DE60116874T2 - Verfahren zur herstellung von (r)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (r)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanolen Download PDF

Info

Publication number
DE60116874T2
DE60116874T2 DE60116874T DE60116874T DE60116874T2 DE 60116874 T2 DE60116874 T2 DE 60116874T2 DE 60116874 T DE60116874 T DE 60116874T DE 60116874 T DE60116874 T DE 60116874T DE 60116874 T2 DE60116874 T2 DE 60116874T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
formula
methoxy
alkoxy
process according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60116874T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60116874D1 (de
Inventor
Peter Herold
Stefan Stutz
Felix Spindler
Walter Weissesteiner
Thomas Sturm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Speedel Pharma AG
Original Assignee
Speedel Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Speedel Pharma AG filed Critical Speedel Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of DE60116874D1 publication Critical patent/DE60116874D1/de
Publication of DE60116874T2 publication Critical patent/DE60116874T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von (R)-2-Alkyl-3-phenyl-1-propanolen und neue Zwischenprodukte, die bei den Verfahrenstufen erhalten werden.
  • In der EP-A-0 678 503 werden δ-Amino-γ-hydroxy-ω-aryl-alkancarbonsäureamide beschrieben, die Renin-hemmende Eigenschaften aufweisen und als antihypertensive Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können. Die beschriebenen Herstellungsverfahren sind hinsichtlich der Anzahl von Verfahrensstufen und Ausbeuten unbefriedigend und nicht für ein industrielles Verfahren geeignet. Nachteilig bei diesen Verfahren ist auch, dass reine Diastereomere in zu geringen Gesamtausbeuten erhältlich sind.
  • In einem neuen Verfahren geht man von 2,7-Dialkyl-8-aryl-4-octenoylamiden aus, dessen Doppelbindung gleichzeitig in 5-Stellung halogeniert und in 4-Stellung unter Lactonisierung hydroxyliert wird, dann das Halogen mit Azid ersetzt, das Lacton amidiert und darauf das Azid in die Amingruppe überführt wird. Die gewünschten Alkancarbonsäureamide werden beim neuen Verfahren sowohl in hohen Gesamtausbeuten als auch in hoher Reinheit erhalten, und es können gezielt reine Diastereomere hergestellt werden. Die Halolaktonisierung der Verfahrensstufe a), die Azidierung der Verfahrensstufe b) und die Azidreduktion der Verfahrensstufe d) sind von P. Herold im Journal of Organic Chemistry, Vol. 54 (1989), Seiten 1178–1185 beschrieben.
  • Die 2,7-Dialkyl-8-aryl-4-octenoylamide können zum Beispiel der Formel A entsprechen,
    Figure 00010001
    und insbesondere der Formel A1 entsprechen,
    Figure 00020001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyloxy darstellen, R3 C1-C6-Alkyl bedeutet, R4 für C1-C6-Alkyl steht, R6 C1-C6-Alkyl darstellt, R5 C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy bedeutet, oder R5 und R6 zusammen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl substituiertes Tetramethylen, Pentamethylen, 3-Oxa-1,5-Pentylen oder -CH2CH2O-C(O)- sind.
  • Die Verbindungen der Formel A und A1 sind erhältlich, indem man eine Verbindung der Formel B
    Figure 00020002
    als Racemat oder Enantiomere, mit einer Verbindung der Formel C, als Racemat oder Enantiomere,
    Figure 00020003
    worin R1 bis R4, R5 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, Y Cl, Br oder I und Z Cl, Br oder I bedeuten, in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalimetalls umsetzt. Y und Z bedeuten bevorzugt Br und besonders Cl.
  • Die Verbindungen der Formel B sind aus der EP-A-0 678 503 bekannt. Die Verbindungen der Formel C können durch Amidierung der entsprechenden Carbonsäureester, -amide oder -halogenide hergestellt werden. Die Bildung von Carbonsäureamiden aus Carbonsäurees tern und Aminen in Gegenwart von Trialkylaluminium oder Dialkylaluminiumhalogenid, zum Beispiel mit Trimethylaluminium oder Dimethylaluminiumchlorid, ist von S. M. Weinreb in Org. Synthesis, VI, Seite 49 (1988) beschrieben. Die Carbonsäureester sind erhältlich durch die Umsetzung von trans-1,3-Dihalogenpropen (zum Beispiel trans-1,3-Dichlorpropen) mit entsprechenden Carbonsäureestem in Gegenwart starker Basen, zum Beispiel Alkalimetallamiden, umsetzt.
