WO2009049837A1 - Verfahren zur herstellung von 8-hydrazino-8-aryl-octanoylderivaten und deren verwendung - Google Patents

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arylalkyl
hydrogen
alkyl
compound
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Viktor Meier
Florian Stolz
Tobias Wedel
Karl Reuter
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Reuter Chemischer Apparatebau Kg
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Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 8-aryl-octanoyl derivatives, in particular chiral 8-hydrazino-8-aryl-octanoyl derivatives, as well as novel intermediates which are used in the process for the preparation of said octanoyl derivatives and their use.
  • the amides have valuable, in particular pharmacological properties, such as the renin inhibitor with the name “aliskiren” (CAN: 173334-57-1) from Novartis.
  • WO 2006/024501 describes alternative multistage processes for the preparation of chiral 8-aryl-octanoylamides of the formula (X) starting from 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-pyrrolidone which is protected at N and O positions.
  • EP 0678503 discloses the preparation of compounds 8-aryl-octanoylamides of the formula (X), for example aliskiren, where in particular the starting materials are in turn obtained by complex multistage processes.
  • a disadvantage of the known method is especially the high procedural effort for the specific configuration of stereochemical centers, which is feasible only with high technical and cost.
  • the object of the present invention was therefore to provide a simplified production process for 8-aryl-octanoyl derivatives of the general formula (X).
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, alkoxyalkyl or
  • X is hydrogen, halogen, O " , OR 12 , wherein R 12 is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl, or M, where M is alkali metal or one equivalent of a
  • Is alkaline earth metal or is NR 8 R 9 , in which R 8 and R 9 independently of one another are hydrogen, branched or unbranched alkyl, arylalkyl, preferably benzyl,
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
  • B is NR 4 R 5 wherein R 4 and R 5 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, C (O) R 10 , CO 2 R 10 , C (O) NR 10 R 11 , wherein R 10 , R 11 are each independently of one another hydrogen, branched or unbranched, optionally halogen-substituted alkyl, arylalkyl, preferably benzyl; or R 4 and R 5 together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring system; or
  • B is NR 4 R 5 (alkyl) + X, where X is halogen, preferably Br or I; and in formula b b1) the single-dotted line represents a single bond; and A is NR 3 , in which
  • R 3 is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, C (O) R 10 , CO 2 R 10 , C (O) NR 10 R 11 , wherein R 10 , R 11 are each independently hydrogen, branched or unbranched alkyl , Arylalkyl, preferably benzyl, is; or A is N (alkyl) 2 + X " , where X is halogen, preferably Br or
  • B is NR 4 wherein R 4 is hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, C (O) R 10 , CO 2 R 10 , C (O) NR 10 R 11 , wherein R 10 , R 11 are each independently each other is hydrogen, branched or unbranched alkyl, arylalkyl, preferably benzyl, is; or b2) the single-dotted line represents no bond; and A is the group NR 3 -NR 4 R 5 in which
  • R 3 , R 4 and R 5 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, C (O) R 10 , CO 2 R 10 , C (O) NR 10 R 11 , wherein R 10 , R 11 each independently of one another are hydrogen, branched or unbranched alkyl, arylalkyl, preferably benzyl, or R 4 and R 5 together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring system; or NR 3 is N (alkyl) 2 + X ' , where X is halogen, preferably Br or I; or NR 4 R 5 is NR 4 R 5 (alkyl) + X " , where X is halogen, preferably Br or I;
  • B is a nitrogen functionality such as azide, NR 6 R 7 or NH-NR 6 R 7 , wherein R 6 and R 7 are independently hydrogen, branched or unbranched alkyl, aryl, arylalkyl, preferably benzyl or trialkylsilyl, or R 6 and R 7 together with the Nitrogen atom form a heterocyclic ring system, such as phthalimide, or their stereoisomers or mixtures thereof
  • step C) is preferably optional and is carried out following step A) and / or step B).
  • compounds of the formula (IV) are first reduced to give a compound of the formula (IX) according to process step A) and subsequently subjected to a lactone ring opening according to process step B), optionally subsequently being derivatized according to process step C).
  • compounds of the formula (IV) are first subjected to lactone ring opening according to process step B), optionally subsequently being derivatized according to process step C), and then the resulting delactonated derivatives are reductively reduced to give a compound of the formula according to process step A) (X) reacted, wherein optionally subsequently derivatized according to process step C).
  • the reduction step A) can be carried out in one or more steps by methods known to the person skilled in the art, as described, for example, in J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1992 or W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3 rd edition, 1986 and the further references cited therein.
  • the aim of the reduction step A) is the removal of the nitrogen function at the C8 position in the group E of the compound of the formula (IV) with simultaneous or subsequent formation of an amine function in the C5 position.
  • the reduction step A) can be carried out with hydrogen, preferably in the presence of a customary homogeneous (eg Wilkinson catalyst) or heterogeneous catalyst.
  • a customary homogeneous (eg Wilkinson catalyst) or heterogeneous catalyst Preference is given to using metal catalysts such as Pt or Pd or Raney Ni, Ru, Rh or Ir, if appropriate on a support or complexed with an N, O, P-containing ligand.
  • the reaction can under normal pressure or overpressure up to 100 bar, preferably up to 50 bar, at temperatures from -20 to 150 0 C, preferably 10 0 C to 15O 0 C, are performed.
  • the reaction is carried out in a solvent.
  • polar protic or aprotic solvents and apolar solvents such as alcohols or AcOH, THF, DMF, methylene chloride, ethers or aliphatic or aromatic hydrocarbons such as toluene, hexane or heptane, etc. may be used.
  • the reduction step can also be carried out in several steps, so that, for example, the oxygen function A is first removed by reductive reduction in the C8 position and then the nitrogen function B is converted into an amino group in the C5 position.
  • a reverse reaction sequence is also possible.
  • For the cleavage of the NN bond it is also possible, in particular, to prepare, according to methods known per se (see Newbold, BT in Patai The Chemistry of the Hydrazo, Azo and Azoxy Groups, Pt 1, Wiley: NY, 1975, 2-629. ), Na 2 S 2 O 4 , Zn / HCl or BH 3 and other borane derivatives can be used as the reducing agent.
  • the respective steps can be carried out with different reducing agents and in several steps.
  • metal hydrides preferably LiAlH 4 , Redal, NaBH 4 or DIBAH, etc., or metals such as alkali metals, alkaline earth metals or Al, Fe, Zn, etc.
  • metals such as alkali metals, alkaline earth metals or Al, Fe, Zn, etc.
  • protic or aprotic solvents such as, for example, alcohols, liquid ammonia, lower carboxylic acids such as AcOH, etc. can be used.
  • the conditions known as Birch reduction with various metals in liquid ammonia or amines can also be used (see, for example, W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, 3 rd edition, 1986, pages 440-450).
  • the order of reduction (cleavage of the AB bond and reductive removal of the A function at the C8 position, as well as the formation of the amino function at the C5 position) is dependent on the reducing agents used and conditions chosen. If, for example, the reduction step is carried out with hydrogen, the AB bond is preferably first cleaved with simultaneous or subsequent formation of the amino function in position C5 and subsequent reductive removal of the A function from position C8.
  • the lactone opening according to step B) is likewise carried out in a manner known per se in one or more steps by reaction, for example, with water, an alcohol or amines, into the corresponding carboxylic acid, ester or amide (see, for example, HP Laltscha, HA Klein “Organische Chemie", 4th edition, Springer-Verlag, Berlin, 1997 or EP 0678 503).
  • the lactone when the lactone is converted to the corresponding carboxylic acid with water, the resulting acid can be converted directly or through an activated form such as the acid chloride, etc., into the corresponding amide derivative.
  • the lactone opening can take place both during the reduction step A) and after the reduction. If e.g. When alcohol is used as solvent for the reduction step, the opening of the lactone takes place with simultaneous formation of a corresponding ester.
  • the order of steps A), B) and C) can be changed.
  • the lactone can first be opened with water and / or alcohol or directly with an amine with concomitant formation of the carboxylic acid, the ester or the amide (step B and, if appropriate, C) followed by a reduction step A) a corresponding delactonated derivative of the carboxylic acid.
  • the lactone is first converted to an amide with an amine, under conditions such as e.g. in EP 0678 503, and the reduction step A), e.g. cat.
  • Hydrogenation in the presence of a heterogeneous catalyst preferably Pt, Pd or Raney Ni can be carried out in protic solvents such as alcohol under the conditions given above. Also particularly preferred is cleavage of the C8 nitrogen bond under Birch conditions, e.g. Lithium in ammonia, as e.g. also be described in WO 2006/131304.
  • the Lactonötechnisch can take place simultaneously with the reduction step A).
  • the optionally additional derivatization, for example of the delactonated derivative, according to process step C) is again carried out by methods known per se to the person skilled in the art (see, for example, EP 0 678 503 and references cited therein).
  • the carboxylic acid amide can be obtained (see, eg, S. Weinreb, Org. Synthesis, VI, p.49, 1988).
  • the acid halide is in a known manner by reacting the free acid or acid salt with a halogenating agent, eg thionyl chloride, if desired solvent-free or in an inert solvent, for example a hydrocarbon such as toluene or hexane if necessary.
  • a halogenating agent eg thionyl chloride
  • solvent-free or in an inert solvent for example a hydrocarbon such as toluene or hexane if necessary.
  • a catalyst for example zinc chloride or dimethylformamide at temperatures between 20 and 120 ° C. (see, for example, EP 0 258 183).
  • a carboxylic acid ester or a carboxylic acid amide can be converted into the free acid, for example, by alkaline saponification.
  • Derivatization C) in the context of the present invention also means the conversion of a compound obtained having at least one salt-forming group into its salt, the conversion of a salt into the free compound or into another salt, as described, for example, in US Pat. in EP 0 678 503 and EP 0 258 183.
  • the starting compounds of the formula (IV) can be obtained in accordance with the following synthesis routes, with the individual reaction steps being carried out in a manner known per se to one skilled in the art. Different reaction sequences can be carried out.
  • the choice of R 3 , R 4 and R 5 and the stereochemistry at the C 8 position can be used to control the diastereomer selectivity of the cyclizations.
  • a lactone of the general formula (III) or a nitrogen heterocycle (compounds Va, Vb) can be initially formed starting from compounds of the general formula (II) .
  • the corresponding compounds Va and Vb can only be formed if the cyclus-forming nitrogen atom has a free proton, ie R 3 is hydrogen and / or R 4 or R 5 are hydrogen.
  • R 1 , R 2 have the abovementioned meaning, A and B have the meaning given above under a) and b 1 ), or their stereoisomers or mixtures thereof, which are obtained by reacting a compound of the formula (II)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and X have the abovementioned meaning, wherein R 3 , R 4 and R 5 are preferably not hydrogen, or their stereoisomers or mixtures thereof with a halogenating agent, such as chlorine , Bromine, NCS, NBS, iodine, I-Cl, I-Br, I-OAc or bispyridine-iodonium tetrafluoroborate, an oxidizing agent such as osmium tetroxide, hydrogen peroxide or meta-chloroperbenzoic acid, optionally with addition of chiral auxiliaries, or a mercury compound, as Hg (OAc) 2 or Hg (O 2 CCF 3 ⁇ , or a selenium compound such as PhSeCl or ArSeOTf, and optionally subsequent treatment with a base such as LiOH in water, and optionally.
  • a protective group such as mesylate, tosylate or Triflate, with lac
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning and
  • Y is bromine, chlorine, iodine, OH or OR 18 , wherein OR 18 is a leaving group, such as mesylate, tosylate or triflate, or their stereoisomers or mixtures thereof, and subsequent conversion of the compound of formula (IM) by intramolecular cyclization in the target compound of the formula (IVa) and / or (IVb).
  • OR 18 is a leaving group, such as mesylate, tosylate or triflate, or their stereoisomers or mixtures thereof, and subsequent conversion of the compound of formula (IM) by intramolecular cyclization in the target compound of the formula (IVa) and / or (IVb).
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS NIS
  • NCS 1 Bromine NCS 1 Bromine
  • iodine 1-Cl 1 I-Br
  • I-OAc bispyridine-iodonium tetrafluoroborate expedient
  • a solvent such as dimethylformamide, tetrahydr
  • This can then be converted, likewise by methods known per se, into a leaving group, such as, for example: mesylate or tosylate.
  • suitable epoxidizing agents are peracid, peroxide, if appropriate in the presence of a customary catalyst, for example based on transition metals such as Ti alkoxides, V, Mo, W, their salts or complexes with inorganic or organic ligands, for example under conditions described "Sharpless Epoxidation” (see W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, 3 rd edition, 1986, pages 374-377).
  • the epoxidation is carried out enantioselectively.
  • fructose derivatives are used as chiral auxiliaries.
  • the chiral dihydroxylation is used.
  • AD-mix- ⁇ or AD-mix- ⁇ is used as a chiral auxiliary in a manner known per se (Sharpless et al., Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547).
  • the intramolecular cyclization and the formation of the products IVa and IVb can be carried out in polar protic or aprotic as well as apolar solvents.
  • solvents such as acetonitrile, DMF, water, N-methylpyrrolidone (NMP), etc., in particular DMF, NMP, acetonitrile or toluene, which are suitable for SN 2 substitution usually used.
  • the reaction can also be catalyzed with bases such as alkali metal hydroxides, alcoholates or metal hydrides or amine bases such as alkylamines, such as organic trialkylamines, preferably triethylamine. Also acids, especially Lewis acids can be used.
  • the reaction temperature is preferably between -20 0 C and the boiling point of the respective solvent.
