DE2709268A1

DE2709268A1 - Diphenylaetherderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen enthaltend diese verbindungen

Info

Publication number: DE2709268A1
Application number: DE19772709268
Authority: DE
Inventors: Joachim Dipl Chem Dr Gante; Hans-Adolf Dipl Chem Kurmeier; Reinhard Dr Lissner; Juergen Dipl Chem Maisenbacher; Dieter Dipl Chem Dr Orth; Erich Dipl Chem Dr Schacht
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1977-03-03
Filing date: 1977-03-03
Publication date: 1978-09-07
Also published as: ZA781230B; IT1113702B; IT7947985A0; FR2424899A1; SE7802373L; AU3381578A; ES467349A1; JPS53111025A; NL7802335A; IL54147A0; BE864487A

Description

• h- 27U926Ö

Merck Patent Gesellschaft
mit beschränkter Haftung

Darmstadt 28. Februar 1977

Diphenylätherderj.vate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen

Die Erfindung betrifft neue Diplienylätherderivate der allgemeinen Formel I,

worin

R F, Cl, Br oder CF₃,
Y . COOH, COOR², CH₂OH oder CH₂OAc,

R Alkyl oder Aryl mit jeweils bis zu 8 C-Atomen

und

Ac Acyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

109836/0294

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Substanzen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden. Diese, Aufgabe wurde durch Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit insbesondere wertvolle pharinakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen auf, die sich z.B. mit Hilfe des Plättchenaggregationstestes nach K. Breddin (Thrombos. Diathes. haemorrh. Supp. 27, 1968) nachweisen lassen. Die Beeinflussung der Thronibozytenfunktion im Sinne einer Aggregations-(Adhäsions-)Hemmung kann weiterhin am Kaninchen im Born-Test in vitro und ex vivo (Methodik in Anlehnung an Nature, Band 194, (1962), Seiten 927 bis

929) und im Fasertest nach Jakobi (Methodik in Anlehnung an Thrombos. Diathes. haemorrh., Band 26, 1971, Seiten 192 bis 202) nachgeweisen werden. Ferner zeigen sich beispielsweise fibrinolytische Eigenschaften (nachweisbar durch eine Bestimmung der Euglobulin-Lysis-Zeit am Kaninchen und in vitro im "hanging-clot"-Test nach der Methode von K.N. von Kaulla /J. Med. Chemistry, Band 8, (1965), Seiten 164 - 1667) sowie cholesterin- und triglyceridspiegelsenkende Eigenschaften, nachweisbar nach hierfür geläufigen Methoden.

Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

809836/0204.

■ G-

2 7 U 9 2 b Ö

Im folgenden bedeutet Z
die Gruppe

In der Formel I steht der Rest R bevorzugt in p-Stellung und bedeutet vorzugsweise F oder Cl. Der Rest Y nimmt bevorzugt die Bedeutungen COOH oder COOR an,

ρ
wobei R bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, insbesondere Methyl oder Äthyl, ferner auch Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.--Butyl oder 2
tert.-Butyl. Der Rest R kann aber auch geradkettj.ges oder verzweigtes Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl bedeuten, z.B. n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl oder n-Octyl und auch Aryl mit bis zu 8 C-Atomen, z.B. bevorzugt Phenyl, ferner o-, m- oder p-Tolyl oder o-, m- oder p-Acetamidophenyl. Der Rest Ac bedeutet bevorzugt Acetyl, kann aber auch Formyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl oder Octanoyl bedeuten.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens

1 2
einer der Reste R , Y, R oder Ac eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen I können durch die folgenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch:

in Ia R F bedeutet;

in Ib R¹ Cl bedeutet;

in Ic Y COOH oder COOR² bedeutet;

in Id Z 4-p-Chlorphenoxy-phenyl bedeutet;

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^τ 270926Β

in Ie Z 4-p-Chlorphenoxy-phenyl und

Y COOH COOCH₃ oder COOC₂H₅ bedeuten; in If Z 4-p-Chlorphenoxy-phenyl und

Y CH₂OH oder CH₀-OCOCH^ bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylätherderivaten der allgemeinen Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, das dadruch gekennzeichnet ist, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

Z-X II

worin

X einen in die Gruppe -CH=C(CH,)-Y umwandelbaren

Rest bedeutet und

Z land Y die oben angegebene Bedeutung haben, den Rest X in die Gruppe -CH=C(CH,)-Y umwandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

CH=CH(CH₃)-Y III

oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

f VQ iv

oder einem Salz einer solchen Verbindung, worin

1 2 die eine der Gruppen Q bzw. Q OH die andere dieser Gruppen L L Hal, OH oder eine funktionell abgewandelte

Hydroxygruppe und

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— Jr) — · c

Hal Cl, Br oder J
bedeuten und R¹ und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt

und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest Y in einen anderen Rest Y umwandelt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Diphenylätherderivate der allgemeinen Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nichtchemischem Wege.

Nachstehend haben, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, R¹, Y, R , Ac, Z, X, Q¹, Q², L oder Hai die bei den Formeln I bis IV angegebenen Bedeutungen.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., N.Y.) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III und IV sind teils bekannt, teils neu; sie können, wie unten näher angegeben, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, gewünschtenfalls auch in situ, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Im einzelnen stellt man die Verbindungen der Formel I zweckmäßig her, indem man

a) eine Verbindung der Formel Ha,

8 oYl3 6/0 2 9 A

Z-X¹ Ha

- j6 worin . Q.

X¹ eine zur Gruppe -CH=C(CH^)-Y solvoly-

sierbare Gruppe bedeutet, ^ 7 U b 2 b ö mit einem solvolysierenden Mittel behandelt oder

b) eine Verbindung der Formel Hb,

Z-X² Hb

worin

X eine zur Gruppe -CH=C(CH^)-Y reduzierbare Gruppe ist,
mit einem reduzierenden Mittel behandelt oder

c) eine Verbindung der Formel Hc,

Z-CHL-CT(CH₃ )-Y Hc

worin

L Hal, OH oder eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,

T H oder PO(OR³)_o,

R-^ Alkyl, Aryl oder Aralkyl mit jeweils

bis zu 12 C-Atomen und Hal Cl, Br oder J bedeutet, mit einem TL-abspaltenden Mittel behandelt.

Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Solvolyse (vorzugsweise Hydrolyse) entsprechend funktionell abgewandelter Verbindungen der Formel Ha und insbesondere durch Abspaltung der Gruppe TL aus Verbindungen der Formel Hc erhältlich.

In der Formel Ha bedeutet der Rest X vorzugsweise

-CH=C(CH₃)-W, worin

W eine von Y verschiedene funktionell abgewandelte COOH- oder CH₂0H-Gruppe bedeutet Eine Solvolyse dieser Substanzen gelingt in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen 'zwischen etwa -20 und +300°, vorzugsweise 0 und 120°.

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ORIGINAL INSPECTED

2 7ü

Als saure Katalysatoren verwendet man bei der Solvolyse zweckmäßig Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder saure Salze wie NH-Cl, als basische Katalysatoren Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Hexanol, Äther v/ie Diäthyläther, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Nitrile v/ie Acetonitril, Ketone wie Aceton, Sulfone wie Tetramethylensulfon, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder Gemische dieser Lösungsmittel, besonders Wasser enthalt ende Gemische.

In den Verbindungen der Formel Z-CH-C(CH^)-W bedeutet der Rest W insbesondere einen der folgenden Reste (worin die abzuspaltenden Gruppen R' und R" Reste beliebiger Art sein können und z.B. jeweils Alkyl mit vorzugsweise 1-4 C-Atomen bedeuten, wobei sie gleich oder verschieden und gemeinsam z.B. auch Tetramethylen oder Pentamethylen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, sein

können): CHaI,; COOR¹" (worin R¹" einen von R² verschiedenen Rest bedeutet, insbesondere Alkyl mit 9 - 12 C-Atomen oder einen beliebig substituierten Alkylrest); C(OR¹),; COOAcyl (worin Acyl den Rest einer Carbonsäure init bis zu 17 C-Atomen, vorzugsweise einen Acylrest der Formel Z-CH=C(CH₃)CO- bedeutet); CN; CONH₂; CONHR¹; CONR'R"; CONHOH; C(OH)=NOH; CONHNH₂; CON^; C(OR')=NH; C(NHg)=NNH₂; C(NHNH₂)=NH; CSOH; COSH;
CSOR^; CSNH₂; CSNHR'; CSNR¹R"; CH₂E, worin E Hai oder eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wie sie weiter unten beschrieben ist, bedeutet. Bevorzugt steht W für eine Nitril- oder Säureamidgruppe. Diese Verbindungen der Formel Z-CH=C(CH^)-W sind in an sich bekannter Weise erhältlich, z.B. durch Umsetzung von Aldehyden der

Formel Z-CHO mit Verbindungen der Formel CH₃-CH₂-Vi in alkalischem Milieu. Nitrile der Formel Z-CH=C(CH^)-CN

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Z'/Ü

.11-

können auch aus entsprechenden Halogeniden Z-CH=C(CH₃)-Hai mit KCN erhalten werden, die Säureamide und Iminoester durch partielle Hydrolyse und Alkoholyse der Nitrile.

Die OH-Gruppe im Rest E kann z.B. funktionell abgewandelt sein in Form eines ihrer Alkoholate, vorzugsweise in Form eines ihrer Alkalimetall- oder Erdalkalimetäll-Alkoholate, so z.B. eines ihrer Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesium-Alkoholate, als Ester, z.B. als Carbonsäureester, wobei der Acylrest vorzugsweise bis zu 7 C-Atome besitzt (z.B. Acetyl cder Benzoyl), als Alkyl- oder Arylsulfonsäureester (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 6, der Arylrest vorzugsweise 6 bis 10 C-Atome enthält), oder als Äther, z.B. als Alkyläther (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 6 C-Atome enthält), Aryläther (worin die Arylgruppe vorzugsweise 6 bis 10 C-Atome enthält) oder Aralkyläther (worin die Aralkylgruppe vorzugsweise 7 bis 11 C-Atome enthält). Ferner kommen die Borsäureester in Betracht, die intermediär bei der oxidativen Hydroborierung entstehen. Die OH-Gruppe kann auch als NHp-Gruppe oder als Diaζonium-Gruppe funktionell abgewandelt sein.

Nitrile der Formel Z-CH=C(CH₃)-CN und Amide der Formel Z-CH=C(CH₃)-CONH₂, Z-CH=C(CH₃)-CONHR' oder Z-CH=C(CH₃)-CONR¹R" werden zweckmäßig in stark alkalischem oder stark saurem Medium hydrolysiert (z.B. mit wässerig-alkoholischem Alkali), vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 16O°. Behandlung von Iminoäther-Hydrochloriden der Formel Z-CH=C(CH₃)-C(OR')=NH · HCl (worin R' die angegebene Bedeutung hat) mit Wasser in der Hitze führt zu Estern der Formel Z-CH=C(CH^)-COOR'.

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• Ία. .

Halogenatome in Verbindungen der Formel Z-CH=C(CH,)-CHpHal können ferner durch Behandeln mit fettsauren Salzen, z.B. Kaliumacetat oder Schwermetallacetaten, in inerten Lösungsmitteln wie DMF bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 100° in die entsprechenden Acyloxygruppen (Y = -CHpOAc) umgewandelt werden.

Ester- oder Orthoestergruppen in Verbindungen der Formel Z-CH=C(CH,)-W/W = CH₂-0-Aryl oder C(OR¹ )^/ können auch durch Einwirkung von Wasser, vorzugsweise~in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, in die entsprechenden Hydroxyverbindungen (Y = CHpOH oder COOH) übergeführt werden, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 - 100 und insbesondere zwischen 40 - 60°.