  • Die stereoselektive Herstellung von Verbindungen der Formel B ist noch nicht befriedigend gelöst, besonders im Hinblick auf ein industrielles Herstellungsverfahren. Es wurde nun überraschend gefunden, dass man stereoselektiv 2-Alkyl-3-phenyl-propanole in nur drei Verfahrensstufen in hohen Ausbeuten herstellen kann. Wenn man geeignet substituierte Benzaldehyde mit Carbonsäureestern zu 2-Alkyl-3-hydroxy-3-phenylcarbonsäureestern kondensiert, fallen die gewünschten Diastereomeren in überraschend hohen Ausbeuten überwiegend als kristalline Verbindungen an, die leicht abgetrennt werden können. Nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Abgangsgruppe werden dann durch Elimination mit starken Basen mit überraschend hoher Regioselektivität 2-Alkylzimtsäureester gebildet. Die nach Hydrierung erhaltenen Allylalkohole lassen sich wiederum in Gegenwart bestimmter Katalysatoren zu praktisch enantiomerenreinen 2-Alkyl-3-phenyl-1-propanolen hydrieren. Diese Alkohole können dann in an sich bekannter Weise durch Halogenierung in die Verbindungen der Formel B übergeführt werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyloxy darstellen, und R3 C1-C6-Alkyl bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
    • a) eine Verbindung der Formel II
      Figure 00040001
      worin R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III,
      Figure 00040002
      worin R3 die zuvor angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt,
      Figure 00040003
      worin R7 für C1-C12-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
    • b) die kristalline Verbindung der Formel IV isoliert, die OH-Gruppe in eine Abgangsgruppe überführt, und die eine Abgangsgruppe enthaltende Verbindung in Gegenwart einer starken Base zu einer Verbindung der Formel V umsetzt,
      Figure 00040004
    • c) die Carbonsäureester der Formel V zum Alkohol der Formel VI reduziert,
      Figure 00040005
    • d) den Alkohol der Formel VI in Gegenwart von Wasserstoff und katalytischer Mengen eines Metallkomplexes als asymmetrischem Hydrierkatalysator, der Metalle aus der Gruppe Ruthenium, Rhodium und Iridium enthält, an die chirale bidentate Liganden gebunden sind, zu einer Verbindung der Formel I hydriert.
  • R1 und R2 können als Alkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • R1 und R2 können als Halogenalkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atome enthalten. Beispiele sind Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 2-Chlorethyl und 2,2,2-Trifluorethyl.
  • R1 und R2 können als Alkoxy linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy, n-, i- und t-Butyloxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
  • R1 und R2 können als Alkoxyalkyl linear oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 und besonders 1 oder 2 C-Atome, und die Alkylgruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. Beispiele sind Methoxymethyl, 1-Methoxyeth-2-yl, 1-Methoxyprop-3-yl, 1-Methoxybut-4-yl, Methoxypentyl, Methoxyhexyl, Ethoxymethyl, 1-Ethoxyeth-2-yl, 1-Ethoxyprop-3-yl, 1-Ethoxybut-4-yl, Ethoxypentyl, Ethoxyhexyl, Propyloxymethyl, Butyloxymethyl, 1-Propyloxyeth-2-yl und 1-Butyloxyeth-2-yl.
  • R1 und R2 können als C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyloxy linear oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 und besonders 1 oder 2 C-Atome, und die Alkyloxygruppe enthält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. Beispiele sind Methoxymethyloxy, 1-Methoxyeth-2-yloxy, 1-Methoxyprop-3-yloxy, 1-Methoxybut-4-yloxy, Methoxypentyloxy, Methoxyhexyloxy, Ethoxymethyloxy, 1-Ethoxyeth-2-yloxy, 1-Ethoxyprop-3-yloxy, 1-Ethoxybut-4-yloxy, Ethoxypentyloxy, Ethoxyhexyloxy, Propyloxymethyloxy, Butyloxymethyloxy, 1-Propyloxyeth-2-yloxy und 1-Butyloxyeth-2-yloxy.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 Methoxy- oder Ethoxy-C1-C4-Alkyloxy, und R2 stellt bevorzugt Methoxy oder Ethoxy dar. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 1-Methoxyprop-3-yloxy und R2 Methoxy bedeuten.
  • R3 kann als Alkyl linear oder verzweigt sein und bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten. Beispiele sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, Pentyl und Hexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt in den Verbindungen der Formel I R3 Isopropyl dar.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R1 Methoxy-n-propoxy, R2 Methoxy und R3 Isopropyl darstellen.
  • R7 bedeutet bevorzugt C1-C6- und besonders bevorzugt C1-C4-Alkyl; einige Beispiele sind Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl.
  • Die in der Verfahrensstufe a) verwendeten Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind bekannt oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel II sind in der EP-A 0 678 503 beschrieben. Die Reaktion wird vorteilhaft bei niedrigen Temperaturen, zum Beispiel 0–40 °C, in Gegenwart wenigstens äquivalenter Mengen einer starken Basen durchgeführt. Die Reaktion wird ferner zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei Ether wie zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan besonders geeignet sind. Geeignete starke Basen sind insbesondere Alkalimetallalkoholate und -sekundäramide, zum Beispiel Li-Diisopropylamid.
