CN101341113B - 制备辛烯酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由式(II)的化合物制备通式(I)的手性辛烯酸衍生物的方法，所述衍生物在药物活性成分的制备中作为重要的中间体，还涉及在制备所提及的辛烯酸衍生物的方法中使用的新的中间体。

Description

制备辛烯酸衍生物的方法
本发明涉及一种制备手性辛烯酸衍生物的方法，其中所述辛烯酸衍生物在药物活性成分的制备中构成重要的中间体。本发明还涉及在制备所述辛烯酸衍生物的方法中使用的新的中间体。
文献WO02/02508，WO02/08172和WO01/09083中描述了作为重要中间体，尤其是在多级制备来自Novartis的，称作“阿利克伦”(CAN：173334-57-1)的血管紧张肽原酶抑制剂中作为重要中间体的通式(I)的手性辛烯酸衍生物。根据这些文献，手性苯基-取代的辛烯酸衍生物是由两个手性块形成的，一个单元为手性3-苯基-2-异丙基丙基卤化物(由WO02/02487和WO02/02500中得知)，另一个单元为手性5-卤代-2-异丙基戊-4-烯酸(在WO01/09079和WO02/092828中有描述)，两个单元结合得到希望的产物。如上述文献中所述的，两个手性块通过复杂的多级合成过程分别制得。因此通式(I)的手性的，苯基-取代的辛烯酸衍生物的整个制备过程非常复杂，并且额外包括不对称加氢步骤，在该加氢步骤中需要不易获得的非常昂贵的均相手性Rh催化剂，这就使该方法整体上的成本非常高。
因此本发明的一个目的是提供一种简化的制备通式(I)的辛烯酸衍生物的方法。
所述目的通过制备通式(I)的化合物或其盐的方法来实现，
Figure S2006800432668D00011
其中
R1和R2各自独立地为羟基，烷氧基，芳氧基，芳基烷基氧基或烷氧基烷氧基；
R3为含有至少一个选自O或N的杂原子并且在C-1位置上具有至少一个碳-杂原子多重键的碳杂基团，例如COOR6
其中R6为氢，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基；
腈；
C(O)R7，
其中R7为氢，卤素，O-，OM，
其中M为碱金属或当量的碱土金属，
OCOR12，
其中R12为具有1-5个碳原子的支链低级烷基，优选新戊酰基，
OCOCF3，OSO2CH3或OSO2CF3
或为保护或活化基团，例如C(O)N-烷基-O-烷基
或C(O)NR4R5，
其中R4和R5各自独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，三烷基甲硅烷基等等，或R4和R5与氮一起形成5-至6-元杂环体系，该杂环体系可以任选地具有1-3个另外的杂原子；
其中，使通式(II)的化合物与式(III)的化合物以加成反应进行反应以得到式(IV)的化合物，
其中
R3在每种情况下独立地是如上面式(I)中所定义；
Figure S2006800432668D00022
其中
Y为卤素，金属，金属卤化物，金属醇盐或金属羧酸盐，
R1和R2是如上面式(I)中所定义，
或
Y为氢，和
R1为被保护的羟基官能团，例如三氟甲磺酸酯或三氟乙酸酯基团；
R2是如上面式(I)中所定义，
Figure S2006800432668D00031
其中
R1，R2和R3各自独立地是如上面式(I)中所定义；
虚线代表单键或双键；
如果虚线代表双键，则R5为O或NR8，其中R8为氢或烷基，或
如果虚线代表单键，则R5为OH或NR8R9，其中R8和R9各自独立地为氢或烷基；
并使式(IV)的化合物进行至少一次还原反应以得到式(I)的目标产物；
或
使通式(II)的化合物进行至少一次还原反应以得到式(V)的化合物
Figure S2006800432668D00032
其中
R3是如上面式(I)中所定义；
Z为离去基团，例如卤素，甲磺酰基，甲苯磺酰基或三氟甲磺酸酯基；
并使式(IV)的化合物与式(III)的化合物以加成反应进行反应以得到式(I)的目标产物。
在根据本发明的方法的优选实施方案中，式(II)的化合物以立体异构体混合物的形式使用。
根据本发明的方法优选在加成或还原步骤之一之前或之后包括异构体分离步骤。可以以本领域已知的方式，例如通过各种结晶技术，色谱等在一个或多个步骤中分离异构体。在进一步优选的实施方案中，根据本发明的方法除了包括上述异构体分离步骤之外还包括对不希望的异构体进行异构化作用或外消旋化。
有利地，式(I)中的基团定义如下：
R1：羟基或具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正和异丙氧基，正，异和叔丁氧基或戊氧基，芳氧基，例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或苯甲基氧基或在每种情况下烷氧基中都具有1-5，优选1-2个碳原子的支链或直链烷氧基烷氧基，例如1-甲氧基甲氧基，1-甲氧基-2-乙氧基，1-甲氧基-3-丙氧基，1-甲氧基-4-丁氧基等等，更特别地是1-甲氧基甲氧基，1-甲氧基-2-乙氧基，1-甲氧基-3-丙氧基，1-甲氧基-4-丁氧基，尤其是1-甲氧基-3-丙氧基，
R2：羟基或具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正和异-丙氧基，正-，异-和叔-丁氧基或戊氧基，芳氧基，例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或苯甲基氧基或在每种情况下烷氧基中都具有1-5，优选1-2个碳原子的支链或直链烷氧基烷氧基，例如1-甲氧基甲氧基，1-甲氧基-2-乙氧基，1-甲氧基-3-丙氧基，1-甲氧基-4-丁氧基等等，更优选甲氧基，
和
R3：COOR6，其中R6为氢，具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷基，芳基，苄基或三烷基甲硅烷基；腈；C(O)R7，其中R7为卤素，OM，其中M为碱金属或当量的碱土金属；或C(O)NR4R5，其中R4和R5各自独立地为具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷基或苄基。
根据本发明的方法更优选用于制备式(VI)的化合物
Figure S2006800432668D00051
其中
R1，R2和R3是如上面式(I)中所定义。
尤其，根据本发明的方法用于制备式(VII)的化合物
Figure S2006800432668D00052
其中
MOPO为甲氧基丙氧基，R6是如上面式(I)中所定义。
在根据本发明的方法的进一步优选的变体中，R3独立地为羧基或腈。
加成反应优选与式(III)的化合物一起进行，其中Y代表各种金属，例如碱金属，或金属卤化物或金属醇盐，或金属羧酸盐，其中金属可以为Mg，Al，B，Mn，Cu，Cd，Zn和Sn。更优选，Y为Li，Na，CuCl，CuBr，CuI，MgCl或MgBr。
还原反应在一个或两个步骤中，例如在酸存在下与金属氢化物或三烷基硅烷，或与路易斯酸一起进行。
在根据本发明的方法的进一步优选的实施方案中，在另外的酰胺化反应中按照已知的方式将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物
Figure S2006800432668D00053
如果与式(III)的化合物进行加成，其中Y为氢，R1为被保护的羟基官能团，R2是如上面式(I)中所定义，则根据本发明的方法优选包括进一步的将R1转变为烷氧基或烷氧基烷氧基的烷基化步骤。
本发明进一步涉及式(IIa)的化合物或其盐
Figure S2006800432668D00061
其中
R10为含有至少一个选自O或N的杂原子并且在C-1位置处具有至少一个碳-杂原子多重键的碳杂基团，例如
COOR6，其中R6为氢，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基；
腈；
C(O)R7，
其中R7为氢，卤素，O-，OM，
其中M为碱金属或当量的碱土金属，
OCOR12，
其中R12为具有1-5个碳原子的支链低级烷基，优选新戊酰基，或
OCOCF3，OSO2CH3或OSO2CF3
或为保护或活化基团，例如C(O)N-烷基-O-烷基或C(O)NR4R5，
其中R4和R5各自独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，三烷基甲硅烷基等等，或R4和R5与氮原子一起形成5-至6-元杂环系，该杂环系可以任选地具有1-3个另外的杂原子；
其中，如果两个R10基团都为C(O)NR4R5，则每个R10中的R4和R5与氮一起不能为4(S)-取代的噁唑烷-2-酮-3-基。
根据本发明的式(IIa)的化合物的优选组为式(IIb)的(S，S)-对映异构体，