Primäre Amine der Formel Z-CH=C(CH,)-CHpNHp können diazotiert und durch Erwärmen in saurer wässeriger Lösung hydrolysiert werden, wobei Alkohole der Formel Z-CH=C(CH,)-CHpOH entstehen.

Verätherte OH-Gruppen werden zweckmäßig durch Einwirken von Halogenwasserstoffsäuren wie HBr oder HJ gespalten, wobei man vorteilhaft in Essigsäure oder wässeriger Essigsäure bei Temperaturen zwischen 60° und Siedetemperatur, insbesondere bei Siedetemperatur arbeitet. Die entstehenden Halogenverbindungen werden in der Regel anschließend mit alkoholischem Alkali, wie vorstehend angegeben, hydrolysiert.

Verbindungen der Formel I sind ferner durch Reduktion von Verbindungen der Formel Hb erhältlich. In diesen bedeutet die Gruppe X vorzugsweise den Rest -X^-Y, worin X^ eine zur Gruppe -CH=C(CH,)- reduzierbare Gruppe ist.

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- γί-

/^ 27Ü92ÖB

Im einzelnen steht Y/ insbesondere für -CR =C(CH,)-, -CH=C(CH₂R⁵)- oder -CR⁴=C(CH₂R⁵)-, worin R⁴ und R⁵ jeweils reduktiv entfernbare Reste, insbesondere OH,

OAc, Hal, SH, NH₅, Aralkyloxy oder Aralkylamino mit

2 jeweils bis zu 10 C-Atomen bedeuten. Ferner kann X

die Gruppe -CH=C(CH,)-Y¹ oder die Gruppe -X³-Y¹ be-

1 ·*
deuten, worin Y eine zur Gruppe Y, insbesondere zur Gruppe CH₀OH reduzierbare Gruppe ist. Im einzelnen steht Y insbesondere für CHO, eine funktionell abgewandelte, von Y verschiedene COOH- oder CHO-Gruppe oder Benzyloxymethyl.

Beispiele für Verbindungen der Formel Hb sind dementsprechend Carbonsäuren der Formel Z-CCl=C(CH₃)-COOH, Z-CH=C(CH₂Cl)-COOH, Z-CCI=C(CH₂Cl)-COOH und deren Alkylester sowie die entsprechenden Carbinole (CH₂OH statt COOH) und deren Acylate, ferner Aldehyde der Formel Z-CH=C(CH₅)-CHO und Benzyläther der Formel Z-CH=C(CH₃J-CH₂OCH₂-C₆H₅.

Die Reduktion dieser Ausgangsstoffe kann zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen. FUr katalytische Hydrierungen eignen sich als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Cobalt-Katalysatoren, ferner auch Mischkatalysatoren wie Kupfer-Chrom-Oxid.

Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palla dium in Betracht, die auf Trägern (z.B. Kohle, Calcium- carbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxide oder in fein- teiliger Form vorliegen können. Nickel- und Cobalt- Katalysatoren werden zweckmäßig als Raneymetalle einge- setzt. Man kann bei Drucken zwischen etwa 1 und 10 at und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +150° vor zugsweise zwischen 20 und 100°, hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B.

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- ν-

eines Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einer Carbonsäure wie Essigsäure, eines Esters· wie Äthylacetat, eines Äthers wie THF oder Dioxan. Man kann auch Lösungsmittelgemische verwenden, z.B. auch Wasser enthaltende Gemische.

Weiterhin ist als Methode zur Reduktion der Verbindungen Hb die Umsetzung mit nascierendem Wasserstoff geeignet, sofern der Substituent Y die Doppelbindung nicht allzustark aktiviert. Nascierenden Wasserstoff kann man beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B. die Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/Säure, Zinn/Säure verwenden. Als Säuren eignen sich z.B. Salzsäure oder Essigsäure. Auch eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol, oder Natrium oder Aluminium-Amalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Bei dieser Reduktionsmethode arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Sofern Alkohole der Formel Z-CH=C(CH₃)-CH₂OH hergestellt werden sollen, können als Reduktionsmittel komplexe Metallhydride wie LiAlH^, NaBH^ oder Natriumaluminiumbis-(alkoxyalkoxy)-dihydride wie NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂ sowie Diboran angewendet werden, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie BF₃, AlCl₃ oder LiBr. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere Äther wie Diäthyläther, THF, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglyme (Bis-(2-methoxyäthyl)-äther). Für eine Reduktion mit NaBH^ sind in erster Linie Alkohole wie Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel geeignet. Man reduziert vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +150°, insbesondere zwischen etwa 20 und 120°.

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AS-

270b2bb

Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist Zinn-(Il)chlorid, das insbesondere in Form seines Dihydrats in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder wässerigsaurer Lösung, z.B. in Gegenwart von Essigsäure und/ oder Salzsäure bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 150° zur Anwendung kommt.

Ein anderes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Zusatz von Phosphor und/oder Lösungsmitteln wie Essigsäure, vorzugsweise bei Temperatüren zwischen 100° und Siedetemperatur. Es ist auch möglich, Jodwasserstoff in situ zu erzeugen, indem man z.B. ein Gemisch aus KJ, rotem Phosphor und Phosphorsäure als Reduktionsmittel verwendet, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 100 und 150°.

Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkalischer oder ammoniakalkalischer Lösung; Eisen(II)hydroxid; Schwefelwasserstoff und dessen Abkömmlinge, insbesondere Metallhydrogensulfide, Metallsulfide und -polysulfide; SO₂ und dessen Abkömmlinge, z.B. Bisulfite und Sulfite.

Es ist mit Hilfe der genannten Methoden möglich, mehrere reduzierbare Gruppen in einem gegebenen Ausgangsstoff zu reduzieren, wobei dife Verbindungen der Formel I3b als Hilfsstufen der Reaktion durchlaufen werden, aber nicht isoliert zu werden brauchen.

