al. (Organic Letters 2000, Vol. 2 No. 12 1749–1751) die enantioselektive Hydrierung von 3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-propanon mit Hilfe eines chiralen Ruthenium Katalysators in Gegenwart von Kalium tert-Butanolat.
  • Die Internationale Patentanmeldung WO 2004/011452 schlägt die enantioselektive Hydrierung von substituierten 3-Amino-1-(2-thienyl)-propanonen mit Hilfe chiraler Ruthenium Katalysatoren in Gegenwart von Diaminen vor.
  • Zur Herstellung von (S)-N-Benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine in industriellem Maßstab sind jedoch die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren weniger geeignet, da entweder ungenügende optische Reinheiten erhalten werden, oder aber bei der enantioselektiven Reduktion große Mengen der schwerzugänglichen, teilweise instabilen chiralen Reduktionssysteme eingesetzt werden müssen.
  • Eines der wesentlichen Ziele der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereit zu stellen, durch das (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine in hoher optischer und chemischer Reinheit hergestellt werden können. Damit soll z.B. die Gefahr einer Verunreinigung des Arzneistoffes Duloxetin mit dem unerwünschten (R)-Enantiomeren minimiert werden.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren bereit zu stellen, durch das weitgehend enantiomerenreines (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in einfacher Weise dargestellt werden können.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine der Formel I im technischen Maßstab in guten Ausbeuten und sehr guter optischer Reinheit erhalten kann, wenn man ein entsprechendes N-Alkyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-propanon II einer asymmetrischen Hydrierung in Gegenwart von Rhodium und einem chiralen, zweizähnigen Phosphinliganden als Katalysatorsystem in Abwesenheit eines Diamins unterwirft.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralem N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine, der Formel I,
    Figure 00030001
    oder einem Säureadditionssalz davon, ausgehend von prochiralem 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on der Formel II,
    Figure 00030002
    oder einem Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man dieses einer asymmetrischen Hydrierung in Gegenwart eines Katalysatorsystems bestehend aus Rhodium, (2R,4R)-4-(Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N-methylaminocarbonyl-pyrrolidin, gegebenenfalls einem inerten Verdünnungsmittels und einer schwachen Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, einem Alkalimetallhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonat oder der freien Base 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on, unterwirft und R1 -C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, bedeutet.
  • Bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei die Alkylgruppe die Bedeutung von Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder tert-Butyl, bevorzugt Methyl hat.
  • Besonders bevorzugt ist das obige Verfahren zur Herstellung von chiralem N-N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine oder dessen Säureadditionssalz ausgehend von prochiralem 1-(N-N-Dimethylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on oder einem Säureaddtionssalz davon, insbesondere das Hydrochlorid.
  • Bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die asymmetrische Hydrierung in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 50°C, insbesondere von 20°C bis 40°C durchgeführt wird.
  • Weiterhin bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die asymmetrische Hydrierung unter einem Druck von mehr als 1 bar bis 100 bar, vorzugsweise unter einem Druck von 50 bar bis 100 bar, insbesondere bei etwa 100 bar durchgeführt wird.
  • Als inerte Verdünnungsmittel können sowohl protische Lösungsmittel – wie z.B. Alkohole und/oder Wasser – oder aprotische polare Lösungsmittel wie z.B. Ether und/oder Amide bzw. Lactame und/oder Gemische davon eingesetzt werden. Allen Lösungsmitteln kann gegebenenfalls Wasser zugesetzt sein. Als protische Lösungsmittel werden bevorzugt verzweigte oder unverzweigte C1-8-Alkohole eingesetzt. Besonders bevorzugt werden niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol oder deren Mischungen eingesetzt. Besonders bevorzugt wird als Reaktionsmedium Methanol verwendet, wobei das Methanol oder die anderen Alkohole oder Lösungsmittel gegebenenfalls Wasser enthalten kann (können). Als aprotische Lösungsmittel eignen sich polare Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethylether oder Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, oder Lactame wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon. Bevorzugt werden Lösungsmittel eingesetzt, die wenig zur Brennbarkeit neigen.
