DE102005052195A1 - Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten - Google Patents

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DE102005052195A1
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Karl Dr. Reuter
Florian Dr. Stolz
Viktor Dr. Meier
Jofzsef Dr.Dr. Balint
Mark Dr. Kantor
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten, welche wichtige Zwischenstufen bei der Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen darstellen, sowie neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octensäurederivate verwendet werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten, welche wichtige Zwischenstufen bei der Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen darstellen. Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte, die in dem Verfahren zur Herstellung der genannten Octensäurederivate verwendet werden.
  • In den Dokumenten WO 02/02508, WO 02/08172 und WO 01/09083 werden chirale Octensäurederivate der allgemeinen Formel (I) als wichtige Zwischenstufen insbesondere bei der mehrstufigen Herstellung des Reninhemmers mit der Bezeichnung "Aliskiren" (CAN: 173334-57-1) der Firma Novartis beschrieben. Die chiralen phenylsubstituierten Octensäurederivate werden danach aus zwei chiralen Blöcken aufgebaut, wobei die eine Einheit ein chirales 3-Phenyl-2-isopropyl-propylhalogenid (bekannt aus WO 02/02487 und WO 02/02500) und die andere Einheit eine chirale 5-Halogen-2-isopropyl-pent-4-ensäure (beschrieben in WO 01/09079 und WO 02/092828) darstellen, welche zu dem Zielprodukt vereinigt werden. Beide chirale Blöcke werden separat über komplexe mehrstufige Synthesen hergestellt, wie in den obengenannten Dokumenten beschrieben. Somit ist der gesamte Herstellungsprozeß für die chiralen phenylsubstituierten Octensäurederivate der allgemeinen Formel (I) sehr komplex, beinhaltet zudem einen asymmetrischen Hydrierungsschritt, in welchem ein sehr teurer, nicht ohne weiteres verfügbarer homogener chiraler Rh-Katalysator notwendig ist, was den Prozeß insgesamt sehr kostenintensiv gestaltet.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit in der Bereitstellung eines vereinfachten Herstellungsverfahrens für Octensäurederivate der allgemeinen Formel (I).
  • Die gestellte Aufgabe wird gelöst mit einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00020001
    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy oder Alkoxyalkoxy stehen;
    R3 für eine Kohlenstoffheterogruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N, mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1-Position, wie COOR6,
    worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht;
    Nitril;
    C(O)R7,
    worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O–, OM,
    worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht,
    OCOR12,
    worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht,
    OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3
    oder für eine Schutz- oder Aktivierungsgruppe, wie C(O)N-Alkyl-O-alkyl steht
    oder C(O)NR4R5,
    worin R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Trialkylsilyl o.ä. stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff ein fünf bis sechs-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, welches optional 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome aufweisen kann;
    oder deren Salze,
    wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00030001
    worin
    R3 jeweils unabhängig wie oben unter der Formel (I) definiert ist;
    in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00030002
    worin
    Y für Halogen, Metall, Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht,
    R1 und R2 wie oben unter der Formel (I) definiert sind,
    oder
    Y für Wasserstoff steht, und
    R1 für eine geschützte Hydroxyfunktion, wie eine Trifluormethansulfonat- oder Trifluoracetatgruppe steht;
    R2 wie oben unter der Formel (I) definiert ist,
    unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00030003
    worin
    R1, R2 und R3 wie oben unter der Formel (I) definiert sind;
    die punktierte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
    R5 für O oder NR8 steht, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl steht, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder
    R5 für OH oder NR8R9 steht, worin R8 und R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Alkyl stehen, wenn die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt;
    umsetzt und die Verbindung der Formel (IV) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) unterwirft;
    oder
    man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt der Verbindung der Formel (V)
    Figure 00040001
    worin
    R3 wie oben unter Formel (I) definiert ist;
    Z für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Mesyl, Tosyl oder Triflat steht;
    unterwirft und die Verbindung der Formel (IV) in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III) unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) umsetzt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel (II) als Gemisch der Stereoisomeren eingesetzt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt bevorzugt einen Isomeren-Trennschritt vor oder nach einem der Additions- oder Reduktionsschritte. Die Auftrennung der Isomeren kann auf an sich bekannte Weise, z.B. durch verschiedene Kristallisationstechniken, Chromatographie, etc. in einem oder mehreren Schritten erfolgen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren neben dem genannten Isomeren-Trennschritt zusätzlich eine Isomerisierung oder Racemisierung der unerwünschten Isomere.
  • Vorteilhaft haben die Reste in der Formel (I) die folgenden Bedeutungen:
    • R1: Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1-Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3-propoxy, 1-Methoxy-4-butoxy, etc., besonders bevorzugt 1-Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3-propoxy, 1-Methoxy-4-butoxy, insbesondere 1-Methoxy-3-propoxy,
    • R2: Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1-Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3-propoxy, 1-Methoxy-4-butoxy, etc., besonders bevorzugt Methoxy und
    • R3: COOR6 worin R6 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, Nitril, C(O)R7 worin R7 für Halogen, OM steht, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Benzyl stehen.
  • Besonders bevorzugt dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00060001
    worin R1, R2 und R3 wie oben unter Formel (I) definiert sind.
  • Insbesondere dient das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00060002
    worin
    MOPO für Methoxypropoxy steht und R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens steht R3 unabhängig für Carboxy oder Nitril.
  • Vorzugsweise wird die Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt, worin Y für verschiedene Metalle, wie Alkalimetalle, oder für Metallhalogenid oder Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht, worin das Metall Mg, Al, B, Mn, Cu, Cd, Zn and Sn sein kann. Besonders bevorzugt steht Y für Li, Na, CuCl, CuBr, Cul, MgCl oder MgBr.
  • Die Reduktion wird in einem oder zwei Schritten, z.B. mit Metallhydriden oder Trialkylsilan in Gegenwart von Säuren oder mit Lewis-Säuren durchgeführt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel (VII) in einer zusätzlichen Amidierung auf bekannte Weise zur Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00070001
    umgesetzt.
  • Wenn die Addition mit einer Verbindung der Formel (III), worin Y für Wasserstoff und R1 für eine geschützte Hydroxyfunktion stehen sowie R2 wie oben unter Formel (I) definiert ist, durchgeführt wird, umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt einen weiteren Alkylierungsschritt zur Umwandlung von R1 in Alkoxy oder Alkoxyalkoxy.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (IIa)
    Figure 00070002
    worin
    R10 für eine Kohlenstoffheterogruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N, mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1-Position, wie COOR6,
    worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht;
    Nitril;
    C(O)R7,
    worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O–, OM,
    worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht,
    OCOR12,
    worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl oder
    OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3
    oder für eine Schutz- oder Aktivierungsgruppe, wie C(O)N-Alkyl-O-alkyl steht
    oder C(O)NR4R5,
    worin R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Trialkylsilyl o.ä. stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff ein fünf bis sechs-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, welches optional 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome aufweisen kann,
    wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff nicht für ein 4(S)-substitutiertes Oxazolidin-2-on-3-yl in jedem R10 stehen können, wenn beide Reste für C(O)NR4R5 stehen
    oder deren Salze.
