DE60308170T2 - Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten - Google Patents

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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8

Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter substituierter Chinolinderivate, welche als Antimalariamittel nützlich sind.
  • Das US-Patent Nr. 4,617,394 offenbart verschiedene Chinolinverbindungen, von denen gesagt wird, dass sie als Antimalariamittel nützlich sind. Es wurde festgestellt, dass eine dieser Verbindungen, nämlich 8-(4-Amino-1-methylbutylamino)-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)chinolinsuccinat (INN: Tafenoquine) in klinischen Studien besonders vielversprechend ist und ein starkes Potential als wirksames Antimalariamittel zeigt.
  • Die Chinolinstruktur von Tafenoquine ist komplex und das Verfahren zu seiner Herstellung, offenbart in US 4,417,394 , ist ein ineffizienter mehrstufiger Prozess, der eine Anzahl von Problemen aufweist, wenn er zur Herstellung der Verbindung in großem Maßstab angewendet wird.
  • Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Tafenoquine und von verwandten Verbindungen ist in WO 97/13753 (veröffentlicht am 17. April 1997) offenbart worden.
  • WO 97/36590 (veröffentlicht am 9. Oktober 1997) offenbart die Synthese von substituierten Chinolinderivaten. Insbesondere offenbart die Patentanmeldung die reduktive Alkylierung einer Aminogruppe an der 8-Position mit 4-Oxophthalimidopentan unter Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel.
  • Es ist nun festgestellt worden, dass noch weitere unerwartete Verbesserungen an dem in WO 97/13753 offenbarten Verfahren vorgenommen werden können durch die Verwendung einer alternativen Quelle für die Aminogruppe an der 8-Position, welche eine verbesserte Synthese des geschützten Zwischenproduktvorläufers für das Tafenoquine-Endprodukt bereitstellt. Diese Verbesserung in der Synthese führt insgesamt zu einer sehr effizienten 8-stufigen Synthese von Tafenoquine verglichen mit dem 12-Schritte-Verfahren, welches in dem US-Patent 4,617,394 offenbart ist.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform: ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit:
    Figure 00020001
    welches das Umsetzen einer Verbindung der Struktur (II)
    Figure 00020002
    mit einer Verbindung der Struktur (III)
    Figure 00020003
    umfasst, und gegebenenfalls danach
    • • Entfernen jeglicher Schutzgruppen und/oder
    • • Bilden eines Salzes.
  • Geeigneterweise wird die Umsetzung zwischen der Verbindung der Struktur (II) und (III) unter reduzierenden Alkylierungsbedingungen unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Bevorzugt wird die Umsetzung unter Verwendung eines Boran-Pyridin-Komplexes (BH3-Pyridin) in Essigsäure allein oder in einer Kombination aus Essigsäure und Tetrahydrofuran oder einem C1-4-Alkohol wie Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt. Stärker bevorzugt wird die Umsetzung unter Verwendung eines Boran-Pyridin-Komplexes in einem Gemisch aus 20–30 % Essigsäure und 70–80 % Methanol als Lösungsmittel, insbesondere etwa 20 % Essigsäure und etwa 80 % Methanol durchgeführt. Am meisten bevorzugt wird die Umsetzung in Essigsäure allein als Lösungsmittel durchgeführt.
  • Insbesondere kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, um die Verbindung Tafenoquine, nämlich die Verbindung der Struktur (I),
    Figure 00030001
    durch Umsetzung einer Verbindung der Struktur (II) mit dem Phthalimidoderivat (III) und danach Entfernen der Phthalimidschutzgruppe und Bilden des Succinatsalzes herzustellen.