  • the compounds of the formula (IVa) or (IVb) are obtained by reacting a compound of the formula (II), where at least one of the radicals R 3 , R 4 and R 5 represents hydrogen, or their stereoisomers or mixtures thereof with a halogenating agent such as chlorine, bromine, NCS, NBS, bromine, iodine, I-Cl, I-Br, I-OAc or bispyridine-iodonium tetrafluoroborate, an oxidizing agent such as osmium tetroxide , Hydrogen peroxide or meta-chloroperbenzoic acid, optionally with the addition of chiral auxiliaries, or a mercury compound, such as Hg (OAc) 2 or Hg (O2CCF 3 ) 2, or a selenium compound, such as PhSeCl or ArSeOTf, to give a compound of the formula (II), where at least one of the radicals R 3 , R 4 and R 5 represents hydrogen, or their stereo
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning and Y is bromine, chlorine, iodine, OH or OR 18 , in which OR 18 is a leaving group, such as mesylate, tosylate or triflate,
  • the lactone of the general formula (IVa) or (IVb) is formed depending on the definition of the radicals X and Y with acidic or basic activation; according to methods known per se (see, for example: Acct Chem Res 14, 95 (1981); J. Org Chem. 55, 5867 (1990)).
  • acidic activation Lewis acids or Bronsted acids, preferably acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid are advantageously used in polar protic or aprotic solvents.
  • the reaction can also be catalyzed with bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alcoholates or metal hydrides or amine bases such as alkylamines, preferably triethylamine.
  • bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alcoholates or metal hydrides or amine bases such as alkylamines, preferably triethylamine.
  • the preferred reaction temperature is between -20 0 C and the boiling point of the respective solvent.
  • solvents such as acetonitrile, DMF, water, N-methylpyrrolidone (NMP), etc., which are commonly used for SN2 substitution, are used.
  • both cycles are formed without isolation of the monocycles.
  • compounds of the formula (II) are preferably reacted with reagents which lead directly to doubly cyclized compounds of the general formulas (IVa) and (IVb), for example hypervalent iodine compounds such as Phl (OAc) 2, Phl ( ⁇ 2CCF 3 ) 2 , or (Hydroxy (tosyloxy) iodo) benzene (Koser's reagent, see Koser, GF, Aldrichimica Acta, Vol.34, No.3 (2001), p.91; Moriarty et al., Synlett 1990, 365; Zhdankin, VV et al., Chem. Rev. 2002, 102, 2523-84).
  • R 1 , R 2 have the abovementioned meaning, A and B have the meaning given above under b2), or their stereoisomers or mixtures thereof, which are obtained from a compound of the formula (III) wherein
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning and
  • Y is bromine, chlorine, iodine, OH or OR 18 , wherein OR 18 is a leaving group such as mesylate, tosylate or triflate, or their stereoisomers or mixtures thereof, by reaction with a nitrogen nucleophile to give the object compound (IVc).
  • OR 18 is a leaving group such as mesylate, tosylate or triflate, or their stereoisomers or mixtures thereof, by reaction with a nitrogen nucleophile to give the object compound (IVc).
  • a nucleophilic substitution of the leaving group Y by the nitrogen nucleophiles such as azide, amines, ammonia, cyanamides, etc.
  • the compounds of formula (IM) with a nitrogen-containing reagent such as ammonia, cyanamides, azides or amines, under known conditions which are used for SIV substitution, such as DMF, acetonitrile or NMP as a solvent, optionally in the presence of a base such as alkali metal hydroxides, alkoxides or org.
  • a nitrogen-containing reagent such as ammonia, cyanamides, azides or amines
  • a nitrogen-containing reagent such as ammonia, cyanamides, azides or amines
  • a base such as alkali metal hydroxides, alkoxides or org.
  • Amine bases converted to the compound of formula (IVc).
  • the compounds of the formula (M) used according to the invention can be obtained by reacting a compound of the general formula (VII)
  • R 1 , R 2 and X have the abovementioned meaning, with a substituted hydrazine derivative, suitably the general formula
  • the compound of the general formula (VII) can be reacted with hydrazine of the formula H 2 N-NHb to give a compound of the general formula (Ia)
  • R 1 , R 2 and X have the abovementioned meaning, with subsequent introduction of at least one nitrogen protective group, such as CBZ or BOC, and further reaction in one or more steps with a suitable reducing agent, if appropriate with introduction of further nitrogen.
  • nitrogen protective group such as CBZ or BOC
  • the reaction with hydrazine to give the hydrazone (Ia) is carried out in a manner known per se.
  • dehydrating agents such as molecular sieve, water, orthoester, etc. can be used.
  • the reaction can be carried out with activation with Lewis acid, such as, for example, titanium isopropoxide, or with acid catalysis, for example acetic acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • Anhydrous hydrazine is preferably used.
  • the reaction is carried out in the usual protic or aprotic solvents, preferably tetrahydrofuran or halogenated hydrocarbons, such as dichloroethane, at temperatures from room temperature to the boiling point of the particular solvent.
  • the hydrazone (Ia) is then monosubstituted or polysubstituted, as exemplified in Scheme 1.
  • Multiple substitutions can be introduced in one step or in two consecutive synthesis steps.
  • the methods of nitrogen function protection known per se can be used, such as e.g. in standard works such as J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, Th. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (Ed. E. Gross and J.
  • an activating reagent for example dimethylaminopyridine, is preferably added to accelerate the reaction.
  • the hydrazines of the general formula (II) are prepared by reduction in a conventional manner from the corresponding hydrazones of the general formula (I).
  • the formation of the new stereocenter in position C-8 can be done diastereoselectively depending on the reduction conditions.
  • Complex metal hydrides such as LiAlH 4 in the neutral, metal borohydrides, preferably NaBH 4 , BH 3 * NMe 3 , NaBH 3 (OAc), NaBH (OAc) 3 or NaBH 3 CN, as well as silicon hydrides such as Et 3 SiH serve as reducing agents in each case with activation by Lewis acids or Bronsted acids, for example: trifluoroacetic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, etc.
  • metal amalgams such as Na (Hg), Zn (Hg) or Al (Hg), or metal salts, such as SnCb can be used.
  • the resulting hydrazine (II) can be further derivatized depending on the desired protective group pattern.
  • the methods already described above for the protection of amine functions can be used.
  • the routes described in Scheme 1 can be used to represent the desired substitution pattern on the nitrogen atoms.
  • the choice of the radicals R 3 , R 4 and R 5 as well as the stereochemistry at the C8 position influences the diastereomer selectivity of the subsequent reactions. This allows the new stereogenic centers to be generated in C4 and C5 positions with high diastereoselectivity.
  • the 8-hydrazino-8-aryl-octanoyl derivatives of the general formula (II) can be used for the preparation of renin inhibitors of the general formula (X) (see Scheme 2).
  • the compounds of the formula (VII) used according to the invention can be obtained according to WO 2007/048620 by coupling a compound of the formula (1) where R 1 and R 2 have the meaning given for the compound of the formula (VII) and R 20 is , for example, an alkali metal or metal halide, in which the metal can be Mg, Al, B, Mn, Cu, Cd, Zn and Sn .
  • W for e.g. is hydrogen or halogen, wherein the group C (O) W and
  • C (O) OR 21 may each be replaced by nitrile
  • R 21 is branched or unbranched alkyl, where the group OR 21 may also be halogen,
  • reaction can also be carried out with other than the specified isomers of the respective compounds or mixtures thereof, which leads to corresponding isomers and / or mixtures of the compound of formula (VII).
  • the reaction temperature may be between -78 ° C and the reflux temperature of the solvent, preferably THF at O 0 C or RT.
  • organic bases such as diamines, for example piperazine, 1-benzhydrylpiperazine or homopiperazine, and alkylamines, for example tert-butylamine, tert-octylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, and arylamines or arylalkylamines, such as benzylamine, dibenzylamine, 4-methylbenzylamine , 3-picolylamine, 2-phenylethylamine, 2-amino-4,6-dimethylpyrimidine, and cyclic amines such as 2,6-dimethylpiperidine or 1-benzyl-4-piperidone. Particularly preferred is piperazine.
  • diamines for example piperazine, 1-benzhydrylpiperazine or homopiperazine
  • alkylamines for example tert-butylamine, tert-octylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, and
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine, preferably chlorine and bromine.
  • alkyl refers to straight-chain or branched or cyclic saturated hydrocarbons or combinations thereof having preferably 1 to 20 carbon atoms, in particular 1 to 10, particularly preferably 1 to 5 carbon atoms.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl , 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl, or cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl
  • Alkoxy refers to oxygen-bonded straight-chain or branched saturated alkyl having preferably 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 10, more preferably 1 to 5, most preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • the alkyl and alkoxy groups may be substituted by one or more of halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, nitro, amino, C 1 -C 6 alkylamino, diCrC 6 alkylamino, carboxy, CrC 6 - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, halomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, haloethyl, dihaloethyl, trihaloethyl, tetrahaloethyl, pentahalogenethyl.
  • aryl means a cyclic or polycyclic ring, preferably consisting of 6 to 12 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted by one or more substituent groups given above for the alkyl and alkoxy groups, examples of aryl groups being phenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2- or 3- or 4-methoxyphenyl, naphthyl, 4-thionaphthyl, tetralinyl, anthracinyl, phenanthrenyl, benzonaphthenyl, fluorenyl, 2-acetamidofluoren-9-yl and 4'-bromobiphenyl.
  • heterocyclic means a mono- or bicyclic heterocyclic ring system
  • Monocyclic heterocyclic rings consist of about 3 to 7 ring atoms having 1 to 5 heteroatoms selected from N, O or S and preferably 3 to 7 atoms in the ring from about 5 to 17 ring atoms, preferably from 5 to 12 ring atoms
  • Examples of heterocyclic ring systems are phthalimido, morpholino, 1,3,5-dioxacinyl, 2,3-diphenylmaleoyl, and the like.
  • salts preferably refers to acid addition salts, salts with bases and metal salts, in particular alkali metal salts.
  • Salts, hydrates and solvates of the compounds of the invention are also included.
  • the compounds can optionally be used or obtained as salt, hydrate or solvate.
  • lactoneized derivative in the context of the present invention means a derivative derived from a lactone with opening of the lactone ring, such as e.g. the free carboxylic acid or corresponding carboxylic acid halides, carboxylic acid amides, carboxylic esters, etc.
  • the compounds of the formula (II), (III), (IV), (V) and (VI) according to the invention and the compounds of the formula (I), (VII), (IX) and (X) have chiral centers and can be described in of any stereoisomeric form.
  • This also includes E / Z isomers in compounds of formula (I).
  • the present invention includes any stereoisomeric forms or mixtures thereof of a compound or target compound of the invention, such as the optically active forms (for example, by resolution of the racemic form by recrystallization process, by synthesis from optically active starting materials, by chiral or asymmetric synthesis or by chromatographic separation using a chiral stationary phase).
  • the functional groups present in the respective compounds for example carboxy, amino or hydroxy, can be present in protected form instead of in free form.
  • suitable protecting groups and their Introduction and splitting are z. In standard works such as JFW McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973, Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, The Theory Peptides "; Volume 3 (Ed. E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, as well as in "Methods of Organic Chemistry", Houben-Weyl, 4th Edition, Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, described.
  • a suitable protecting group for a carboxy function is, for example, an ester group.
  • An amino group can, for. B. form of an acylamino or arylmethylamino group. By eg an acyl radical, a hydroxy function is protected.
  • the process according to the invention also includes those embodiments in which intermediates are isolated, starting materials and reagents are prepared in situ and / or intermediates and end products are processed further without isolation.
  • Suitable solvents are water and organic solvents, which can also be used as mixtures of at least two solvents.
  • Suitable solvents are, if appropriate, halogenated hydrocarbons, such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, tetrachloroethane or chlorobenzene; Ethers, such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran; Carboxylic acid esters and lactones, such as methyl acetate, ethyl acetate or VaI erolacton; N, N-substituted carboxylic acid amides and lactams, such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone; Ketones, such as acetone or cyclohexanone; Sulfoxides and sulfones, such as dimethylsulfoxide or dimethylsulfone; Alcohols, such as methanol, ethanol, hexanol, cyclo
  • the target compounds can be isolated by known methods, such. As extraction, crystallization or filtration and their combinations.
  • the aqueous phase was extracted twice with 10 ml of toluene and the combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 .
  • the LM was removed under vacuum and the residue purified by chromatography on SiO 2 (MTBE / heptane 2: 1). 1.25 g of the protected hydrazones are obtained as pale green oils.
  • the LM is dried (Na 2 SO 4 ) and removed under vacuum. The residue is purified by chromatography on SiO 2 (MTBE / heptane 2: 1 + 0.5% DEA). Boc-hydrazine is obtained as a mixture of diastereomers.
  • R 1 (CH 2 ) 3 OMe) is hydrogenated in 1 ml EtOAc with 10 mg Pd / C and H 2 in. After completion of the hydrogen uptake is filtered off from the catalyst and the LM below
  • the mixture is then mixed in portions with 19 mg (120 .mu.mol, 1.2 eq) of p-toluenesulfonic acid * H 2 ⁇ within one hour with vigorous stirring. It is stirred for a further hour at RT.
  • the suspension is mixed with 1 ml of aqueous NaOH solution (1%) and extracted 3 times with MTBE.
  • the organic phase is dried (Na 2 SO 4 ) and the LM removed under vacuum.
  • the residue is purified by chromatography on SiO 2 (MTBE / heptane 2: 1 + 0.5% DEA). The title compound is obtained as a mixture of diastereomers.
  • the LM is removed in vacuo and the residue taken up in THF (1 ml). Triethylamine (0.2 ml) is added and stirred for 3 h at RT. The solution is washed with water (2 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. After chromatography (SiO 2 ) the title compound is obtained.
  • the meso-enriched piperazine salt is stirred in two phases with 5% HCl and MTBE.
  • the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 .
  • the residue and the mother liquor are released the recrystallization step 1 (42 g total) in 174 g of isopropyl acetate and stirred vigorously for 12 h (crystallization step 2).