在根据本发明的式(IIa)或(IIb)的化合物的进一步优选的组中，R10为C(O)R7，其中R7为氢，卤素，O-，OM，其中M为碱金属，当量的碱土金属，OCOR12，其中R12为具有1-5个碳原子的支链低级烷基，优选新戊酰基，或OCOCF3，OSO2CH3或OSO2CF3，腈或COOR6，其中R6是如上面式(I)中所定义，且优选为氢。
更优选，R10在每种情况下各自独立地为腈或COCl或COBr或COOR6，其中R6是如上面式(I)中所定义，且优选为氢。
本发明进一步涉及式(IV)的化合物或其盐
Figure S2006800432668D00072
其中
R1，R2和R3是如上面式(I)中所定义；
虚线代表单或双键；
如果虚线代表双键，则R5为O或NR8，其中R8为氢或烷基，或
如果虚线代表单键，则R5为OH或NH2，
优选(S，S)-对映异构体。在本发明的上下文中，优选的(S，S)-对映异构体理解为意指其中辛烷侧链上的异丙基具有下列构型的化合物：
可以将提及的(S，S)-对映异构体有利地转化为式(I)的化合物同时保留两个手性中心。
在本发明的上下文中，措辞“卤素”涉及氯，溴，碘。
“烷基”除非另外指明，否则涉及优选1-20个碳原子，尤其1-10个碳原子，更优选1-5个碳原子的直链或支链或环状饱和烃或其组合。这种烷基的例子(条件是指定的链长包括具体的例子)为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，己基，异己基，庚基和辛基。
“烷氧基”涉及通过氧键合的直链或支链饱和烷基，其优选具有1-20个碳原子，尤其是1-10个碳原子，更优选1-5个碳原子，最优选1-2个碳原子。这种烷氧基的例子(条件是指定的链长包括具体例子)为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。
烷基和烷氧基可以被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，氰基，C1-C6-烷氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基氨基，二-C1-C6-烷基氨基，羧基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基羰基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基，卤代乙基，二卤代乙基，三卤代乙基，四卤代乙基，五卤代乙基。
术语“环烷基”除非另外说明，否则代表通过从环烷基化合物的一个环碳原子上除去一个氢基而从单环(C3-C7)-环烷基化合物衍生而来的有机基团。环烷基的例子为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，1，3-环丁二烯基，1，3-环戊二烯基，1，3-环己二烯基，1，4-环己二烯基，1，3-环庚二烯基，1，4-环庚二烯基，二环[3.2.1]辛烷和二环[2.2.1]庚烷。术语“环烷基”也包括具有一或两个双键的环烯基。
措词“杂环”意指单环杂环环系。单环杂环由约3-7个环原子和1-5个选自N，O或S的杂原子组成，优选环由3-7个原子组成。双环杂环由约5-17个环原子，优选5-12个环原子组成。
措词“芳基”意指由6-12个碳原子组成的环或多环环，其可以未被取代或被一个或多个上面针对烷基和烷氧基而指定的的取代基取代。芳基的例子为苯基，2，6-二氯苯基，3-甲氧基苯基，萘基，4-硫代萘基(4-thionaphthyl)，四氢化萘基，蒽基，菲基，苯并萘基(benzonaphthenyl)，芴基，2-乙酰胺基芴-9-基和4′-溴代联苯基。
措词“杂芳基”意指具有1-9个碳原子和1-4个选自N，O或S的杂原子的芳香环或多环环系。常见的杂芳基为2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，4-或5-咪唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，3-或5-1，2，4-三唑基，四唑基，2-，3-或4-吡啶基，3-，4-或5-哒嗪基，2-吡嗪基，2-，4-或5-嘧啶基。杂芳基可以未被取代或被1-3个如上面针对烷基和烷氧基所指定的取代基取代，例如氰基噻吩基和甲酰基吡咯基。
措词“碳杂基团(heterocarbon group)”意指含有至少一个选自O或N的杂原子和在C-1位置处含有至少一个碳-杂原子多重键的基团，该基团通过C-1原子进行键合。该基团本质上是一个通过加成作用可以键合到芳环系上的官能团，或通过在C-1原子上加上离去基团而被还原的官能团。常见的碳杂基团为羧酸基团及其衍生物，例如酰卤，酰胺和酯，以及腈。
措词“盐”优选涉及金属盐，尤其是碱金属盐。
根据本发明的化合物的水合物和溶剂化物同样包括在内。
根据本发明的式(IIa)和(IV)的化合物以及式(I)的化合物拥有手性中心，可以以任意的立体异构形式存在。本发明包括根据本发明的化合物或希望的化合物的所有立体异构形式，或其混合物，怎样获得光学活性形式是已知的(例如，通过重结晶法分离外消旋形式，由光学活性原料合成，手性合成或借助手性固定相进行色谱分离)。
可以将根据本发明的式(IIa)，(IIb)和(IV)的化合物有利地用于制备辛烯酸衍生物，更优选在根据本发明的方法中制备。
根据本发明的方法本质上基于考虑其中存在的对称元素而首先单独制备含有两个手性中心的通式(I)的化合物的侧链，其显著简化了整个合成过程并且可以大大减少反应步骤数。在第二个阶段中，可以将该对称手性侧链前体偶合到适当的芳香单元上，从而在很少的反应步骤中获得希望的式(I)的手性辛烯酸。
下面在详述部分中对本发明和本发明的其他实施方案进行详细说明。
根据本发明，通式(I)的化合物可以由通式(II)的化合物经两条可选路径获得，即
A)首先是式(III)的化合物进行加成以得到式(IV)的化合物，随后还原式(IV)的化合物，或
B)还原式(II)的化合物以得到化合物(V)，随后加成式(III)的化合物。
下面参考带有附加的异构体分离步骤的优选实施方案来详细说明方案1中的合成路径A)，其生成异构纯形式的式(I)的目标产物。由式(II)的化合物开始，加成式(IIIa)的化合物则生成8-氧代辛烯酸(IV)，其在1位，即苯甲基位具有通过单或双键键合的R5基团。在这种情况下，以举例的方式来说，R5为酮基，其在随手的反应中在一或多个步骤中被还原。R5可以同样地为可还原的羟基。正如已知的，式(IV)的中间体可以通过两个可选的路径获得。例如，由式(II)的化合物的立体异构体混合物开始，首先进行异构体分离，然后对式(IIIa)的化合物进行加成，或首先加成然后进行对映异构体的分离。显而易见，反应还可以用不同于指定的式(II)和(IV)的化合物或其混合物的那些异构体进行，其产生相应的式(I)的化合物的异构体和/或混合物。
优选，R1和R2各自独立为羟基或具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正-和异-丙氧基，正-，异-和叔-丁氧基或苯氧基，芳氧基，例如苯氧基，萘氧基或其衍生物，或苯甲基氧基或每种情况下的烷氧基内均具有1-5，优选1-2个碳原子的支链或直链烷氧基烷氧基，例如1-甲氧基甲氧基，1-甲氧基-2-乙氧基，1-甲氧基-3-丙氧基，1-甲氧基-4-丁氧基等。
X基团适当的为O-，OH或盐，例如OM，其中M为碱金属或当量的碱土金属。X的进一步适当的含义为OR11，其中R11为烷基，优选具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，芳基，例如苯基，萘基或其烷氧基衍生物，苄基，二苯基甲基，三苯甲基或三烷基甲硅烷基，或NR4R5，其中R4和R5各自独立地为烷基，优选具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，或苄基或三烷基甲硅烷基。R4和R5与氮一起可以形成常见的5-至6-元杂环环系，例如吡咯，咪唑等。X同样可以为常用于羧酸的保护或活化基团，例如Weinreb酰胺，优选N-烷基-O-烷基，其中烷基优选为具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，或氮为杂环环系的一部分，例如吡咯，咪唑等。
酮官能团的还原阶段可以在一个或多个步骤中进行。通过各种已知的，不会同时还原脂肪链中存在的双键的方法可以还原除去苄基位置上的氧官能团，从而生成相应的烃(参见J.March，John Wiley &Sons，NY，1992，Advanced Organic Chemistry，p.1209-1211)。在适当的方法中，反应可以在没有溶剂，或在极性或非极性，质子或非质子溶剂，优选非质子溶剂，例如氯化烃或烃中，优选在-20℃至溶剂的回流温度下进行。
优选在酸，优选三氟甲磺酸或三氟乙酸，或路易斯酸，优选BF3.乙醚配合物，ZnCl2，AlCl3，TiCl4存在下可以使用三烷基硅烷。