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IIa) sind (S,S)-Enantiomere der Formel (IIb)
    Figure 00080001
  • In einer weiteren bevorzugten Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IIa) oder (IIb) steht R10 für C(O)R7, worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O–, OM, worin M für Alkalimetall, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl oder OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 steht, Nitril oder COOR6, worin R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist, und bevorzugt für Wasserstoff steht.
  • Besonders bevorzugt steht R10 jeweils unabhängig für Nitril oder COCl oder COBr oder COOR6, worin R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist, bevorzugt für Wasserstoff steht.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00090001
    worin
    R1, R2 und R3 wie oben unter der Formel (I) definiert sind;
    die punktierte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
    R5 für O oder NR8 steht, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl steht, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder
    R5 für OH oder NH2, wenn die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt,
    oder deren Salze, bevorzugt die (S,S)-Enantiomeren. Unter den bevorzugten (S,S)-Enantionmeren sollen im Sinne der vorliegenden Erfindung Verbindungen verstanden werden, in welchen die Isopropylgruppen der Octenseitenkette die folgende Konfiguration aufweisen:
    Figure 00090002
  • Die genannten (S,S)-Enantionmere lassen vorteilhaft unter Erhaltung der beiden chiralen Centren, in Verbindungen der Formel (I) überführen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck "Halogen" auf Chlor, Brom, Jod
  • "Alkyl" bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf geradkettige oder verzweigte oder cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe oder deren Kombinationen mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkylgruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
  • "Alkoxy" bezieht sich auf über Sauerstoff gebundenes geradkettiges oder verzweigtes gesättigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 5, ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkoxygruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfasst das spezielle Beispiel) sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und tert.-Butoxy.
  • Die Alkyl- und Alkoxygruppen können substitiuiert sein durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6-Alkoxy, Nitro, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-Alkylamino, Carboxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Halogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Halogenethyl, Dihalogenethyl, Trihalogenethyl, Tetrahalogenethyl, Pentahalogenethyl.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" steht, sofern nicht anders angegeben, für einen organischen Rest, der von einer monocyclischen (C3-C7)-Cycloalkylverbindung abgeleitet ist durch Entfernen eines Wasserstoffrests von einem Ring-Kohlenstoffatom der Cycloalkylverbindung. Beispiele von Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, 1,3-Cyclobutadienyl, 1,3-Cyclopentadienyl, 1,3-Cyclohexadienyl, 1,4-Cyclohexadienyl, 1,3-Cycloheptadienyl, 1,4-Cycloheptadienyl, Bicyclo[3.2.1]octan und Bicyclo[2.2.1]heptan. Der Begriff Cycloalkyl umfaßt auch Cycloalkenylgruppen mit ein oder zwei Doppelbindungen.
  • Der Ausdruck „heterocyclisch" bedeutet ein monocyclisches, heterocyclisches Ringsystem. Monocyclische heterocyclische Ringe bestehen aus etwa 3 bis 7 Ringatomen mit 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S und vorzugsweise 3 bis 7 Atomen im Ring. Bicyclische Heterocyclen bestehen aus etwa 5 bis 17 Ringatomen, bevorzugt 5 bis 12 Ringatome.
  • Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen cyclischen oder polycyclischen Ring, bestehend aus 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert sein kann oder substituiert ist durch eine oder mehrere Substituentengruppen, die oben für die Alkyl- und Alkoxygruppen angegeben sind. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, Naphthyl, 4-Thionaphthyl, Tetralinyl, Anthracinyl, Phenanthrenyl, Benzonaphthenyl, Fluorenyl, 2-Acetamidofluoren-9-yl und 4'-Brombiphenyl.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches cyclisches oder polycyclisches Ringsystem mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S. Typische Heteroarylgruppen sind 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4-, oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-, oder 5-Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 3- oder 5-1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 3-, 4- oder 5-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl. Die Heteroarylgruppen können unsubstituiert sein oder substituiert durch 1 bis 3 der Substituentengruppen, wie oben für die Alkyl- und Alkoxygruppen angegeben, beispielsweise Cyanothienyl und Formylpyrrolyl.
  • Der Ausdruck "Kohlenstoffheterogruppe" bedeutet eine Gruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N, mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1-Position, wobei die Gruppe über das C-1-Atom gebunden ist. Die Gruppe ist im wesentlichen eine Funktionalität, die über eine Addition an ein aromatisches System gebunden werden kann oder unter Anlagerung einer Abgangsgruppe an das C-1-Atom reduziert werden kann. Typische Kohlenstoffheterogruppen sind Carbonsäuregruppen und deren Derivate, wie Säurehalogenide, -amide und Ester sowie Nitrile.
  • Der Ausdruck " Salze" bezieht sich bevozugt auf Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze.
  • Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls mit eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (IIa) und (IV) sowie die Verbindungen der Formel (I) besitzen chirale Zentren und können in jeder stereoisomeren Form vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt jegliche stereoisomere Formen oder deren Mischungen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zielverbindung, wobei es bekannt ist, wie die optisch aktiven Formen (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Rekristallisationsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung mittels einer chiralen stationären Phase) erhalten werden können.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren basiert im wesentlichen auf der separaten Herstellung zunächst der Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (I), welche zwei chirale Zentren enthält, unter Berücksichtigung des darin enthaltenen Symmetrieelements, wodurch die Gesamtsynthese deutlich vereinfacht und die Anzahl der Reaktionsschritte erheblich verringert werden kann. In einer zweiten Stufe wird dieser symmetrische chirale Seitenketten-Precursor an eine geeignete aromatische Einheit unter Erhalt der gewünschten chiralen Octensäure der Formel (I) innerhalb weniger Reaktionsschritte gekuppelt.
  • Die vorliegende Erfindung und zusätzliche Ausführungsformen der Erfindung sind im Folgenden in der ausführlichen Beschreibung näher erläutert.
  • Erfindungsgemäß kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) auf zwei alternativen Wegen erhalten werden, d. h.
    • A) entweder durch eine erste Addition der Verbindung der Formel (III) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) und anschließende Reduktion der Verbindung der Formel (IV) oder
    • B) durch Reduktion der Verbindung der Formel (II) unter Erhalt einer Verbindung (V) und anschließende Addition der Verbindung der Formel (III).