  • the solid (23.1 g, meso-trans-2, 7-diisopropyl-oct-4-ene-1, 8-dionic acid, HPLC:> 98.5%) is filtered off.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten, insbesondere chiralen 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylamiden, sowie neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octanoylderivate eingesetzt werden und deren Verwendung.

Description

Verfahren zur Herstellung von 8-Hvdrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten, insbesondere chiralen 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten, sowie neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octanoylderivate eingesetzt werden und deren Verwendung.
Chirale 8-Aryl-Octanoylderivate der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000002_0001
insbesondere die Amide besitzen wertvolle, insbesondere pharmakologische Eigenschaften, wie der Reninhemmer mit der Bezeichnung "Aliskiren" (CAN: 173334-57-1) der Firma Novartis.
In den Dokumenten WO 02/02508, WO 02/08172 und WO 01/09083 werden komplexe, mehrstufige Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel (X) über ein chirales phenylsubstituiertes Octensäurederivat, sog. "Synthon A-B", beschrieben, welches aus zwei chiralen Blöcken aufgebaut ist. Diese Blöcke sind zum einen ein chirales 3-Phenyl-2-isopropyl-propylhalogenid "Synthon A" (bekannt aus WO 02/02487 und WO 02/02500) und zum anderen eine chirale 5-Halogen-2-isopropyl-pent-4-ensäure "Synthon B" (beschrieben in WO 01/09079 und WO 02/092828). Das Synthon A-B, als freie Säure oder deren Derivat, z.B. als N,N-Dimethylamid, wird in mehreren Stufen zum chiralen 8-Aryl- Octanoylderivat der allgemeinen Formel (X) umgesetzt.
Die WO 2006/024501 beschreibt alternative mehrstufige Verfahren zur Herstellung von chiralen 8-Aryl-Octanoylamiden der Formel (X) ausgehend von 5- Hydroxymethyl-3-isopropyl-pyrrolidon, das an N- und O-Position geschützt ist. Die EP 0678503 offenbart die Herstellung von Verbindungen 8-Aryl- Octanoylamiden der Formel (X), z.B. Aliskiren, wobei insbesondere die Edukte ihrerseits über komplexe mehrstufige Verfahren erhalten werden.
Nachteilig an den bekannten Verfahren ist vor allem der hohe verfahrenstechnische Aufwand zur gezielten Konfigurierung stereochemischer Zentren, welche nur unter hohem technischen und Kostenaufwand durchführbar ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit in der Bereitstellung eines vereinfachten Herstellungsverfahrens für 8-Aryl-Octanoylderivate der allgemeinen Formel (X).
Die gestellte Aufgabe wird gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl- Octanoylderivaten der allgemeinen Formel (X) oder deren Salzen
Figure imgf000003_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und
X für Wasserstoff, Halogen, 0", OR12 steht, worin R12 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines
Erdalkalimetalls steht, oder für NR8R9 steht, worin R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl,
Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl) N-Alkyl oder CH2C(CHa)2CONH2 stehen; oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, wobei man mindestens einen der folgenden Verfahrensschritte durchführt
A) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000004_0001
worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
E für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
Figure imgf000004_0002
(a) (b) worin in Formel a
A für N steht, und
B für NR4R5 steht, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen; oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; oder
B für NR4R5(Alkyl)+X steht, wobei X für Halogen, bevorzugt Br oder I steht; und in Formel b b1 ) die einfach punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt; und A für NR3 steht, worin
R3 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; oder A für N(Alkyl)2 +X" steht, wobei X für Halogen, bevorzugt Br oder
I steht; und
B für NR4 steht, worin R4 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; oder b2) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt; und A für die Gruppe NR3-NR4R5 steht, worin
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; oder NR3 für N(Alkyl)2 +X' steht, wobei X für Halogen, bevorzugt Br oder I steht; oder NR4R5 für NR4R5(Alkyl)+X" steht, wobei X für Halogen, bevorzugt Br oder I steht; und
B für eine Stickstoff-Funktionalität, wie Azid, NR6R7 oder NH-NR6R7, steht, worin R6 und R7 unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, wie Phthalimid, bilden, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
oder deren delactonisierter Derivate
in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Entfernung der Stickstoff-Funktionalität in C8-Position und unter Bildung einer Amingruppe in C5-Position direkt zu einer Verbindung der Formel (X) oder zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000006_0001
(IX)
B) Öffnung des Lactonrings bei einer Verbindung der Formel (IV) oder (IX),
C)ggfs. Überführung einer Verbindung der Formel (X) oder eines delactonisierten Derivats einer Verbindung der Formel (IV) in ein weiteres geeignetes Derivat, bevorzugt für eine der oben angegebenen Bedeutungen von X.
Die Reihenfolge der Verfahrensschritte A), B) und C) kann je nach den Verfahrensbedingungen gewählt werden, wobei Schritt C) vorzugsweise optional ist und im Anschluß an Schritt A) und/oder Schritt B) durchgeführt wird.
In einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (IV) zunächst gemäß Verfahrensschritt A) reduktiv zu einer Verbindung der Formel (IX) umgesetzt und anschließend einer Lactonringöffnung gemäß Verfahrensschritt B) unterworfen, wobei nachfolgend optional gemäß Verfahrensschritt C) derivatisiert wird. In einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (IV) zunächst gemäß Verfahrensschritt B) einer Lactonringöffnung unterworfen, wobei nachfolgend optional gemäß Verfahrensschritt C) derivatisiert wird, und die erhaltenen delactonisierten Derivate anschließend gemäß Verfahrensschritt A) reduktiv zu einer Verbindung der Formel (X) umgesetzt, wobei nachfolgend optional gemäß Verfahrensschritt C) derivatisiert wird.
Der Reduktionsschritt A) kann in einem oder mehreren Schritten durch dem Fachmann an sich bekannte Methoden erfolgen, wie sie beispielsweise in J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1992 oder W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986 und den darin angegebenen weiteren Literaturstellen beschrieben sind. Ziel des Reduktionsschritts A) ist die Entfernung der Stickstoff- Funktion an C8-Position in der Gruppe E der Verbindung der Formel (IV) unter gleichzeitiger oder nachfolgender Bildung einer Aminfunktion in C5-Position.
Der Reduktionsschritt A) kann mit Wasserstoff bevorzugt in Gegenwart eines üblichen homogenen (z.B. Wilkinson-Katalysator) oder heterogenen Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt werden Metallkatalysatoren wie Pt oder Pd oder Raney-Ni, Ru, Rh oder Ir gegebenenfalls an einem Träger oder komplexiert mit einem N,O,P-haltigen Liganden eingesetzt. Die Reaktion kann unter Normal-Druck oder Überdruck bis zu 100 bar, bevorzugt bis zu 50 bar, bei Temperaturen von -20 bis 1500C, vorzugsweise 100C bis 15O0C, durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können polare protische oder aprotische Lösungsmittel sowie apolare Lösungsmittel wie Alkohole oder AcOH, THF, DMF, Methylenchlorid, Ether oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Toluol, Hexan oder Heptan usw. angewendet werden.
Der Reduktionsschritt kann auch in mehreren Schritten erfolgen, so dass beispielsweise zunächst die Sauerstoffunktion A in C8-Position reduktiv entfernt und anschließend die Stickstoffunktion B in C5-Position in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Ein umgekehrter Reaktionsablauf ist ebenfalls möglich. Für die Spaltung der N-N-Bindung können insbesondere auch, nach an sich bekannter Methoden (s. Newbold, BT. in Patai The Chemistry of the Hydrazo, Azo and Azoxy Groups, pt. 1 , Wiley:NY, 1975, 2-629.), Na2S2O4, Zn/HCI oder BH3 und andere Boranderivate als Reduktionsmittel eingesetzt werden.
Insbesondere im Falle mehrerer Reduktionsschritte können die jeweiligen Schritte mit unterschiedlichen Reduktionsmitteln und in mehreren Schritten durchgeführt werden.
Als weitere mögliche Reduktionsmittel können Metallhydride, bevorzugt LiAIH4, Redal, NaBH4 oder DIBAH usw., oder Metalle wie Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder AI, Fe, Zn usw. vorteilhaft jeweils wie üblich in protischen oder aprotischen Lösungsmitteln wie z.B. Alkoholen, flüssigem Ammoniak, niederen Carbonsäuren wie AcOH usw. verwendet werden. Auch die als Birch-Reduktion bekannten Bedingungen mit diversen Metallen in flüssigem Ammoniak oder Aminen können verwendet werden (siehe z.B. W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986, Seiten 440 - 450).
In den Fällen a) und b1 ), in welchen die Gruppe E einen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, erfolgt im Reduktionsschritt A) eine Ringöffnung, bevorzugt selektiv an der C8-A-Bindung, ggfs. unter Bruch der Bindung A-B. Je nach den gewählten Bedingungen ist auch ein umgekehrter Reaktionsablauf möglich, wobei zunächst die A-B Bindung gespalten und danach die A-Funktion in der Position C8 reduktiv entfernt wird.
In Abhängigkeit von der gewählten Reaktionsroute wird entweder A oder B an C5- Position erhalten und in eine Aminofunktion umgewandelt.
Wie oben beschrieben erfolgt die Reihenfolge der Reduktion (Spaltung der A-B Bindung und reduktive Entfernung der A-Funktion in der C8-Position sowie die Bildung der Aminofunktion in der C5-Position) abhängig von den verwendeten Reduktionsmitteln und gewählten Bedingungen. Wird z.B. der Reduktionsschritt mit Wasserstoff ausgeführt wird bevorzugt die A-B Bindung zunächst gespalten unter gleichzeitiger oder nachfolgender Bildung der Aminofunktion in der Position C5 und anschließender reduktiver Entfernung der A-Funktion aus der Position C8. Die Lactonöffnung gemäß Schritt B) erfolgt ebenfalls auf an sich bekannte Weise in einem oder mehreren Schritten durch Umsetzung z.B. mit Wasser, einem Alkohol oder Aminen in die entsprechende Carbonsäure, Ester oder Amid (siehe z.B. HP. Latscha, H.A. Klein "Organische Chemie", 4. Auflage, Springer-Verlag, Berlin, 1997 oder EP 0678 503). Wenn beispielsweise das Lacton mit Wasser in die entsprechende Carbonsäure überführt wird, kann die erhaltene Säure direkt oder über eine aktivierte Form wie z.B. das Säurechlorid usw., in das entsprechende Amid-Derivat umgewandelt werden.
Die Lactonöffnung kann sowohl während des Reduktionsschritts A) als auch nach der Reduktion erfolgen. Wird z.B. als Lösungsmittel Alkohol für den Reduktionsschritt verwendet, erfolgt die Öffnung des Lactons unter gleichzeitiger Bildung eines entsprechenden Esters.
Wie oben erwähnt, kann die Reihenfolge der Schritte A), B) und C) geändert werden. Es kann somit vor dem Reduktionsschritt A) das Lacton zunächst mit Wasser und/oder Alkohol oder direkt mit einem Amin unter gleichzeitiger Bildung der Carbonsäure, des Esters oder des Amids geöffnet werden (Schritt B und ggfs. C) gefolgt durch einen Reduktionsschritt A) an einem entsprechenden delactonisierten Derivat der Carbonsäure. So kann z.B. das Lacton zunächst mit einem Amin in ein Amid überführt werden, unter Bedingungen, wie z.B. in der EP 0678 503 beschrieben, und der Reduktionsschritt A) wie z.B. kat. Hydrierung in Gegenwart eines heterogenen Katalysators bevorzugt Pt, Pd oder Raney-Ni in protischen Lösungsmitteln wie Alkohol unter den oben angegebenen Bedingungen durchgeführt werden. Besonders bevorzugt ist auch die Spaltung der C8- Stickstoff-Bindung unter Birch-Bedingungen, z.B. Lithium in Ammoniak, wie sie z.B. auch in der WO 2006/131304 beschrieben werden.
Bevorzugt kann die Lactonöffnung gleichzeitig mit dem Reduktionsschritt A) erfolgen.
Die ggfs. zusätzliche Derivatisierung, z.B. des delactonisierten Derivats, gemäß Verfahrensschritt C) erfolgt wiederum nach für den Fachmann an sich bekannten Methoden (siehe z.B. EP 0 678 503 und darin angegebene Literaturstellen). Beispielsweise kann aus einem Carbonsäureester durch Umsetzung mit Aminen in Gegenwart von Trialkylaluminium oder Dialkylaluminiumhalogenid oder einer Lewis Säure oder Base das Carbonsäureamid erhalten werden (siehe z.B. S. Weinreb, Org. Synthesis, VI, S.49, 1988).
Das Säurehalogenid wird auf bekannte Weise durch Umsetzung der freien Säure oder des Säuresalzes mit einem Halogenierungsmittel, z.B.Thionylchlorid, gewünschtenfalls lösungsmittelfrei oder in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Hexan ggfs. in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Zinkchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen bevorzugt zwischen 20 und 1200C erhalten (siehe z.B. EP 0 258 183).
Ein Carbonsäureester oder ein Carbonsäureamid kann beispielsweise durch alkalische Verseifung in die freie Säure überführt werden.
Unter Derivatisierung C) wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch die Überführung einer erhaltenen Verbindung mit mindestens einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz, die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz verstanden, wie dies z.B. in der EP 0 678 503 und EP 0 258 183 beschrieben ist.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können erfindungsgemäß entsprechend den nachfolgenden Synthesewegen erhalten werden, wobei die einzelnen Umsetzungsschritte auf dem Fachmann an sich bekannte Weise erfolgen. Dabei können verschiedene Reaktionsfolgen durchgeführt werden. Über die Wahl der Reste R3, R4 und R5, sowie die Stereochemie an der C8-Position kann die Diastereomerenselektivität der Zyklisierungen gesteuert werden. Dabei kann, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) je nach Reaktionsführung und nach Art der Reste R3, R4, R5 und X zunächst ein Lacton der allgemeinen Formel (Ml) oder ein Stickstoffheterocyclus (Verbindungen Va, Vb) gebildet werden. Die entsprechenden Verbindungen Va und Vb können nur gebildet werden, wenn das cyclusbildende Stickstoffatom ein freies Proton aufweist, d.h. R3 für Wasserstoff steht und/oder R4 bzw. R5 für Wasserstoff stehen.
Eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahren, wie in Schema 2 angegeben, geht von Verbindungen der Formel (IVa) oder (IVb) aus
Figure imgf000011_0001
(IVa) (IVb) worin
R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a) und b1) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, die erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000011_0002
worin
R1, R2, R3, R4 und R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei R3, R4 und R5 bevorzugt nicht für Wasserstoff stehen, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Chlor, Brom, NCS, NBS, lod, I-Cl, I- Br, l-OAc oder Bispyridin-lodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta-Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, oder einer Quecksilberverbindung, wie Hg(OAc)2 oder Hg(O2CCF3^, oder einer Selenverbindung, wie PhSeCI oder ArSeOTf, und ggfs. nachfolgende Behandlung mit einer Base, wie LiOH in Wasser, sowie ggfs. Einführung einer Schutzgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, unter Lactonisierung zu einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000012_0001
worin
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Brom, Chlor, lod, OH oder OR18 steht, worin OR18 für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon, und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (IM) durch intramolekulare Cyclisierung in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder (IVb).
Die Cyclisierung zum Halo-Lacton (Verbindung III, mit Y = Br, Cl; I) erfolgt dabei nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise in der EP 0 258 183 beschrieben, z.B. mit N-Bromsuccinimid (NBS), NIS, NCS1 Brom, lod, 1-Cl1 I-Br, I- OAc oder Bispyridin-lodonium-tetrafluorborat zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Wasser oder Mischungen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und 5O0C, bevorzugt zwischen 0 und 300C.
Optional kann die Halogenverbindung im Anschluss nach an sich bekannten Methoden, z.B.: mit einer Base wie z.B.: LiOH in Wasser, wie beispielsweise in US 6,730,798 B2 beschrieben, unter Inversion der Konfiguration am C5-Atom, in die entsprechende Hydroxyverbindung (Verbindung IM mit Y = OH) überführt werden. Diese kann anschließend, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, in eine Abgangsgruppe, wie z.B.: Mesylat oder Tosylat überführt werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) (mit Y = OR18) können dann analog zu den Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (III) (mit Y = Br, I1 Cl) für die Folgereaktionen verwendet werden. Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auch durch Epoxidierung, nach an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III (mit Y = OH) umgesetzt werden. Als Epoxidierungsmittel dienen z.B. Persäure, Peroxid, ggfs. in Gegenwart eines üblichen Katalysators, bspw. auf Basis von Übergangsmetallen, wie z.B. Ti- Alkoxide, V, Mo, W, deren Salze oder Komplexe mit anorganischen oder organischen Liganden, z.B. unter Bedingungen beschrieben als "Sharpless Epoxidation" (siehe W. Carruthers, Some modern methods of organic synthesis, Cambridge University Press, 3rd edition, 1986, Seiten 374 - 377). Bevorzugt wird die Epoxidierung enantioselektiv durchgeführt. Hierzu wird z.B. in an sich bekannter Weise (Shi et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 199, 11224-11235) Fructosederivate als chirales Auxiliare engesetzt. Alternativ kommt die chirale Dihydroxylierung zum Einsatz. Dabei wird in an sich bekannter Weise (Sharpless et al. Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547) AD-mix-α oder AD-mix-ß als chirales Auxiliar eingesetzt.
Vor der Bildung des zweiten Cyclus unter Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), worin R3, R4, R5 alle ≠ H1 zunächst eine oder mehrere der Stickstoffschutzgruppen entfernt. Bei Verbindungen der allgemeinen Formel (III), mit R3, R4 und/oder R5 = H können optional weitere Schutzgruppen entfernt werden. Hierzu werden jeweils die an sich bekannten Methoden zur Abspaltung von Stickstoff-Schutzgruppen verwendet, wie sie z.B.: in Standardwerken, wie J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981 , in "The Peptides"; Band 3 (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981 , sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben werden. Bevorzugt wird z.B. eine CBZ- Schutzgruppe (Benzylcarbamat) mittels katalytischer Hydrierung entfernt.
Die intramolekulare Cyclisierung sowie die Bildung der Produkte IVa und IVb kann gewünschtenfalls in polaren protischen oder aprotischen sowie apolaren Lösungsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugt werden Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF, Wasser, N-Methylpyrrolidon (NMP) usw., insbesondere DMF, NMP, Acetonitril oder Toluol, verwendet, die für eine SN2-Substitution üblicherweise verwendet werden. Die Reaktion kann außerdem mit Basen wie z.B. Alkalimetallhydroxiden, Alkoholaten oder Metallhydriden oder auch Aminbasen wie Alkylaminen, wie z.B. organische Trialkylamine, bevorzugt Triethylamin katalysiert werden. Auch Säuren, besonders Lewis-Säuren können verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt zwischen -200C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels.
In einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahren, wie in Schema 2 angegeben, werden die Verbindungen der Formel (IVa) oder (IVb) erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), wobei mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 für Wasserstoff steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS, NBS, Brom, lod, I-Cl, I-Br, l-OAc oder Bispyridin-lodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta- Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, oder einer Quecksilberverbindung, wie Hg(OAc)2 oder Hg(O2CCF3)2, oder einer Selenverbindung, wie PhSeCI oder ArSeOTf zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000014_0001
worin
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Brom, Chlor, lod, OH oder OR18 steht, worin OR18 für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
anschließende Überführung der erhaltenen Verbindung der Formel (Va) oder (Vb) durch Lactonisieruπg in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder (IVb). Das Lacton der allgemeinen Formel (IVa) bzw. (IVb) wird je nach Definition der Reste X und Y unter saurer oder basischer Aktivierung gebildet; nach an sich bekannten Methoden (siehe z.B.: Acct. Chem. Res 14, 95 (1981 ); J.Org Chem. 55, 5867 (1990)). Für die saure Aktivierung werden Lewissäuren oder Brönstedt-Säuren, bevorzugt Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure zweckmäßig in polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln verwendet. Die Reaktion kann außerdem mit Basen wie z.B. Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten, Alkoholaten oder Metallhydriden oder Aminbasen wie Alkylaminen, bevorzugt Triethylamin, katalysiert werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt zwischen -200C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels. Bevorzugt werden Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF, Wasser, N-Methylpyrrolidon (NMP), usw. verwendet, die für eine SN2-Substitution üblicherweise verwendet werden.
In einer weiteren bevorzugten Verfahrensvariante werden beide Cyclen ohne Isolierung der Monocyclen gebildet. Dazu werden Verbindungen der Formel (II) bevorzugt mit Reagenzien umgesetzt, die direkt zu zweifach cyclisierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (IVa) und (IVb) führen, z.B. hypervalente lodverbindungen, wie Phl(OAc)2, Phl(θ2CCF3)2, oder (Hydroxy-(tosyloxy)-iod)- benzol (Kosers Reagenz; siehe dazu Koser, G. F., Aldrichimica Acta, Vol.34, No.3 (2001), S.91 ; Moriarty et al., Synlett 1990, 365; sowie Zhdankin, V.V. et al., Chem. Rev. 2002, 102, 2523-84).
In einer weiteren bevorzugten Verfahrensvariante geht das Verfahren von Verbindungen der Formel (IVc)
Figure imgf000015_0001
(IVc) worin
R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter b2) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, aus, die erhalten werden aus einer Verbindung der Formel (IM)
Figure imgf000016_0001
worin
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Brom, Chlor, lod, OH oder OR18 steht, worin OR18 für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon, durch Umsetzung mit einem Stickstoff-Nukleophil in die Zielverbindung (IVc). In diesem Falle erfolgt eine nucleophile Substitution der Abgangsgruppe Y durch die Stickstoffnucleophile, wie z.B. Azid, Aminen, Ammoniak, Cyanamiden, etc. Hierzu werden die Verbindungen der Formel (IM) mit einem stickstoffhaltigen Reagenz, wie Ammoniak, Cyanamiden, Aziden oder Aminen, unter an sich bekannten Bedingungen, die zur SIVSubstitution angewendet werden, so z.B. DMF, Acetonitril oder NMP als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkoxide oder org. Aminbasen, zur Verbindung der Formel (IVc) umgesetzt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel (M) können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000016_0002
worin R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten Hydrazinderivat, zweckmäßig der allgemeinen Formel
H2N -NR4R5, worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000017_0001
worin R1, R2, R4, R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, und weitere Umsetzung in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel zur Zielverbindung der Formel (II).
So können direkt derivatisierte Hydrazone der allgemeinen Formel (I) mit entsprechenden Substituenten R4 und R5 erhalten werden. Dazu wird z.B. nach einer an sich bekannten Methode (siehe B. Bildstein et al., Synthesis, 1994, 158- 160) aus Dimethylhydrazin und Trimethylaluminium ein N-Dimethylaluminium- N'N'-Dimethylhydrazid-Reagenz gebildet, welches mit dem Arylketon (VII) zum Hydrazon der Formel (I) umgesetzt werden kann.
Vorteilhaft kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Hydrazin der Formel H2N-NHb Zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000017_0002
worin R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzen, unter nachfolgender Einführung mindestens einer Stickstoff- Schutzgruppe, wie CBZ oder BOC, und weiterer Umsetzung in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel, ggfs. unter Einführung weiterer Stickstoff-Schutzgruppen zur Zielverbindung der Formel (II).
Die Umsetzung mit Hydrazin zum Hydrazon (Ia) erfolgt auf an sich bekannte Weise. Dabei können wasserentziehende Mittel, wie Molsieb, Wasserabscheider, Orthoester, etc. eingesetzt werden. Die Reaktion kann unter Aktivierung mit Lewissäure, wie z.B. Titanisopropoxid, oder unter saurer Katalyse, z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Bevorzugt wird wasserfreies Hydrazin verwendet. Die Reaktion wird in den üblichen protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt Tetrahydrofuran oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlorethan, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.
Je nach gewünschtem Substitutionsmuster wird das Hydrazon (Ia) dann einfach oder mehrfach substituiert, wie in Schema 1 beispielhaft dargestellt. Mehrfachsubstitutionen können in einer Stufe oder in zwei aufeinanderfolgenden Syntheseschritten eingeführt werden. Hierzu können die an sich bekannten Methoden der Schützung von Stickstofffunktionen verwendet werden, wie z.B. in Standardwerken, wie J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981 , in "The Peptides"; Band 3 (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981 , sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben. Besonders bevorzugte Substituenten sind Carbamate, wie z.B.: CBZ, BOC (tert.-Butyl-Carbamat). Für die zweite Derivatisierung am selben Stickstoffatom wird bevorzugt zur Beschleunigung der Reaktion ein Aktivierungsreagenz, z.B.: Dimethylaminopyridin zugegeben.
Die Hydrazine der allgemeinen Formel (II) werden durch Reduktion in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydrazonen der allgemeinen Formel (I) hergestellt. Dabei kann die Bildung des neuen Stereozentrums in Position C-8 je nach Reduktionsbedingungen diastereoselektiv erfolgen.
Als Reduktionsmittel dienen hierbei z.B. komplexe Metallhydride, wie LiAIH4 im Neutralen, Metallborhydride, bevorzugt NaBH4, BH3 *NMe3, NaBH3(OAc), NaBH(OAc)3 oder NaBH3CN, wie auch Siliziumhydride wie z.B. Et3SiH jeweils unter Aktivierung durch Lewis-Säuren oder Brönstedt-Säuren, z.B.: Trifluoressigsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, etc. Des weiteren können Metallamalgame, wie Na(Hg), Zn(Hg) oder AI(Hg), oder Metallsalze, wie z.B. SnCb verwendet werden. Alternativ kann Wasserstoff unter homogener oder heterogener Katalyse mit geeigneten desaktivierten Katalysatoren, sowie die unter dem Namen „Birch-Reduktion" bekannten Bedingungen, wie z.B.: Natrium, Lithium in Ammoniak, verwendet werden (s. z.B. R.Calabretta et al. Synthesis 1991 , 536- 539).
Dabei werden jeweils die üblichen protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen von -780C bis zur Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels verwendet.
Besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung von Metallborhydriden unter Säureaktivierung.
Anschließend kann das erhaltene Hydrazin (II) je nach gewünschtem Schutzgruppenmuster weiter derivatisiert werden. Dazu können die bereits oben beschriebenen Methoden zur Schützung von Aminfunktionen verwendet werden.
Alternativ ist es auch möglich, ungeschützte Hydrazone (Ia) zu reduzieren und anschließend nach den oben beschriebenen Methoden die Stickstoff-Atome zu derivatisieren.
Mit den beispielhaft in Schema 1 beschriebenen Wegen lässt sich so das gewünschte Substitutionsmuster an den Stickstoffatomen darstellen. Dabei beeinflusst die Wahl der Reste R3, R4 und R5 sowie die Stereochemie an der C8- Position die Diastereomerenselektivität der nachfolgenden Reaktionen. Damit können die neu zu generierenden Stereozentren in C4 und C5-Position mit hoher Diastereoselektivität eingeführt werden.
Die 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivate der allgemeinen Formel (II) können zur Herstellung von Reninhemmem der allgemeinen Formel (X) verwendet werden, (siehe Schema 2).