  • Das gewünschte Diastereomere der Formel IV wird überraschend bis zu etwa 75% gebildet. Die Verbindungen der Formel IV sind überraschend kristallin und können daher in einfacher Weise ohne grosse Verluste mittels Extraktion und Kristallisation isoliert werden.
  • Die Überführung der OH-Gruppe in eine Abgangsgruppe in der Reaktionsstufe b) ist an sich bekannt. Besonders geeignet ist die Umsetzung mit Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, beziehungsweise deren Anhydriden (Acylierung). Einige Beispiele für Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methylsulfonsäure und Trifluormethylsulfonsäure. Die Verwendung von Essigsäureanhydrid hat sich besonders bewährt. Die Elimination wird zweckmässig in Gegenwart von starken Basen vorgenommen, wobei Alkalimetallalkoholate wie Kaliumtertiärbutylat besonders geeignet sind. Die Gegenwart von Lösungsmitteln wie Ethern ist zweckmässig. Die Reaktion wird vorteilhaft bei niedrigen Temperaturen, zum Beispiel 0–40 °C, durchgeführt. Vorteilhaft wird die Eliminationsreaktion direkt in der Reaktionsmischung zur Acylierung durchgeführt, Die Elimination führt mit überraschend hoher Regioselektivität zu den gewünschten Z-Iso meren. Diese sind kristallin und können daher in einfacher Weise ohne grosse Verluste mittels Extraktion und Kristallisation isoliert werden. Die Ausbeuten liegen über 80%.
  • Die Verfahrensstufe d) wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, zum Beispiel –40 °C bis 0 °C, und vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Kohlenwasserstoffe (Pentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol). Zur Hydrierung werden zweckmässig Metallhydride in wenigstens äquimolaren Mengen verwendet, zum Beispiel LiH, NaH, NaBH4, LiAIH4, sowie Alkylmetallhydride wie Methyl-, Ethyl-, Isopropylaluminium-dihydrid oder -zinntrihydrid, Dimethyl-, Diethyl-, Triisopropyl- und Triisobutylaluminiumhydrid oder -zinndihydrid, und Tributylzinnhydrid. Die Verbindungen können mittels Extraktion abgetrennt und mittels Destillation gereinigt werden. Die Ausbeuten betragen über 90%.
  • Die asymmetrische Hydrierung der Verfahrensstufe d) von α,ß-ungesättigten Carbonsäuren mit homogenen, asymmetrischen Hydrierkatalysatoren ist an sich bekannt und zum Beispiel von John M. Brown in E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I bis III, Springer Verlag, 1999, Seiten 121 bis 182 beschrieben. Besonders wirksam sind Ruthenium- und Rhodiumkatalysatoren. Als Liganden werden häufig chirale ditertiäre Diphosphine verwendet, deren Phosphingruppen in 1,2-, 1,3- oder 1,4-Stellung einer C2-C4-Kohlenstoffkette gebunden sind. Die Grundgerüste der chiralen ditertiären Diphosphine können offenkettig, mono- oder polycyclisch sein. Die Phosphingruppen können mit gleichen oder verschiedenen, vorzugsweise gleichen Resten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C6-C12-Aryl, und C6-C12-Aryl- C1-C4-Alkyl. Cycloalkyl und Aryl können unsubstituiert oder mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Fluoralkyl oder C-C12-Sekundäramino substituiert sein. Geeignete Phosphingruppen sind auch Phosphanyl, bevorzugt fünfgliedriges Phosphanyl, das gegebenenfalls in einer oder beiden α-Stellungen mit C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist.
  • Einige Beispiele für chirale ditertiäre Diphosphine sind (R''2P steht zum Beispiel für gegebenenfalls substituiertes Diphenylphosphino oder Dicyclohexylphosphino) 1,2-Di-R''2P-propan, 2,3-Di-R''2P-butan, 1,2-Di-R''2P-norbornan oder -norbornadien, 1,2-Di-R''2P-cyclopentan, 1,2-Di-R''2P-N-methyl-pyrrolidin, 2,2'-Di-R''2P-biphenyl oder -binaphthyl, 2,2'-Di-R''2P-6-methyl -oder -6,6'-dimethylbiphenyl, 2,2'-Di-R''2P-6-methoxy -oder -6,6'-dimethoxybi-phenyl, und 1-(α-R''2P-ethyl)-2-R''2P-ferrocen.
  • Gute optische Ausbeuten werden mit Metallkomplexen der Formeln VII oder VIIa erzielt, [LMeYZ] (VII), [LMeY]+E– (VIIa),worin
    • Me
    Rhodium bedeutet;
    Y
    für zwei Olefine oder ein Dien steht;
    Z
    Cl, Br oder I bedeutet;
    E–
    das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure darstellt; und
    L
    für einen chiralen Liganden aus der Gruppe der ditertiären Diphosphine steht, in denen die Phosphingruppen an eine C2-C4-Kette des Diphosphingrundgerüstes gebunden sind, und das Diphosphin zusammen mit dem Rhodiumatom einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bildet.