Eine Verbindung der Formel I kann auch durch Einwirkung eines TL-abspaltenden Mittels auf eine Verbindung der Formel lic erhalten werden. In dieser bedeutet der Rest L vorzugsweise freies oder als Alkalimetallalkoholat funktionell abgewandeltes Hydroxy, und der Rest ΐ bedeutet vorzugsweise H. Als funktionell abgewandeltes OH kann L z.B. auch p-Toluolsulfonyloxy oder Methansulf onyloxy bedeuten, oder Halogen, wie vorzugsweise Chlor oder Brom oder auch Fluor oder Jod.

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• Mb- 270926b

Ist L freies OH und/oder ist T PO(OR^)₂, so kann die TL-Eliminierung in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Eisessig, Salzsäure, Schwefelsäure oder eirier SuIfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Essigsäure, Wasser oder einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 110° durchgeführt werden. Eine Dehydratisierung (TL = H₂O) läßt sich auch durch Einwirken eines Dehydratisierungsmittels, wie Acetanhydrid, zweckmäßig in der Siedehitze durchführen.

Bedeutet L Halogen oder funktionell(z.B. als Alkalimetallalkoholat) abgewandeltes OH und bedeutet T H, so kommen als TL-abspaltende Mittel auch basische Katalysatoren in Betracht. Außerdem kann man höhere Temperaturen anwenden. Geeignete basiche Katalysatoren sind z.B. anorganische oder organische Basen, wie NaOH, KOH, Natriumacetat, Kaliumpropionat, Na₂CO,, K₂CO,, Silberoxid, Alkoholate wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, Amine wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Dimethylanilin, Anilin, Pyridin, Collidin, Chinolin, Isochinolin oder Eliminierungsbasen, wie 1,5-Diazabicyclo/~3,4,0_7nonen-5· Man arbeitet zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylsulfoxid (DMSO), Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Hexanol bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. :

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- γ.

2 V Ü 9 Ü 6 B

Es ist auch möglich, diese TL-Eliminierung bei höheren Temperaturen, z.B. zwischen 100 und 200°, vorzugsweise zwischen 130 und 170°, in Abwesenheit eines Katalysators durchzuführen, wobei man mit oder ohne Lösungsmittel arbeiten kann; als Lösungsmittel eignen sich z.B. Phosphorsäurehexamethyltriamid (HMPT), DMSO, DMF.

Bedeutet L eine als Alkalimetallalkoholat abgewandelte Hydroxygruppe und T PO(OR )₂» so kann die TL-Abspaltung auch unter sehr milden Bedingungen, z.B. mit Wasser bei Temperaturen zwischen -5 und +50°, vorzugsweise etwa bei 0° durchgeführt werden. Dabei entstehen die gewünschten Verbindungen der Formel I unter Abspaltung von Estersalzen. Die Natur des Restes R^ ist bei dieser Umsetzung nicht kritisch, da er nicht in das gewünschte Reaktionsprodukt eingeht.

Die Ausgangsstoffe der Formel lic sind z.B. durch Umsetzung von Aldehyden der Formel ZCHO mit Organometallverbindungen der Formel CH-z-CHM-Y, worin M ZnHaI, MgHaI, Na, K, Li bedeutet, oder mit Organophosphorver-

bindungen der Formel CH,-CM/Po(OR³)₂_/-Y, worin R³ und M die angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse erhältlich. - Bevorzugt werden die Verbindungen lic durch Reaktion der Aldehyde ZCHO mit Organometallverbindungen der Formel CH₁₅-CHM-Y, worin M und Y die angegebenen Bedeutungen haben, und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse gewonnen. Die genannten Organometallverbindungen lassen sich ihrerseits z.B. durch Metallierung von Verbindungen der Formel CH^-CHp-A₁ worin der Rest A eine aktivierende Gruppe (z.B. einen eine benachbarte Carbonylgruppe tragenden Rest wie COOH oder COOR oder eine Cyangruppe) bedeutet, oder durch Umsetzung von Halogenverbindungen der Formel CH₅-CHHaI-Y, worin die Reste Hai und Y die angegebenen Bedeutungen haben, mit Zn oder Mg herstellen. Die Phosphorsäureester der Formel CH₃-CM/PO(OR³)₂27-Y sind

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^ 2VÜ926«

durch Metallierung aus den Estern der Formel CH^-CH--/PO(OR^)₂_7-Y zugänglich, die ihrerseits bekannt oder in für analoge Verbindungen an sich bekannter Weise herstellbar sind. Die Metallierung wird gleichfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt, zweckmäßig mit einer starken Base, z.B. mit einem Alkalimetallalkoholat (wie Natriummethylat, -äthylat, Kaliummethylat, -äthylat oder -isopropylat) oder einem Alkalimetalldialkylamid (wie Lithiumdiisopropylamid).

Verbindungen lic, in denen L eine als Alkalimetallalkoholat abgewandelte Hydroxygruppe und T PO(OR ) bedeuten, lassen sich durch Umsetzung eines Aldehyds ZCHO mit einem der genannten metallierten Phosphonosäureester der Formel CH₃-CM/PO(OR³)₂_7-Y herstellen.

Man arbeitet in inerten Lösungsmitteln wie THF, DMF, DMSO, HMPT bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und etwa 60 . Die Reaktion ist nach 0,5 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden beeendet.

Man erhält ein Primärprodukt der Formel Z-CHL-C(CH,)-/PO(OR )₂_7-Y» in dem L eine OM-Gruppe bedeutet, worin M dem Metallatom der verwendeten starken Base entspricht und z.B. Na oder Li ist. Aus diesem Primärprodukt der Formel lic wird dann erfindungsgemäß die Gruppe TL abgespalten.