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel (VII) können nach WO 2007/048620 erhalten werden durch Kupplung einer Verbindung der Formel (1 )
Figure imgf000020_0001
> worin R1 und R2 die für die Verbindung der Formel (VII) angegebene Bedeutung haben und R20 beispielsweise für Alkalimetall oder Metallhalogenid steht, worin das Metall für Mg, AI, B, Mn, Cu, Cd, Zn und Sn stehen kann,
an eine chirale Verbindung der Formel (2)
Figure imgf000020_0002
worin
W für z.B. für Wasserstoff oder Halogen steht, wobei die Gruppe C(O)W und
C(O)OR21 jeweils auch durch Nitril ersetzt sein kann, und
R21 für verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl steht, wobei die Gruppe OR21 auch für Halogen stehen kann,
ggfs. unter nachfolgender Derivatisierung, d.h. einer nachgeordneten Manipulation der funktionellen Gruppe in Abhängigkeit der Bedeutung des Restes X der Verbindung der Formel (VII). Die Reaktion kann auch mit anderen als den angegebenen Isomeren der jeweiligen Verbindungen oder deren Mischungen durchgeführt werden, was zu entsprechenden Isomeren und/oder Mischungen der Verbindung der Formel (VII) führt.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen -78°C und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels liegen, bevorzugt ist THF bei O0C oder RT.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Kupplung vorteilhaft in Gegenwart eines Metallkatalysators aus der Gruppe Fe(III), z.B.: Fe(acac)3, Ni(O), Pd(O) und V(III), z.B. VCI3 (siehe dazu auch, R. Karl Dieter, Tetrahedron 55 (1999) 4177- 4236; B. Scheiper et al, J. Org. Chem. 2004, 69, 3943-3949) durchgeführt werden kann. Die zur Kupplung benötigte chirale Verbindung 2, vorzugsweise die Disäure mit W = OH; R21 = H, wird bevorzugt als (S.S)-Verbindung eingesetzt. Zur Isolierung des gewünschten Stereoisomers aus der Diastereomeren Mischung wird nach der WO 2007/048620 zweckmäßig ein zweistufiger Prozess verwendet. In der ersten Stufe wird per kinetisch kontrollierter Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln die meso- von der racemischen Verbindung getrennt. Die kinetische Kristallisation kann jedoch insbesondere beim "Upscalen" des Prozesses zu Problemen führen.
Überraschend wurde nun gefunden, daß es bei der vorgenannten meso/rac- Trennung vorteilhaft ist die kinetische Kristallisation zu stabilisieren, bevorzugt durch Addition von Keimbildungsinhibitoren, wie z.B. Tensiden, oder durch Emulsionskristallisation (s. dazu auch: US6428583) und/oder die Trennung unter thermodynamischer Kontrolle durchzuführen. Dazu werden bevorzugt die organischen Salze, z.B. der Disäure (Verbindung 2, mit W = OH; R21 = H) getrennt. Insbesondere geeignet für diese Salzbildung sind organische Basen wie Diamine, z.B. Piperazin, 1-Benzhydrylpiperazin oder Homopiperazin, sowie Alkylamine, z.B. tert-Butylamin, tert-Octylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, sowie Arylamine oder Arylalkylamine, wie z.B. Benzylamin, Dibenzylamin, 4- Methylbenzylamin, 3-Picolylamin, 2-Phenylethylamin, 2-Amino-4,6- dimethylpyrimidin, sowie cyclische Amine, wie z.B. 2,6-Dimethylpiperidin oder 1- Benzyl-4-piperidon. Besonders bevorzugt ist Piperazin.
Dabei werden ausgehend von ca. 50:50 Mischungen der meso/rac Disäure bevorzugt 1-2 Äquivalente (bzgl. meso-Verbindung) des Amins, bevorzugt Piperazin, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Isopropylacetat, zugegeben. Das als Feststoff erhaltene Salz ist stark mit der meso-Verbindung angereichert, die Mutterlauge enthält überwiegend die racemische Verbindung. Die vorangereicherten meso- bzw. racemischen-Verbindungen können jeweils, gegebenenfalls nach Salzspaltung und Entfernung des Amins mit den üblichen Methoden wie z.B. Extraktion mit organischen Lösungsmitteln aus einer sauren wässrigen Lösung, durch einfache Umkristallisierung aus, bzw. „Slurry-Wäsche" in organischen Lösungsmitteln weiter angereichert werden. Die jeweils erhaltenen Mutterlaugen können in den Prozess zurückgeführt werden, so dass die Gesamtausbeute nahezu quantitativ ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck "Halogen" auf Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Chlor und Brom.
"Alkyl" bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf geradkettige oder verzweigte oder cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe oder deren Kombinationen mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkylgruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1 -Methyl butyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl oder 1 ,3-Cyclobutadienyl.
"Alkoxy" bezieht sich auf über Sauerstoff gebundenes geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5, ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkoxygruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy.
Die Alkyl- und Alkoxygruppen können substituiert sein durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Ci-Cβ-Alkoxy, Nitro, Amino, Ci-C6-Alkylamino, Di-CrC6-Alkylamino, Carboxy, CrC6- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Halogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Halogenethyl, Dihalogenethyl, Trihalogenethyl, Tetrahalogenethyl, Pentahalogenethyl.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen cyclischen oder polycyclischen Ring, bestehend aus vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert sein kann oder substituiert ist durch eine oder mehrere Substituentengruppen, die oben für die Alkyl- und Alkoxygruppen angegeben sind. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2- oder 3- oder 4-Methoxyphenyl, Naphthyl, 4- Thionaphthyl, Tetralinyl, Anthracinyl, Phenanthrenyl, Benzonaphthenyl, Fluorenyl, 2-Acetamidofluoren-9-yl und 4'-Brombiphenyl. Der Ausdruck „heterocyclisch" bedeutet ein mono- oder bicyclisches, heterocyclisches Ringsystem. Monocyclische heterocyclische Ringe bestehen aus etwa 3 bis 7 Ringatomen mit 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S und vorzugsweise 3 bis 7 Atomen im Ring. Bicyclische Heterocyclen bestehen aus etwa 5 bis 17 Ringatomen, bevorzugt 5 bis 12 Ringatome. Beispiele für heterocyclische Ringsysteme sind Phthalimido, Morpholino, 1 ,3,5-Dioxacinyl, 2,3- Diphenylmaleoyl, und dergleichen.
Der Ausdruck "Salze" bezieht sich bevorzugt auf Säureadditionssalze, Salze mit Basen und Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze.
Salze, Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls mit eingeschlossen. Im erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen ggfs. als Salz, Hydrat oder SoI vat eingesetzt oder erhalten werden.
Der Ausdruck "delactonisiertes Derivat" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein von einem Lacton unter Öffnung des Lactonrings abgeleitetes Derivat, wie z.B. die freie Carbonsäure oder entsprechende Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureamide, Carbonsäureester, etc.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (II), (IM), (IV), (V) und (VI) sowie die Verbindungen der Formel (I), (VII), (IX) und (X) besitzen chirale Zentren und können in jeder stereoisomeren Form vorliegen. Dies beinhaltet auch E/Z-Isomere bei Verbindungen der Formel (I). Die vorliegende Erfindung umfasst jegliche stereoisomere Formen oder deren Mischungen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zielverbindung, wobei es bekannt ist, wie die optisch aktiven Formen (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Rekristallisationsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale bzw. asymmetrische Synthese oder durch chromatographische Trennung mittels einer chiralen stationären Phase) erhalten werden können.
Die in den jeweiligen Verbindungen vorhandenen funktionellen Gruppen, beispielsweise Carboxy, Amino oder Hydroxy, können statt in freier auch in geschützter Form vorliegen. Entsprechende geeignete Schutzgruppen und ihre Einführung und Abspaltung sind z. B. in Standardwerken, wie J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981 , in "The Peptides"; Band 3 (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981 , sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben. Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxyfunktion ist z.B. ein Estergruppe. Eine Amino-Gruppe kann z. B. Form einer Acylamino- oder Arylmethylamino-Gruppe geschützt werden. Durch z.B. einen Acylrest ist eine Hydroxyfunktion geschützt.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt auch in diejenigen Ausführungsformen, bei denen Zwischenprodukte isoliert, Ausgangsstoffe und Reagenzien in situ hergestellt werden und/oder Zwischen- und Endprodukte ohne Isolierung weiterverarbeitet werden.
Die einzelnen Verfahrensstufen werden nach Standardmethoden, wie beispielsweise in den oben angegebenen Literaturstellen beschrieben, ggfs. in Gegenwart von Lösungsmitteln bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, bevorzugt im Bereich des Siedepunkts des jeweiligen Lösungsmittels, bei Atmosphärendruck oder Überdruck, ggf. unter Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und organische Lösungsmittel, die auch als Gemische von mindestens zwei Lösungsmitteln eingesetzt werden können.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind ggfs. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorethan oder Chlorbenzol; Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Carbonsäureester und Lactone, wie Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester oder VaI erolacton; N,N-substituierte Carbonsäureamide und Lactame, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon; Ketone, wie Aceton oder Cyclohexanon; Sulfoxide und Sulfone, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylsulfon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Hexanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol, Ethylenglycol, oder Propandiol; Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diethylamin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylmorpholin; und organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure.
Die Zielverbindungen können mittels bekannter Methoden isoliert werden, wie z. B. Extraktion, Kristallisation oder Filtration und deren Kombinationen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.
Figure imgf000025_0001
fB/Zj-fraπs-7-{Λ/,Λ/-Dimethyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung I, mit R4=R5=Me; X=NEt2;R2=Me; R1= (CH2)3OMe)
Zu einer Lösung von Λ/,Λ/-Dimethylhydrazin (180 mg, 3.0 mmol) in trockenem Toluol (1.5 ml) wird Trimethylaluminium (2 M in Toluol; 1.5 ml; 3.0 mmol) zugegeben und die Mischung wird bei 700C für 2 h gerührt. Dann wird trans-2- lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (476 mg; 0.97 mmol) zugegeben und die Mischung wird für 12 h bei 90 0C gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht und eine gesättigte wässrige Kochsalzlösung (10 ml) wird zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Flash- Chromatographie an SiO2 (MTBE / Heptan 3 : 2 + 1 % DEA) gereinigt. Es werden 454 mg (0.85 mmol; 88%) eines grünen durchsichtigen Öls erhalten.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3, Überschussisomer): 0.81-1.11 (m, 18 H), 1.75-1.90 (m, 2 H), 2.01-2.55 (m, 7 H), 2.39 (s, 6 H), 3.20-3.28 (m, 4 H), 3.30-3.36 (m, 1 H), 3.31 (S, 3 H), 3.54 (app. t, 2 H, J=6.2 Hz), 3.81 (s, 3 H), 4.08 (app.t, 2 H, J=6.4 Hz), 5.26-5.40 (m, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 7.01 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 7.07 (d, 1 H, J=2.0 Hz) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 2.30 (s, 6 H), 3.53 (t, 1 H, J=6.2 Hz), 3.82 (s, 3 H)1 4.04 (t, 1 H, J=6.4 Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.85-6.87 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H, J=2.0 Hz) ppm.
Figure imgf000026_0001
(B£J-frans-7-(hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (Verbindung Ia, mit X=NEt2;R2=Me; Ri=(CH2)3OMe)
Zu einer Lösung von fra/7s-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäurediethylamid (790 mg; 1.61 mmol) in trockenem THF (8 ml_) wird wasserfreies Hydrazin (8 ml_ ; 1 M in THF) und Titan-tetra- isopropoxid (2.76 g) zugegeben und für 12 h bei 80 0C gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht, mit Dichlormethan (30 mL) verdünnt und mit Wasser (4.82 g) versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die erhaltene Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl (810 mg; quant.).
DC: Rr (MTBE 1 + 1 % DEA) = 0.32 und 0.37. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3, Überschussisomer): 0.78-0.99 (m, 12 H), 0.78-0.99 (m, 12 H), 1.00-1.15 (m, 6 H), 1.69-1.93 (m, 2 H), 2.00-2.56 (m, 7 H), 3.18-3.43 (m, 5 H), 3.30 (s, 3 H), 3.53 (app. t, 1 H, J=6.2 Hz), 3.83 (s, 3 H), 4.07 (app. t, 1 H, J=6.6 Hz), 5.00 (bs, 2 H), 5.25- 5.53 (m, 2 H), 6.69-7.11 (m, 3 H) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 3.30 (s, 3 H), 3.52 (app. t, 1 H, J=6.2 Hz), 3.82 (s, 3 H), 4.04 (app. t, 1 H, J=6.5 Hz) ppm.