  • Die enantioselektive Hydrierung erfolgt in Abwesenheit eines Diamins.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt. Als Base können organische Basen oder anorganische Basen sowohl als Feststoffe als auch in Form von Lösungen eingesetzt werden, z.B. als wässrige Lösungen. Als anorganische Basen eignen sich basisch reagierende Alkalisalze oder Alkalihydroxide. Bevorzugt werden Alkalihydrogencarbonate oder Alkalicarbonate neben Alkalihydroxiden eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt werden Na2CO3, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH oder NaHCO3 verwendet.
  • Als organische Basen eignen sich tertiäre Amine, insbesondere tertiäre Alkylamine, tertiäre Alkyl-Arylamine oder Pyridine oder die im Überschuss vorhandene, freien Base 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on. Bevorzugt werden Trialkylamine mit verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylresten eingesetzt. Als ganz besonders bevorzugt haben sich beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin bewährt. Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in Gegenwart von basischen Polymeren mit z.B. tertiären Aminofunktionen durchgeführt werden.
  • Bevorzugt sind solche Verfahren, wobei man 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on oder dessen Säureadditionssalzes zum Rhodiumkatalysator bei der asymmetrischen Hydrierung in einem Mol-Verhältnis von 500:1 bis 100000:1, vorzugsweise von 750:1 bis 20000:1 einsetzt.
  • Bei einem Mol-Verhältnis Katalysator zu Substrat von etwa 1: 2000 erhält man durch das erfindungsgemäße Verfahren ausgehend von 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on Hydrochlorid (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine bereits in einer optischen Reinheit von ≥ 94% ee (Reaktionsschema 1).
  • Durch die Verringerung der Katalysatormenge und Verwendung des kommerziell günstigen 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on Hydrochlorids als Edukt können die Kosten der Herstellung von (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine und damit von Duloxetin durch das neue Verfahren deutlich gesenkt werden.
  • Das als Ausgangsprodukt einzusetzende 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on erhält man durch Umsetzung von 2-Acetylthiophen mit einem entsprechenden N-Alkyl-N-methylamin und Formaldehyd in einer Mannich Reaktion.
  • Zusätzlich konnte durch das neue Verfahren die Raum-Zeitausbeute gegenüber dem Stand der Technik verbessert werden. Letzteres ist gerade unter Kosten- und Sicherheitsgesichtspunkten für die Herstellung von (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylaminen der in industriellem Maßstab besonders vorteilhaft.
  • Als Katalysator wird erfindungsgemäß [Rh(COD)Cl2]2, wobei COD für eine Cyclooctadienylgruppe steht, und (2R,4R)-4-(Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N-methyl-aminocarbonylpyrrolidin (RR-MCCPM) als chiraler, zweizähniger Phosphinligand (PP*) eingesetzt.
  • Die Herstellung dieses Katalysators ist aus dem Stand der Technik bekannt [ EP 0 251 164 , EP 0 336 123 ]. Der Katalysator kann auch polymergebunden vorliegen, z.B. indem der chirale Ligand (2R,4R)-4-Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N-methylaminocarbonyl)pyrrolidin z.B. über die Phenylgruppen an ein Polymer gebunden ist. Dabei schließt die Verwendung solcher polymergebundener Liganden den gleichzeitigen Einsatz von nicht-polymergebundenem Liganden nicht zwingend aus. Solche polymergebunden Katalysatoren sind insbesondere für eine einfache Reinigung des Produktes von Vorteil.
  • Der Katalysator wird entweder als vorgefertigte, sauerstofffreie Lösung von [Rh(COD)Cl2]2 und Ligand eingesetzt oder in situ aus [Rh(COD)Cl2]2 und Ligand in Gegenwart von 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on sauerstofffrei unter Schutzgasatmosphäre oder Wasserstoffatmosphäre hergestellt.