  • Es sollte beachtet werden, dass die Herstellung von Verbindungen der Struktur (I) auf dem Fachgebiet (in WO 97/13753) durch Umsetzung des Zwischenprodukts der Struktur (V),
    Figure 00040001
    in welcher L eine Abgangsgruppe ist, bevorzugt ein Halogen wie Iod, und R7 Amin ist oder eine geschützte Amingruppe, mit Verbindungen der Struktur (II). Die Umsetzung einer Verbindung der Struktur (V) mit einer Verbindung der Struktur (II) ist jedoch eine ineffiziente Umsetzung, welche die Verbindungen von (I) in relativ geringen Ausbeuten (von etwa 50–60 %) mit der Bildung von viel Iodidabfall bereitstellt. Ineffiziente Umsetzungen, welche signifikant unerwünschte und schwer zu beseitigende Nebenprodukte erzeugen, sind zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten hoher Reinheit in einem großen Maßstab unerwünscht. Die vorliegend beanspruchte Umsetzung stellt im Gegensatz dazu die Verbindungen der Struktur (I) (vor jeglicher Entfernung von Schutzgruppen oder Salzbildung) in Ausbeuten von > 85 % bereit, wobei die Produkte direkt aus der Lösung ausfallen und durch einfache Filtration isoliert werden. Die Qualität der Produkte ist derart, dass kein weiterer Umkristallisationsschritt nowendig ist. Die vorliegende Erfindung stellt deshalb ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Struktur (I) in hoher Ausbeute ohne die Notwendigkeit zur weiteren Reinigung bereit und vermeidet zudem die Bildung von toxischem und unerwünschtem Iodidabfall.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Verbindung der Struktur (III) bereit.
  • Bekannte Verfahren zur Herstellung von zum Beispiel dem Phthalimidderivat (III) melden, wie in Chem. Ind. 1957, 1215; J. Med. Chem., 1974, 17, 447–451 und Naturforsch. B., 1987, 42, 238–242 berichtet, geringe Ausbeuten (40–60 %) und die Bildung von unerwünschten Phthalimid-Nebenprodukten, welche vor dem Weiterverarbeiten entfernt werden müssen. Es ist nun entdeckt worden, dass durch vorsichtige Auswahl der Reagenzien und Steuerung der Reaktionsbedingungen die erforderliche Verbindung der Struktur (IIIA) in hohen Ausbeuten (80–90 %) hergestellt werden kann, ohne die Notwendigkeit weiterer Reinigung.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung deshalb ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (III) bereit,
    Figure 00050001
    welches die Umsetzung eines Halogenpentanons der Struktur (VI)
    Figure 00050002
    in der X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Struktur (VII) in Gegenwart einer Base in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Base und die Verbindung (VI) bezogen auf die Verbindung (VII) in Überschuss vorhanden sind und dass die Base aus Kalium- oder Cäsiumcarbonat ausgewählt ist.
  • Geeigneterweise steht X für Halogen, bevorzugt Iod.
  • Geeigneterweise ist die Base Cäsiumcarbonat, bevorzugt Kaliumcarbonat.
  • Geeigneterweise ist die Base in einem Überschuss von 1 bis 1,5 Äquivalenten bezogen auf das Phthalimid (VII) vorhanden, bevorzugt in einem Überschuss von 1,5 Äquivalenten.
  • Geeigneterweise ist das Halogenpentanon der Struktur (VI) in einem Überschuss von 1 bis 2 Äquivalenten bezogen auf das Phthalimid (VII) vorhanden, bevorzugt in einem Überschuss von 2 Äquivalenten.
  • Geeigneterweise wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchgeführt, bevorzugt bei 60–100 °C, am meisten bevorzugt bei etwa 80 °C.
  • Die Verbindungen der Struktur (II) können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, insbesondere wie zum Beispiel in WO 97/13753 beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu veranschaulichen, sie sollten jedoch nicht als den Umfang davon einschränkend angesehen werden.
  • Beispiel 1: Herstellung von 8-[(4-Amino-1-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)chinolinsuccinat (Tafenoquine) via N-(4-Oxopentylphthalimid).
  • Beispiel 1.1
  • Herstellung von N-(4-Oxopentyl)phthalimid
  • Ein Gemisch aus Phthalimid (73,5 g, 0,5 mol), 5-Chlor-2-pentanon (120,6 g, 1 mol), Kaliumcarbonat (105 g, 0,75 mol) und N,N-Dimethylformamid (500 ml) wurde gerührt und für 18–24 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zu eiskaltem Wasser (2,5 l) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei 0–5°C für 1 h gerührt, dann wurde das ausgefällte Produkt abgefiltert, gründlich mit Wasser (1,5 l) gewaschen und unter hohem Vakuum bei 50°C für 18 Stunden getrocknet.