当在下述情况下时还原反应还可以在若干个步骤中进行：首先用例如金属氢化物将式(IV)的化合物的8-氧代基团还原为相应的8-羟基化合物，之后其再被直接还原为希望的式(I)的化合物，或在之前已将羟基转化为适当的离去基团，优选甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基等并且随后进行还原反应之后被转化为希望的式(I)的化合物。
方案1a和2显示了根据本发明的方法的进一步有利的实施方案。通过将式(III)的化合物加成至下述化合物上可以得到式(IV)的中间体，式(IV)中R1，R2和X基团各自如上面的定义
Figure S2006800432668D00121
其中R1和R2各自如针对式(IV)的化合物所作的定义，Y为各种金属，例如碱金属或金属卤化物，金属醇盐或金属羧酸盐，其中金属可以为Mg，Al，B，Mn，Cu，Cd，Zn和Sn，
a)式(IIe)的手性化合物
Figure S2006800432668D00122
其中
W在每种情况下独立地适当地为O-，OH或盐，例如OM，其中M为碱金属或当量的碱土金属；或为卤素，例如Cl，Br，I，优选Cl，或
为OCOR12，其中R12为具有1-5个碳原子的支链低级烷基，优选新戊酰基，或
OCOCF3，OSO2CH3或OSO2CF3，或
为OR11，其中R11优选为具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，芳基，苄基或三烷基甲硅烷基，或NR4R5，其中R4和R5优选各自独立地为具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基或苄基或三烷基甲硅烷基，或R4和R5与氮一起可以形成常见的5-至6-元杂环系，例如吡咯，咪唑等等，
W同样地可以为常用于羧酸的保护或活化基团，例如Weinreb酰胺，优选N-烷基-O-烷基，其中烷基优选为具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，或氮为杂环环系的一部分，例如吡咯，咪唑等等，
或
b)式(IIf)的手性化合物
Figure S2006800432668D00131
其中
W有利地为氢或卤素，例如Cl，Br，I，优选Cl，或
为OCOR12，其中R12为具有1-5个碳原子的支链低级烷基，优选新戊酰基，或
OCOCF3，OSO2CH3或OSO2CF3，或
为常用于羧酸的保护或活化基团，例如Weinreb酰胺，优选N-烷基-O-烷基，其中烷基优选为具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，或氮为杂环环系的一部分，例如吡咯，咪唑等等，和
R13为具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷基，或为苄基或三烷基甲硅烷基，
随后取决于式(IV)的化合物的X基团的定义来操作官能团。显而易见，反应还可以采用不同于上面式(IIe)，(IIf)和(IV)的化合物或其混合物的指定化合物来进行，其生成相应的式(I)的化合物的异构体和/或混合物。
采用文献EP 678503，WO03/103653或WO04/089915中描述的方法可以制备式(III)的化合物，优选4-溴-2-(3-甲氧基丙基-1-氧基)-1-甲氧基苯的有机金属化合物的前体，或可选地可以通过下述方法制备：对邻甲氧基苯酚进行酰基化作用，优选苯甲酰基化，随后进行溴化(参见Synthesis(5)，559，1997或THL 41(6)，811，2000)。除去保护性的酰基，优选苄基之后，用3-卤代丙醇，优选3-氯代丙醇处理游离酚，之后在碱，优选碱金属氢化物，碱金属氨化物或叔-脂肪族胺，例如三乙胺等存在下用MeI或硫酸二甲酯甲基化侧链上的游离羟基。
式(III)的有机金属试剂可以由上述的芳香族卤化物，优选溴化物经金属，例如碱金属或Mg，Al，B，Mn，Zn，Sn，Cd或Cu的直接金属化作用，或通过加入另一种金属卤化物，优选卤化镁而使初始形成的碱金属化合物，其中Y优选为Li，经由转金属化作用而制得(参见EP 678503)。
优选使用式(III)的格氏试剂，其中Y为MgCl或MgBr，其是用BuLi对相应的芳香族溴化物进行金属化，随后用溴化Mg(II)或氯化Mg(II)在例如THF中进行转金属化作用而获得的。
例如，按照Knochel等人在EP 1582523A1或在Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，3333-3336中的描述，使芳香族卤化物(Y＝卤素的III)，优选溴化物与iPrMgCl＊LiCl络合物反应可以得到式(III)的化合物，其中Y为MgCl＊LiCl。
然后使式(III)的有机金属化合物与式(IIe)的化合物，其中W为OH或OM(酸或其盐)，OR(酯)，OCOR12或卤素在非质子溶剂中反应。优选在不存在或存在催化量或计量量的Cu(I)或Cu(II)盐，例如溴化Cu(I)或氯化Cu(I)的情况下，使用酰氯或酰溴与式(III)的化合物反应。
反应温度可以为-78℃至溶剂的回流温度；优选为THF在0℃或室温。非质子溶剂的选择不严格。式(III)的化合物与式(IIe)的化合物的比例可以为0.1-2.0，优选0.3至化学计量比。
在使用式(IIf)的化合物的情况下，其中W为氢或卤素，优选Cl或Br，由于醛或酰氯选择性地生成式(IV)的化合物的单加成产物，因此可以得到更高的产率。
同样地如方案2所示，通过式(Va)的手性化合物与式(III)的化合物的直接偶合反应可以得到式(I)的化合物，其中R1和R2各自独立地为羟基，具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷氧基，芳氧基，芳基烷基氧基或苯甲基氧基，R3为COOR13，R13为具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷基，或为苄基或三烷基甲硅烷基
Figure S2006800432668D00151
其中
Z为卤素，优选碘，或另一个常规离去基团，例如甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，和
R13为具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷基，或为苄基或三烷基甲硅烷基，
Figure S2006800432668D00152
其中R1和R2各自如上面针对式(I)的化合物所作的定义，Y代表各种金属，例如碱金属或金属卤化物，其中，金属可以为Mg，Al，B，Mn，Cu和Zn。
优选可以在从室温至溶剂的回流温度下，在质子或非质子极性溶剂中，由过渡金属，例如各种Pd(0)络合物或Pd(II)盐，例如PdCl2·乙腈络合物，乙酸Pd(II)，Pd(PPh3)4或Pd(dba)等催化式(III)和(Va)的化合物的偶合反应。用例如乙硼烷等选择性还原式(IIf)手性化合物的游离羧酸可以容易地获得式(Va)的手性化合物。
EP 0678514和US 5,606,078描述了用Evans助剂立体选择性烷基化手性的异戊酰胺以得到顺式-1，8-双[4(S)-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2(S)-7(S)-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酮。但是，本发明的特别的目的是避免使用昂贵的手性助剂，所述助剂与异戊酸偶合可能会生成立体选择性的，用于制备式(IIe)的化合物的前体。因此，式(II)的化合物，尤其是式(IIe)和(IIf)的化合物是新的中间体，其中W如上述定义。根据本发明，式(II)的化合物可以作为容易获得的立体异构体混合物来使用，如果需要之后对其进行对映异构体的分离。
如方案1a所示，可以通过下列步骤获得式(IIe)的手性化合物：
Figure S2006800432668D00161
其中
W如上述定义，
a)用式(XI)的化合物对式(X)的脱质子异戊酸进行烷基化
Figure S2006800432668D00162
其中
Z为OH或OM，其中M为碱金属，当量的碱土金属或-O-，或为OR11，其中R11优选为具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，芳基，苄基或三烷基甲硅烷基，或NR4R5，其中R4和R5各自独立地为具有1-5个碳原子直链或支链低级烷基，或苄基或三烷基甲硅烷基，
Figure S2006800432668D00163
其中
L为常规离去基团，例如卤素，优选Cl或Br，或甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，