  • In Schema 1 ist nachfolgend der Syntheseweg A) anhand der bevorzugten Ausführungsform mit einer zusätzlichen Isomerentrennung näher erläutert, wodurch das Zielprodukt der Formel (I) isomerenrein erhalten wird. Ausgehend von einer Verbindung der Formel (II) gelangt man durch Addition einer Verbindung der Formel (IIIa) zu einer 8-Oxo-octensäure (IV), welche in 1-Stellung, d. h. in der Benzylposition, den über eine Einfach- oder Doppelbindung gebundenen Rest R5 aufweist. Vorliegend steht R5 beispielhaft für eine Ketogruppe, welche in der nachfolgenden Reaktion in einem oder mehreren Schritten reduziert wird. R5 könnte ebenso für eine ebenfalls reduzierbare Hydroxyl-Gruppe stehen. Wie gezeigt, kann das Zwischenprodukt der Formel (IV) auf zwei alternativen Routen erhalten werden. So kann ausgehend von einer Mischung der Stereoisomeren der Verbindung der Formel (II) entweder zunächst eine Isomerentrennung und anschließend die Addition der Verbindung der Formel (IIIa) oder zunächst die Addition und im Anschluß daran eine Enantiomerentrennung vorgenommen werden. Es versteht sich, daß die Reaktion auch mit anderen als den angegebenen Isomeren der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) oder deren Mischungen durchgeführt werden kann, was zu entsprechenden Isomeren und/oder Mischungen der Verbindung der Formel (I) führt.
  • Bevorzugt stehen R1 und R2 jeweils unabhängig für Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis fünf Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1-Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3-propoxy, 1-Methoxy-4-butoxy, etc.
  • Der Rest X steht zweckmäßig für O–, OH oder ein Salz, wie OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht. Weitere geeignete Bedeutungen für X sind OR11, worin R11 für Alkyl, bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, wie Phenyl, Naphthyl oder deren Alkoxyderivate, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl oder Trialkylsilyl oder NR4R5, worin R4 und R5 jeweils unabhängig für Alkyl, bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl oder Trialkylsilyl stehen. R4 und R5 können zusammen mit den Stickstoff ein üblicherweise 5 bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, wie Pyrrol, Imidazol und dergleichen bilden. X kann ebenfalls eine für Carbonsäuren übliche Schutz- oder Aktivierung Gruppe darstellen, wie Weinreb-Amid, bevorzugt N-Alkyl-O-alkyl, worin Alkyl bevorzugt für unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder der Stickstoff Teil eines heterocyclischen Ringsystems, wie wie Pyrrol, Imidazol und dergleichen ist.
  • Die Reduktionsstufe der Keto-Funktion kann in einem oder mehreren Schritten durch geführt werden. Die reduktive Entfernung der Sauerstofffunktion in Benzylposition zu dem korrespondierenden Kohlenwasserstoff kann über verschiedene bekannte Methoden erfolgen, welche dabei nicht gleichzeitig die in der aliphatischen Kette vorhandene Doppelbindung reduzieren (s. J. March, John Wiley & Sons, NY, 1992, Advanced Organic Chemistry, S. 1209-1211). Gemäß den geeigneten Methoden kann die Reaktion lösemittelfrei, in polaren oder unpolaren, protischen oder aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen oder Kohlenwasserstoffen, bevorzugt bei Temperaturen zwischen –20°C und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Vorzugsweise können Trialkylsilan in Gegenwart von Säuren, bevorzugt Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure oder Lewissäuren, bevorzugt BF3·Etherat, ZnCl2, AlCl3, TiCl4 eingesetzt werden.
  • Die Reduktion kann auch in mehreren Schritten durchgeführt werden, wenn die 8-Oxogruppe der Verbindung der Formel (IV) zunächst mit z.B. Metallhydriden zur korrespondierenden 8-Hydroxy-Verbindung reduziert wird, welche ihrerseits im Anschluß entweder direkt zur Zielverbindung der Formel (I) reduziert wird oder nach vorheriger Umwandlung der Hydroxygruppe in eine geeignete Abgangsgruppe, bevorzugt Mesylat, Tosylat, etc., und anschließende Reduktion zur Zielverbindung der Formel (I) umgesetzt wird.
  • Die Schemata 1a und 2 zeigen weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens. Das Zwischenprodukt der Formel (IV), in welchem die Reste R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, kann erhalten werden durch Addition einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00150001
    worin R1 und R2 die für die Verbindung der Formel (IV) angebene Bedeutung haben und Y für verschiedene Metalle, wie Alkalimetalle oder Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht, worin das Metall für Mg, Al, B, Mn, Cu, Cd, Zn und Sn stehen kann, an
    • a) eine chirale Verbindung der Formel (IIe)
      Figure 00150002
      worin W jeweils unabhängig für zweckmäßig O–, OH oder ein Salz, wie OM, worin M für Alkalimetall, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls für Halogen, wie Cl, Br, I, bevorzugt Cl steht oder für OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl, oder OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für OR11, worin R11 für bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, oder NR4R5, worin R4 und R5 jeweils unabhängig für bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl oder Trialkylsilyl stehen, oder R4 und R5 können zusammen mit dem Stickstoff ein üblicherweise 5 bis 6-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, wie Pyrrol, Imidazol und dergleichen bilden. W kann ebenfalls eine für Carbonsäuren übliche Schutz- oder Aktivierung Gruppe darstellen, wie Weinreb-Amid, bevorzugt N-Alkyl-O-alkyl, worin Alkyl bevorzugt für unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder der Stickstoff Teil eines heterocyclischen Ringsystems, wie wie Pyrrol, Imidazol und dergleichen ist. oder
    • b) an eine chirale Verbindung der Formel (IIf)
      Figure 00160001
      worin W für zweckmäßig für Wasserstoff oder Halogen, wie Cl, Br, I, bevorzugt Cl steht oder für OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl, oder OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für eine für Carbonsäuren übliche Schutz- oder Aktivierungsgruppe darstellt, wie Weinreb-Amid, bevorzugt N-Alkyl-O-alkyl, worin Alkyl bevorzugt für unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder der Stickstoff Teil eines heterocyclischen Ringsystems, wie wie Pyrrol, Imidazol und dergleichen ist, und R13 für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl oder Trialkylsilyl steht,
    gefolgt von einer nachgeordneten Manipulation der funktionellen Gruppe in Abhängigkeit der Bedeutung des Restes X der Verbindung der Formel (IV). Es versteht sich, daß die Reaktion auch mit anderen als den angegebenen Isomeren der Verbindungen der Formeln (IIe), (IIf) und (IV) oder deren Mischungen durchgeführt werden kann, was zu entsprechenden Isomeren und/oder Mischungen der Verbindung der Formel (I) führt.
  • Der Precursor für die metallorganische Verbindung der Formel (III), bevorzugt 4-Brom-2-(3-methoxy-propyl-1-oxy)-1-methoxybenzol, kann entweder nach dem Verfahren, wie in den Dokumenten EP 678503 , WO 03/103653 oder WO 04/089915 beschrieben, hergestellt werden oder alternativ über ein Verfahren, in welchem Guajacol acyliert, vorzugsweise benzoyliert, und anschließend bromiert wird (s. Synthesis (5), 559, 1997 oder THL 41(6), 811, 2000). Nach Entfernen der schützenden Acyl-, bevorzugt Benzylgruppe wird das freie Phenol mit 3-Halogenpropanol, vorzugsweise mit 3-Chlorpropanol behandelt und anschließend die freie Hydroxylgruppe in der Seitenkette mit Mel oder Dimethylsulfat in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydrid, -amid oder -tert.-aliphatischem Amin, wie Triethylamin und dgl. methyliert.