    Ausbeute 102 g (88 %)
    1 H NMR (400 MHz): Übereinstimmend mit der Struktur
    HPLC: 98,9 % PAR
  • Beispiel 1.2
  • Herstellung von 8-[(4-Phthalimido-1-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)chinolin
  • Boran-Pyridin-Komplex (Borankonzentration ca. 9 M; 18 ml, 162 mmol) wurde tropfenweise über ca. 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 8-Amino-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)phenoxy-4-methylchinolin (108,9 g, 288 mmol) und dem Produkt aus Beispiel 1.1 (100,0 g, 432 mmol) in Eisessig (855 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt.
  • Methanol (1,5 l) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt.
  • Das ausgefällte Produkt wurde abgefiltert, mit Methanol (1,1 l) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C für 24 h getrocknet.
    Ausbeute 160,3 g (94 %)
    Reinheit gemäß HPLC PAR = 99,5 %
    1H NMR (400 MHz): Übereinstimmend mit der Struktur.
  • Beispiel 1.3
  • Herstellung von 8[(4-Amino-1-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)chinolinsuccinat (Tafenoquine)
  • Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt aus Beispiel 1.2 (159,0 g, 0,27 mol) und Hydrazinhydrat (26,2 ml, 0,51 mol) in Ethanol (1,35 l) wurde unter Rückfluss für 7 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf 80°C gekühlt und 1,7 M wässrige Kaliumhydroxidlösung (0,8 l) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 39°C gekühlt und tert-Butylmethylether (1,35 l) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 26°C gekühlt und die zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 1,7 M wässriger Kaliumhydroxidlösung (0,8 l) und Salzlösung (475 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in IMS (475 ml) gelöst, Bernsteinsäure (41,3 g, 0,35 mol) wurde zugegeben und das gerührte Gemisch wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Die heiße Lösung wurde durch Celite unter Vakuum filtriert und der Filter wurde mit heißem IMS (160 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschungen wurden vereinigt, man ließ auf 35°C abkühlen und impfte mit Tafenoquine-Kristallen (0,1 g) an. Das Gemisch wurde auf 5°C über 30 Minuten gekühlt und bei 0–5°C für 1,5 h gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit kaltem IMS (2 × 160 ml) gewaschen und bei 45–50°C unter vermindertem Druck für 2 Tage getrocknet, um das Endprodukt (115,0 g, 74 %, Reinheit 98,56 %) zu ergeben.
  • Beispiel 2. Herstellung von 8-[(4-Amino-1-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)chinolinsuccinat (Tafenoquine) via 5-Nitro-2-pentanon
  • Beispiel 2.1
  • Herstellung von 5-Nitro-2-pentanon
  • Methylvinylketon (4,17 ml, 0,05 mol), Nitromethan (24,4 ml, 0,45 mol) und THF (250 ml) wurden gemischt und unter Stickstoff zusammengerührt. Kaliumfluorid auf Aluminiumoxid (10 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, um rohes 5-Nitro-2-pentanon als ein fahlgelbes Öl (6,11 g, 93 %) zu ergeben.
  • Die Chargen von rohem 5-Nitro-2-pentanon (gesamt 29,7 g) wurden vereinigt und durch Vakuumdestillation (Sdp. 57–75 °C/0,3 mmHg) gereinigt, um 5-Nitro-2-pentanon als ein fahlgelbes Öl (17,7 g, 60 % Ausbeute) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3) δ 2,18 (s, 3H, CH3-CO), 2,25 (dt, 2H, CH2), 2,62 (t, 2H, CH2-CO), 4,44 (t, 2H, CH2-NO2).
  • Beispiel 2.2
  • Herstellung von 8-[(1-Methyl-4-nitrobutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)chinolin
  • Boran-Pyridin-Komplex (Borangehalt ca. 9 M; 1,5 ml, 13 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 8-Amino-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)phenoxy-4-methylchinolin (8,9 g, 23 mmol) und 5-Nitro-2-pentanon (4,6 g, 35 mmol) in Eisessig (70 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der braune, ölige Rückstand wurde in Ethanol (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 4°C für 18 h gekühlt, um das Produkt auszukristallisieren. Das feste Produkt wurde abgefiltert, mit kaltem Ethanol (10 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C für 18 Stunden getrocknet, um 8-[(1-Methyl-4-nitrobutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)chinolin als einen fahlgelben Feststoff (8,2 g, 72 %) zu ergeben.