Die beschriebene Methode, einen Aldehyd der Formel Z-CHO mit einem der genannten altivierten Propionsäure- oder Propylalkoholderivate umzusetzen und aus dem erhaltenen Zwischenprodukt der Formel lic TL abzuspalten, ist das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Diphenylätherderivate der Formel

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49. 27Ü926B

Die Verbindungen der Formell sind ferner erhältlich, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel IV oder einem Salz einer solchen Verbindung umsetzt. Die Ausgangsstoffe der Formel III sind z.B. durch Umsetzung von p-Q -Benzaldehyden und 2-Brom-propionsäurealkyIestern mit Zink, Verseifung und anschließende Dehydratisierung erhältlich. Diese Ausgangsstoffe der Formel IV sind in der Regel bekannt.

Man kann entweder ein Phenol der Formel III (Q = OH) mit einer Verbindung der Formel IV (Q = L) oder eine Verbindung der Formel III (Q = L) mit einem Phenol der Formel IV (Q = OH) umsetzen. Die Phenole liegen bei dieser Umsetzung vorzugsweise in Form der entsprechenden Phenolate, insbesondere der entsprechenden Natrium- oder Kaliumphenolate vor.

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^2VÜ92tl8

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie DMF oder HMPT mit Hilfe von Katalysatoren, wie Kupferpulver, bei Temperaturen zwischen etwa 50 und etwa 200, vorzugsweise zwischen 80 und 130°.

Gegebenenfalls kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel I den Rest Y in einen anderen Rest Y umwandeln. Insbesondere ist es möglich, den Rest Y durch Behandeln des Produkts mit reduzierenden, oxydierenden, solvolysierenden, veresternden, umesternden oder salzbildenden Mitteln in einen anderen Rest Y umzuwandeln.

So kann z.B. eine erhaltene Säure der Formel Z-CH=C(CH₃)-COOH oder ein erhaltener Ester der Formel Z-CH=C(CH,)-

p J

COOR zum entsprechenden Alkohol der Formel Z-CH=C(CH₇)-CHpOH reduziert werden, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie LiAlH- nach den oben angegebenen Methoden.

Weiterhin kann man umgekehrt einen erhaltenen Alkohol der Formel Z-CH=C(CH₃)-CHpOH zur entsprechenden Carbonsäure der Formel Z-CH=C(CH,)-COOH oxidieren, z.B. mit KMnO^, CrO, oder Ag₂O.

Ester der Formel Z-CH=C(CH₃)-COOR² oder Z-CH=C(CH₃)-CH₂OAc können zu den freien Carbonsäuren der Formel Z-CH=C(CH₃)-COOH oder Alkoholen der Formel Z-CH=C(CH₃)-CH₂OH solvolysiert, insbesondere hydrolysiert werden. Die Solvolyse, insbesondere Hydrolyse (Verseifung) dieser Ester erfolgt in der Regel unter den oben angegebenen Bedingungen der Solvolyse der Verbindungen der Formel Ha. Vorzugsweise behandelt man die Ester etwa 1 bis 48 Stunden mit NaOH, KOH oder K₂CO₃ in Methanol, Äthanol oder Isopropanol bei

Temperaturen zwischen etwa 20 und 120°; man kann jedoch auch sauer (z.B. mit Essigsäure/Salzsäure bei etwa 20 120°) oder neutral (mit V/asser bei etwa 100 - 200°, gewünschtenfalls unter Druck) hydrolysieren.

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27U926«

Weiterhin kann man eine erhaltene Säure der Formel Z-CH=C(CH,)-COOH mit einem Alkohol oder Phenol -der Formel R-OH verestern, z.B. in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, HpSO^, H^PO., Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers. Man arbeitet gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen etwa

0 und etwa 140°. Der Alkohol oder das Phenol werden vorzugsweise im Überschuß eingesetzt. Man kann das Reaktionswasser aceotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform oder 1,2-Dichloräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z.B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, CHpCl₂ oder

CHCl, verwenden und Basen wie Pyridin zusetzen kann.

Die Methyl- und Äthylester können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan oder -äthan in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden.

Weiterhin kann man Ester der Formel Z-CH=C(CH,)-COOR² herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der Carbonsäuren der Formel Z-CH=C(CH^)-COOH, vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- und Silbersalze, mit Halogeniden

ρ
der Formel R-HaI, insbesondere Alky!halogeniden, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol/ DMF oder Petroläther.

Man kann auch mehrstufig verestern, indem man z.B. eine Säure I zunächst in ihr Halogenid der Formel Z-CH=C(CH₃)-COHaI überführt und dieses mit einem Alkohol oder Phenol

der Formel R-OH oder einem entsprechenden Metallalkoholat

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umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie NaOH, KOH, Na₂CO₅, K₂CO₅ oder Pyridin. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß des Alkohols oder Phenols und/oder ein inertes Lösungsmittel und arbeitet bei Temperaturen zwischen und Siedetemperatur. Tert.-Alkylester sind z.B. aus den Säurechloriden und Kalium-tert.-alkoholaten erhältlich. Als Lösungsmittel kommen inerte organische wie Äther, THF oder Benzol infrage.

Ferner kann man Ester der Formel Z-CH=C(CH₅)-COOR herstellen durch Umesterung anderer Ester mit einem Über-

schuß des Alkohols oder Phenols R -OH oder durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel Z-CH=C(CH₃)-COOH mit beliebigen anderen Estern des einzuführenden Alkohols oder Phenols der Formel R-OH. Diese Verbindungen werden vorzugsweise im Überschuß eingesetzt. Man arbeitet insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren (z;B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure) bei Temperaturen zwischen 0 und 120°.

Mit Hilfe der angegebenen Veresterungsmethoden gelingt analog auch die Herstellung von Estern der Formel Z-CH=C(CH₅)-CHp-OAc aus Säuren der Formel AcOH (oder ihren Salzen, Halogeniden oder Anhydriden) mit Alkoholen der Formel Z-CH=C(CH,)-CH₂OH (oder ihren Metallalkoholaten oder Halogeniden). Die Acetate der Formel Z-CH=C(CH,,)-CH₂OCOCH₅ sind aus den Alkoholen zweckmäßig mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid, die Formiate der Formel Z-CH=C(CH^)-CH₂OCHO durch Erhitzen mit überschüssiger Ameisensäure erhältlich.