  • Die Hydrierung wird in der Regel sauerstofffrei, zweckmäßigerweise unter Inertgas, durchgeführt, bevorzugt unter Wasserstoffatmosphäre. Für die Reaktion ist es jedoch nicht zwingend, dass der Wasserstoff für die Hydrierung aus dem Atmosphärengas über der Reaktionsmischung entnommen werden kann. Der Wasserstoff kann auch in situ in Lösung aus geeigneten Wasserstoffquellen erzeugt werden. Zu solchen Wasserstoffquellen zählen z.B. Ammoniumformiat, Ameisensäure und andere Formiate, Hydrazine in Gegenwart von Metallionen wie Fe2+/Fe3+ und andere aus dem Stand der Technik bekannte Wasserstoffquellen.
  • Die Reaktionszeit für die asymmetrische Hydrierung beträgt in der Regel bis zu ihrer Beendigung zwischen 2 und 48 Stunden, bevorzugt liegt sie zwischen 4 und 36 Stunden, besonders bevorzugt beträgt sie etwa 18 bis 22 Stunden.
  • Die Aufarbeitung der Reaktion kann in üblicher Weise erfolgen, zum Beispiel, indem man den Katalysator gegebenenfalls deaktiviert und abtrennt, das Lösungsmittel entfernt aus dem Rückstand reines Endprodukt durch Kristallisation, Destillation, Extraktion oder Chromatographie isoliert.
  • Vorzugsweise werden zur Aufarbeitung und Isolierung der Produktes folgende Schritte durchgeführt:
    • (i) Verteilung der bei der asymmetrischen Hydrierung erhaltenen Reaktionsmischung zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel,
    • (ii) Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Phase auf einen Wert von 1 bis 2,
    • (iii) Abtrennen der wässrigen Phase,
    • (iv) gegebenenfalls Wiederholung der Schritte (i) bis (iii)
    • (v) Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Phase auf 8 bis 10
    • (vi) Verteilung der Reaktionsmischung zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel,
    • (vii) gegebenenfalls Wiederholung der Schritte (v) bis (vi)
    • (vii) Abtrennen der gebildeten organischen Phase und Konzentrierung.
  • Insbesondere wird zur Aufarbeitung und Isolierung des Produktes nach der enantioselektiven Hydrierung die erhaltene Reaktionsmischung eingeengt und der erhaltene Feststoff zwischen Wasser und einem organischem Lösungsmittel, insbesondere Toluol oder Dichlormethan verteilt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf einen Wert von 1 bis 2, vorzugsweise 1,4 bis 1,8, insbesondere von etwa 1,6 eingestellt, anschließend die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wird vorzugsweise nochmals mit Wasser versetzt, angesäuert, und erneut abgetrennt. Die vereinigten Wasserphasen werden auf einen pH von 8 bis 10, vorzugsweise 8,5 bis 9,5 insbesondere etwa 9 eingestellt, mit Lösungsmittel versetzt und extrahiert. Das N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin wird nach Entfernung des Lösungsmittels als Feststoff mit hoher chemischer und optischer Reinheit erhalten. Die Enantiomerenreinheit lässt sich durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter steigern.
  • Eine Steigerung des Enantiomerenüberschusses auf > 99% ist für das Produkt durch Umkristallisation aus einem unpolaren Lösungsmittel wie n-Pentan, n-Heptan oder Cyclohexan möglich. Das gleiche gilt für ein ensprechendes Säureadditionssalz, wie zum Beispiel das Oxalat oder Mandelat. Jedoch wird in diesem Fall aus einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, beziehungsweise einer Mischung aus Isopropanol und Toluol, umkristallisiert.
  • Das erhaltene Produkt wird in an sich bekannter Weise entweder durch (a) Umsetzung mit 1-Fluornaphthalin und anschließender Abspaltung der Alkylgruppe R1 oder durch (b) Abspaltung der Alkylgruppe R1 und anschließender Umsetzung mit 1-Fluornaphthalin in Duloxetin überführt.
  • Unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, dem entsprechend werden unter dem Begriff "C1-4Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.