    Smp. 84,8–85,1 °C
    1H NMR (d6-DMSO) δ 1,36 (d, 3H, CH3), 1,78 (m, 2H, CH2), 2,14–2,28 (m, 2H, CH2); 2,55 (s, 3H, CH3-Ar), 3,71 (m, 1H, CH-N), 3,79 (s, 3H, CH3-OAr), 4,01 (s, 3H, CH3-OAr), 4,45 (t, 2H, CH2-NO2), 5,80 (d, 1H, NH), 6,49 (s, 1H, arom. H), 6,66 (s, 1H, arom. H), 6,94 (d, 1H, arom. H), 7,07 (s, 1H, arom. H), 7,21 (d, 1H, arom. H), 7,33 (dd, 1H, arom. H).
    13C NMR (d6-DMSO) δ 20,9 (CH3), 23,1 (CH3-Ar), 24,2 (CH2), 33,6 (CH2), 48,1 (CH-N), 52,9 (CH3-OAr), 57,0 (CH3-OAr), 75,5 (CH2-NO2), 95,1 (arom. CH), 112,0 (arom. CH), 115,4 (arom. CH), 117,9 (arom. CH), 118,2 (arom. CH), 119,9 (arom. C), 124,0 (q, CF3), 127,3 (arom. C), 130,0 (arom. CH), 131,0 (arom. C), 132,9 (q, arom. C-CF3), 141,6 (arom. C), 146,4 (arom. C), 148,9 (arom. C), 159,6 (arom. C), 159,7 (arom. C).
    MS m/z 493 (M+)
    Berechnet: C 58,41 H 5,31 N 8,51
    Gefunden: C 58,15 H 5,30 N 8,39
  • Beispiel 2,3
  • 8-[(4-Amino-1-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)chinolinsuccinat
  • Ein Gemisch aus dem Produkt aus Beispiel 2.2 (7,5 g, 15,2 mmol), Ethanol (150 ml) und 5 % Pd-C (2 g) wurde unter ca. 1 bar Wasserstoff für 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein Volumen von ca. 25 ml zurückzulassen. Bernsteinsäure (2,3 g, 19,8 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 0–5°C gekühlt, mit authentischer Zielverbindung angeimpft und für zwei Stunden gerührt. Das kristalline Produkt wurde abgefiltert, mit Ethanol (15 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C für 24 Stunden getrocknet, um 8-[(4-Amino-1-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylphenoxy)chinolinsuccinat als einen schmutzig-weißen kristallinen Feststoff (6,0 g, 68 %) zu ergeben.
  • Ein Teil des Produkts (4,0 g) wurde aus Ethanol (15 ml) umkristallisiert. Das kristalline Produkt wurde abgefiltert, mit Ethanol (5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50°C für 24 Stunden getrocknet, um das Produkt als einen schmutzig-weißen kristallinen Feststoff (3,2 g, 80 % Ausbeute) zu ergeben.
    1H NMR (d6-DMSO) δ 1,07 (d, 3H, CH3), 1,49 (m, 4H, CH2CH2), 2,09 (s, 3H, CH3-Ar), 2,27 (s, 4H, Succinat), 2,66 (t, 2H, CH2-N), 3,57 (s, 3H, CH3-OAr), 3,60 (m, 1H, CH-N), 3,76 (s, 3H, CH3-OAr), 5,66 (d, 1H, NH), 6,49 (s, 1H, arom. H), 6,56 (s, 1H, arom. H), 6,79 (d, 1H, arom. H), 6,84 (s, 1H, arom. H), 7,11 (d, 1H, arom. H), 7,29 (dd, 1H, arom. H).
    MS m/z 463 (M+ der freien Base)
    Berechnet: C 57,82 H 5,89 N 7,23
    Gefunden: C 57,66 H 5,87 N 7,14

Claims (2)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon,
    Figure 00110001
    wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Struktur (II)
    Figure 00110002
    mit einer Verbindung der Struktur (III)
    Figure 00120001
    unter reduzierenden Alkylierungsbedingungen unter Verwendung eines Boran-Pyridin-Komplexes in Essigsäure als Lösungsmittel und danach Entfernen der Phthalimid-Schutzgruppe und gegebenenfalls danach Bildung eines Salzes umfaßt.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) in ihr Succinatsalz umgewandelt wird.
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