b)如果将异戊酸的酯或酰胺用在烷基化步骤a)中，则任选进行水解，
c)分离所得的式(IIe)的非对映异构酸，随后对式(IIe)的外消旋酸进行对映异构体分离(拆分)，包括不希望的异构体的差向异构化，
d)根据W基团，按照已知的标准方法将式(IIe)的手性酸转化为相应的酰氯，酯，酰胺等。
式(IIe)的化合物还可以作为另一种对映异构体或外消旋盐，或作为内消旋形式存在。
可以在用强碱，例如碱金属氢化物或碱金属氨化物，优选二烷基氨化锂，例如LDA或LHMDS对化合物(X)进行初始的脱质子化作用之后，在-78℃至0℃或甚至在室温下，在非质子溶剂，优选THF，甲苯或醚中对异戊酸或其衍生物，例如酯或酰胺进行烷基化作用。然后在-78℃至室温，优选0℃下用0.5当量的式(XI)的化合物处理脱质子化的化合物(X)。未处理的混合物包含基本上等摩尔的两种可能的非对映异构体的混合物，在使用酯或酰胺的情况下将其水解为游离酸(IIe)。
可选地，还可以使用相应的丙二酸异丙酯或Meldrum酸的异丙基衍生物代替异戊酸衍生物。在这种情况下，不仅需要使用强碱，而且其还需要将常规的相转移催化剂或有机氨化物用于化合物(XI)的烷基化作用中。优选使用将金属氢化物或酰胺化合物，尤其是NaH用作非质子溶剂，例如THF，甲苯或醚中的碱，其得到特别高的产率。烷基化作用之后，水解丙二酸酯，之后经脱羧作用得到式(IIe)的非对映异构酸的混合物，其中W为OH或OM，其中M为碱金属或当量的碱土金属，或-O-。
如果适当，可以使用不同的分离技术，例如色谱或结晶法，在一阶段或两阶段方法中从非对映异构二酸的混合物中除去希望的异构体。优选首先使用动力学可控的结晶过程从有机溶剂或溶剂混合物，优选酯，例如乙酸异丙酯的过饱和溶液中分离内消旋和外消旋酸。在第二个步骤中，采用各种手性胺或络合试剂经由非对映异构体盐，通过外消旋二酸(IIe)的对映异构体分离而分离希望的对映异构体，所述手性胺或络合试剂优选为氨基酸或其衍生物，尤其是苯基氨基丙醇，或芳基烷基胺，例如1-萘基乙胺或苯乙胺衍生物，优选1-(4-甲基苯基)乙胺或麻黄素或生物碱，例如辛可宁或其他手性胺，例如3-氨基戊腈或1，2-二氨基环己烷或2-氨基-1-丁醇或(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或苯甲基氨基丁醇。富集了非对映异构体的结晶或母液可以通过重结晶来纯化，从而获得纯的非对映异构体盐，从该盐中再获得纯的二酸(IIe)的对映异构体。使用标准方法，例如用有机溶剂，优选酯或醚，例如叔丁基甲基醚，或使用离子交换树脂从酸性水溶液中萃取则可以分离该盐。可以对不希望的异构体或其混合物异构化并循环至分离过程中。异构化作用可以在碱性或酸性条件下，通过加热化合物(IIe)或其衍生物，优选酯，酰氯或酸酐来进行。例如，可以在乙酸钾存在下，在乙酸酐中于回流下进行内消旋-二酸(IIe)的差向异构化，其生成内消旋-二酸和外消旋二酸(IIe)的1∶1混合物。
按照下列步骤可以容易地从手性化合物(IIe)，其中W为OH获得式(IIf)的手性化合物：
Figure S2006800432668D00181
其中
W和R13各自如上述定义，
a1)按照J.Chem.Soc.，Perkin反1，1999，p.3023-27中的描述进行选择性单酯化反应，得到单酯，
或
a2)在碱性条件，例如碱金属或碱土金属氢氧化物，优选NaOH，KOH或Ba(OH)2下，使二酯化合物(化合物IIf，其中W＝OR13)—其本身可以通过二酸(化合物IIe，W＝OH)的酸性酯化反应，或通过酰氯(IIe，W＝Cl)与醇的反应而容易地获得—的两个酯官能团中的一个进行选择性水解(参见Organic Syntheses，Coll.Vol.4，p.635(1963)；Vol.38，p.55(1958)；和J.Med.Chem.2004，47，2318-2325)，以得到单酯，
所得单酯的进一步反应如下所述：
b1)通过亚硫酰氯或亚硫酰溴或草酰氯或草酰溴的方式将游离羧基官能团转化为酰氯或酰溴，
或
b2)通过相应的酰氯或酸酐，三氟甲磺酸酐，三氟乙酸酐或甲磺酰氯方式将游离羧基官能团转化为混合酸酐，
或
b3)通过用乙硼烷还原或对酰氯进行加氢而将游离羧基官能团转化为醛。
式(IIf)的化合物还可以作为另一种对映异构体，外消旋物，或如果可能作为内消旋形式或异构体混合物而存在。
根据本发明的方法的进一步实施方案涉及如方案3所示的，经由式(IV)的腈化合物制备式(I)的化合物。
通过将式(III)的化合物加成到式(IIg)的手性化合物上可以得到式(IVa)的化合物
Figure S2006800432668D00191
其中R1，R2基团各自如上述定义，
Figure S2006800432668D00192
其中R1和R2各自如式(IVa)的化合物中的定义，Y代表各种金属，例如碱金属或金属卤化物，金属醇盐或金属羧酸盐，其中金属可以为Mg，Al，B，Mn，Cu，Cd，Zn和Sn，
Figure S2006800432668D00193
本发明并不限于所示的立体化学形式的式(IIg)和(IVa)的化合物，但这些化合物更合适地还可以作为另一种对映异构体，外消旋体，或对于(IIg)而言还可以为内消旋形式或异构体混合物而存在。
式(IIg)的手性化合物可以通过下列步骤获得：
a)用式(XI)的化合物对脱质子的式(Xa)的异戊腈进行烷基化作用
Figure S2006800432668D00201
其中
L为常规的离去基团，例如卤素，优选Cl或Br，或甲磺酸酯基，甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基等等，
b)分离所得的非对映异构的腈，随后对外消旋的腈进行对映异构体的分离。
式(IIg)的化合物还可以作为另一种对映异构体，外消旋或内消旋形式，或其混合物存在。
可以在用强碱，例如碱金属氢化物或碱金属氨化物，优选二烷基氨化锂，例如LDA或LHMDS对化合物(Xa)进行初始的脱质子化作用之后，在-78℃至0℃或甚至在室温下，在非质子溶剂，优选THF，甲苯或醚中对异戊腈进行烷基化作用。然后在-78℃至室温，优选0℃下用0.5当量的式(XI)的化合物处理脱质子化的腈(Xa)。未处理的混合物包含基本上等摩尔的两种可能的非对映异构体的混合物，虽然对混合物进行分离。
方案4中显示了用于制备式(I)的化合物的，根据本发明的方法的进一步优选的变量，其中
R1为1-甲氧基-3-丙氧基，
R2为甲氧基，和
R3为COOR6，其中R6为H或M，其中M为碱金属，当量的碱土金属或具有1-5个碳原子的直链或支链低级烷基，苄基或三烷基甲硅烷基。
在碱存在下用3-甲氧基-1-丙基卤化物，优选氯化物或溴化物对式(Ia)的化合物的酚基进行烷基化作用可以得到式(I)的化合物
其中C(O)X如上面R3中的定义。
根据方案3，使式(IIe)或(IIf)的化合物，其中W为卤素，优选Cl或Br，或OCOR12，其中R12为具有1-5个碳原子的支链低级烷基，优选新戊酰基，或OCOCF3，OSO2CH3或OSO2CF3，R13为具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷基，或为苄基，与式(IIIb)的化合物进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)反应获得式(IVb)的化合物，则可以制备式(Ia)的化合物，
其中PRG为保护基团，例如三氟乙酸酯基或三氟甲磺酸酯基，
Figure S2006800432668D00213
其中C(O)X如上面R3中的定义。
经水解除去离去基团PRG以得到游离羟基官能团可以可选地在还原8-氧代基团之前或之后进行。
反应可以在常用于弗瑞德-克来福特反应的非质子溶剂，优选氯代烃，例如二氯甲烷，二氯乙烷，或烃，优选己烷或庚烷中进行。用作催化剂的路易斯酸可以为BF3-乙醚配合物或金属卤化物，优选卤化铝或三氟甲磺酸铝，卤化锌或三氟甲磺酸锌，或卤化铋或三氟甲磺酸铋。反应温度可以为室温至溶剂的回流温度。
可以通过上述方法对8-氧代基团进行还原。
实施例
实施例1
反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸
向冷却的(-78℃)，二异丙基胺(58.7g，580mmol)的干THF(300ml)溶液中缓慢加入n-BuLi(362ml，1.6M，己烷中)。在-78℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加异戊酸(29.5g，290mmol)。滴加结束后，经1小时将反应混合物保温至0℃，并在0℃下缓慢加入反式-1，4-二氯-2-丁烯(17.3g，138mmol)。加完后，在室温下搅拌混合物16小时。然后将反应混合物加入到水(400ml)中。水层用叔丁基甲基醚萃取3次，随后用浓HCl酸化水相。用叔丁基甲基醚萃取酸性水层3次，在MgSO4上干燥并减压浓缩，得到为白色粉末的反式-2，7-二异丙基辛-4-烯二酸(36g，内消旋/外消旋：53∶47；纯度(HPLC)：95％)。从甲基环己基中重结晶后得到为白色结晶的反式-2，7-二异丙基辛-4-烯二酸(28.3g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.95(m，12H)；1.86(m，2H)；2.22(m，6H)；5.45/5.50(2m，2H)；10.4(bs，2H)。