Eine Säure der Formel Z-CH=C(CH₅)-COOH kann durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Arginin-, Lysin-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Kupfer(l )-

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und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl-, Diäthyl- und Diisopropylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammoniumsalze.

Zur Herstellung des gewünschten Salzes kann man auch ein Salz des betreffenden Metalls mit einer anderen, vorzugsweise schwachen, leicht flüchtigen Säure verwenden, z.B. ein Acetat; so kann man zur Herstellung der

Kupfer(II)-Salze die Säuren der Formel Z-CH=C(CH₃)-COOH mit Cu(OOCCH^)₂ umsetzen.

Umgekehrt können Säuren der Formel Z-CH=C(CH,)-COOH aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden.

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• Sl₊. 27U926B

Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe infrage, die sich für die enterale (z.B. orale oder rektale), parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur

"IO parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu bekannten im Handel befindlichen thrombozytenaggregationshemmenden Substanzen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 10 und 1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,2 und 40 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzen speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

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Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.

In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung":

Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Chloro form oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisa tion.

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Beispiel 1

Man kocht 1 g 3-(p-4-Chlorphenoxypienyl)-inethacrylsäurenitril /erhältlich aus p-4-Chlorphenoxy-benzaldehyd durch Umsetzung mit Propionitril in Gegenwart von Natrium/ in 15 ml Äthanol und 2 ml Wasser mit 2 g KOH 40 Stunden, dampft ein, arbeitet den Rückstand wie üblich auf und erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure; F. 141 - 142°.

Beispiel 2

Man kocht 1 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäurenitril mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure zwei Stunden unter Stickstoff, dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter NaOH, wäscht mit Äther, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure; F. 141 - Ί42^Ο.

Beispiel 3

Man kocht 1 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäurenitril mit 3 ml n-Hexanol und 0,1 g konzentrierter H-SO^ 48 Stunden, gibt 3 ml Wasser zu, kocht weitere 48 Stunden, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure; F. 141 - 142°.

Beispiel· 4

Man kocht 1 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäureiminoäthyläther-hydrochlorid (erhältlich aus 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäurenitril und Äthanol/HCl in Äther bei 0°) mit 25 ml Wasser 1 Stunde. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäureäthylester als Öl; η _D 1,5963.

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- 2k--

< τ ·
Beispiel 5

Man kocht 2,9 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäureamid (erhältlich aus dem Nitril und Schwefelsäure bei 25°) und 5 g KOH in 100 ml Äthanol unter N₂ 3 Stun- den, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 3_(p_4_Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure; F. 141 - 142 .

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 1 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäureamid, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 Stunden gekocht und nach Zugabe von Wasser wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure; F. 141 - 142°.

Beispiel 7

Eine Lösung von 2,7 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-2-propenyl-1-amin (erhältlich aus 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäureamid mit LiAlH^) in 50 ml 15 %iger wässeriger Essigsäure wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1 g NaNO₂ in 5 ml Wasser versetzt. Man erwärmt eine Stunde auf 80°, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-2-propen-1-ol als öl.

Beispiel 8

Eine Lösung von 2,7 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-2-propen-1-al (erhältlich durch Reaktion von p-4-Chlorphenoxy-benzaldehyd mit 2-(Diäthylphosphono)-propionaldehyddiäthyl-acetal und nachfolgender Hydrolyse) in 12 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 0,6 g NaBH, in 15 ml Äthanol getropft. Man rührt 2 Stunden bei 20°,

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arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-2-propen-1-ol als Öl.

Beispiel 9

Man löst 2 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-2-propen-1-yl-benzyläther (erhältlich aus p-4-Chlorphenoxybenzaldehyd und 2-(Diäthylphosphono)-propyl-(1)-benzyläther) in 50 ml Methanol, hydriert an 0,5 g 5 %igem Pd-C-Katalysator bei 20° unter Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-2-propen-1-ol als Öl.

Beispiel 10

Eine Lösung von 33,5g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-3-hydroxy-propionsäureäthylester (herstellbar aus p-Chlorphenoxybenzaldehyd und 2-Brompropionsäureäthylester in Gegenwart von Zink) in 300 ml Toluol wird mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 8 Stunden mit Hilfe eines Wasserabscheiders gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung und Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselsäure (Laufmittel Chloroform) erhält man

3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäureäthylester als Öl; n²⁰ _D 1,5963.

Beispiel 11

a) Man löst 1 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-3-hydroxy-propionsäure (erhältlich durch Verseifung von 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-3-hydroxypropionsäureäthylester mit verdünnter NaOH) in 5 ml Essigsäure, versetzt mit 1 ml konzentrierter Salzsäure, läßt zwei Stunden bei 20° stehen und gießt auf Eis. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure, F. 141 - 142°.

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. gg. 270926b

b) Man löst 1 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure in 10 ml THF und tropft unter Rühren soviel ätherische Diazometnanlösung zu, bis keine Stickstoff-Entwicklung mehr beobachtet v/ird. Nach 20 Minuten dampft man ein und erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl^methacrylsäuremethylester als Öl.

Beispiel 12

Man kocht 1 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-3-hydroxy-propionsäure 2 Stunden mit 10 ml Acetanhydrid, gießt auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure, F. 141 - 142°.

Beispiel 13

3,5 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-3-chlorpropionsäureäthylester (erhältlich aus 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-3-hydroxy-propionsäureäthylester mit SOClJ und 1 g Triäthylamin werden in 50 ml Dioxan 30 Minuten gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure, F. 141 142°.

Beispiel 14

5 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-2-methyl-3-p-toluolsulfonyloxy-propionsäureäthylester (erhältlich durch Tosylierung der entsprechenden 3-Hydroxyverbindung) in 100 ml HMPT werden 12 Stunden auf 150° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl ^methacrylsäure, F. 141 - 142°.