  • Unter dem Begriff "C1-8-Alkohol" werden verzweigte und unverzweigte Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden und einer oder zwei Hydroxygruppen. Dem entsprechend werden unter dem Begriff "C1-4Alkohole" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Hydroxygruppen verstanden. Bevorzugt sind Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, n-Pentanol, iso-Pentanol, neo-Pentanol oder Hexanol. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Moleküle auch die Abkürzungen MeOH, EtOH, n-PrOH, i-PrOH, n-BuOH, i-BuOH, t-BuOH, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propanol, Butanol, Pentanol und Hexanol alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propanol n-Propanol und iso-Propanol, Butanol umfasst iso-Butanol, sec-Butanol und tert-Butanol etc.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren soll nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und als nicht limitierend anzusehen sind.
  • 1) 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on-Hydrochlorid:
  • 252,4 g (2,0 mol) 2-Acetylthiophen werden in 160 ml Isopropanol gelöst und unter Rühren 60,1 g (2,0 mol) Paraformaldehyd zugesetzt, anschließend werden 163,1 g (2,0 mol) Dimethylamin-Hydrochlorid eingetragen und mit weiteren 100 ml Isopropanol nachgespült. Die entstandene, dicke Suspension wird für etwa 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird mit weiteren 400 ml Isopropanol verdünnt und auf etwa 15°C abgekühlt, abgesaugt und mit 400 ml Isopropanol in Portionen gewaschen, anschließend wird über Nacht bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet, Ausbeute 265,6 g (60,4% d. Th.), Reinheit > 98% nach NMR.
  • 2) Asymmetrische Hydrierung von 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on-Hydrochlorid zu chiralem N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin:
  • 70 g (0,32 mol) 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on-Hydrochlorid werden in 630 ml Methanol und 70 ml Wasser unter Stickstoff suspendiert, 16,5 mg Bis-(1,5-cyclooctadien)- dirhodium(I)-dichlorid, 34,9 mg (2R,4R)-4-Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphinomethyl)-N-methyl-aminocarbonyl)pyrrolidin und 140 mg Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt und die Suspension bei 30°C und 100 bar Wasserstoffdruck für etwa 20 Stunden hydriert.
  • Danach wird die Reaktionsmischung eingeengt und der erhaltene Rückstand zwischen 350 ml Wasser und 250 ml organischem Lösungsmittel (Toluol oder Dichlormethan) verteilt. Mit 32%iger Salzsäure wird ein pH-Wert von 1,6 eingestellt und für 10 Minuten gerührt, anschließend wird die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wird nochmals mit 250 ml Wasser versetzt, gerührt und die Wasserphase wiederum abgetrennt. Die vereinigten Wasserphasen werden mit 400 ml organischem Lösungsmittel und 45%iger Natronlauge auf pH 9,0 eingestellt, gerührt, und anschließend die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird nochmals mit 200 ml Lösungsmittel nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen bei 60°C und 5 mbar eingeengt. Die Ausbeute des Rohproduktes beträgt 50,0 g (85% d. Th.), chemische Reinheit > 98% (NMR).
  • Das Rohprodukt wird aus 150 ml n-Heptan umkristallisiert, mit weiteren 50 ml n-Heptan gewaschen und bei 40°C und 5 mbar über Nacht getrocknet. Es werden erhalten 46,8 g (79% d. Th.) an S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin als weißer Feststoff, Reinheit > 98% (NMR), Enantiomerenreinheit 94% (HPLC), Schmelzpunkt 76–78°C.
  • 3a) Erste Umkristallisation von S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin:
  • 2,5 g S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin, ee = 97% (HPLC) werden aus 7,5 mL n-Heptan umkristallisiert, mit weiteren 10 mL n-Heptan gewaschen und bei 40°C und 5 mbar getrocknet. Es werden 2,3 g (92%) Produkt erhalten, Enantiomerenreinheit 99,6% (HPLC).