Beispiel 3
Figure imgf000027_0001
(Ε/Zj-fra/is-7-(N-Phenylsemicarbazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung Ib, mit R4 = C(O)NHPh1 X=NEt2;R2=Me; Ri=(CH2)3OMe)
50 mg fra/is-7-(hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (0.10 mmol) werden in 1 ml Methylenchlorid gelöst und mit 24mg (0.2 mmol) Phenylisocyanat versetzt und für 1 h bei RT gerührt. Die Mischung wird direkt durch Chromatographie an SiO2 (Heptan / MTBE 1 : 2 + 1 % DEA) gereinigt. Man erhält das Harnstoffderivat als klares Öl.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3, ca. eine 1 : 1 Mischung von E/ Z Isomeren und eine ca. 1 : 1 Mischung von Rotameren): 0.78-1.21 (m, 36 H), 1.71-1.93 (m, 4 H), 1.95- 2.61 (m, 14 H), 3.17-3.44 (m, 10 H), 3.29 (s, 1.5 H), 3.31 (s, 1.5 H), 3.32 (s, 1.5 H), 3.34 (s, 1.5 H), 3.53 (app. t, 2 H, J=6.1 Hz), 3.54 (app. t, 2 H, J=6.1 Hz), 3.85 (s, 6 H), 4.05 (app. t, 2 H, J=6.4 Hz), 4.13 (app. t, 2 H, J=6.5 Hz), 5.23-5.56 (m, 4 H), 6.29 (bs, 2 H), 6.64 (d, 1 H, J=1.8 Hz), 6.70 (dd, 1 H, J=1.9 Hz1 J=8.2 Hz), 6.83 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 6.93-7.01 (m, 2 H), 7.06 (dd, 1 H, J=1.9 Hz, J=8.5 Hz), 7.15 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 7.20-7.37 (m, 6 H), 7.45 (m, 2 H), 7.61 (bs, 0.5 H)1 8.04 (bs, 0.5 H), 8.18 (bs, 0.5 H), 8.28 (bs, 0.5 H) ppm
Figure imgf000027_0002
(ΕZZJ-frans-7-(N-Acetyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]- methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung Ib, mit R4 =
Figure imgf000028_0001
25 mg frans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (50 μmol) werden in 125 μl Pyridin gelöst und bei O 0C mit 15 mg Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wird für
1 h gerührt und danach direkt durch Chromatographie an SiO2 (Heptan / MTBE 1 :
2 + 1 % DEA) gereinigt. Man erhält die isomeren Hydrazone als farblose zähe Öle. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3, Überschussisomer): 0.76-0.93 (m, 12 H), 0.99-1.20 (m, 6 H), 1.68-1.88 (m, 2 H), 2.00-2.40 (m, 7 H), 2.24 (s, 3 H), 3.17-3.29 (m, 4 H), 3.31 (s, 3 H), 3.34-3.44 (m, 1 H), 3.53 (app. t, 2 H, J=6.1 Hz), 3.84 (s, 3 H), 4.03 (app. t, 2 H, J=6.4 Hz), 5.19-5.50 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H, J=1.8 Hz), 6.63 (dd, 1 H, J=1.8 Hz, J=8.2 Hz), 6.86 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 8.29 (bs, 1 H) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 2.31 (s, 3 H), 3.54 (app. t, 2 H, J=6.1 Hz), 4.10 (app. t, 2 H, J=6.5 Hz), 6.77 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J=2.1 Hz, J=8.5 Hz), 7.20 (d,
1 H, J=2.1 Hz), 8.58 (bs, 1 H) ppm.
Beispiel 5
Figure imgf000028_0002
(Ε/Zj-frans-7-(Λ/-Benzylcarboxy-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- phenyl]-methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung Ib, mit R4 = CBZ, X=NEt2;R2=Me; R1=(CH2J3OMe)
1.2 g frans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid wurden in 8 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Eis / Salz-Kühlung langsam mit 512 mg Cbz-Cl versetzt. Es wurde noch eine Stunde bei 0 0C gerührt. Die Lösung wurde mit 20 ml MTBE verdünnt und mit 9 ml konzentrierter Salzsäure und 36 ml Wasser hydrolisiert. Die wässrige Phase wurde 2 mal mit 10 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet. Das LM wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Siθ2 (MTBE / Heptan 2 : 1 ) gereinigt. Es werden 1.25 g der geschützten Hydrazone als schwach grüne Öle erhalten.
DC; Rf (MTBE / Heptan 2 : 1 ) = 0.19 und 0.14. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3, Überschussisomer): 0.77-1.20 (m, 18 H), 1.70-1.92 (m, 2 H), 2.08-2.37 (m, 7 H), 3.16-3.44 (m, 5 H), 3.29 (s, 3 H), 3.52 (app. t, 2 H, J=6.2 Hz), 3.83 (s, 3 H), 4.02 (app. t, 2 H, J=6.5 Hz), 5.23-5.53 (m, 2 H)1 5.13 (bm, 2 H), 6.58 (d, 1 H, J=1.8 Hz), 6.63 (dd, 1 H, J=1.8 Hz, J=8.2 Hz), 6.87 (d, 1 H, J=8. 2 Hz), 7.25-7.34 (m, 5 H), 7.70 (bs, 1 H) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 3.30 (s, 3 H), 3.52 (app. t, 2 H, J=6.3 Hz), 3.82 (s, 3 H), 4.08 (app. t, 2 H, J=6.4 Hz), 5.22 (bm, 2 H), 6.74 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.07 (dd, 1 H, J=2.0 Hz, J=8.4 Hz), 7.23 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 8.05 (bs, 1 H) ppm. HPLC (ODS-2 250/4.6 150/5 C18; ACN-Wasser; ACN:0- 1 min 50%; 30min 100%) Rt = 23.89 (35%) und 26.65 (65%).
Figure imgf000029_0001
(E/ZJ-frans-7-{tert-butyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid
(Verbindung Ib, mit R4=CO2fBu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
100 mg frans-7-(Hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (0.2 mmol) in 220 mg BoC2O (0.5 mmol, 5 eq) werden zusammen geschmolzen und für 30 min bei rt gerührt. Diese Mischung wird direkt durch Chromatographie an SiO2 (Heptan / MTBE 1 : 2 + 1 % DEA) gereinigt. Man erhält 116 mg an den beiden geschützten Hydrazonen als schwach grüne klare Öle. DC: Rf (MTBE 1 + 1 % DEA) = 0.60 und 0.52. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3, 54 : 46 Mischung der Isomere, nicht zugeordnet): 0.75-1.20 (m, 18H), 1.48 (s, 9 H)1 1.69- 1.86 (m, 2 H), 1.98-2.45 (m, 7 H), 3.18-3.42 (m, 5 H), 3.30 (s, 3 H), 3.52 (app. t, 2 H, J=6.1 Hz), 3.84 (s, 3 H), 4.08 (app. t, 2 H, J=6.4 Hz), 5.26-5.52 (m, 2 H), 6.60 (d, 1 H, J=1.7 Hz), 6.64 (dd, 1 H, J=1.7 Hz, J=8.1 Hz), 6.88 (d, 1 H, J=8.1 Hz), 7.85 (bs, 1 H) ppm. Ausgewählte Daten für das andere Isomer: 1.39 (s, 9 H), 3.29 (s, 3 H), 3.51 (app. t, 2 H, J=6.3 Hz), 3.80 (s, 3 H), 4.03 (app. t, 2 H, J=6.2 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J=1.6 Hz, J=8.4 Hz), 7.26 (d, 1 H, J=1.6 Hz), 6.71 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.50 (bs, 1 H) ppm. HPLC (ODS-2 250/4.6 150/5 C18; ACN-Wasser; ACN:0- 1 min 50%; 30min 100%): Rt = 23.90 (46%) und 26.21 (54%).
Beispiel 7
Figure imgf000030_0001
frans-7-(Benzylcarboxy-Hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]- methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=R5=H; R4=CO2Bn, X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
232 mg (400 μmol) des C BZ-geschützten Hydrazons (Verbindung Ib, mit R4=CO2fBu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) wurden in 8 g F3COOH / THF (1 :1 ) vorgelegt und mittels Eis /Salz-Kühlung auf -20 0C gekühlt. Zu der tiefgrünen Lösung wurden unter starkem Rühren 76 mg (2 mmol; 5 eq) NaBH4 portionsweise gegeben. Die nun wieder farblose Lösung wurde noch für 20 min bei RT gerührt und dann unter Kühlen auf 20 ml einer 10%igen wässrigen NaOH-Lösung gegossen. Es wurde 3-mal mit je 5 ml MTBE extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Chromatographie an SiO2 (MTBE / Heptan 1 : 1 ) wurden 245 mg (96%) an den diastereomeren Hydrazinen als farblose hochviskose Öle erhalten.
DC: Rr(MTBE / Heptan 2 : 1 + 0.5% DEA) = 0.25. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): 0.78-1.10 (m, 18 H), 1.71-1.92 (m, 2 H), 1.20-1.27 (m, 7 H), 3.16-3.37 (m, 5 H), 3.28 (S, 3 H)1 3.50 (app. t, 2 H, J=6.1 Hz), 3.78 (s, 3 H), 3.88-3.97 (m, 1 H), 4.01 (app. t, 2 H1 J=6.4 Hz), 4.22-4.50 (bs, 1 H)1 4.95-5.50 (m, 4 H), 6.03 (bs, 1 H), 6.72 (m, 2 H), 6.79 (m, 1 H), 7.22-7.30 (m, 5 H) ppm. Ms (FAB) m/z = 640 (17) [M + H+], 474 (100) [M-C8H9N2O2]. HPLC (ODS-2 250/4.6 150/5 C18; ACN-Wasser; ACN:0-1 min 50%; 30min 100%): Rt = 26.1 (68%) and 27.4 (32%).
Beispiel 7a
Figure imgf000031_0001
2-[(benzyloxy)carbonyl]- 7-/(frans-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]- methyI)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid)-7-yl]-1 ,1- dimethyldiazanium iodid (Verbindung II, mit NR3=NMe2 +l'; R4=CO2Bn, R5=H; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
128 mg (200 μmol) des Cbz-geschützten Hydrazins (Verbindung II, mit NR3=NMe2 +l'; R4=CO2Bn, R5=H; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) wurden in 1 g MeI gegeben und für 30 min bei RT gerührt. Das überschüssige Methyliodid wurde unter Vakuum bei 40 0C entfernt. Man erhält 137 mg an dem quartemären Hydrazinium-Salz in Form eines viskosen Öls.
Beispiel 7b
Figure imgf000031_0002
2-[(benzyloxy)carbonyl]- 1 -{4-iodo-4-[4-isopropyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl]- 1 -[4- methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-2-isopropyl-öufy/H , 1 -dimethyldiazanium iodid (Verbindung II, mit NR3=NMe2 +l"; R4=CO2Bn, R5=H; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
Das quartemäre Hydrazinium-Salz aus Beispiel 7a (Verbindung III, mit NR3=NMe2 +P; R4=CO2Bn; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) wird in 900 μl Tetrahydrofuran und 100 μl Wasser gelöst und auf 0 0C gekühlt. Es werden nacheinander 60 mg Essigsäure und 4 mal jeweils innerhalb von 10 min 17 mg N- lodsuccinimid dazugegeben. Es wird noch 20 min bei 0 0C weitergerührt und dann mit 2 ml 10%iger Bisulfitlösung versetzt. Es wird 3 mal mit je 5 ml TBME extrahiert, die organischen Phasen mit 2 ml 10%iger K2CO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Man erhält so 144 mg eines trüben Öls.
Figure imgf000032_0001
frans-7-(/V,Λ/-Dimethylhydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]- methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=H; R4=R5=Me, X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
Zu einer Lösung von 53 mg (100 μmol) frans-7-{Λ/,Λ/-Dimethyl-hydrazono-[4- methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4- ensäure diethylamid in 1 g THF wird langsam 1 g F3CCOOH zugetropft. Die nun tief violette Lösung wird auf -20 0C gekühlt und unter heftigem Rühren mit 19 mg (500 μmol) NaBH4 versetzt. Die nun farblose Lösung wird noch eine halbe Stunde bei 0 0C gerührt. Die Lösung wird vorsichtig mit 5 ml 10%ige NaOH-Lösung hydrolisiert und mit MTBE extrahiert. Nach dem Trocknen (Na2SO4) wird das LM im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an SiO2 (MTBE /Heptan 1 : 1 + 0.5 % DEA) gereinigt. Man erhielt 39 mg (73%) an dem Hydrazinderivat als klares zähes Öl. DC: Rf (MTBE / Heptan 1 : 1 + 0.5% DEA) = 0.34. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3, Überschussisomer: 0.84-1.16 (m, 18 H), 1.78-1.92 (m, 2 H), 2.04-2.31 (m, 7 H), 2.44 (s, 6 H), 3.24-3.46 (m, 6 H), 3.36 (s, 3 H), 3.59 (app. t, 2 H, J=6.2 Hz), 3.70 (bs, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.12 (app.t, 2 H, J=6.4 Hz), 5.31-5.41 (m, 2 H), 6.78-7.05 (m, 3 H) ppm. Ausgewählte Daten für das Unterschussisomer: 3.58 (t, 1 H, J=6.2 Hz), 3.84 (s, 3 H), 4.08 (t, 1 H, J=7.0 Hz).
Figure imgf000033_0001
frans-7-(tert.-Butylcarboxy-Hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]- methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=R5=H; R4= CO2JBu, X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
120 mg (200μmol) des mono-Boc-geschützten Hydrazons (Verbindung Ib, mit R4=CO2fBu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) werden in 1 ml THF gelöst; und mit 16 mg (240 μmol; 1.2 eq) NaCNBH3 versetzt. Nun wird die Mischung unter starkem Rühren portionsweise mit 38.5 mg (240 μmol, 1.2 eq) p-TsOH *H2O innerhalb einer Stunde versetzt. Es wird noch eine weitere Stunde bei RT gerührt. Die Suspension wird mit 1 ml wässriger NaOH-Lösung (1 %ig) versetzt und 3 mal mit MTBE extrahiert. Das LM wird getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO2 (MTBE / Heptan 2 : 1 +0.5% DEA) gereinigt. Man erhält das Boc-Hydrazin als Mischung der Diastereomere.
Figure imgf000034_0001
fra/is-7-(Hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2- lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=R4=R5=H, X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
50 mg (100 μmol) des ungeschützten Hydrazons (Verbindung Ia, mit X=NEt21R2=Me; Ri=(CH2)3OMe) werden in 1 ml THF gelöst und mit 16 mg (240 μmol; 2.4 eq) NaCNBH3 versetzt. Nun wird unter starkem Rühren portionsweise 38.5 mg (240 μmol, 1.2 eq) p-TsOH * H2O innerhalb einer Stunde zugegeben. Es wird noch eine weitere Stunde bei RT gerührt. Die Suspension wird mit 1 ml NaOH-Lösung (1%ig) versetzt und 3 mal mit MTBE (2 ml) extrahiert. Das LM wird getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO2 (MTBE / Heptan 2 : 1 +0.5 % DEA) gereinigt. Man erhält das Hydrazin als Mischung der Diastereomeren.