  • Bei Y in der Bedeutung als Olefin kann es sich um C2-C12-, bevorzugt C2-C6- und besonders bevorzugt C2-C4-Olefine handeln. Beispiele sind Propen, But-1-en und besonders Ethylen. Das Dien kann 5 bis 12 und bevorzugt 5 bis 8 C-Atome enthalten und es kann sich um offenkettige, cyclische oder polycyclische Diene handeln. Die beiden Olefingruppen des Diens sind bevorzugt durch ein oder zwei CH2-Gruppen verbunden. Beispiele sind 1,3-Pentadien, Cyclopentadien, 1,5-Hexadien, 1,4-Cyclohexadien, 1,4- oder 1,5-Heptadien, 1,4- oder 1,5-Cycloheptadien, 1,4- oder 1,5-Octadien, 1,4- oder 1,5-Cyclooctadien und Norbomadien. Bevorzugt stellt Y zwei Ethylen oder 1,5-Hexadien, 1,5-Cyclooctadien oder Norbornadien dar.
  • In Formel VII steht Z bevorzugt für Cl oder Br. Beispiele für E1 sind ClO4 –, CF3SO3 –, CH3SO3 –, HSO4 –, BF4 –, B(Phenyl)4 –, PF6 –, SbCl6 –, AsF6 – oder SbF6 –.
  • Es wurde gefunden, dass Liganden mit einem Biphenylgerüst besonders für die asymmetrische Hydrierung der Verbindungen der Formel VI geeignet sind. Mit diesen Liganden in den Metallkomplexen der Formeln VII und VIIa können optische Ausbeuten von mindestens 95% ee erreicht werden, was für die Herstellung im industriellen Massstab eine erhebliche Kosteneinsparung bedeutet. In der Verfahrensstufe d) werden daher bevorzugt Metallkomplexe der Formeln VII und VIIa eingesetzt, worin L die Liganden der Formel VIII bedeutet,
    Figure 00090001
    worin
    m und n je für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 stehen, und R8 und R9 Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, bedeuten; und
    X1 und X2 unabhängig voneinander Sekundärphosphino darstellen.
  • Substituenten sind vorzugsweise in der 6-Stellung oder den 6,6'-Stellungen gebunden.
  • R8 und R9 können als Alkyl bevorzugt 1 bis 2 C-Atome enthalten. Bevorzugt ist lineares Alkyl. Beispiele für R8 und R9 in der Bedeutung von Alkyl sind Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl. Bevorzugt sind Methyl und Ethyl und besonders bevorzugt ist Methyl.
  • R8 und R9 können als Alkoxy bevorzugt 1 bis 2 C-Atome enthalten. Bevorzugt ist lineares Alkoxy. Beispiele für R8 und R9 in der Bedeutung von Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy, n-, i- und t-Butoxy. Bevorzugt sind Methoxy und Ethoxy und besonders bevorzugt ist Methoxy.
  • Die Gruppen X1 und X2 können verschieden und vorzugsweise gleich sein und der Formel PR10R11 entsprechen, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für verzweigtes C3-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, oder unsubstituiertes oder mit ein bis drei C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, oder -CF3 substituiertes Phenyl stehen.
  • Besonders bevorzugt sind Liganden der Formel VIII, worin X1 und X2 eine Gruppe PR10R11 bedeuten, worin R10 und R11 je Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, oder mit 1 oder 2 Methyl, Methoxy oder CF3 substituiertes Phenyl bedeutet.
  • Die als Katalysatoren verwendeten Metallkomplexe können als getrennt hergestellte isolierte Verbindungen zugegeben werden, oder auch in situ vor der Reaktion gebildet und dann mit dem zu hydrierenden Substrat vermischt werden. Es kann vorteilhaft sein, bei der Reaktion unter Verwendung von isolierten Metallkomplexen zusätzlich Liganden zuzugeben, oder bei der in situ Herstellung einen Überschuss der Liganden einzusetzen. Der Überschuss kann zum Beispiel bis 10 Mol und vorzugsweise 0,001 bis 5 Mol betragen, bezogen auf die zur Herstellung verwendete Metallverbindung.
  • Die Verfahrensstufe d) kann bei tiefen oder erhöhten Temperaturen, zum Beispiel Temperaturen von –20 bis 150 °C, bevorzugt von –10 bis 100 °C, und besonders bevorzugt von 10 bis 80 °C durchgeführt werden. Die optischen Ausbeuten sind im allgemeinen bei tieferer Temperatur besser als bei höheren Temperaturen.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren kann bei Normaldruck oder bevorzugt bei Überdruck durchgeführt werden. Der Druck kann zum Beispiel von 105 bis 2 × 107 Pa (Pascal) betragen.