13C-NMR(CDCl3，100.6MHz)：δ＝19.90；20.51；20.56；30.04；30.22；31.88；32.32；52.81；52.86；129.40；129.44；180.25；180.59；
MS：(CI，氨)：m/z＝274.2[M+NH4 +]；256.2[M+]。
实施例2
非对映异构体的分离：(2R，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(IIe，其中W＝OH)和(2R，7R)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸和(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸
将内消旋和外消旋反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸的混合物(17.7g；内消旋/外消旋＝49∶51)溶解在热乙酸异丙酯(16g)中并在1小时内冷却至室温。过滤掉自发结晶的物质并用己烷(10g)洗涤3次，得到外消旋-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯二酸(3.8g，内消旋/外消旋＝4∶96)。使该物质从乙酸异丙酯中重结晶出来，得到纯的外消旋二酸(IIe)(纯度＞99％)。将丙酮(20g)加入到母液中，搅拌混合物30分钟。过滤掉晶体并用丙酮洗涤，得到内消旋-二酸(IIe)(3.3g，内消旋/外消旋＝87∶13)。蒸除母液后得到内消旋和外消旋二酸的混合物(10.3g，内消旋/外消旋＝59∶41)，其再用于分离。
内消旋：(2R，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸，熔点：108℃
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.95(m，12H)；1.86(m，2H)；2.22(m，6H)；5.55(m，2H)；9.9(bs，2H)。
13C NMR(CDCl3，100.6MHz)：δ＝19.90；20.51；30.04；31.88；52.81；129.43；180.26。
外消旋-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸，熔点：108.5℃
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.95(m，12H)；1.86(m，2H)；2.22(m，6H)；5.45(m，2H)；10.4(bs，2H)。
13C NMR(CDCl3，100.6MHz)：δ＝20.04；20.72；30.41；32.45；52.99；129.58；180.50。
实施例3
外消旋混合物的对映异构体的分离：(2R，7R)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸和(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸
3a)用(+)-麻黄素分离对映异构体
向外消旋反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(10g，39mmol)的丙酮(80ml)溶液中加入(+)-麻黄碱(10.2g，61.7mmol)。在室温下搅拌混合物1小时后，滤除晶体并用己烷洗涤，得到(+)-麻黄碱＊(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸，其非对映异构体比例为82∶18(HPLC)。从丙酮中重结晶出来后得到4.9g(+)-麻黄碱＊(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸，其非对映异构体比例为98∶2(HPLC)。
可以从母液中分离另一种对映异构体，(+)-(2R，7R)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸。
盐的裂解：用叔丁基甲基醚和1N NaOH水溶液处理(+)-麻黄碱＊(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(4.9g)。用叔丁基甲基醚处理水层3次，之后用浓HCl酸化。用叔丁基甲基醚萃取酸性水层3次，MgSO4上干燥并减压浓缩，得到(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(2.2g，8.4mmol)，其为结晶缓慢的无色固体。
(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸，[α]D＝-12.3(c＝1；丙酮)
对(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸与S-1-(4-甲基苯基)乙胺所形成的盐的晶体进行X-射线结构分析，从而确定其绝对构型。
3b)用L-苯基氨基丙醇分离对映异构体
向外消旋的反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(0.5g，2mmol)的丙酮(4ml)溶液中加入L-苯基氨基丙醇(0.46g，3mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时后，滤除晶体并用己烷洗涤，得到0.41g(0.73mmol)L-苯基氨基丙醇＊(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸。从丙酮中重结晶后得到0.24g(0.42mmol)L-苯基氨基丙醇＊(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸，其非对映异构体比例为98∶2(HPLC)。
可以从母液中分离另一个对映异构体，(+)-(2R，7R)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸。
盐的裂解：用叔丁基甲基醚和1N NaOH水溶液处理L-苯基氨基丙醇＊(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(0.24g)。用叔丁基甲基醚萃取水层3次，之后用浓HCl酸化，并用叔丁基甲基醚再萃取3次。在MgSO4上干燥酸性萃取物的有机层并减压浓缩，得到(-)-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(0.10g，0.39mmol)，其为结晶缓慢的无色固体。
实施例4
内消旋-(2R，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸和/或(2R，7R)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸的异构化
将内消旋-(2R，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(1g，3.9mmol)溶解在乙酸酐(10ml)中，并加入乙酸钾(40mg，0.4mmol)。在回流下加热混合物36小时并将反应混合物加入到水中。用叔丁基甲基醚萃取水层3次，减压浓缩有机层。将剩余物溶解在1N NaOH水溶液中并搅拌2小时。用HCl酸化溶液，用叔丁基甲基醚萃取水层3次。在MgSO4上干燥有机层并减压浓缩，得到为黄色固体的反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(1g，3.9mmol，HPLC：内消旋/外消旋＝1∶1)。
与该方法类似地，对(2R，7R)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸或(2R，7S)与(2R，7R)二酸的混合物进行异构化。
实施例5
(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酰基氯(IIe，W＝Cl)