Beispiel 11
Figure imgf000034_0002
(Ε/Zj-fΛans-Z^N.N-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazono-K-methoxy-S^S-methoxy- propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid
(Verbindung I1 mit R4=R5=CO2fBu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) 60 mg (100 μmol) des mono-Boc-geschützten Hydrazons (Verbindung Ib, mit R4=CO2fBu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe), 15 mg Dimethylaminopyridin (120 μmol) und 218 mg (1.0 mmol) BoC2O werden in 500 μl Triethylamin gelöst und bei 400C für 24 h gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter NH4CI-Lösung (2 ml) versetzt und mit MTBE extrahiert (3 mal 2 ml). Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und das LM im Vakuum entfernt. Nach Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie (SiO2, MTBE / Heptan 1 : 1 ) wird das doppelt geschützte Hydrazon erhalten.
Figure imgf000035_0001
frans-7-{N',N'-Dimethyl-N-feAt-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3- methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=CO2fBu; R4=R5=Me; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
107 mg (200 μmol) des Dimethyl-Hydrazins (Verbindung II, mit R3=H; R4=R5=Me, X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe), 1.5 mg Dimethylaminopyridin (cat.) und 109 mg (500 μmol) BoC2O werden in 1 ml Triethylamin gelöst und für 12 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit 2 ml ges. NH4CI-Lösung versetzt und mit MTBE (3 mal 5 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird das LM unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (SiO2, Heptan / MTBE 1 : 1 + 0.5 % DEA) gereinigt. Man erhält das vierfachsubstituierte Hydrazin als Mischung der Diastereomeren.
Beispiel 13
Figure imgf000035_0002
3-lsopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-feAt-butyloxycarbonyl- hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)- on (Verbindung III, mit R3=CO2fBu; R4=R5=Me; Y=Br; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) 41 mg von frans-7-{bis-N',N'-Dimethyl-N-terf-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4- methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4- ensäure diethylamid wird zweiphasig mit 2 ml DCM / H2O 4 : 1 stark gerührt. Unter Kühlung (Eis / Salz) wird portionsweise 14 mg NBS dazugegeben und für 2 h gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter Bisulfit-Lösung (1 ml) versetzt und extrahiert (3 mal 2 ml MTBE). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie wird die Titelverbindung als Gemisch der Diastereomeren erhalten.
Beispiel 14
Figure imgf000036_0001
5-[1-(dimethylamino)-4-isopropyl-5-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- pyrrolidin-2-yl]-3-isopropyl-dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung IVa, mit R4=R5=Me; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
Das Bromolacton (Verbindung IM, mit R3=CO2fBu; R4=R5=Me; Y=Br; R2=Me; R1=(CH2)3θMe) wird in Essigsäureethylester/ 3 M HCl (1 : 1 ) zweiphasig für 10min gerührt und dann wird die wässrige Phase mit NaHCO3 auf pH = 9 eingestellt. Die Lösung wird für weitere 12 h zweiphasig gerührt; dann wird mit MTBE extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das LM unter Vakuum entfernt. Nach Chromatographie (SiO2) wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 15
Figure imgf000036_0002
3-lsopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on
20mg des Pyrrolidinderivats (Verbindung IVa, mit R4=R5=Me; R2=Me;
R1=(CH2)3OMe) wird in 1 ml EtOAc mit 10 mg Pd / C und H2 in hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das LM unter
Vakuum entfernt. Nach Chromatographie an SiO2 wird das Amin erhalten. Beispiel 16
Figure imgf000037_0001
3-lsopropyl-5-(1-azido-3-isopropyl-4-N\N'-Dimethyl-N-te/1-butyloxycarbonyl- hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)- on (Verbindung IVc, mit R3=CO2fBu; R4=R5=Me; V=N3; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
52 mg 3-lsopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-terf- butyloxycarbonyl-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)- dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung IM, mit R3=CO2fBu; R4=R5=Me; Y=Br; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) in 0.5 ml DMPU und 20 mg NaN3 werden für 5 d bei 40 0C gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt (20 ml) und mit MTBE extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das LM unter Vakuum entfernt. Nach Chromatographie wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 17
Figure imgf000037_0002
3-lsopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on
40 mg 3-lsopropyl-5-(1-azido-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-terf- butyloxycarbonyl-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)- dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung VI, mit R3=CO2fBu; R4=R5=Me; V=N3; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) wird in Ethanol (1 ml) mit einer Spatelspitze Rainey-Nickel und H2 bei RT für 12 h hydriert. Nach beendeter Reaktion wird mit EtOH verdünnt, vom Katalysator abfiltriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung wird die Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000038_0001
frans-7-{N,N-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-nnethoxy- propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=H; R4=R5=CO2.Bu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) 60 mg fraA?s-7-{N,N-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazono-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung I, mit R4=R5=CO2fBu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) werden in 1 ml THF gelöst und mit 8 mg (120 μmol) NaCNBH3 versetzt. Nun wird die Mischung unter starkem Rühren portionsweise mit 19 mg (120 μmol, 1.2 eq) p- Toluolsulfonsäure*H2θ innerhalb einer Stunde versetzt. Es wird noch eine weitere Stunde bei RT gerührt. Die Suspension wird mit 1 ml wässriger NaOH-Lösung (1%ig) versetzt und 3 mal mit MTBE extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und das LM unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an SiO2 (MTBE / Heptan 2 : 1 +0.5% DEA) gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als Mischung der Diastereomere.
Figure imgf000038_0002
frans-7-{N-Benzyl-N',N'-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3- methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=CH2Ph; R4=R5=CO2fBu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
61 mg fra/is-7-{N,N-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=H; R4=R5=CO2fBu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) werden mit 34 mg Benzylbromid und einer Spatelspitze NaI in 500 μl Aceton bei 400C für 24 h gerührt. Die Mischung wird mit ges. NaHCO3 -Lösung (2 ml) versetzt und extrahiert (MTBE, 3 mal 2 ml). Die organischen Phasen werden über Na2SÜ4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Nach chromatographischer Reinigung (Siθ2) wird das vierfachsubstituierte Hydrazinderivat erhalten.
Beispiel 20
Figure imgf000039_0001
3-lsopropyl-5-(1-bromo-3πsopropyl-4-(N-benzyl-N\N'-bis-ferf-butyloxycarbonyl)- hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)- on (Verbindung III, mit R3=Bn; R4=R5= CO2JBu; Y=Br; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
45 mg frans-7-{N-Benzyl-N\N'-bis-tert-butyloxycarbonyl-hydrazino-[4-methoxy-3- (3-methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=CH2Ph; R4=R5=CO2fBu; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) wird zweiphasig mit 2 ml DCM / H2O (4 : 1 ) stark gerührt. Unter Kühlung wird portionsweise NBS dazugegeben und für weitere 12 h gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter wässriger Bisulfit-Lösung (1 ml) versetzt und extrahiert (3 mal 2 ml MTBE). Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Nach chromatographischer Reinigung (SiO2) wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 21
Figure imgf000039_0002
5-(1-benzyl-5-isopropyl-6-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- hexahydropyridazin-3-yl)-3-isopropyl-dihydrofuran-2(3H)-on. (Verbindung IVb, mit R3=Bn; R4=H; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) 34 mg 3-lsopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-(N-benzyl-N',N'-bis-te/t- butyloxycarbonyl)-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)- dihydrofuran-2(3H)-on (Verbindung IM, mit R3=Bn; R4=R5= CO2fBu; Y=Br; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) wird in 2 ml CH2CI2 / F3COOH (10 : 1) gelöst und für 2 h bei RT gerührt. Das LM wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in THF (1 ml) aufgenommen. Es wird Triethylamin (0.2 ml) hinzugegeben und für 3 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit Wasser (2 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Nach Chromatographie (SiO2) wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22
Figure imgf000040_0001
3-lsopropyl-5-(1-amino-3-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- butyl)-dihydrofuran-2(3H)-on
22 mg 5-(1 -benzyl-5-isopropyl-6-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]- hexahydropyridazin-3-yl)-3-isopropyl-dihydrofuran-2(3H)-on. (Verbindung IVb1 mit R3=Bn; R4=H; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) wird in EtOH (1 ml) mit einer Spatelspitze Rainey-Nickel und H2 bei RT für 16 h hydriert. Nach beendeter Reaktion wird mit EtOH verdünnt, vom Katalysator abfiltriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung wird die Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000040_0002
fΛans-7-{Λ/',Λ/'-Dimethyl-Λ/-trifluoracetyl-hydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propoxy)-phenyl]-methyl}-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid
(Verbindung II, mit R3=COCF3; R4=R5=Me; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe) Eine Lösung aus 107 mg (200 μmol) des Dimethyl-Hydrazins (Verbindung II, mit R3=H; R4=R5=Me; X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3OMe), 1.5 mg Dimethylaminopyridin (cat.) und 42 mg Trifluoressigsäureanhydrid in 500 μl Pyridin werden für 12 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Es wird mit gesättigter Kochsalzlösung (2 ml) versetzt und mit MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4) und das LM im Vakuum entfernt. Nach chromatographischer Reinigung wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24
Figure imgf000041_0001
3-lsopropyl-5-(1-hydroxy-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-ferf-butyloxycarbonyl- hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)-dihydrofuran-2(3H)- on (Verbindung IM, mit R3=CO2fBu; R4=R5=Me; Y=OH; R2=Me; R1=(CH2)3OMe)
Zu einer Lösung von 3-lsopropyl-5-(1-bromo-3-isopropyl-4-N',N'-Dimethyl-N-terf- butyloxycarbonyl-hydrazino-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]-butyl)- dihydrofuran-2(3H)-on (56 mg) in 1 ml Isopropanol wird tropfenweise 5 mg LiOH gelöst in 100 μl H2O gegeben. Die Lösung wird für 2 h gerührt und direkt weiterverwendet. Zu dieser Lösung wird bei 00C 300 μl einer 1 N HCI-Lösung tropfenweise gegeben. Die Lösung wird für 4 h gerührt, mit H2O verdünnt, mit TBME extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Nach Einengen im Vakuum erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 25
Figure imgf000041_0002
7-(Λ/-terf-butyloxycarbonyl-Λ/',Λ/'-Dimethylhydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propoxy)-phenyl]-methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-4,5-epoxy-nonansäure diethylamid frans-7-(Λ/-feAf-butyloxycarbonyl-Λ/',Λ/'-Dimethylhydrazino-[4-methoxy-3-(3- methoxy-propoxy)-phenyl]-methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-non-4-ensäure diethylamid (Verbindung II, mit R3=Boc; R4=R5=Me, X=NEt2; R2=Me; R1=(CH2)3θMe) (56 mg) wird in 2 ml Dichlormethan gelöst und auf -20 0C gekühlt. Es wird 19 mg m-Chlorperbenzoesäure auf einmal dazugegeben. Es wird noch 30 min bei O0C gerührt, mit ges. NaHCθ3-Lösung (1 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, und im Vakuum aufkonzentriert. Nach Chromatographie kann unter anderem die gewünschte Verbindung isoliert werden.
Beispiel 26
Figure imgf000042_0001
7-(Λ/-ferf-butyloxycarbonyl-Λ/',Λ/'-Dimethylhydrazino-[4-methoxy-3-(3-methoxy- propoxy)-phenyl]-methyl)-2-lsopropyl-8-methyl-4,5-dihydroxy-nonansäure diethylamid
Es werden 20 mg Methansulfonamid und 280 mg AD-Mix-alpha in tert-Butanol (1 ml) und Wasser (1 ml) gelöst. Es wird auf 0 0C gekühlt, dann 107 mg des Hydrazinderivates (Verbindung II, mit R3=Boc; R4=R5=Me, X=NEt2; R2=Me; R1 =(CH2)3O Me) dazugegeben und solange gerührt, bis das Startmaterial vollständig abreagiert hat (DC). Nach Chromatographie an SiO2 erhält man das Diol.
Beispiel 27
(2S,7S)-frans-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl- non-4-ensäure (VII mit R1 = (CH2J3OMe und R2 = Me und X = OH) Zu einer gekühlten (-780C) Lösung von 4-Brom-1-methoxy-2-(3-methoxy- propyloxy)-benzol (2.75 g; 10 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde n-BuLi (4.5 ml_; 12.5 M in Hexan) zugetropft und die Reaktionsmischung für 30 min bei -78°C gerührt. Danach wurde eine MgCI2-Lösung (22.5 ml; 0.50 M in THF, frisch hergestellt) zugegeben, die Reaktionsmischung für 20 min bei -78°C gerührt, auf RT erwärmt und für weitere 30 min gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde innerhalb von 2 min zu einer -78°C gekühlten Suspension von (2S,7S)-frans-2,7- Diisopropyl-ocM-endionsäurechlorid (2.93 g; 10 mmol) und Fe(acac)3 (128 mg,
360 μmol) in trockenem THF (15 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78°C für 5 min gerührt und mit 10 ml Wasser und 2 ml HCl versetzt und auf
RT auftauen lassen. Die wässrige Schicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie an Siθ2 gereinigt (Heptan, MTBE 2 : 1 + 0.5%
Essigsäure) unter Erhalt der Titelverbindung (IV) (2.0 g; 46 % Ausbeute) als ein blassgelbem Öl. (2S,7S)-/ra/is-2-lsopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)- benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure
DC: (Hexan / MTBE 1 : 1 + 0,5% AcOH): Rf = 0.30;
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 0.90 (m, 12 H); 1.81 (m, 1 H); 1.98-2.29 (m, 6 H);
2.45 (m, 1 H); 3.21 (m, 1 H); 3.38 (s, 3 H); 3.59 (dd, Ji=J2= 7Hz, 2 H); 3.92 (s, 3
H); 4.18 (dd, J1=J2=ZHz, 2 H); 5.38 (m, 2 H); 6.89 (d, J=9Hz, 1 H); 7.04 (m, 2 H);
7.75 (bs, 1 H).