  • Das metallorganische Reagenz der Formel (III) kann aus dem oben erwähnten aromatischen Halogenid, bevorzugt Bromid, entweder durch direkte Metallierung mit Metallen, wie Alkalimetallen oder Mg, Al, B, Mn, Zn, Sn, Cd oder Cu oder via Transmetallierung einer zunächst gebildeten Alkalimetallverbindung, in welcher Y bevorzugt für Li steht, durch Addition eines anderen Metallhalogenids, bevorzugt Magnesiumhalogenide, hergestellt werden (s. EP 678503 ).
  • Bevorzugt wird ein Grignard-Reagenz der Formel (III) eingesetzt, worin Y für MgCl oder MgBr steht, welches aus dem korrespondierenden aromatischen Bromid durch Metallierung mit BuLi und nachfolgende Transmetallierung mit Mg(II)-Bromid oder Mg(II)-Chlorid z.B. in THF erhalten wird.
  • Die metallorganische Verbindung der Formel (III) wird dann in aprotischem Lösungsmittel mit der Verbindung der Formel (IIe), in welcher W für OH oder OM (Säure oder deren Salze), OR (Ester), OCOR12 oder Halogen steht, umgesetzt. Bevorzugt werden das Säurechlorid oder -bromid für die Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) in Abwesenheit oder in Anwesenheit katalytischer oder stöchiometrischer Mengen an Cu(I)- oder Cu(II)-Salzen, wie Cu(I)-Bromid oder Cu(I)-Chlorid eingesetzt.
  • Die Reaktionstemperatur kann zwischen –78°C und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen, bevorzugt ist THF bei 0°C oder RT. Die Auswahl des aprotischen Lösungsmittels ist unkritisch. Das Verhältnis der Verbindungen der Formel (III) zu (IIe) kann zwischen 0,1 bis 2,0, bevorzugt zwischen 0,3 und stöchiometrischem Verhältnis liegen.
  • Bei Verwendung der Verbindung der Formel (IIf), worin W für Wasserstoff oder Halogen, bevorzugt Cl oder Br steht, kann eine höhere Ausbeute erzielt werden, da das Aldehyd oder Säurechlorid selektiv zum Monoadditionsprodukt der Verbindung der Formel (IV) führt.
  • Wie ebenfalls in Schema 2 dargestellt, kann eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander für Hydroxy, unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryloxy, Arylalkyloxy oder Benzyloxy stehen und R3 für COOR13 steht, und R13 für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl oder Trialkylsilyl steht, direkt erhalten werden durch eine Kupplungsreaktion der chiralen Verbindung der Formel (Va)
    Figure 00180001
    worin
    Z für Halogen, bevorzugt Iod, oder eine andere übliche Abgangsgruppe, wie Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, und
    R13 für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl oder Trialkylsilyl steht,
    mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00180002
    worin R1 und R2 die vorstehend für die Verbindung der Formel (I) angebene Bedeutung haben und Y für verschiedene Metalle, wie Alkalimetalle oder Metallhalogenide steht, worin das Metall für Mg, Al, B, Mn, Cu und Zn stehen kann.
  • Die Kupplung der Verbindungen der Formel (III) und (Va) kann vorzugsweise durch Übergangsmetalle, wie verschiedene Pd(0)-Komplexe oder Pd(II)-Salze, bspw. PdCl2·Acetonitril-Komplex, Pd(II)-Acetat, Pd(PPH3)4 oder Pd(dba), etc., in protischen oder aprotischen polaren Lösungsmitteln bei einer Reaktionstemperatur von RT bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels katalysiert werden. Die chirale Verbindung der Formel (Va) kann leicht aus der chiralen Verbindung der Formel (IIf) durch selektive Reduktion der freien Carbonsäure mit, z.B. Diboran und dgl. erhalten werden.
  • Zwar wird in der EP 0678514 und der US 5,606,078 die stereoselektive Alkylierung von chiralen Isovalerianimiden mit Evans-Auxiliaren unter Erhalt von trans-1,8-Bis[4(S)-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-2(S)-7(S)-diisopropyl-oct-4-en-1,8-dion beschrieben. Ziel der vorliegenden Erfindung ist es jedoch gerade die Verwendung von teuren chiralen Auxiliaren zu vermeiden, welche an Isovaleriansäure gekoppelt wahrscheinlich zu stereoselektiven chiralen Precursorn zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IIe) führen würden. Die Verbindungen der Formel (II), insbesondere der Formel (IIe) und (IIf), worin W die oben angegebene Bedeutung hat, stellen demgemäß neue Zwischenprodukte dar. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (II) als einfach erhältliche stereoisomere Mischung eingesetzt werden, welche dann bei Bedarf einer Enantiomerentrennung unterworfen wird.
  • Wie in Schema 1a dargestellt, kann die chirale Verbindung der Formel (IIe)
    Figure 00190001
    worin
    W die oben angegebene Bedeutung hat, durch die folgenden Schritte erhalten werden:
    • a) Alkylierung der deprotonierten Isovaleriansäure der Formel (X)
      Figure 00190002
      worin Z für OH oder OM, worin M für Alkalimetall, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder -O– steht, oder für OR11, worin R11 für bevorzugt unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, oder NR4R5, worin R4 und R5 jeweils unabhängig für unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl oder Trialkylsilyl stehen, steht, mit einer Verbindung der Formel (XI)
      Figure 00200001
      worin L für eine übliche Abgangsgruppe, wie Halogen, bevorzugt Cl oder Br, oder Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
    • b) ggf. Hydrolyse der Ester- oder Amidgruppe, sofern der Ester oder das Amid der Isovaleriansäure im Alkylierungsschritt a) eingesetzt wurden,
    • c) Trennung der erhaltenen diastereomeren Säuren der Formel (IIe) und anschließende Enantionmerentrennung (Resolution) der racemischen Säure der Formel (IIe), incl. Epimerisierung des unerwünschten Isomeren,
    • d) Umwandlung der chiralen Säure der Formel (IIe) in das korrespondierende Säurechlorid, Ester, Amid und dgl. in Abhängigkeit vom Rest W nach bekannten Standardmethoden.
  • Die Verbindung der Formel (IIe) kann auch als anderes Enantiomer, Racemat oder in Mesoform vorliegen.
  • Die Alkylierung von Isovaleriansäure oder deren Derivaten, wie Estern oder Amiden kann in aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt THF, Toluol oder Ether, nach einer anfänglichen Deprotonierung der Verbindung (X) mit einer starken Base, wie Alkalimetallhydriden oder Alkalimetallamiden, bevorzugt Lithiumdialkylamiden, wie LDA oder LHMDS, bei –78°C bis 0°C oder sogar bei RT durchgeführt werden. Die deprotonierte Verbindung (X) wird dann mit 0,5-fachem Äquivalent der Verbindung der Formel (XI) bei –78°C bis RT, bevorzugt bei 0°C behandelt. Die unbehandelte Mischung enthält eine im wesentlichen äquimolare Mischung beider möglicher Diastereomere, welche bei Verwendung des Esters oder Amids zur freien Säure (IIe) hydrolysiert sind.