向(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯二酸(2.0g，7.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入草酰氯(2.7ml，31.5mmol)，在室温下搅拌溶液16小时。减压浓缩溶液，用甲基环己烷蒸发两次并减压干燥，得到为无色油的(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酰基氯(2.3g，7.8mmol)，其不经纯化而用在下一个步骤中。
实施例6
(2S，7S)-反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸(IV，R1＝3-甲氧基丙氧基，R2＝甲氧基和X＝OH)
向冷却的(-78℃)4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯(III，R1＝1-甲氧基-3-丙氧基，R2＝甲氧基和Y＝Br)(2.4g，8.5mmol)的干THF(7ml)溶液中滴加n-BuLi(5.9ml，1.6M，在己烷中)，在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。之后，加入MgCl2溶液(20.1ml，0.505M，在THF中)，并在-78℃下搅拌反应混合物20分钟，保温至室温并再搅拌30分钟。将该反应混合物缓慢加入到冷却的，(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯二酰基氯(2.3g，7.8mmol)和CuI(148mg，0.78mmol)在干THF(9ml)中形成的悬浮液中。在-78℃下搅拌反应混合物20分钟，保温至室温并再次搅拌45分钟。加入到水(40ml)中后搅拌反应混合物1小时，之后用HCl酸化。水层用叔丁基甲基醚萃取3次，有机层在MgSO4上干燥并减压浓缩。用柱色谱(洗脱液：己烷，叔丁基甲基醚3∶1+0.5％乙酸)纯化粗剩余物，得到为浅黄色油的目标化合物(IV)(1.5g，3.45mmol；产率44％)。在重复的步骤中同样地分离和再次使用(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯二酸(0.4g，1.6mmol；20％)。
(2S，7S)-反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸(IV，R1＝3-甲氧基丙氧基，R2＝甲氧基和X＝OH)
TLC：(己烷∶t-BME 1∶1+0.5％乙酸)：Rf＝0.3；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.90(m，12H)；1.81(m，1H)；1.98-2.29(m，7H)；2.45(m，1H)；3.21(m，1H)；3.38(s，3H)；3.59(dd，J1＝J2＝7Hz，2H)；3.92(s，3H)；4.18(dd，J1＝J2＝7Hz，2H)；5.38(m，2H)；6.89(d，J＝9Hz，1H)；7.54(m，2H)；7.75(bs，1H)。
13C-NMR(CDCl3，100.6MHz)：δ＝19.68；19.75；20.02；21.19；29.39；29.56；29.69；30.49；32.20；32.39；52.30；56.01；58.54；66.18；69.26；110.46；112.50；122.67；128.92；130.10；131.67；148.48；153.57；179.60；202.64。
实施例7
(2S，7R)-反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬-4-烯酸(I，R1＝3-甲氧基丙氧基，R2＝甲氧基和X＝OH)
向(2S，7S)-反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基壬-4-烯酸(1.4g，3.2mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入三乙基硅烷(3.7g，32mmol)和三氟化硼二乙醚配合物(2.7g，19.2mmol)，在33℃下搅拌溶液3天。将反应混合物加入到水中，水层用叔丁基甲基醚萃取3次。在MgSO4上干燥有机层并减压浓缩。用急骤色谱(硅胶；己烷/丙酮4∶1)纯化剩下的剩余物，得到(2S，7R)-反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬-4-烯酸(0.97g，2.3mmol，产率72％)。
NMR数据与US2003/0149303A1中描述的数据相同。
实施例8
(2S，7S)-反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基-壬-4-烯酸(IV，R1＝3-甲氧基丙氧基，R2＝甲氧基和X＝OH)
向冷却的(-78℃)4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯(III，R1＝1-甲氧基-3-丙氧基，R2＝甲氧基和Y＝Br)(1.1g，3.9mmol)的干THF(6ml)溶液中滴加n-BuLi(2.8ml，1.6M，在己烷中)，在-78℃下搅拌反应混合物45分钟。将该反应混合物缓慢加入到冷却的(-78℃)，(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯二酰基氯(1.0g，3.4mmol)与CuI(65mg，0.34mmol)在干THF(4ml)中形成的悬浮液中。在-78℃下搅拌反应混合物45分钟，保温至室温并再搅拌2小时。加入水(20ml)后，搅拌反应混合物1小时，之后用HCl酸化。水层用叔丁基甲基醚萃取3次，有机层在MgSO4上干燥并减压浓缩。用急骤色谱(己烷，叔丁基甲基醚3∶1+0.5％乙酸)纯化粗剩余物，得到为浅黄色油的目标化化物(IV)(0.296g，0.68mmol；；产率20％)。同样地分离和再使用(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯二酸(0.21g，0.82mmol；产率24％)。
实施例9
(2S，7R)-反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬-4-烯酸(I，R1＝3-甲氧基丙氧基，R2＝甲氧基和X＝OH)
向(2S，7S)-反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯甲酰基]-8-甲基壬-4-烯酸(90mg，0.21mmol)的三氟乙酸(1ml)溶液中加入三乙基硅烷(250μl，1.5mmol)。在室温下将溶液搅拌1天后，加入第二部分三乙基硅烷(250μl，1.5mmol)，并在室温下再搅拌溶液2天，之后加入到水中。用叔丁基甲基醚萃取水层3次，有机层在MgSO4上干燥并减压浓缩。用急骤色谱(硅胶；己烷/丙酮4∶1)纯化粗剩余物，得到(2S，7R)-反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬-4-烯酸(53mg，0.126mmol，产率61％)。
实施例10
外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸二甲酯(IIe，W＝OMe)：
向外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(5.13g，20mmol)的二氯甲烷(55ml)混合物中加入草酰氯(7.62g，60mmol)，在室温下搅拌混合物20小时。然后缓慢加入甲醇(3.2g，100mmol)，在室温下搅拌混合物3小时。减压浓缩反应混合物。向剩余物中加入水(30ml)，用叔丁基甲基醚(TBME)(3＊30ml)萃取混合物。有机相用5％的NaOH水溶液(5ml)洗涤，在MgSO4上干燥并减压浓缩。得到为无色油的外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸二甲酯(5.58g，理论值的98％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.85-0.95(m，12H)；1.84(m，2H)；2.12-2.29(m，6H)；3.65(s，6H)；5.38(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，100.6MHz)：δ＝20.27，20.43；30.19；32.78，51.08；52.79；129.36；175.46。
实施例11
外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸单甲酯(IIf，R13＝Me；W＝OH)