13C-NMR (CDCI3, 100,6 MHz): δ = 19.68; 19.75; 20.02; 21.19; 29.39; 29.56; 29.69;
30.49; 32.20; 32.39; 52.30; 56.01 ; 58.54; 66.18; 69.26; 110.46; 112.50; 122.67;
128.92; 130.10; 131.67; 148.48; 153.57; 179.60; 202.64.
Beispiel 28
Trennung meso/rac - frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure mit Piperazin
Eine Mischung von meso/rac frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (59,6g; meso / rac 54 : 46) und Piperazin (14.35 g) in EtOH (277 g) wird 4 h stark gerührt. Die erhaltenen Kristalle (meso-angereichertes Piperazinsalz) werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird mit 100 ml 5%iger Salzsäure zweiphasig gerührt und 3 mal mit jeweils 100 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das LM im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Isopropylacetat umkristallisiert (Umkristallisierungsschritt 1). Es werden 16,5 g an rac- trans-2, 7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (HPLC: >98.5%) als farblose Kristalle erhalten.
Das meso-angereicherte Piperazinsalz wird zweiphasig mit 5%iger HCl und MTBE gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des LM unter Vakuum wird der Rückstand und die Mutterlauge aus dem Umkristallisierungsschritt 1 (42 g gesamt) in 174 g Isopropylacetat suspendiert und für 12 h stark gerührt (Kristallisationsschritt 2). Der Feststoff (23,1g; meso- trans-2, 7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure, HPLC: >98.5%) wird abfiltriert. Aus der Mutterlauge des Kristallisationsschritts 2 werden durch Entfernen des LM unter reduziertem Druck 19,3 g an meso/rac, trans-2,7- Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (meso / rac 45 : 55) isoliert, welche erneut nach dem selben Prinzip aufgetrennt werden können.
Beispiel 29
Trennung meso/rac- frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure mittels
Emulsionskristallisation
Eine Mischung von meso/rac trans-2, 7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (10 g; meso / rac 44 : 56) in lsobutanol/NMP/Wasser/NP10 (58:11 :14:17; 10,4g) wird bei 65°C homogenisiert. Nach Abkühlen auf 250C werden Impfkristalle von rac- trans- 2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (11 mg) zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1h gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isobutanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 ,34g rac- fra/7s-2,7-Diisopropyl-oct-4-en- 1 ,8-dionsäure (rac/meso: 94:6).
Zur Mutterlauge wird weiteres Ausgangsmaterial von meso/rac trans-2,7- Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (1 ,3 g; meso / rac 44 : 56) zugegeben und die Mischung wird bei 65°C homogenisiert. Nach Abkühlen auf 25°C werden Impfkristalle von meso- fra/7s-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (10 mg) zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isobutanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 ,5 g meso- ^ans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (rac/meso: 34:66). Die erhaltene Mutterlauge ist dann wieder leicht mit rac- frans-2, 7-Diisopropyl-oct-4- en-1 ,8-dionsäure angereichert und kann erneut im 1. Schritt eingesetzt werden. Die meso- frans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (1 ,5g; rac/meso: 34:66) wird in 6g Isopropylacetat für 16h bei RT gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,48 g meso- trans-2,7- Diisopropyl-oct-4-en-1 ,8-dionsäure (rac/meso: 6:94). Aus der Mutterlauge wird nach Einengen im Vakuum 1 ,0g der Disäure (rac/meso: 47:53) isoliert, welche in Schritt 1 wieder verwendet werden kann.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten der allgemeinen Formel (X) oder deren Salzen
Figure imgf000045_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und
X für Wasserstoff, Halogen, O", OR12 steht, worin R12 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines
Erdalkalimetalls steht, oder für NR8R9 steht, worin R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl,
Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHa)2CONH2 stehen;
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen der folgenden Verfahrensschritte durchführt
A) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000045_0002
worin
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
E für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
Figure imgf000046_0001
(a) (b) worin in Formel a
A für N steht, und
B für NR4R5 steht, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen; oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; oder B für NR4R5(Alkyl)+X" steht, wobei X für Halogen, bevorzugt Br oder I steht; und in Formel b b1 ) die einfach punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt; und A für NR3 steht, worin
R3 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; oder
A für N(Alkyl)2 +X" steht, wobei X für Halogen, bevorzugt Br oder I steht; und
B für NR4 steht, worin R4 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; oder b2) die einfach punktierte Linie keine Bindung darstellt; und A für die Gruppe NR3-NR4R5 steht, worin
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; oder NR3 für N(Alkyl)2 +X" steht, wobei X für Halogen, bevorzugt Br oder I steht; oder NR4R5 für NR4R5(Alkyl)+χ- steht, wobei X für Halogen, bevorzugt Br oder I steht; und
B für eine Stickstoff-Funktionalität, wie Azid, NR6R7 oder NH-NR6R7, steht, worin R6 und R7 unabhängig Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl oder Trialkylsilyl bedeuten, oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
oder deren delactonisierter Derivate
in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Entfernung der Stickstoff-Funktionalität in C8-Position und unter Bildung einer Amingruppe in C5-Position direkt zu einer Verbindung der Formel (X) oder zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000048_0001
(IX)
B) Öffnung des Lactonrings bei einer Verbindung der Formel (IV) oder (IX),
C)ggfs. Überführung einer Verbindung der Formel (X) oder eines delactonisierten Derivats einer Verbindung der Formel (IV) in ein weiteres geeignetes Derivat, bevorzugt für eine der oben angegebenen Bedeutungen von X.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
Figure imgf000048_0002
(IVa) (IVb) worin
R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a) und b1) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000049_0001
worin
R1, R2, R3, R4 und R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei R3, R4 und R5 bevorzugt nicht für Wasserstoff stehen, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS, NBS1 Brom, lod, I-Cl, I-Br, l-OAc oder Bispyridin-lodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta-Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, oder einer Quecksilberverbindung, wie Hg(OAc)2 oder Hg(O2CCF3)2, oder einer Selenverbindung, wie PhSeCI oder ArSeOTf, und ggfs. nachfolgende Behandlung mit einer Base, wie LiOH in Wasser, sowie ggfs. Einführung einer Schutzgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, unter Lactonisierung zu einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000049_0002
worin
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Brom, Chlor, lod, OH oder OR18 steht, worin OR18 für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon, und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (IM) durch intramolekulare Cyclisierung in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder (IVb).
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung
Figure imgf000050_0001
(IVa) (IVb) worin
R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a) und b1) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000050_0002
worin
R1, R2, R3, R4, R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, wobei mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 für Wasserstoff steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS, NBS, Brom, lod, I-Cl, I-Br, l-OAc oder Bispyridin-lodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta-Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, oder einer Quecksilberverbindung, wie Hg(OAc)2 oder Hg(O2CCF3)2, oder einer Selenverbindung, wie PhSeCI oder ArSeOTf zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000051_0001
worin
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Brom, Chlor, lod, OH oder OR18 steht, worin OR18 für eine Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
anschließende Überführung der Verbindung der Formel (Va) oder (Vb) durch Lactonisierung in die Zielverbindung der Formel (IVa) und/oder (IVb).
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb)
Figure imgf000051_0002
(IVa) (IVb) worin
R >1 , 1 R32 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter a) und b1 ) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, direkt erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000051_0003
worin
R >1, DR2, nR31 DR4, DR5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon
mit einer hypervalenten lodverbindung, wie PhI(OAc)2, Phl(O2CCF3)2 oder (Hydroxy-(tosyloxy)-iod)-benzol.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IVc)
Figure imgf000052_0001
(IVc) worin
R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, A und B die oben unter b2) angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000052_0002
worin
R1, R2, R3, R4 und R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlor, Brom, NCS, NBS, Brom, lod, I-Cl, I-Br, l-OAc oder Bispyridin-lodonium-tetrafluorborat, einem Oxidationsmittel wie Osmiumtetroxid, Wasserstoffperoxid oder meta-Chlorperbenzoesäure, ggfs. unter Zugabe von chiralen Auxiliaren, und ggfs. nachfolgende Behandlung mit einer Base, wie LiOH in Wasser, sowie ggfs. Einführung einer Schutzgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat, unter Lactonisierung zu einer Verbindung der Formel (IM)
Figure imgf000053_0001
worin
R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Brom, Chlor, lod, OH oder OR18 steht, worin OR18 für eine
Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, oder deren Stereoisomeren oder Gemischen davon, und anschließende Überführung der Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung mit einem Stickstoff-Nukleophil, wie Azid, Amine, Ammoniak oder Cyanamide in die Zielverbindung.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000053_0002
worin R1, R2, R3, R4, R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000053_0003
worin R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten Hydrazinderivat der allgemeinen Formel
H2N -NR4R5, worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000054_0001
worin R1, R2, R4, R5 und X die oben angegebene Bedeutung haben, und weitere Umsetzung in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel zur Zielverbindung der Formel (II).
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit Hydrazin der Formel H2N-NH2 umsetzt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000054_0002
worin R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, unter nachfolgender Einführung mindestens einer Stickstoff-Schutzgruppe, wie CBZ, BOC und dergleichen, und weiterer Umsetzung in einem oder mehreren Schritten mit einem geeigneten Reduktionsmittel, ggfs. unter Einführung weiterer Stickstoff-Schutzgruppen zur Zielverbindung der Formel (II).
8. Verfahren nach einem Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000054_0003
worin R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten wird durch Kupplung einer Verbindung der Formel (1 )
Figure imgf000055_0001
worin R1 und R2 die für die Verbindung der Formel (VII) angegebene Bedeutung haben und R20 für Alkalimetall oder Metallhalogenid steht, worin das Metall für Mg, AI, B, Mn, Cu, Cd, Zn, V, Fe, Ni und Sn stehen kann,
an eine chirale Verbindung der Formel (2)
Figure imgf000055_0002
worin
W für z.B. für Wasserstoff oder Halogen steht, wobei die Gruppe C(O)W und
C(O)OR21 jeweils auch durch Nitril ersetzt sein kann, und
R21 für verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl steht, wobei die Gruppe OR21 auch für Halogen stehen kann,
in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe Fe(III), bevorzugt
Fe(acac)3, Ni(O), Pd(O) und V(III), ggfs. unter nachfolgender Derivatisierung.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die zu kuppelnde Verbindung der Formel (2) aus einer Diastereomerentrennung eines meso/rac-Gemisches der Verbindung der Formel (2), insbesondere mit mit W =H und R21=OH erhält, durch Umsetzung mit achiralen Aminen, bevorzugt Piperazin, und anschließender Trennung der Salze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000056_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen;
X für Wasserstoff, Halogen, O", OR12 steht, worin R12 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines
Erdalkalimetalls steht, oder
X für NR8R9 steht, worin R8 und R9 unabhängig voneinander für
Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt
Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl,
NH2C(O)-Alkyl, AI kyl-N HC(O)AI kyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHa)2CONH2 stehen; und
R3 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl,
C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10,R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht und
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin
R10,R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches
Ringsystem wie Phthalimid, Morpholin, bilden,
oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
11. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet dass Ri für 1-Methoxymethyl, 1-Methoxy-2-ethyl, 1-Methoxy-3-propyl, 1 -Methoxy-4- butyl steht, und R2 für Methyl steht.
12. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000057_0001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und
X für Wasserstoff, Halogen, O', OR12 steht, worin R12 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder
X für NR8R9 steht, worin R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl,
Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHa)2CONH2 stehen; und
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin
R10,R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches
Ringsystem, wie Phthalimid, Morpholin, bilden. oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000058_0001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und
Y für Brom, Chlor, lod, OH oder OR18 steht, worin OR18 für eine
Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht und
R3 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl,
C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10,R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht und
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin
R10,R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches
Ringsystem wie Phthalimid, Morpholin, bilden oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000058_0002
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und
Y1 für eine Stickstofffunktion, wie Azid, NR6R7 steht, worin R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes
Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, stehen, oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem wie Phthalimido,
Morpholino bilden, und
R3 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl,
C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10,R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht und
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin
R10,R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches
Ringsystem wie Phthalimido, Morpholino, bilden oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel Va
Figure imgf000059_0001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und X für Wasserstoff, Halogen, O", OR12 steht, worin R12 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines
Erdalkalimetalls steht, oder
X für NR8R9 steht, worin R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl,
Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl,
Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CH3J2CONH2 stehen; und
Y für Brom, Chlor, lod, OH oder OR18 steht, worin OR18 für eine
Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht und
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin
R10,R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches
Ringsystem wie Phthalimido, Morpholino, bilden oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel Vb
Figure imgf000060_0001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und X für Wasserstoff, Halogen, O", OR12 steht, worin R12 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, oder
M bedeutet, wobei M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines
Erdalkalimetalls steht, oder
X für NR8R9 steht, worin R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, HO(O)C-Alkyl, NH2C(O)-Alkyl,
Alkyl-NHC(O)Alkyl, (Alkyl)N-Alkyl oder CH2C(CHa)2CONH2 stehen; und
Y für Brom, Chlor, lod, OH oder OR18 steht, worin OR18 für eine
Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht und
R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin
R10,R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel IVa
Figure imgf000061_0001
(IVa) worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder
Alkoxyaryl stehen; und
A für N steht, und
B für NR4R5 steht, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10,
C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes
Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, stehen; oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches
Ringsystem, wie Phthalimido, Morpholino, bilden, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel IVb
(IVb) worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, Alkoxyalkyl oder Alkoxyaryl stehen; und
A für NR3 steht, worin R3 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht; und
B für NR4 steht, worin R4 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, C(O)R10, CO2R10, C(O)NR10R11, worin R10, R11 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Arylalkyl, bevorzugt Benzyl, bedeuten, steht, oder deren Stereoisomere oder Gemische davon.
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