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- ZJh-

270926b

Beispiel 15

a) Unter Kühlung werden 23 g Natrium in 500 ml Äthylpropionat eingetragen und 233 g p-4-Chlorphenoxybenzaldehyd (herstellbar durch Umsetzung von p-Chlordiphenyläther mit Äthoxalylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Verseifung des 2-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-glyoxylsäureäthylesters zur Säure und anschließende Abspaltung von CO2) zugegeben. Man läßt 12 Stunden, zuerst bei 0° und dann bei 25° stehen, versetzt zur Hydrolyse des gebildeten Zwischenproduktes der Formel Z-CH(ONa)-CH(CH₃)-COOC₂H₅ (Z = CKp)-C₆H₄-O-C₆H₄(P)-) und anschließende Wasserabspaltung mit Eisessig und V/asser und trennt die obere Schicht ab. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-' methacrylsäureäthylester als Öl; η _D 1,5963.

Analog lassen sich aus den entsprechenden Phenoxybenzaldehyden und Alkylpropbnaten die folgenden Verbindungen herstellen:

3-(p-2-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-methylester 3-(p-3-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-methylester 3-(p-4-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-methylester 3-(p-2-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-äthylester 3-(p-3-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-äthylester 3-(p-4-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-äthylester 3-(p-2-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-propylester 3-(p-3-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-propylester 3-(p-4-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-propylester 3-(p-2-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-butylester 3-(p-3-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-butylester 3-(p-4-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-butylester

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- 2J9--

3-(p-4-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-pentylester 3-(p-4-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-hexylester 3-(p-4-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-heptylester 3-(p-4-Fluorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-octylester 3-(p-2-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-methylester 3-(p-3-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-methylester 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-methylester 3-(p-2-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-äthylester 3-(p-3-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-äthylester 3-(p-2-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-propylester 3-(p-3-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-propylester 3_(p_4_Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-propylester 3-(p-2-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-isopropylester 3-(p-3-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-isopropylester 3-(p-^-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-isopropylester 3-(p-2-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-butylester 3-(p-3-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-butylester 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-butylester 3-(p-2-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-isobutylester 3-(p-3-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-isobutylester 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-isobutylester 3-(p-2-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-pentylester 3-(p-3-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-pentylester 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-pentylester 3.-(p-2-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-hexylester 3-(p-3-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-hexylester 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-hexylester 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-heptylester 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-octylester 3-(p-4-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-methylester 3-(p-2-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-äthylester 3-(p-3-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-äthylester 3-(p-4-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-äthylester 3r(p-4-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-propylester

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3-(p-4-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-butylester 3-(p-4-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-pentylester 3-(p-4-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-hexylester 3-(p-4-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-heptylester 3-(p-4-Bromphenoxyphenyl)-methacrylsäure-n-octylester 3-(p-4-Trifluormethylphenoxyphenyl^methacrylsäuremethylester

3-(p-2-Trifluormethylphenoxyphenyl)-methacrylsäureäthylester

3-(p-3-Trifluormethylphenoxyphenyl)-methacrylsäureäthylester

3-(p-4-Trifluormethylphenoxypheny1)-methacrylsäureäthylester
3-(p-4-Trifluormethylphenoxyphenyl)-methacrylsäuren-propylester

3- (p-4-Trifluormethylphenoxyphenyl)-methacrylsäuren-butylester

3-(p-4-Trifluormethylphenoxyphenyl)-methacrylsäuren-pentylester

3-(p-4-Trifluormethylphenoxphenyl)-methacrylsäuren-hexylester

3-(p-4-Trifluormethylphenoxyphenyl)-methacrylsäuren-heptylester
3-(p-4-Trifluormethylphenoxyphenyl)-methacrylsäuren-octylester

b) Man kocht eine Mischung von 6 g 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäureäthylester, 6 g KOH und 60 ml Äthanol 2 Stunden und dampft anschließend ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Äther gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man extrahiert mit Äthylacetat, trocknet anschließend, dampft ein und erhält 3-(p-4-Chlorphenoxy-phenyl)-methacrylsäure; F. 141 - 142° (Hexan).

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Analog lassen sich durch Verseifung herstellen:

3-(p-2-Fluorphenoxy-phenyl)-methacrylsäure 3-(p-3-Fluorphenoxy-phenyl)-methacrylsäure 3-(p-4-Fluorphenoxy-phenyl)-methacrylsäure 3-(p-2-Chlorphenoxy-phenyl)-methacrylsäure 3-(p-3-Chlorphenoxy-phenyl)-methacrylsäure 3-(p-2-Bromphenoxy-phenyl)-methacrylsäure 3-(p-3-Bromphenoxy-pnenyl)-methacrylsäure 3-(p-4-Bromphenoxy-phenyl)-methacrylsäure 3-(p-2-Trifluormethylphenoxy-phenyl)-methacrylsäure 3-(p-3-Trifluormethylphenoxy-phenyl)-methacrylsäure 3-(p-4-TrifluormethyIphenoxy-phenyl)-methacrylsäure

Beispiel 16

Ein Gemisch von 23,3 g p-4-Chlorphenoxy-benzaldehyd, 15,6 g Propionsaureanhydrid und 10,6 g Natriumpropionat wird 25 Stunden auf 150 - 16O° erhitzt. Die Mischung wird in 200 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag v/ird dann in 300 ml Äthanol gelöst und zur Hydrolyse des gebildeten Zwischenproduktes der Formel Z-CH(ONa)-CH(CH₃)-COOCpHc und anschließender Wasserabspaltung mit 10 g Kaliumhydroxid 90 Minuten gekocht. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle aus, die man mit Äthanol wäscht, dann mit 10 %iger Salzsäure behandelt und wieder mit Wasser wäscht Man trocknet über P₂^ ^unc^ erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure, F. 141 - 142°.