  • Katalysatoren werden bevorzugt in Mengen von 0,0001 bis 10 Mol-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 10 Mol-%, und insbesondere bevorzugt 0,01 bis 5 Mol-% verwendet, bezogen auf die zu hydrierende Verbindung.
  • Die Herstellung der Katalysatoren sowie die Verfahrensstufe d) und die anderen Verfahrensstufen können ohne oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei ein Lösungsmittel oder Gemische von Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Di- und Tetrachlorethan), Nitrile (Acetonitril, Propionitril, Benzonitril), Ether (Diethylether, Dibutylether, t-Butylmethylether, Ethylen-glykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether), Ketone (Aceton, Methylisobutylketon), Carbonsäureester und Lactone (Essigsäureethyl- oder -methylester, Valerolacton), N-substituierte Lactame (N-Methylpyrrolidon), Carbonsäureamide (Dimethylamid, Dimethylformamid), acyclische Harnstoffe (Dimethylimidazolin), und Sulfoxide und Sulfone (Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfoxid, Tetramethylensulfon) und Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonomethylether) und Wasser. Die Lösungsmittel können alleine oder in Mischung von wenigstens zwei Lösungsmitteln verwendet werden.
  • Die Reaktion kann in Gegenwart von Cokatalysatoren durchgeführt werden, zum Beispiel quaternären Ammoniumhalogeniden (Tetrabutylammoniumiodid) und/oder in Gegenwart von Protonensäuren, zum Beispiel Mineralsäuren, durchgeführt werden.
  • Mit dem erfindungsgemässen regioselektiven und enantioselektiven Verfahren können die Zwischenprodukte der Formel (B) über alle Verfahrensstufen in Ausbeuten von wenigstens 50 Gew.-% hergestellt werden, bezogen auf die Verbindungen der Formel II. Die hohen Gesamtausbeuten machen das Verfahren für den industriellen Einsatz geeignet.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen (Zwischenprodukte) der Formel VI,
    Figure 00110001
    worin R1, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verbindungen (Zwischenprodukte) der Formel IV,
    Figure 00110002
    worin R1, R2, R3 und R7 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben.
  • Für R1, R2, R3 und R7 gelten die zuvor beschriebenen Ausführungsformen und Bevorzugungen.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
  • A) Herstellung von (R)-3-[4'-CH3O-3'-(CH3O(CH2)3O)-phen-1-yl]-2-isopropyl-propan-1-ol (A4)
    Figure 00110003
  • Eine Lösung von 436 ml Diisopropylamin und 2,6 l Tetrahydrofuran wird auf –20° C gekühlt und während 15 Minuten 1,234 l n-Hexyllithium (2,5 M in Hexan) zugetropft. Eine Lösung von 368 g Isovaleriansäureethylester in 1,7 l Tetrahydrofuran wird während 15 Minuten bei –20° C zugetropft. Nach weiteren 10 Minuten wird eine Lösung von 584 g 4-Methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzaldehyd ( EP 0 678 503 ) in 1,7 l Tetrahydrofuran zugetropft und während 40 Minuten bei –20°C nachgerührt. Dann werden 2,15 l gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugetropft und anschliessend mit Essigester (2 × 8 l) extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander mit 0,5 N Salzsäure (1 × 4.3 l), Wasser (1 × 4.4 l) und Sole (1 × 4.4 l) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat (1,6 kg) getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Aus dem Rückstand wird mittels Kristallisation aus Essigester (1 l) und Hexan (11 l) die Titelverbindung A1 als weisser Feststoff erhalten (656 g, 72 %): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ: 0,90 – 1,04 (m, 9H), 1,97 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (q, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,75 – 6,90 (m, 3H) ppm.
  • Figure 00120001
  • Eine Lösung von 20 g A1 und 0,4 g 4-Dimethylaminopyridin in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 0° C gekühlt. Man tropft 6,3 ml Essigsäureanhydrid zu und rührt das Reaktionsgemisch während 1 Stunde. Dann wird eine Lösung von 19,0 g Kalium-tertiär-butylat in 140 ml Tetrahydrofuran während 0,5 Stunden bei –2°C bis 0°C zugetropft und anschliessend 2 Stunden bei 0° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 250 ml tertiär-Butylmethylether und 250 ml Eiswasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit 250 ml tertiär-Butylmethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander mit 250 ml Wasser und 250 ml Sole gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat (50 g) getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Aus dem Rückstand wird mittels Flashchromatographie (SiO2 60F/Essigester Hexan 1:4) die reine Titelverbindung A2 als farbloses Oel erhalten (17.45 g, 92.6 %): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ: 1,26 (d, 6H), 1,35 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 6,85–7,0 (m, 3H), 7,49 (s, 1H) ppm.