  • Alternativ kann anstelle der Isovaleriansäurederivate das korrespondierende Isopropylmalonat oder das Isopropylderivat der Meldrumsäure eingesetzt werden. In diesem Falle müssen nicht nur starke Basen verwendet werden, wodurch für die Alkylierung der Verbindung (XI) auch übliche Phasentransferkatalysatoren oder organische Amide einsetzbar sind. Bevorzugt werden Metallhydride oder- amide, insbesondere NaH, als Base in aprotischen Lösungsmitteln, wie THF, Toluol oder Ether eingesetzt, was zu besonders hohen Ausbeuten führt. Nach der Alkylierung werden die Malonate hydrolysiert, gefolgt von einer Decarboxylierung unter Erhalt einer Mischung von diastereomeren Säuren der Formel (IIe), worin W OH oder OM bedeutet, worin M für Alkalimetall oder das Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder -O– steht.
  • Die ggf. vorzunehmende Abtrennung des gewünschten Isomeren aus der Mischung der diastereomeren Disäure (IIe) kann in einem ein- oder zweistufigen Verfahren unter Verwendung unterschiedlicher Trenntechniken, wie Chromatographie oder Kristallisationsverfahren erfolgen. Bevorzugt werden die meso- und racemischen Säuren zunächst mittels einer kinetisch kontrollierten Kristallisation aus einer übersättigten Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, bevorzugt Ester, z.B. Isopropylacetat getrennt. In einem zweiten Schritt wird das gewünschte Enantiomer durch Enantiomerentrennung der racemischen Disäure (IIe) über ein diastereomeres Salz mit verschiedenen chiralen Aminen oder Komplexierungsmitteln, bevorzugt Aminosäuren oder deren Derivate, insbesondere Phenylalaniol, oder Arylalkylamine, wie 1-Naphthylethylamin oder Phenylethylamin-derivate, bevorzugt 1-(4-Methylphenyl)ethylamin oder Ephedrin oder Alkaloide, wie Chinchonin oder andere chirale Amine, wie 3-Aminopentannitril oder 1,2-Diaminocyclohexan oder 2-Amino-1-butanol oder (1R,2S)-1-Amino-2-indanol oder Benzylaminobutanol getrennt. Die diastereomer angereicherten Kristalle oder Mutterlösungen können durch Rekristallisation gereinigt werden unter Erhalt des reinen diastereomeren Salzes, aus welchem die enenatiomerenreine Disäure (IIe) erhalten wird. Diese Salzspaltung kann unter Verwendung von Standardmethoden, wie Extraktion aus einer sauren wässrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ester oder Ether, wie tert.-Butylmethylether oder unter Einsatz von Ionentauscherharzen durchgeführt werden. Das unerwünschte Isomer oder Mischungen davon können isomerisiert und in den Trennprozeß zurückgeführt werden. Die Isomerisierung kann durch Erhitzen der Verbindung (IIe) oder deren Derivate, bevorzugt Ester, Säurechloride oder -anhydride unter basischen oder sauren Bedingungen erfolgen. Beispielsweise kann die Epimerisierung der meso-Disäure (IIe) unter Rückfluß in Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Kaliumacetat durchgeführt werden, was zu einer 1:1 Mischung der meso- und racemischen Disäure (IIe) führt.
  • Die chirale Verbindung der Formel (IIf)
    Figure 00220001
    worin
    W und R13 die oben angegebene Bedeutung haben,
    kann leicht aus der chiralen Verbindung (IIe), worin W für OH steht, erhalten werden durch die folgenden Schritte:
    • a) selektive Monoveresterung, wie in J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1999, S. 3023-27 beschrieben, unter Erhalt des Halbesters; und
    • b1) Umwandlung der freien Carboxylfunktion in das Säurechlorid oder -bromid durch Thionyl- oder Oxalylchlorid oder -bromid, oder
    • b2) Umwandlung der freien Carboxylfunktion in das gemischte Anhydrid durch das korrespondierende Säurechlorid oder -anhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid oder Mesylchlorid, oder
    • b3) Umwandlung der freien Carboxylfunktion in Aldehyd durch Reduktion mit Diboran oder durch Hydrierung des Säurechlorids.
  • Die Verbindung der Formel (IIf) kann auch als anderes Enantiomer, Racemat oder sofern möglich in Mesoform oder als Isomerenmischung vorliegen.
  • Eine weitere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Herstellung der Verbindung der Formel (I) über Nitrilverbindungen der Formel (IV), wie in Schema 3 dargestellt.
  • Die Verbindung der Formel (IVa)
    Figure 00230001
    in welcher die Reste R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, kann erhalten werden durch Addition einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00230002
    worin R1 und R2 die für die Verbindung der Formel (IVa) angebene Bedeutung haben und Y für verschiedene Metalle, wie Alkalimetalle oder Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht, worin das Metall für Mg, Al, B, Mn, Cu, Cd, Zn und Sn stehen kann,
    an eine chirale Verbindung der Formel (IIg)
    Figure 00230003
    wobei Erfindung nicht auf die dargestelten stereochemischen Formen der Verbindungen der Formel (IIg) und (IVa) beschränkt ist, sondern diese auch als anderes Enantiomer, Racemat oder für (IIg) auch in Mesoform oder als Isomerenmischung vorliegen können.
  • Die chirale Verbindung der Formel (IIg) kann durch die folgenden Schritte erhalten werden:
    • a) Alkylierung der deprotonierten Isovaleriannitrils der Formel (Xa)
      Figure 00230004
      mit einer Verbindung der Formel (XI)
      Figure 00240001
      worin L für eine übliche Abgangsgruppe, wie Halogen, bevorzugt Cl oder Br, oder Mesylat, Tosylat oder Triflat, etc. steht,
    • b) Trennung des erhaltenen diastereomeren Nitrils und anschließende Enantiomerentrennung des racemischen Nitrils.
  • Die Verbindung der Formel (IIg) kann auch als anderes Enantiomer, Racemat oder in Mesoform oder deren Mischung vorliegen.
  • Die Alkylierung des Isovaleriannitrils kann in aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt THF, Toluol oder Ether, nach einer anfänglichen Deprotonierung der Verbindung (Xa) mit einer starken Base, wie Alkalimetallhydriden oder Alkalimetallamiden, bevorzugt Lithiumdialkylamiden, wie LDA oder LHMDS, bei –78°C bis 0°C oder sogar bei RT durchgeführt werden. Das deprotonierte Nitril (Xa) wird dann mit 0,5-fachem Äquivalent der Verbindung der Formel (XI) bei –78°C bis RT, bevorzugt bei 0°C behandelt. Die unbehandelte Mischung enthält eine im wesentlichen äquimolare Mischung beider möglicher Diastereomere, welche anschließend aufgetrennt werden.
  • Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), in welcher
    R1 für 1-Methoxy-3-propoxy,
    R2 für Methoxy und
    R3 für COOR6 stehen, worin R6 für H oder M, worin M für Alkalimetall, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht oder unverzweigtes oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, ist in Schema 4 gezeigt.
  • Die Verbindung der Formel (I) ist durch Alkylierung der phenolischen Gruppe einer Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 00250001
    in welcher C(O)X die für R3 vorgenannte Bedeutung hat, mit 3-Methoxy-1-propylhalogenid, bevorzugt Chlorid oder Bromid in Gegenwart einer Base erhältlich.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) können gemäß Schema 3 hergestellt werden durch Friedel-Crafts-Reaktion einer Verbindung der Formel (IIe) oder (IIf), worin W für Halogen, bevorzugt Cl oder Br, oder für OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht, oder OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 und R13 für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder für Benzyl stehen, mit einer Verbindung der Formel (IIIb)
    Figure 00250002
    worin PRG für eine Schutzgruppe, wie Trifluoracetat oder Trifluormethansulfonat, steht,
    unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IVb)
    Figure 00250003
    worin C(O)X die für R3 vorgenannte Bedeutung hat.
  • Die hydrolytische Entfernung der Abgangsgruppe PRG unter Erhalt der freien Hydroxyfunktion kann alternativ vor oder nach der Reduktion der 8-Oxogruppe erfolgen.
  • Die Reaktion kann in für Friedel-Crafts-Reaktionen üblichen aprotischen Lösungsmitteln, bevorzugt chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffen, bevorzugt Hexan oder Heptan durchgeführt werden. Die als Katalysator verwendeten Lewis-Säuren können BF3-Etherat oder Metallhalogenide, bevorzugt Al-, Zn- oder Bi-Halogenide oder triflate sein. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen.
  • Die Reduktion der 8-Oxogruppe kann nach den oben beschriebenen Verfahren erfolgen.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Diisopropylamin (58,7g; 580mmol) in trockenem THF (300 ml) wurde langsam n-BuLi (362 ml, 1,6 M in Hexan) zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 10 min, wurde langsam Isovaleriansäure (29,5g, 290mmol) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 0°C im Verlauf von 1h erwärmt und trans-1,4-Dichlor-2-butene (17,3g, 138mmol) langsam bei 0°C zugegeben. Nach vollständiger Addition wurde die Reaktionsmischung für 16h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Wasser (400 ml) gegeben. Die Wasserschicht wurde 3x mit t-Butylmethylether extrahiert und die wäßrige Phase anschließend mit konzentrierter HCl angesäuert. Die saure Wasserschicht wurde 3x mit t-Butylmethylether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert unter Erhalt von trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure als weißem Pulver (36g; meso/rac: 53:47; Reinheit (HPLC): 95%). Rekristallisation aus Methylcyclohexan ergab trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure (28,3g; 80%) als weiße Kristalle.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.95 (m, 12 H); 1.86 (m, 2 H); 2.22 (m, 6 H); 5.45/5.50 (2 m, 2 H); 10.4 (bs, 2 H).
    13C-NMR (CDCl3, 100,6 MHz): δ = 19.90; 20.51; 20.56; 30.04; 30.22; 31.88; 32.32; 52.81; 52.86; 129.40; 129.44; 180.25; 180.59;
    MS: (Cl, Ammoniak): m/z = 274.2 [M+NH4 +]; 256.2 [M+].
  • Beispiel 2
  • Diastereomerentrennung: (2R,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (IIe worin W = OH) und (2R,7R)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure und (2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure
  • Eine Mischung von meso- und racemischer trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (17,7g; meso/rac = 49:51) wurde in heißem Isopropylacetat (16g) gelöst und innerhalb von 1h auf RT gekühlt. Das spontan kristallisierte Material wurde abfiltriert und 3x mit Hexan (10g) unter Erhalt von rac.-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure (3,8g; meso/rac = 4:96) gewaschen. Rekristallisation dieses Materials aus Isopropylacetat ergab reine racemische Disäure (IIe) (Reinheit>99%). Zur Mutterlösung wurde Aceton (20g) gegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Aceton unter Erhalt der meso-Disäure (IIe) (3,3g, meso/rac = 87:13) gewaschen. Abdampfen der Mutterlösung ergab eine Mischung aus meso- und racemischer Disäure (10,3g, meso/rac = 59:41), welche erneut für die Trennung eingesetzt wurde.
    meso: (2R,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure, Schmp.: 108°C
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.95 (m, 12 H); 1.86 (m, 2 H); 2.22 (m, 6 H); 5.55 (m, 2 H); 9.9 (bs, 2 H).
    13C-NMR (CDCl3, 100,6 MHz): δ = 19.90; 20.51; 30.04; 31.88; 52.81; 129.43; 180.26.
    rac.-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure, Schmp.: 108.5°C
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.95 (m, 12 H); 1.86 (m, 2 H); 2.22 (m, 6 H); 5.45 (m, 2 H); 10.4 (bs, 2 H).
    13C-NMR (CDCl3, 100,6 MHz): δ = 20.04; 20.72; 30.41; 32.45; 52.99; 129.58; 180.50.
  • Beispiel 3
  • Enantiomerentrennung der racemischen Mischung: (2R,7R)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure und (2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure
  • 3a) Enantiomerentrennung mit (+)-Ephedrin
  • Zu einer Lösung von racemischer trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (10g, 39mmol) in Aceton (80 ml) wurde (+)-Ephedrin (10,2g, 61,7mmol) zugegeben. Nach Rühren der Mischung für 1h bei RT wurden die Kristalle abfiltriert und mit Hexan unter Erhalt von (+)-Ephedrin*(-)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure mit einem Diastereomerenverhältnis von 82:18 (HPLC) gewaschen. Rekristallisation aus Aceton ergab 4,9g der (+)-Ephedrin*(-)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure mit einem Diastereomerenverhältnis von 98:2 (HPLC).
  • Salzspaltung:
  • Die (+)-Ephedrin*(-)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (4,9g) wurde mit tert.-Butylmethylether und wäßriger 1N-NaOH behandelt. Die Wasserschicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert und anschließend mit konzentrierter HCl angesäuert. Die saure Wasserschicht wurde 3x mit t-Butylmethylether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert unter Erhalt von (-)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (2,2g, 8,4mmol) als farblosem Feststoff, der langsam kristallisierte.
    (-)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure, [α]D = – 12,3 (c=1; Aceton)
  • Das andere Enantionmer kann aus der Mutterlösung isoliert werden.
  • 3b) Enantiomerentrennung mit L-Phenylalaninol
  • Zu einer Lösung von racemischer trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (0,5g, 2mmol) in Aceton (4 ml) wurde L-Phenylalaninol (0,46g, 3mmol) zugegeben. Nach Rühren der Mischung für 1,5h bei RT wurden die Kristalle abfiltriert und mit Hexan unter Erhalt von 0,41g (0,73mmol) der L-Phenylalaninol*(-)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure gewaschen. Rekristallisation aus Aceton ergab 0,24g (0,42mmol) der L-Phenylalaninol*(-)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure mit einem Diastereomerenverhältnis von 98:2 (HPLC).