向外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸二甲酯(1.85g，6.5mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入溶于水(1.5ml)的氢氧化钠(0.286mg，7.15mmol)，在60℃下搅拌混合物4小时。随后将混合物冷却至室温并再搅拌16小时。然后用水(40ml)稀释反应混合物，之后用TBME(3×15ml)萃取。在MgSO4上干燥有机相并减压浓缩，除去未反应的原料外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸二甲酯(0.72mg，2.5mmol)，其可以再使用。用4N盐酸酸化水相并用TBME(3×15ml)萃取。在MgSO4上干燥该酸性萃取物的有机相并减压浓缩。得到无色油(1.10g)。经柱色谱(硅胶，戊烷/乙酸异丙酯4∶1)纯化得到外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸单甲酯(0.74g，2.74mmol；理论值的42％；转化率为70％)。此外还得到了外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸(0.16g，0.62mmol；10％)，其例如可以再用于根据实施例10的合成中。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.88-0.97(m，12H)；1.85(m，2H)；2.12-2.31(m，6H)；3.66(s，3H)；5.43(m，2H)。
13C-NMR(CDCl3，100.6MHz)：δ＝20.11；20.17；20.26；20.32；29.93；30.20；32.33；32.82；51.16；52.48；52.54；52.83；129.13；129.64；175.63；180.71。
实施例12
外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸单甲酯的酰氯化物(IIf，R13＝Me；W＝Cl)
向外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸单甲酯(0.74g，2.74mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入草酰氯(522mg，4.11mmol)，在室温下搅拌混合物16小时。减压浓缩混合物并与甲基环己烷共蒸发两次。得到外无色油的外消旋-(2S，7S)-反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸单甲酯的酰氯化物(0.79g，quant.)，其可以不经纯化而进一步使用。
实施例13
反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基壬-4-烯酸甲酯(根据方案2的IV，R13＝Me)
向冷却的(-78℃)4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)-苯(8.25g，30mmol)的干四氢呋喃(THF)(25ml)溶液中滴加n-BuLi(20ml，1.6M，在己烷中)，在-78℃下搅拌混合物30分钟。然后缓慢加入新制备的MgCl2溶液(90ml，0.505M，在THF中)，在-78℃搅拌混合物30分钟。在30分钟内经搅拌将混合物保温至室温，之后再搅拌30分钟。然后将该反应混合物缓慢加入到冷却的(-78℃)，反式-2，7-二异丙基辛-4-烯-1，8-二酸单甲酯酰氯化物(8.33g，28.8mmol)和CuI(560mg，2.9mmol)在干四氢呋喃(40ml)中形成的悬浮液中。在-78℃下搅拌反应混合物40分钟，保温至室温并再搅拌16小时。加入水(200ml)后，搅拌反应混合物1小时并且用HCl酸化。水相用叔丁基甲基醚(5×100ml)萃取，有机相用5％的氢氧化钠水溶液(50ml)洗涤，之后用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，在MgSO4上干燥并减压浓缩。粗剩余物(12g)经急骤色谱(戊烷/丙酮8∶1)纯化，得到为浅黄色油的反式-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰基]-8-甲基壬-4-烯酸(1.55g，3.5mmol，12％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.80-0.95(m，12H)；1.75(m，1H)；1.90-2.30(m，7H)；2.45(m，1H)；3.22(m，1H)；3.37(s，3H)；3.57(dd，2H)；3.64(s，3H)；3.93(s，3H)；4.19(dd，J1＝J2＝7Hz，2H)；5.35(m，2H)；6.88(d，J＝9Hz，1H)；7.54(m，2H)。

Claims (19)

1.一种制备通式(I)的化合物或其盐的方法
Figure FSB00001031394800011
其中
R1和R2各自独立地为羟基，烷氧基，芳氧基，芳基烷基氧基或烷氧基烷氧基，后四个基团各自是未被取代或被取代的；
R3为含有至少一个选自O或N的杂原子并且在C-1位具有至少一个碳-杂原子多重键的碳杂基团，所述基团通过C-1原子键合并且选自
COOR6，
其中R6为氢，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基，后四个基团各自是未被取代或被取代的；
腈，
C(O)R7，
其中R7选自氢，卤素，O-，OM，
其中M为碱金属或当量的碱土金属，
OCOR12，
其中R12为未被取代或被取代的具有1-5个碳原子的支链低级烷基，或新戊酰基，
OCOCF3，OSO2CH3或OSO2CF3；
或R3为C(O)N-烷基-O-烷基，
或为C(O)NR4R5，
其中R4和R5独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，三烷基甲硅烷基，各自是未被取代或被取代的，或R4和R5与氮一起形成5-至6-元杂环环系，该杂环环系可以任选地具有1-3个另外的杂原子；
其中使通式(II)的化合物与式(III)的化合物以加成反应进行反应，得到式(IV)的化合物
Figure FSB00001031394800021
其中
R3在每种情况下独立地是如上面式(I)中所定义；
Figure FSB00001031394800022
其中
Y为卤素，金属，金属卤化物，金属醇盐或金属羧酸盐，
R1和R2各自是如上面式(I)中所定义，
Figure FSB00001031394800023
其中
R1，R2和R3各自是如上面式(I)中所定义；
虚线代表单键或双键；
R5为O或NR8，其中如果虚线代表双键，则R8为氢或未被取代或被取代的烷基，或
R5为OH或NR8R9，其中如果虚线代表单键，则R8和R9各自独立地为氢，烷基或芳基或烷基芳基，各自是未被取代或被取代的；
并使式(IV)的化合物进行至少一次还原反应以得到式(I)的目标产物；
其中
“卤素”为氯，溴，碘；
“烷基”为1-20个碳原子的直链或支链或环状饱和烃或其组合；
“烷氧基”为通过氧键合的直链或支链饱和烷基并且具有1-20个碳原子，其中
所述烷基和烷氧基可以被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，氰基，C1-C6-烷氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基氨基，二-C1-C6-烷基氨基，羧基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基羰基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基，卤代乙基，二卤代乙基，三卤代乙基，四卤代乙基，五卤代乙基；
“芳基”意指由6-12个碳原子组成的环或多环环，其可以未被取代或被一个或多个上面针对烷基和烷氧基而指定的取代基取代。
2.权利要求1的方法，其中式(II)的化合物作为异构体混合物形式使用。
3.权利要求1的方法，包括在加成或还原步骤之一之前或之后进行附加的异构体分离的步骤，和任选附加的对不希望的异构体的异构化或外消旋化。
4.如权利要求1所述的方法，其中式(I)中的基团各自是如下所定义：
R1：羟基或未被取代或被取代的具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷氧基，未被取代或被取代的芳氧基，或在每种情况下烷氧基中均具有1-5个碳原子的未被取代或被取代的支链或直链烷氧基烷氧基，