  • Figure 00130001
  • Eine Lösung von 37,0 g A2 in 410 ml Toluol wird auf –20° C gekühlt und während 20 Minuten mit 229 ml Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (1,2 M in Toluol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei – 20° C gerührt und anschliessend langsam mit 220 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird mit 1,5 l 1N HCl versetzt und mit tertiär-Butylmethylether (3 × 1 l) extrahiert. Die organischen Phasen werden nacheinander mit 1,2 l Wasser und 1,2 l Sole gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampferr eingedampft. Aus dem Rückstand wird mittels Kurzwegdestillation die reine Titelverbindung A3 als farbloses Oel erhalten (29,7 g, 91.8 %): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1,08 (d, 6H), 1,93 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,10 (d, 2H), 4,77 (bs, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,93 (m, 1H) ppm.
  • Figure 00130002
  • 1,2 mg (0,0026 mMol) [Rh(Norbornadien)Cl]2 und 3,83 mg (0,0054 mMol) (R)-(4,4',5,5',6,6'-Hexamethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(diphenylphosphin) werden in einem Kolben mit Magnetrührer durch mehrmaliges Evakuieren und Spülen mit Argon unter Argon gesetzt. Dann werden 10 ml entgastes Toluol zugegeben und während 15 Minuten gerührt. Anschliessend werden 3,75 g (0,01275 mol) A3 und 20 ml entgastes Toluol in einen unter einer Argonatmosphäre stehenden 50 ml Schlenkkolben eingetragen. Unter leichtem Erwärmen wird solange gerührt bis sich eine homogene Lösung bildet. Die Katalysator- und Substratlösung werden nacheinander mittels Stahlkapillare in einen unter Argon stehenden 50 ml Stahlautoklav gepresst. In 3 Spülzyklen (Argon 20 bar/Wasserstoff 20 bar) werden schliesslich 1000 bar Wasserstoff aufgepresst. Der Autoklav wird auf 30°C erwärmt und die Hydrierung wird durch Einschalten des Rührers gestartet. Der Reaktionsverlauf kann über den Wasserstoffverbrauch (Druckabfall im Wasserstoffreservoir) verfolgt werden. Nach einer Reaktionszeit von 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingeengt und die rohe Titelverbindung A4 als leicht gelbliches Oel erhalten (3.75 g, quantitativ): Die Enantiomerenreinheit des Pro dukts (gemessen mittels HPLC: Säule Chiralcel ODH 0,46×25 cm; Hexan/iPrOH: 95/5; T: 20°C; Fluss: 0,6 ml/min; S-Produkt: 22,9 min; R-Produkt: 25,3 min; Edukt: 27,8 min; UV: 210 nm) beträgt > 95% ee (R).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0,96 (m, 6H), 1,2 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,70–6,85 (m, 3H) ppm.
  • Beispiel A5: Herstellung von A4
  • Es wird analog Beispiel 1 verfahren, aber der Ligand ((R)-(6,6'-Dimethoxybiphenyl-2,2'-diyl)bis(dicyclobutylphosphin)) für den Katalysator verwendet.
  • Die Reaktion wird nach 18 Stunden abgebrochen. Der Umsatz beträgt 100%, die Enantiomerenreinheit beträgt 96.3% (R).

Claims (24)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
    Figure 00150001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyloxy darstellen, und R3 C1-C6-Alkyl bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00150002
    worin R1 und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III,
    Figure 00150003
    worin R3 die zuvor angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IV umsetzt,
    Figure 00150004
    worin R7 für C1-C12-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht, b) die kristalline Verbindung der Formel IV isoliert, die OH-Gruppe in eine Abgangsgruppe überführt, und die eine Abgangsgruppe enthaltende Verbindung in Gegenwart einer starken Base zu einer Verbindung der Formel V umsetzt,
    Figure 00160001
    c) die Carbonsäureester der Formel V zum Alkohol der Formel VI reduziert,
    Figure 00160002
    d) den Alkohol der Formel VI in Gegenwart von Wasserstoff und katalytischer Mengen eines Metallkomplexes als asymmetrischem Hydrierkatalysator, der Metalle aus der Gruppe Ruthenium, Rhodium und Iridium enthält, an die chirale bidentate Liganden gebunden sind, zu einer Verbindung der Formel I hydriert.
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methoxy- oder Ethoxy-C1-C4-Alkyloxy und R2 Methoxy oder Ethoxy darstellt.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 1-Methoxyprop-3-yloxy und R2 Methoxy bedeuten.
  4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl bedeutet.
  5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Isopropyl ist.
  6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 1-Methoxy-n-propyloxy und R2 Methoxy bedeuten, und R3 für Isopropyl steht.
  7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe a) bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart eines sekundären Lithiumamids durchführt.
  8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) die Hydroxylgruppe erst acyliert und dann die Elimination bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats im Reaktionsgemisch der Acylierung durchführt.
  9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe c) bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart von Metallhydriden als Reduktionsmittel durchführt.