  • Salzspaltung:
  • Die L-Phenylalaninol*(-)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (0,24g) wurde mit tert.-Butylmethylether und wäßriger 1N-NaOH behandelt. Die Wasserschicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert, anschließend mit konzentrierter HCl angesäuert und erneut 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht der sauren Extraktion wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert unter Erhalt von (-)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (0,10g, 0,39mmol) als farblosem Feststoff, der langsam kristallisierte. Das andere Enantionmer kann aus der Mutterlösung isoliert werden.
  • Beispiel 4
  • Isomerisierung von meso-(2R,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure und/oder (2R,7R)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure
  • Meso-(2R,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (1g, 3,9mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (10 ml) gelöst und Kaliumacetat (40mg, 0.4mmol) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 36h erhitzt und die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Die wäßrige Schicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in wäßriger 1N-NaOH gelöst und für 2h gerührt. Die Lösung wurde mit HCl angesäuert und die wäßrige Schicht 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert unter Erhalt von trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure (1g, 3,9mmol, HPLC: meso/rac = 1:1) als gelben Feststoff.
  • Analog diesem Verfahren wurden (2R,7R)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäure oder Mischungen von (2R,7S) und (2R,7R)-Dionsäure isomerisiert.
  • Beispiel 5
  • (2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäurechlorid (IIe mit W = Cl)
  • Zu einer Lösung von (2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure (2,0g; 7,8mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde Oxalylchlorid (2,7mL; 31,5mmol) zugegeben und die Lösung für 16h bei RT gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, 2x mit Methylcyclohexan abgedampft und unter reduziertem Druck getrocknet unter Erhalt von (2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-en-1,8-dionsäurechlorid als farblosem Öl (2,3g; 7,8mmol), welches ohne Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
  • Beispiel 6
  • (2S,7S)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (IV mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH)
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von 4-Brom-1-methoxy-2-(3-methoxy-propyloxy)-benzol (III mit R1 = 1-Methoxy-3-propoxy und R2 = Methoxy und Y = Br) (2,4g; 8,5mmol) in trockenem THF (7 ml) wurde n-BuLi (5,9 mL; 1,6 M in Hexan) zugetropft und die Reaktionsmischung für 30 min bei –78°C gerührt. Danach wurde eine MgCl2-Lösung (20,1 ml; 0,505 M in THF) zugegeben, die Reaktionsmischung für 20 min bei –78°C gerührt, auf RT erwärmt und für weitere 30 min gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde langsam zu einer gekühlten Suspension von (2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäurechlorid (2,3g; 7,8mmol) und Cul (148mg, 0,78mmol) in trockenem THF (9 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 20 min gerührt, auf RT erwärmt und für weitere 45 min gerührt. Nach Zugabe von Wasser (40 ml) wurde die Reaktionsmischung für 1h gerührt und anschließend mit HCl angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Hexan, tert.-Butylmethylester 3:1 + 0.5% Essigsäure) unter Erhalt der Titelverbindung (IV) (1,5g; 3,45mmol; 44% Ausbeute) als ein blaßgelbem Öl. (2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure (0,4g;1,6mmol; 20%) wurde ebenfalls isoliert und nochmals in einem Wiederholungsschritt verwendet.
    (2S,7S)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (IV mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH)
    DC: (Hexan: t-BME 1:1 + 0,5% Essigsäure): Rf = 0.3;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.90 (m, 12 H); 1.81 (m, 1 H); 1.98-2.29 (m, 6 H); 2.45 (m, 1 H); 3.21 (m, 1 H); 3.38 (s, 3 H); 3.59 (dd, J1=J2=7Hz, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.18 (dd, J1=J2=7Hz, 2 H); 5.38 (m, 2 H); 6.89 (d, J=9Hz, 1 H); 7.04 (m, 2 H); 7.75 (bs, 1 H).
    13C-NMR (CDCl3, 100,6 MHz): δ = 19.68; 19.75; 20.02; 21.19; 29.39; 29.56; 29.69; 30.49; 32.20; 32.39; 52.30; 56.01; 58.54; 66.18; 69.26; 110.46; 112.50; 122.67; 128.92; 130.10; 131.67; 148.48; 153.57; 179.60; 202.64.
  • Beispiel 7
  • s(2S,7R)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-non-4-ensäure (I mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH)
  • Zu einer Lösung von (2S,7S)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (1,4g; 3,2mmol) in 1,2-Dichlorethan wurden Triethylsilan (3,7g; 32mmol) und Bortrifluoriddiethyletherat (2,7g; 19,2mmol) zugegeben und die Lösung für 3 Tage bei 33°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegeben und die wäßrige Schicht 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und bei reduziertem Druck aufkonzentriert. Der verbleibende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel; Hexan/Aceton 4:1) unter Erhalt von (2S,7R)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-non-4-ensäure (0,97g, 2,3mmol, 72% Ausbeute).
  • Die NMR-Daten sind identisch mit den in der US2003/0149303 A1 beschriebenen Daten.
  • Beispiel 8
  • (2S,7S)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (IV mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH)
  • Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von 4-Brom-1-methoxy-2-(3-methoxy-propyloxy)-benzol (III mit R1 = 1-Methoxy-3-propoxy und R2 = Methoxy und Y = Br) (1,1g; 3,9mmol) in trockenem THF (6 ml) wurde n-BuLi (2,8 ml; 1,6 M in Hexan) zugetropft und die Reaktionsmischung für 45 min bei –78°C gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde langsam zu einer gekühlten (–78°C) Suspension von (2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäurechlorid (1,0g; 3,4mmol) und Cul (65mg, 0,34mmol) in trockenem THF (4 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 45 min gerührt, auf RT erwärmt und für weitere 2h gerührt. Nach Zugabe von Wasser (20 ml) wurde die Reaktionsmischung für 1h gerührt und anschließend mit HCl angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan, tert.-Butylmethylester 3:1 + 0.5% Essigsäure) unter Erhalt der Titelverbindung (IV) (0,2968; 0,68mmol; 20% Ausbeute) als ein blaßgelbem Öl. (2S,7S)-trans-2,7-Diisopropyl-oct-4-endionsäure (0,21g;0,82mmol; 24% Ausbeute) wurde ebenfalls isoliert und wiederverwendet.