Beispiel 17

Unter Erhitzen löst man 2,9 g Natrium in 40 ml Toluol, rührt kräftig und entfernt das Lösungsmittel. Dann gibt man 0,4 ml Äthanol und 48 g Äthylpropionat zu und tropft 23,3 g p-4-Chlorphenoxy-benzaldehyd in 50 ml Äther bei 0-5° ein. Man rührt 90 Minuten, gibt zur Hydrolyse

809836/029 4 ORIGINAL INSPECTED

- 3Ϋ-

des gebildeten Zwischenproduktes der Formel Z-CH(ONa)-CH(CH^)-COOC₂H₅ (Z = Cl(p)-C₅H₄-O-C₅H₄(ρ)-) und anschließender Wasserabspaltung Eisessig und Wasser zu und arbeitet wie üblich auf. Der Rückstand wird mit 100 ml einer Lösung von 8,4 g Kaliumhydroxid in 100 ml Äthanol 2 Stunden gekocht. Beim Abkühlen und Ansäuern erhält man Kristalle von 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure; F. 141 - 142°.

Beispiel 18

Man löst 3,3 g Natrium in 80 ml Methanol, versetzt mit 28 g 2-(Diäthylphosphono)-propionsäureäthylester in 20 ml DMF und tropft das erhaltene Gemisch zu einer Lösung von 23,3 g p-4-Chlorphenoxybenzaldehyd in 80 ml DMF. Nach dreistündigem Rühren bei 50° gießt man auf 2 1 Eiswasser und hydrolysiert dabei das gebildete Zwischenprodukt der Formel Z-CH(ONa)-C(CH₃)/P0(OC₂H₅)₂7-COOC₂H₅ (Z = p-4-Chlorphenoxy-phenyl). Man arbeitet ~ wie üblich auf und erhält 3-(p-4-Chlorphenoxy-phenyl)-

20 methacrylsaureathylester als Öl; n_Q 1,5963.

Beispiel 19

Unter Rühren versetzt man bei -80° eine Lösung von 33,4 g oc-Dibenzylphosphonopropionsäure (1-Carboxy-äthyl-1-phosphonsäure-dibenzylester) in 300 ml THF mit einer Lösung von 21,4 g Lithiumdiisopropylamid in 200 ml THF und anschließend mit einer Lösung von 23,3 g p-4-Chlorphenoxybenzaldehyd in 250 ml THF. Man rührt 12 Stunden, läßt das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und hydrolysiert das gebildete Produkt der Formel Z-CH(OLi)-C(CH₃)/P0(OCH₂C₆H₅)₂27-COOLi (Z = p-4-Chlorphenoxy-phenyl) mit verdünnter Essigsäure/Eis.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure, F. 141 - 142°.

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- ye-

2VÜ926Ö

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 2,38 g 4-Chlor-jodbenzol und 2,2 g Dinatriumsalz der 3-p-Hydroxyphenyl-methacrylsäure (erhältlich durch Reaktion von p-Hydroxybenzaldehyd mit Propionsäure-äthylester, nachfolgende Verseifung und Überführung in das Dinatriumsalz) wird in Gegenwart von 1 g Cu-PuIver in 10 ml HMPT 8 Stunden auf 90° erwärmt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure; F. 141 - 142°.

Beispiel 21

Eine Lösung von 3,1 g Natriumsalz der 3-p-Jodphenylmethacrylsäure (erhältlich durch Reaktion von p-Jodbenzaldehyd mit Propionsäureäthylester, nachfolgende Verseifung und Überführung in das Natriumsalz) und 1,5 g Natrium-p-chlorphenolat in 20 ml DMF wird 8 Stunden auf 130° erwärmt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure; F. 141 142°.

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I oder deren Salze enthalten:

Beispiel A: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Natriumsalz der 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure, 4 kg Lactose, 2 kg Maisstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 g Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.

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. 36- 27092B«

Beispiel B: Dragees

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccarose, Maisstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel C: Kapseln

5 kg 3-(p-4-Chlorphenoxyphenyl)-methacrylsäure werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthält.

Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.

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Claims

2709260

Patentansprüche

, 1. Diphenylätherderivate der allgemeinen Formel I,

\-O~/\- CH=C(CH₇)-Y

worin

R F, Cl, Br oder CP₅,

Y COOH, COOR², CH₂OH oder CH₂OAc

R² Alkyl oder Aryl mit jeweils bis zu

8 C-Atomen und
Ac Acyl mit 1 - 8 C-Atomen

bedeuten,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.

2. a) 3-(p-4-Chlorphenoxy-phenyl)-methacrylsäureäthyl-

ester. b) 3-(p-4-Chlorphenoxy-phenyl)-methacrylsäure.

909836/0204.

ORIGINAL INSPECTED

- ψ-

IΊ U 91 b

3. Verfahren zur Herstellung von Diphenylätherderivaten der allgemeinen Formel I,

CH=C(CH,)-Y

worin R¹

R²

P, Cl, Br oder CF,,

COOH, COOR², CH₂OH oder CH₂OAc

Alkyl oder Aryl rait jeweils bis zu 8 C-Atomen und
Ac Acyl mit 1 - 8 C-Atomen

bedeuten,

sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

Z-X

II

worin

den Rest

und

X einen in die Gruppe -CH=C(CH^)-Y umwandelbaren Rest
bedeuten

und Y die oben angegebene Bedeutung hat, den Rest X in die Gruppe -CH=C(CH₇)-Y umwandelt,oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

CH=C(CH₃)-Y

III

oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

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ORIGINAL INSPECTED

2 /' ü b ^ b ö

IV

oder einem Salz einer solchen Verbindung, worin

1 2
die eine der Gruppen Q bzw. Q OH die andere dieser Gruppen L,

L Hal, OH oder eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe und Hal Cl, Br oder J

"bedeutet und R und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt

und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest Y in einen anderen Rest Y umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder ein physiologisch unbedenkliches Salz einer solchen Verbindung, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder ein physiologisch unbedenkliches Salz einer solchen Verbindung.

8008 36/0294