  10. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe d) in Gegenwart von Metallkomplexen der Formeln VII oder VIIa als Hydrierkatalysatoren durchführt, [LMeYZ] (VII), [LMeY]+E– (VIIa),worin Me Rhodium bedeutet; Y für zwei Olefine oder ein Dien steht; Z Cl, Br oder I bedeutet; E– das Anion einer Sauerstoffsäure oder Komplexsäure darstellt; und L für einen chiralen Liganden aus der Gruppe der ditertiären Diphosphine steht, in denen die Phosphingruppen an eine C2-C4-Kette des Diphosphingrundgerüstes gebunden sind, und das Diphosphin zusammen mit dem Rhodiumatom einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bildet.
  11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass L der Formel VIII entspricht,
    Figure 00170001
    worin m und n je für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 stehen, und R8 und R9 Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-C4-Alkyl und C1-C4-Alkoxy, bedeuten; und X1 und X2 unabhängig voneinander Sekundärphosphino darstellen.
  12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Substituenten in der 6-Stellung oder den 6,6'-Stellungen gebunden sind.
  13. Verfahren gemäss den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass R8 und R9 Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy bedeuten.
  14. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppen X1 und X2 gleich oder verschieden sind und der Formel -PR10R11 entsprechen, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für verzweigtes C3-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, oder unsubstituiertes oder mit ein bis drei C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, oder -CF3 substituiertes Phenyl stehen.
  15. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln VIII n für 0 steht, und X1 und X2 eine Gruppe PR1011 bedeuten, worin R10 und R11 je Cyclopbutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Methyl, Methoxy oder CF3 substituiertes Phenyl darstellen.
  16. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe d) bei Temperaturen von –20 bis 150 °C durchführt.
  17. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe d) bei Überdruck durchführt.
  18. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck von 105 bis 2 × 107 Pa (Pascal) beträgt.
  19. Verbindungen der Formel VI,
    Figure 00180001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyloxy darstellen, und R3 C1-C6-Alkyl bedeutet.
  20. Verbindungen gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methoxy- oder Ethoxy-C1-C4-Alkyloxy und R2 Methoxy oder Ethoxy darstellen, und R3 für C1-C4-Alkyl steht.
  21. Verbindungen gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R1 1-Methoxy-n-propyloxy und R2 Methoxy bedeuten, und R3 für Isopropyl steht.
  22. Verbindungen der Formel IV,
    Figure 00190001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyloxy darstellen, und R3 C1-C6-Alkyl bedeutet, und R7 für C1-C12-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  23. Verbindungen gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methoxy- oder Ethoxy-C1-C4-Alkyloxy und R2 Methoxy oder Ethoxy darstellen, R3 für C1-C4-Alkyl steht, und R7 C1-C4-Alkyl bedeutet.
  24. Verbindungen gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R1 1-Methoxy-n-propyloxy und R2 Methoxy bedeuten, R3 für Isopropyl steht, und R7 Methyl oder Ethyl bedeutet.
DE60116874T 2000-07-03 2001-06-26 Verfahren zur herstellung von (r)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanolen Expired - Lifetime DE60116874T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH13182000 2000-07-03
CH131800 2000-07-03
PCT/CH2001/000398 WO2002002487A1 (en) 2000-07-03 2001-06-26 Process for the preparation of (r)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60116874D1 DE60116874D1 (de) 2006-04-13
DE60116874T2 true DE60116874T2 (de) 2006-11-02

Family

ID=4565375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60116874T Expired - Lifetime DE60116874T2 (de) 2000-07-03 2001-06-26 Verfahren zur herstellung von (r)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanolen

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6881868B2 (de)
EP (1) EP1296912B1 (de)
JP (1) JP4841799B2 (de)
CN (1) CN1293026C (de)
AR (1) AR029558A1 (de)
AT (1) ATE316518T1 (de)
AU (1) AU2001273762A1 (de)
BR (1) BR0112128A (de)
CA (1) CA2414844C (de)
DE (1) DE60116874T2 (de)
TW (1) TW575537B (de)
WO (1) WO2002002487A1 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003304125A1 (en) * 2002-12-18 2004-12-03 Cardinal Cg Company Plasma-enhanced film deposition
DE102005052195A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
EP1979323A1 (de) * 2006-01-30 2008-10-15 Speedel Experimenta AG Verfahren zur stereoselektiven zubereitung von alkoholen aus alpha, beta-ungesättigten verbindungen