R2：羟基或未被取代或被取代的具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷氧基，未被取代或被取代的芳氧基，或在每种情况下烷氧基中均具有1-5个碳原子的未被取代或被取代的支链或直链烷氧基烷氧基，
和
R3：COOR6，其中R6为氢，具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷基，芳基或三烷基甲硅烷基，各自是未被取代或被取代的；苄基；腈；C(O)R7，其中R7为氢，卤素，O-，OM，其中M为碱金属或当量的碱土金属；或C(O)NR4R5，其中R4和R5独立地为苄基或未被取代或被取代的具有1-5个碳原子的支链或直链低级烷基。
5.权利要求3的方法，其中式(I)的化合物对应于式(VI)
Figure FSB00001031394800041
其中R1，R2和R3各自是如上面式(I)中所定义。
6.权利要求5的方法，其中式(I)的化合物对应于式(VII)
Figure FSB00001031394800042
其中
MOPO为甲氧基丙氧基并且R6是如上面式(I)中所定义。
7.如权利要求1所述的方法，其中R3独立地为
COOR6，
其中R6为氢，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基，各自是未被取代或被取代的；
腈；
C(O)R7，
其中R7为卤素，O-，OM，
其中M为碱金属或当量的碱土金属。
8.如权利要求1所述的方法，其中与式(III)的化合物进行加成反应，其中Y为Li，Na，CuCl，CuBr，CuI，MgCl或MgBr。
9.如权利要求1所述的方法，其中在酸存在下或使用路易斯酸在一个或两个步骤中用金属氢化物或三烷基硅烷进行还原。
10.权利要求6的方法，其中在附加的酰胺化作用中将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物
Figure FSB00001031394800051
11.式(IIa)的化合物或其盐，
Figure FSB00001031394800052
其中
R10在每种情况下独立地为含有至少一个选自O或N的杂原子并且在C-1位具有至少一个碳-杂原子多重键的碳杂基团，所述基团通过C-1原子键合并且选自
COOR6，
其中R6为氢，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基，后四个基团各自是未被取代或被取代的；
腈；
C(O)R7，
其中R7选自
氢，卤素，O-，OM，
其中M为碱金属或当量的碱土金属，
OCOR12，
其中R12为未被取代或被取代的具有1-5个碳原子的支链低级烷基，或新戊酰基，
OCOCF3，OSO2CH3或OSO2CF3；
或R10为C(O)N-烷基-O-烷基，
或为C(O)NR4R5，
其中R4和R5独立地为氢，烷基，芳基，芳基烷基，三烷基甲硅烷基，各自是未被取代或被取代的，或R4和R5与氮一起形成5-至6-元杂环环系，所述杂环环系可以任选地具有1-3个另外的杂原子；
其中，当两个R10基团均为C(O)NR4R5时，在每个R10中R4和R5与氮一起不能为4(S)-取代的噁唑烷-2-酮-3-基，
其中
“卤素”为氯，溴，碘；
“烷基”为1-20个碳原子的直链或支链或环状饱和烃或其组合；
“烷氧基”为通过氧键合的直链或支链饱和烷基并且具有1-20个碳原子，其中
所述烷基和烷氧基可以被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，氰基，C1-C6-烷氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基氨基，二-C1-C6-烷基氨基，羧基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基羰基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基，卤代乙基，二卤代乙基，三卤代乙基，四卤代乙基，五卤代乙基；
“芳基”意指由6-12个碳原子组成的环或多环环，其可以未被取代或被一个或多个上面针对烷基和烷氧基而指定的取代基取代。
12.如权利要求11所述的式(IIa)的化合物，其为式(IIb)的(S，S)-对映异构体
Figure FSB00001031394800071
13.如权利要求11或12所述的式(IIa)或(IIb)的化合物，其中R10在每种情况下独立地为腈或COCl或COBr或COOR6，其中R6是如上面式(I)中所定义。
14.式(IV)的化合物或其盐
Figure FSB00001031394800072
其中
R1，R2和R3各自是如式(I)中所定义；
虚线代表单键或双键；
R5为O或NR8，其中如果虚线代表双键，则R8为氢或未被取代或被取代的烷基，或
如果虚线代表单键，则R5为OH或NH2，
其中
“烷基”为1-20个碳原子的直链或支链或环状饱和烃或其组合，其中
所述烷基可以被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，氰基，C1-C6-烷氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基氨基，二-C1-C6-烷基氨基，羧基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基羰基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基，卤代乙基，二卤代乙基，三卤代乙基，四卤代乙基，五卤代乙基。
15.式(IV)的化合物或其盐，
Figure FSB00001031394800081
其中
R1，R2和R3各自如式(I)中所定义；
虚线代表单键或双键；
如果虚线代表双键，则R5为O或NR8，其中R8为氢或未被取代或被取代的烷基，或
如果虚线代表单键，则R5为OH或NH2，
所述化合物为(S，S)-对映异构体，
其中
“烷基”为1-20个碳原子的直链或支链或环状饱和烃或其组合，其中
所述烷基可以被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，氰基，C1-C6-烷氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基氨基，二-C1-C6-烷基氨基，羧基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基羰基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基，卤代乙基，二卤代乙基，三卤代乙基，四卤代乙基，五卤代乙基。
16.如权利要求1中所述的制备通式(I)的化合物或其盐的方法
Figure FSB00001031394800091
其中
R1和R2各自独立地为羟基，烷氧基，芳氧基，芳基烷基氧基或烷氧基烷氧基，后四个基团各自是未被取代或被取代的；
R3为COOR6，
其中R6为氢，烷基，芳基，芳基烷基或三烷基甲硅烷基，后四个基团各自是未被取代或被取代的；
腈，
C(O)R7，
其中R7选自
卤素，O-，OM，
其中M为碱金属或当量的碱土金属，
OCOR12
其中R12为未被取代或被取代的具有1-5个碳原子的支链低级烷基，或新戊酰基，
OSO2CH3或OSO2CF3，
其中使通式(II)的化合物与式(III)的化合物以加成反应进行反应以得到式(IV)的化合物，
Figure FSB00001031394800092
其中
R3在每种情况下独立地是如上面式(I)中所定义；
Figure FSB00001031394800093
其中
Y为卤素，金属，金属卤化物，金属醇盐或金属羧酸盐，
R1和R2各自是如上面式(I)中所定义，
Figure FSB00001031394800101
其中
R1，R2和R3各自是如上面式(I)中所定义；
虚线代表双键；
R5为O；
并使式(IV)的化合物进行至少一次还原反应以得到式(I)的目标产物。
17.权利要求4的方法，其中式(I)中的基团R1和R2各自是如下所定义：
R1：羟基或甲氧基，乙氧基，正-和异-丙氧基，正-，异-和叔-丁氧基或戊氧基，苯氧基，萘氧基，或苄氧基，或1-甲氧基甲氧基，1-甲氧基-2-乙氧基，1-甲氧基-3-丙氧基，1-甲氧基-4-丁氧基，
和
R2：羟基或甲氧基，乙氧基，正-和异-丙氧基，正-，异-和叔-丁氧基或戊氧基，苯氧基，萘氧基，或苄氧基，或1-甲氧基甲氧基，1-甲氧基-2-乙氧基，1-甲氧基-3-丙氧基，1-甲氧基-4-丁氧基。
18.如权利要求13所述的式(IIa)或(IIb)的化合物，其中基团COOR6中的R6为氢。
19.权利要求16的方法，其中Y选自Li，Na，Mg，Zn，Cu和B。
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