  • 3b) Zweite Umkristallisation von S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin:
  • 2,1 g S-N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin, ee = 99,6% (HPLC) werden aus 6,3 mL n-Heptan umkristallisiert, mit weiteren 10 mL n-Heptan gewaschen und bei 40°C und 5 mbar getrocknet. Es werden 1,9 g (91% d. Th) Produkt erhalten, Enantiomerenreinheit 100% (HPLC).

Claims (21)

  1. Verfahren zur Herstellung von chiralem N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin der Formel I,
    Figure 00090001
    oder einem Säureadditionssalz davon, ausgehend von prochiralem 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on der Formel II,
    Figure 00090002
    oder einem Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man dieses einer asymmetrischen Hydrierung in Gegenwart eines Katalysatorsystems bestehend aus Rhodium, (2R,4R)-4-(Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N-methyl-aminocarbonyl-pyrrolidin, gegebenenfalls einem inerten Verdünnungsmittels und einer schwachen Base unterwirft und R1 -C1-6-alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, bedeutet.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydrochlorid des 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on II als Edukt einsetzt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart von weniger als einem Äquivalent einer schwachen Base ausgewählt aus der Gruppe der tertiären Amine, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate und der freien Base 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on II, durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C durchgeführt wird.
  5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C durchgeführt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung in einem Temperaturbereich von 20°C bis 40°C durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung unter einem Druck von mehr als 1 bar bis 100 bar, vorzugsweise unter einem Druck von 50 bar bis 100 bar durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung unter einem Druck von etwa 100 bar durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung in einem protischen Verdünnungsmittel durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung in einem verzweigten oder unverzweigten C1-8-Alkohol als Verdünnungsmittel durchgeführt wird.
  11. Verfahren nach einem der vorangegangenen Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung in Methanol, Ethanol, n-Propanol und/oder Isopropanol als Verdünnungsmittel durchgeführt wird.
  12. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdünnungsmittel für die asymmetrische Hydrierung Wasser enthält.
  13. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on II oder ein Säureadditionssalz davon zum Rhodiumkatalysator bei der asymmetrischen Hydrierung in einem Mol-Verhältnis von 500:1 bis 100000:1, vorzugsweise von 750:1 bis 20000:1 einsetzt.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Mol-Verhältnis von 1-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on II oder eines Säureadditionssalzes davon zum Rhodiumkatalysator bei der asymmetrischen Hydrierung etwa 2000:1 beträgt.
  15. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Rhodiumkatalysator für die asymmetrische Hydrierung als vorgefertigte Lösung eingesetzt wird.
  16. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Rhodiumkatalysator für die asymmetrische Hydrierung in situ erzeugt wird.
  17. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung innerhalb einer Reaktionszeit von 2 bis 48 Stunden, vorzugsweise von 4 bis 36 Stunden durchgeführt wird.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionszeit für die asymmetrische Hydrierung etwa 20 Stunden beträgt.
  19. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Isolierung der Produktes folgende Schritte durchgeführt werden: (i) Verteilung der bei der asymmetrischen Hydrierung erhaltenen Reaktionsmischung zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, (ii) Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Phase auf einen Wert von 1 bis 2, (iii) Abtrennen der wässrigen Phase, (iv) gegebenenfalls Wiederholung der Schritte (i) bis (iii) (v) Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Phase auf 8 bis 10 (vi) Verteilung der Reaktionsmischung zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, (vii) gegebenenfalls Wiederholung der Schritte (v) bis (vi) (vii) Abtrennen der gebildeten organischen Phase und Konzentrierung.
  20. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das isolierte Produkt oder ein Säureadditionssalz davon, zur Erhöhung der Enantiomerenreinheit aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert wird.
  21. Verfahren zur Herstellung von Duloxetin, dadurch gekennzeichnet, dass man das nach einem der Ansprüche 1 bis 19 hergestellten chiralen N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamin I, entweder (a) mit 1-Fluornaphtalin umsetzt und die Alkylgruppe R1 abspaltet; oder (b) die Alkylgruppe R1 abspaltet und das erhaltene Produkt mit 1-Fluornaphtalin umsetzt.
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