  • Beispiel 9
  • (2S,7R)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-non-4-ensäure (I mit R1 = 3-Methoxypropoxy und R2 = Methoxy und X = OH)
  • Zu einer Lösung von (2S,7S)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propyloxy)-benzoyl]-8-methyl-non-4-ensäure (90mg; 0,21mmol) in Trifluoressigsäure (1 ml) wurde Triethylsilan (250µl; 1,5mmol) zugegeben. Nach Rühren der Lösung für 1 Tag bei RT wurde eine zweite Portion Triethylsilan (250µl; 1,5mmol) zugegeben, die Lösung für weitere 2 Tage bei RT gerührt und anschließend auf Wasser gegeben. Die wäßrige Schicht wurde 3x mit tert.-Butylmethylether extrahiert und die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Silicagel; Hexan/Aceton 4:1) unter Erhalt von (2S,7R)-trans-2-Isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-non-4-ensäure (53mg, 0,126mmol, 61% Ausbeute).
    •

Claims (17)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00330001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy oder Alkoxyalkoxy stehen; R3 für eine Kohlenstoffheterogruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N, mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1-Position, wie COOR6, worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O–, OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht, OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für eine Schutz- oder Aktivierungsgruppe, wie C(O)N-Alkyl-O-alkyl steht oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Trialkylsilyl o.ä. stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff ein fünf bis sechs-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, welches optional 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome aufweisen kann; oder deren Salze, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00340001
    worin R3 jeweils unabhängig wie oben unter der Formel (I) definiert ist; in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00340002
    worin Y für Halogen, Metall, Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat steht, R1 und R2 wie oben unter der Formel (I) definiert sind, oder Y für Wasserstoff steht, und R1 für eine geschützte Hydroxyfunktion, wie eine Trifluormethansulfonat- oder Trifluoracetatgruppe steht; R2 wie oben unter der Formel (I) definiert ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00350001
    worin R1, R2 und R3 wie oben unter der Formel (I) definiert sind; die punktierte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R5 für O oder NR8 steht, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl steht, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder R5 für OH oder NR8R9 steht, worin R8 und R9 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl oder Alkylaryl stehen, wenn die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt; umsetzt und die Verbindung der Formel (IV) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) unterwirft; oder man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt der Verbindung der Formel (V)
    Figure 00350002
    worin R3 wie oben unter Formel (I) definiert ist; Z für eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Mesyl, Tosyl oder Triflat steht; unterwirft und die Verbindung der Formel (V) in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III) unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) umsetzt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (II) als Mischung der Isomeren eingesetzt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, umfassend einen zusätzlichen Isomeren-Trennschritt vor oder nach einem der Additions- oder Reduktionsschritte sowie gegebenfalls zusätzlich eine Isomerisierung oder Racemisierung der unerwünschten Isomeren.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Reste in der Formel (I) die folgenden Bedeutungen haben: R1: Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1-Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3-propoxy, 1-Methoxy-4-butoxy, etc., besonders bevorzugt 1-Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3-propoxy, 1-Methoxy-4-butoxy, insbesondere 1-Methoxy-3-propoxy, R2: Hydroxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy oder Pentoxy, Aryloxy, wie Phenyloxy, Naphthyloxy oder deren Derivate, oder Benzyloxy oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyalkoxy mit jeweils 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie 1-Methoxymethoxy, 1-Methoxy-2-ethoxy, 1-Methoxy-3-propoxy, 1-Methoxy-4-butoxy, etc., besonders bevorzugt Methoxy und R3: COOR6 worin R6 für Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, Nitril, C(O)R7 worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O–, OM steht, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Benzyl stehen.
  5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, worin die Verbindung der Formel (I) der Formel (VI)
    Figure 00370001
    worin R1, R2 und R3 wie oben unter Formel (I) definiert sind, entspricht.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Verbindung der Formel (I) der Formel (VII)
    Figure 00370002
    worin MOPO für Methoxypropoxy steht und R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist, entspricht.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 unabhängig für COOR6, worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Halogen, O–, OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt, worin Y für Li, Na, CuCl, CuBr, Cul, MgCl oder MgBr steht.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Reduktion in einem oder zwei Schritten mit Metallhydrid oder Trialkylsilan in Gegenwart von Säuren oder mit Lewis-Säuren durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 6, worin man die Verbindung der Formel (VII) in einer zusätzlichen Amidierung zur Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00380001
    umsetzt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Addition mit einer Verbindung der Formel (III), worin Y für Wasserstoff und R1 für eine geschützte Hydroxyfunktion stehen sowie R2 wie oben unter Formel (I) definiert ist, durchgeführt wird, umfassend einen weiteren Alkylierungsschritt zur Umwandlung von R1 in Alkoxy oder Alkoxyalkoxy.
  12. Verbindungen der Formel (IIa)
    Figure 00390001
    worin R10 jeweils unabhängig für eine Kohlenstoffheterogruppe enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O oder N, mit mindestens einer Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung an der C-1-Position, wie COOR6, worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Wasserstoff, Halogen, O–, OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht, OCOCF3, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder für eine Schutz- oder Aktivierungsgruppe, wie C(O)N-Alkyl-O-alkyl steht oder C(O)NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Trialkylsilyl o.ä. stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff ein fünf bis sechs-gliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, welches optional 1 bis 3 zusätzliche Heteroatome aufweisen kann; oder deren Salze, wobei R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff nicht für ein 4(S)-substitutiertes Oxazolidin-2-on-3-yl in jedem R10 stehen können, wenn beide Reste für C(O)NR4R5 stehen.
  13. Verbindungen der Formel (IIa) nach Anspruch 12 als (S,S)-Enantiomere der Formel (IIb)
    Figure 00400001
  14. Verbindungen der Formel (IIa) oder (IIb) nach Anspruch 12 oder 13, worin R10 jeweils unabhängig für Nitril oder COCl oder COBr oder COOR6, worin R6 wie oben unter Formel (I) definiert ist, bevorzugt für Wasserstoff steht.
  15. Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00400002
    worin R1, R2 und R3 wie unter der Formel (I) definiert sind; die punktierte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R5 für O oder NR8 steht, worin R8 für Wasserstoff oder Alkyl steht, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder R5 für OH oder NH2 steht, wenn die punktierte Linie eine Einfachbindung darstellt, oder deren Salze.
  16. Verbindungen der Formel (IV) als (S,S)-Enantiomere.
  17. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00410001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Arylalkyloxy oder Alkoxyalkoxy stehen; R3 COOR6, worin R6 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Trialkylsilyl steht; Nitril; C(O)R7, worin R7 für Halogen, O–, OM, worin M für Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls steht, OCOR12, worin R12 für verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Pivaloyl steht, OSO2CH3 oder OSO2CF3 oder deren Salze, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00410002
    worin R3 jeweils unabhängig wie oben unter der Formel (I) definiert ist; in einer Additionsreaktion mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00420001
    worin Y für Halogen, Metall, Metallhalogenid, Metallalkoxid oder Metallcarboxylat bevorzugt Li, Na, Mg, Zn, Cu und B steht, R1 und R2 wie oben unter der Formel (I) definiert sind, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00420002
    worin R1, R2 und R3 wie oben unter der Formel (I) definiert sind; die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt; R5 für O steht, darstellt; umsetzt und die Verbindung der Formel (IV) mindestens einer Reduktionsreaktion unter Erhalt des Zielproduktes der Formel (I) unterwirft.
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