EP1921069A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-14 Speedel Experimenta AG Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-3-heterocyclyl-prop-2-en-1-olen
TW200837046A (en) * 2006-11-08 2008-09-16 Speedel Experimenta Ag Process for preparing organic compounds
EP1939182A1 (de) * 2006-12-22 2008-07-02 Speedel Experimenta AG Verfahren zur Herstellung von (R oder S)-2-Alkyl-3-heterocyclyl-1-propanolen
EP1958666A1 (de) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterozyklische substituierte Alkanamide als therapeutische Verbindungen
AR065792A1 (es) * 2007-03-21 2009-07-01 Speedel Experimenta Ag Proceso para preparar (r o s) -5- (1 -azido-3-(6-metoxi-5-(3-metoxi-propoxi) -piridin-3-ilmetil) -4-metil- pentil) -3-alquil-dihidro-furan-2-ona
EP2178816A1 (de) * 2007-07-11 2010-04-28 DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH & Co KG Alpha-substituierte ?,?-ungesättigte e- oder z-aldehyde, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101801903A (zh) * 2007-07-11 2010-08-11 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 饱和醛的制备
DE102007049039A1 (de) 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
US8203005B2 (en) 2009-10-29 2012-06-19 Carbo Design Llc Manufacturing process for enantiomerically pure 8-aryloctanoic acids as Aliskiren
TW201202178A (en) 2010-06-04 2012-01-16 Chemo Iberica Sa Process for producing Aliskiren
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2709268A1 (de) * 1977-03-03 1978-09-07 Merck Patent Gmbh Diphenylaetherderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen enthaltend diese verbindungen
ZA838831B (en) * 1982-12-31 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co New nitro aliphatic compounds,process for preparation thereof and use thereof
JPH0694441B2 (ja) * 1992-11-18 1994-11-24 和光純薬工業株式会社 ＤＬ−スレオ−２−（３，４−ジ低級アルキルオキシ−α−ヒドロキシベンジル）イソ吉草酸アルキル及びその製造法
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
DE19516968A1 (de) * 1995-05-12 1996-11-14 Basf Ag Optisch aktive Phosphine, deren Herstellung, deren Metallkomplexe und Anwendung in der asymmetrischen Synthese
BR0112146A (pt) * 2000-07-03 2003-05-06 Speedel Pharma Ag Preparação de ácidos (r)-2-alquil-3-fenilpropiÈnicos

Also Published As

Publication number Publication date
EP1296912A1 (de) 2003-04-02
EP1296912B1 (de) 2006-01-25
CA2414844C (en) 2010-05-11
US6881868B2 (en) 2005-04-19
WO2002002487A1 (en) 2002-01-10
JP4841799B2 (ja) 2011-12-21
AR029558A1 (es) 2003-07-02
US20040092766A1 (en) 2004-05-13
BR0112128A (pt) 2003-05-13
CN1440374A (zh) 2003-09-03
DE60116874D1 (de) 2006-04-13
AU2001273762A1 (en) 2002-01-14
JP2004502656A (ja) 2004-01-29
CA2414844A1 (en) 2002-01-10
ATE316518T1 (de) 2006-02-15
TW575537B (en) 2004-02-11
CN1293026C (zh) 2007-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60116874T2 (de) Verfahren zur herstellung von (r)-2-alkyl-3-phenyl-1-propanolen
DE3874619T2 (de) Herstellungsverfahren eines optisch aktiven alkohols.
DE602005003572T2 (de) Ferrocenylliganden für homogene, enantioselektive hydrierungskatalysatoren
EP0612758A1 (de) Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
EP0646590A1 (de) Mit Fluoralkyl substituierte Ferrocenyldiphosphine als Liganden für homogene Katalysatoren
US6683206B2 (en) Preparation of (R -2-alkyl-3-phenylpropionic acids
EP1885733A1 (de) Ferrocenylliganden, herstellung und verwendung
EP0579797B1 (de) Diphosphinliganden
EP1763532B1 (de) 1,1'diphosphinoferrocene mit 2,2'-gebundenen achiralen oder chiralen resten
DE69628472T2 (de) Anzeigegerät und Zusammenbau seiner Treiberschaltung
DE69307706T2 (de) Verfahren zur enantioselektiven hydrierung der carbonylgruppe unter verwendung von ruthenium komplexen mit biphosphineliganden
DE602004008478T2 (de) Biphosphinrutheniumkomplexe mit chiralen diaminliganden als katalysatoren
EP1943211B1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-verbindungen mittels homogener katalyse
DE602004002114T2 (de) Substituierte ferrocenyldiphosphinligande für homogene hydrogenieringskatalysatoren
DE3148098C2 (de)
US5523458A (en) Process for producing optically active diaminohexanone derivative
DE602004012755T2 (de) Phosphor-enthaltende imidazoline und metallkomplexe davon
EP0559789A1 (de) Verfahren zur herstellung von alpha-alkyl-lactonen
EP1611114A2 (de) Amin-substituierte diphenyldiphosphine und deren verwendung in metallkomplexen für asymmetrische synthesen
EP0831087A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-4-arylpiperidinen
EP2262757B1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan-1,3-diolen
DE60302922T2 (de) Hydrierung von prochiralen Ketonen
EP1394170A1 (de) Verfahren zur Herstellung von cis-Alkenen und neue Katalysatoren hierfür
DE3244641A1 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die pyrethroid-synthese
DE4005515A1 (de) Verfahren zur herstellung von (alpha)-alkyllactonen

Legal Events

Date Code Title Description
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC