DE2342118A1

DE2342118A1 - Phenoxypropionsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2342118A1
Application number: DE19732342118
Authority: DE
Inventors: Gunter Lauterbach; Werner Dr Mehrhof; Herbert Dr Nowak; Erich Dr Schacht; Zdenek Dr Simane
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1973-08-21
Filing date: 1973-08-21
Publication date: 1975-03-06
Also published as: CA1059517A; IL45322A; IL45322A0; AU7248774A; DK441274A; DE2342118C2; CS175398B2; SE7410468L; HU169108B; US3968143A; FR2241295B1; GB1438265A; BE818975A; JPS5049245A; NL7411105A; CS175399B2; ZA744542B; FR2241295A1; CS175386B2; CH605556A5

Description

Mer'ck Patent Gesellschaft 15. August 1973

mit'¹ beschränkter Haftung 23Λ2118 Darmstadt

Pheiioxypr opion s äur eder i va te und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Pheiioxyprcpioiisaurederivate der allgemeinen Formel J_ (diese und die nachstehend genannten Formeln sind.auf dem Forraeiblatt zusammengestellt)

worin

Q H, F, Cl, Br oder J,

R H oder CH-,

Z -OiI, -OR¹ oder --KHCH₂CH₂OH und R¹ Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder 1-Methyl-4-

piperiöyl
bedeuten,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen.

Es wurde gefunden, daß diese Substanzen bei guter Verträglichkeit bemerkenswerte choüesterinspiegelsenkende, triglycex idspiegelsenkende und enzyiainduzierende Eigenschaften aufweisen.

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Die Verbindungen der Formel j. und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verv/endet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel J_ sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen, das dadurch gekennzeichnet ist/ daß man ein Phenol der Formel 2^

worin

Q die angegebene Bedeutung hat

mit einer Verbindung der Formel _3

worin

X Hai oder eine freie oder veresterte OK-Gruppe

und

Hal Cl/ Br oder J bedeuten und R und Z die angegebene Bedeutung haben

oder mit einem Haloform und Aceton in Gegenwart eines Kcndensationsmittels umsetzt

oder daß man ein Phenol der Formel 4_

worin

Q die angegebene Bedeutung hat

mit einer Verbindung der Formel J5

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worxn

X, R und Z die angegebene Bedeutung haben

umsetzt oder daß man in einer Verbindung der Formel j5

worin

W eine in den Rest -CO-Z umwandelbare Gruppe bedeutet und

Q, R und Z die angegebene Bedeutung haben

den Rest W in den Rest -CO-Z umwandelt

und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel \_ den Rest Z durch Behandeln mit solvolysierenden, thermolysierenden, esterbildenden oder amidierenden Mitteln in einen anderen Rest Z umwandelt und/oder daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel \_ durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bzw. Metall- bzw. Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel _1 aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Bar.e bzw. Säure in Freiheit setzt.

In den Formeln bedeutet Q vorzugsweise H oder Cl. Z ist vorzugsweise OH. R ii
1"Methyl-4-piperidyl.

vorzugsweise OH. R ist vorzugsweise Methyl, Äthyl oder

X bedeutet vorzugsweise Cl oder Br, ferner insbesondere eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe, z.B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1-6 C-Ätomen (z.B. Methansulfonyloxy), Arylsulfonyloxy mit■insbesondere 6-10 C-Atomen (z.B. Benzolsulf onyloxy _f p-ToluolsuIfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy), darüber hinaus auch J, OH oder Acyloxy mit insbesondere 1-7 C-Atomen (z.B. Acetoxy oder Benzoyloxy).

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Die Verbindungen der Formel _!_ können insbesondere nach an sich bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden durch Reaktion der Phenole _2 bzw. _4 mit den Verbindungen 3 bzw. 5 erhalten werden. Die Verbindungen 3 und 4 sind größtenteils bekannt. Sie können nach an ε-ich bekannten Methoden, erhalten werden. Die Phenole _2 sind beispielsweise herstellbar durch Umsetzung von p-Nitrobenzylbromid mit einem Phenol 4 zum p-Nitrobenzyl-p'-Q-phenyläther, Reduktion zur Aminoverbindung, Diazotieren und Verkochen. Die Verbindungen 5. sind z.B. erhältlich durch Reaktion von p-Hydroxybepz-ylalkoho] mit einer Verbindung der Formel _3 und, falls erwünscht, anschließende Umwandlung der alkoholischen OH-Gruppe in einen anderen Rest X (z.B. durch Reaktion mit einem anorganischen Säurehalogenid oder durch Acylierung).

Beispielsweise kann das Phenol 2 t'iw. .4. zunächst in ein Salz übergeführt werden, insbesondere ein Metallsalz, z.B. ein Alkalimetallsalz (Li-, Na- odsr K-SaIz). Man kann das Phenol mit einem metallsalz-bildenden Reagenz umsetzen, Z₁G₁ einem Alkalimetall (z.B. Na) , einem Alkaliiaetallhydrid oder -amid (z.B. LiH oder NaH, NaNH„ oder KNH„), einem niederen Alkalimetallalkoholat (z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat oder -tert.-butylat), einer von einem Kohlenwasserstoff abgeleiteten Organometallverbindung (z.B. Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium), einem Metailhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat (z.B. des Li, Na, K oder Ca). Die Herstellung des Phenolats wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgeitiisches vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe (wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol), Äther Cz.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diäthyienglykoldimethyläther1,

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Amide Cζ.B. Dimethylformamid (DHF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (KMPT)J, Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol), Ketone (z.B. Aceton oder Butanon).

Das Phenol 2_ bzw. A oder ein Salz desselben wird mit einer Verbindung der Formel _3 bzw. _5 vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgesetzt, z.B. des Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwendet worden ist, das jedoch durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann. Die Umsetzung wird in der Regel bei Temperaturen zwischen -20 und 150° durchgeführt, vorzugsweise zwischen 20 und 120 .

Das Metallsalz des Phenols _2 (bzw. _4) kann auch in situ gebildet werden; in diesem Falle läßt man das Phenol und die Verbindung 3 bzw. _5 miteinander in Gegenwart einer Base reagieren. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, daß man das Phenol und die Verbindung _3 bzw. 5_ (X - Cl oder Br) zusammen mit einer alkoholischen (z.B. äthanolischen) Natriumalkoholatlösung mehrere Stunden kocht.

Es ist auch möglich, das freie Phenol mit einem Hydroxy-derivat der Formel _3 bzw. 5_ (X ■= OH) umzusetzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Als Kondensatdonsmittel eignen sich saure Dehydratislerungs-Katalysatoren, z.B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure, NaHSO₄ oder KHSO , disubstituierte Kohlensäureester, wie Diarylcarbonate (z.B. Diphenylcarbonat) oder insbesondere Dialkylcarbonate (z.B. Dimethyl- oder Diäthylcarbonat) oder Carbodiimide (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid). Wenn eine Säure als Kondensationsmittal dient, wird die Reaktion zweckmäßig in einem Überschuß dieser Säure ohne Zusatz eines v/eiteren Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 100 , vorzugsweise 50 und 60°, durchgeführt. Es können jedoch auch Verdünnungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Dioxan, zugesetzt werden. Mit einem Carbonat arbeitet man vorzugsweise bei

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höherer -Temperatur, zweckmäßig zwischen 100 und etwa 210°, insbesondere zwischen 180 und 200°, wobei man einen Umesterungskatalysator wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder ein Alkoholat (z.B. Natriummethylat) hinzugeben kann.

Verbindungen der Formel λ_ sind weiterhin nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel (5 erhältlich, indem man in diesen den Rest VJ in den Pest -CO-2 umwandelt/ insbesondere durch Solvolyse (vorzugsweise Hydrolyse), ferner z.B. durch Amidierung oder Oxydation. Insbesondere bedeutet W CW oder CONK», ferner z.B.

2 3

einen der folgenden Reste (worin R und R" jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeuten und diese Reste gleich oder verschieden und gemeinsam auch Tetramethylen oder Pentamethylen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, sein köuiien) : CHaI-; COHaI; COOA (worin A einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet); C(OR') ; COOAcyl (worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet);CONHR²; CONR²R³; COKHOH; C(OH)=NOH; COHHKH₂; CON₃; C(OR²J=NH; C(NH₂V=NNH₂; C(NHNH^)=NH; CSOH; COSH; CSOR².: CSNH„; CSNHR²; CSNR²R³; CH₃OH oder CHO. Verbindungen der Formel J5 sind z.B. erhältlich durch Umsetzung eines Phenols der Formel 2^ mit einer Verbindung der Formel X-CR(CH₀)-Vi oder eines Phenols der Formel 4 rait einer Verbindung, die der Formel _5 entspricht, aber an Stelle der Gruppe -CO-Z den Rest W trägt.

Eine Hydrolyse von Verbindungen der Formel 6_ (W = funktionell abgewandelte COOH-Gruppe) kann in saurem, neutralem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen -20 und 300°,- vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoff säure-j als basische Katalysatoren verwendet

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man zvieckiaäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol; Äther wie THF, Dioxan; Amide wie DMF; Nitrile wie Acetonitril; Sulfone wie Tetramethyleiisulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische. Man kann aber die Säureabkömmlinge z.B. auch in Äther oder Benzol unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohne Lösungsmitteil durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH und/oder NaOH oder Erdalkalien zu Carbonsäuren der Formel J_ (Z=OH) verseifen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Hydrolyse von Amiden oder Nitrilen (j6, W = CONH„ oder CN) , die in saurem (z.B. mit Essigsäure/HCl) oder alkalischem (z.B. mit KOK in Cyclohexanol) Medium ausgeführt werden kann.

Man kann auch Säurehalogenide, Anhydride oder Nitrile der. Formel j> (W = COHaI, COOAcyl oder CN) durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel R OH, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie NaOH, Pyridin oder eines dem verwendeten Alkohol entsprechenden Alkalimetallalkoholate, nach in der Literatur beschriebenen Methoden in Ester der Formel _1_ (Z = OR ) umwandeln. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß des betreffenden Alkohols und arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 und Siedetemperatur.

Weiterhin kann man Ester der Formel 1 (Z = OR ) erhalten, indem man Verbindungen der Formel £, worin W eine Thioester-, Iminoäther-, Oximinoäther-, Hydrazonäther-, Thioamid-, Amidin-, Amidoxim- oder Amidhydrazongruppierung bedeutet,, mit verdünnten wässerigen Basen oder Säuren, z.B. Ammoniak, NaOH, KOH, Na₃CO₃, K₂CO₃, HCl, H₃SO₄, unter Zusatz des betreff e.nden Alkohols der Formel ΐΟΟΗ und Abspaltung von Schwefelwasserstoff, Ammoniak, Aminen, Hydrazinderivate^

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... Q „

oder Hydroxylamiη üolvolysiert. Die meisten Iminoätherhydrochloride zerfallen in wässeriger Lösung schon bei Raumtemperatur sofort in die Ester und Anunoniumchloride. Die Solvolyse mancher Amidoxime oder Thioamide erfolgt erst bei Temperaturen bis zu 100 .

Weiterhin ist es möglich, Verbindungen der Formel (^, insbesondere die Säurehalogenide (W ~ COHaI),nach an sich bekannten Methoden durch Reaktion mit Äthanolamin die die entsprechenden Äthanolamide überzuführen. Alkohole und Aldehyde der Formel 6 (W 3 CK,OH bzw, CHO) können nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit CrO,, oder KMnO , zu den Carbonsäuren _1 (Z = OH) oxydiert werden.

Gewünschterifa 11 s kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel J_ den Rest Z durch Behandeln mit solvolysierenden, thermoIysierenden, esterbildenden oder amidierenden Mitteln in einen anderen Rest Z umwandeln.

Eine Solvolyse eines Esters oder /\mids der Formel \ (Z = OR oder NHCH₀CH₀OH) kann nach den eben angegebenen Bedingungen erfolgen, vorzugsweise durch Hydrolyse in alkalischem Medium.

Ferner können erhaltene Ester der Formel j_ (Z = OR , insbesondere Z = 0-tert.-Butyl) durch trocknes Erhitzen auf Temperaturen zwischen 50 und 350 in die zugrunde liegenden Säuren der Formel j_ (Z = OH) übergeführt werden. Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln ausführen, z.B. in Wasser, DMF, Dimethylsulfoxid, Cyclohexanol, Äthylenglykol oder Benzol, vorzugsweise unter Zusatz katalytischer Mengen einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

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Ester der Formel _1_ (Z = OR ) können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Säure der Formel Ji (Z = OK) mit dem be-

1
treffenden Alkohol der Formel R OH umsetzt, vorzugsweise ' in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr _{ HJ, ILSO , H P0_„ , Trif luoressigsäure, Benzolsulf onsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen 0 und vorzugsweise Siedetemperatur. Der Alkohol wird bevorzugt im Überschuß eingesetzt. Weiterhin kann man in Gegenwart wasserbindender Agentien arbeiten, z.B. von wasserfreien Schwermetallsalzen {wie CuSO oder ZnClJ oder von Molekularsieben. Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.3. Chloroform oder 1,2-Dichloräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz vorzugsweise äquimolarer Mengen an Carbodiimiden (z,B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet, v.^Tobei man inerte Lösungs-

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mittel wie Äther, Dioxan, Benzol oder 1 ,2-Dimethoxyäthan verwenden und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester (bzw. Äthylester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren ncich in der Literatur beschriebenen Methoden mit Diazomethan (bzw. Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden.

1 Man kann Ester- der Formel J (Z = OR } auch durch Anlagerung der Carbonsäuren 2 (^{z =} ^¹¹) .an Olefine (z.B. Isobutylen) erhalten. Diese Anlagerung gelingt nach in der Literatur beschriebenen Methoden vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren (z.B. ZnCl^f BF-_r H₀SO , Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen 0 und 200°, Drucken zwischen 1 und 300 at und in inerten Lösungsmitteln wie Äther, TKP, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol.

Weiterhin kann man Ester der Formel J_ (Z = OR ) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der Säuren _!_ (Z = OK) vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Alky!.halogeniden, die dem betreffenden Alkohol entsprechen, z.B. solchen der Formel R Kai, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol oder Petro3äther, oder mit Alkyichlorsulfiten, z.B. solchen der Formel R OSOCl und Thermolvse der erhaltenen Addukte.

Weiterhin können erhaltene Säuren bzw. Ester der Formel _1_ (Z = OH oder OR ) durch Behandeln mit amidierenden Mitteln in die entsprechenden Äthanolamide (Formel J, Z = umgewandelt werden. Als amidierendes Mittel kommt in erster Linie das Äthanolamin selbst in Betracht. Die Amidierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Man arbeitet in Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte

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-Vb-

Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1 ,2-Dichlorät-han, Äther wie Diäthylather, THF oder Dioxan, Amide wie DMF, Dimethy!acetamid oder HMPT. Es ist auch möglich, einen Überschuß Äthanolamin als Lösungsmittel zu verwenden. Die Gegenwart eines Katalysators oder eines Dehydratisierungsmittels kann zweckmäßig sein. Die Temperaturen bei der Amidierung liegen zweckmäßig zwischen etwa -20 und 2.00 . Geht man von den freien Säuren J_ (Z - OH) aus, so ist es vorteilhaft, die Amidierung zweistufig durchzuführen, indem man die Säure zunächst in ein Säurehalogenid, z.B. mit Thionylchlorid in das Chlorid, überführt, und dieses dann mit Ethanolamin umsetzt.

Die Verbindungen _1_ können in optisch-inaktiver oder_f falls sie ein Asynunetriezentrum enthalten, auch in optisch-aktiver Form vorliegen. Racemate der Formel J_ können nach Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind., in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Carbonsäuren der Formel _1_ (Z = OH) können z.B. mit optisch aktiven Aminen wie Chinin, Brucin oder Strychnin in diastereomere Salze umgewandelt werden, die durch Kristallisation getrennt und hydrolytisch aufgespalten werden können.

Eine basische Verbindung der Formel J_ kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern« So eignen sich organische und anorganische Säuren, z,B. aliphatische, alicyclische, araliphatischen aromatische oder heterocyclische ein- oder mahrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, . wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthy!essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure,

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Salicylsäure, 2~Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthan-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Kalogenwasserstoff säuren wie Chlorv/asserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure.

Andererseits können die sauren Verbindungen der Fornal '\_ durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-_r Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze.

Umgekehrt können Verbindungen der Formel _1 aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel J_ und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorz\igsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale

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Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Stifte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können
gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie
Gleit-, Konservierungs-, Stabilxsierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe
enthalten.

Die Substanzen werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, "übliche Aufarbeitung" bedeutet: Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, danpft ein und reinigt das erhaltene Produkt durch Destillation
oder Kristallisation.

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Deispiel J.

a) Man löst 2,3 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol, gibt 20 g 4-Phenojiymethylphenol und 13,1 g 2~Brcm~ propionsäureäthyles.ter hinan, kocht drai Stunden und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält nan 2-(4-Phenoxymethy!phenoxy)-propionsaureätbylester.

Analog erhält man aus

4-p-iⁿluorphenoxyaie'thylphenol
4-p-Chlorphenoxyniethylphenol
4-p-Eromphenoxymethylpheiiol
4»p-Jodphenoxymethy!phenol

mit 2-Chlor-, 2-Brom~ oder 2-.JcdpropioJasäureäthylesi:er:

2-(4-p-Fluorphenoxyrrtethylphenoxy )~propj.oiisäareäthylester 2-{ 4-p-Chlorphenoxyrne thy !phenoxy)-propionsäure iitli3'lest er 2~(4-p-Br omphenoxymeth:/!phenoxy )-propion3äu-j-eäfchy 3 ester 2-· (4"p-Jodphenoxymethy Ipb.Rxioxy)~propionsäu feät

Analog einhält raan mit 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodisobuttei· säureäthylester:

2-(4-Phenoxyaet hy !phenoxy )~2-iuet hy 1-p.r op ionsäur öä ester

2- (4-p-F!uorphenoxyinet;.iy !phenoxy) ~ 2-met hy I- propionsäure äthylester-T. 5"^ ~ SS ^C

2- (4- ρ- Chlorphenoxyriet hy !phenoxy ) -2- methy I -propionsäure äthylester

2- ( 4~p-Bx'omphenoxyriiethy !phenoxy) -2-^Tse thy 1-prop ionsäureätliylester

2»(4"P-Jodphenoxymethylphenoxy)-2-;nethyI~propionfiäur8-äthylester,

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b) 7 g 2-(4-Phej'iOxymet hy !phenoxy)-prop ionsäureät hy lest er werden mit 7 g XOH in 70 ml Aethanol 2 Stunden gekocht. Man dampft' ein, löst in Wasser, wäscht mit Aether, säuert an, arbeitet wie üblich auf und erhält 2~(4-Puonoxyjucthylphenoxy)-propionsäure.

Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden . Ester:

2- (4-p~ Fluorphenoxyne thy !phenoxy) -propionsäure.+, ■i'tS" i¥t^e. 2- (4-p-Chlorphenoxymet hy !phenoxy ) -propionsäure¹? 459- 45ί"_: 2-(4~p~Bromphenoxymethy!phenoxy)-propionsäure 2~(4-p-Jodphenoxymethylphenoxy)-prcpionsäure 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methy1-propionsäure TJ^~^ 2- ( 4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-H)eLhyl~propxonöäui'e^l 2-(4-p-CUlorphenoxyriiethy !phenoxy )-2-met hy 1-propio'isäurs, F. 151-153°; ,

2"(4-p-Bromphenoxyraethylphsuoxy)-2-methyl-propioni3äure^x ₎ 2-("ä-p-Jo'.iplionoxyme thy !phenoxy )-2-iiieth3^1-pi'op ionsäure.

c) Man löst 5 g 2- (4-Pheno;-cyinethylphenoxy)-propionsäure in 200 γ.¹ 1 gesättigter iaethanolischer Salzsäure, läßt 12 Stunden, bei Rauratemporatux· stehen, kocht 2 Stunden und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4~Pnenoxyinethy !phenoxy)-propionsäuremethy lest er.

Analog erhält xaan aus den unter b) angegebenen Säuren durch Umsetzung mit HCl in Methanol, Aethanol, n-Propanol, Ii3o~ propanol, n-Butanol, Isobutanol bzw. sek.-Butanol die entsprechenden Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-B\ityl-, Isobutyl- bzw. sek.-ESutylester, z.B. 2-(4-Pbexioxyraothy!phenoxy)"-propio:isäure-äthylester, -n-propyleater, -isopropy!ester, -n-butylester, -isobutylester bzw. ~sek.~ butyiöster.

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- VS-

1t

d) Man löst 1 g 2— (4-Pheno3cyinethylphenoxy)-propionsäure in ml Aether und versetzt tropfomyeise mit ätherischer Diazomethan-Lösung bis zur'bleibenden Gelbfärbung. Nach dem Eindampfen erhält man 2-(4»PhGnoxyr-ietbylpbei'O>,y)~ prop ionsäur eine thy lest er.

Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren mit Diazomethan:

2-(4~p-Fluorphenoxymf2thylphenoxy)-propionsäure-ne1;bylester

2- (4-p-Chlorphenoxymet hy !phenoxy) -prop ions aura· ■loolhylester

2~(<?"P-Broiiiphenoxymothylpheno?ry)-prop:. unsäure-:ri'^r'thylester

2-(4-p- Jodphenoxyme thy !phenoxy )--pr op ion säur e~me ti r/lester

2-(4~Phenoxyme thy !phenoxy )~2"ne thy !-propionsäure-if!.e thy 1-ester

2-(4-p-Fluorphenoxyrae thy !phenoxy ) "2-me thy l~propions siure» methylester

2--(4"P-Chlorpbenoxymethylphenoxy)-2-inethyl-propionsäurt?- inethylester

2-(4-p-Bromphenoxyine thy !phenoxy )-2-me thy 1-pr op ionsäur emethylester

2-(-l-p~Jodphenoxymethylphenoxy)-2~inethyl-propionsäuvemethylester,

e) Man löst 2,72 g 2-(4-Phenoxymethy!phenoxy)-propionsäure in 12 ml HMPT und versetzt bei 10° mit 0,72 ml Thionylchlorid. Nach 2-stündigem Rühren bei -5° werden 1,23 g l-Methyl-4-hydroxypiperidin zugegeben. Man rührt über Nacht bei 20°, gießt auf Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)--propionsäure~( 1- -nethyl~4-piperidyl)-ester.

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Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren:

2-(4-p-Fluorphenoxy met hy !phenoxy)-prop ions 3 ure-· (L-methy1-4-piperidyl)-ester

2-(4-p-Chlorphenoxymethy!phenoxy)-propionsäure-(1~ methy1-4-piperidyl)-ester

2- ( 4-p-Bromphenoxymethy !phenoxy) -propiolsäure- (1-methyl-4-piperidyl)-ester

2- (4-ρ- Jodphenoxymeth'y !phenoxy)--propionsäure- (3.»· methyl-4-piperidyl)-ester

2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-2-methyl- propionsäure- ( 1-methy1-4-piperidyl)»ester

2- ( 4- p-Fluorphenoxyraethy !phenoxy ) ~2-Biethy l-propionsäuro-(l-methyl-4~piperidyl)-ester Τκμλ«»&4 ^Λί 2- ( 4- p-Chlorphenoxyraethy !phenoxy ) -2— n»ethy l-propionsäure-(l~methyl-4~piperidyl)-ester, Fumarat, F. 134 - 135° 2- ( 4-p-}3romphenoxyraethylpheiioxy ) -2-ms thy l-p:^Aopionsäure-(l~methyl-4-piperidyl)~est3r

2-(4-p-Jodphenoxymet hy !phenoxy)-2-raet hy I-propionsäure-(1-methy1-4-piperidyl)-ester,

f) 2,72 g 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-propionrjäure werden in ml HMPT gelöst. Man gibt bei -10° 0,77 ml Thionylchlorid hinzu und rührt das Gemisch 2 Stunden bei -5°, Anschließend gibt man 2,5 ml !ethanolamin zu und rührt über Nacht bei 20°. Es wird auf Eis gegossen und v/ie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(4-Phenoxymethy!phenoxy)-propionsäure-2-hydroxyäthylamid.

Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren:

2~(4~p-Fluorphenoxymethy!phenoxy)-propionsäure~2-hydroxy äthylaittid

2-(4-p-Ch!orphenoxypiethylphenoxy)«propionsäure-2--hydroxyäthylamid

2~(4-p-Broiaphenox3^rmethylphenoxy)-propionsäure-2-

hydroxyäthylamid

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BAD ORIGINAL

2-(4-P-.1 odplienoxymet hy !phenoxy)-propionsäure-2— hyucoxyäthylamid

2- (4-Phenoxyinethy!phenoxy)~propionsäure-2-hydroxylit hy λ am id

2-(4-p~Fiuoi'phenoxymcthylphenoxy)-2-raethyl«-propiüii~ säiire-2-hyuroxyäthylamid ₍ "Ft 82~P^ ; 2~ ('i-p«Gh3.orphenoxyjtiethylphenoxy)-2«nethyl"-propionsäure-2-hyclro?:yäthylaiaid, F. 110-112° 2- ( 4 ·■-ρ-Br ο mp henoxyinet hy !phenoxy )~2-methy l-pi'opion-ε äur e-2-hydr oxyäthy lami d

2~ ( 4~p~Jodphenoxyr te t5?y !phenoxy )~2-rue thy !»-prop xonsäure·-.

2-hydroxy ät hy!amid.

Beispiel 2

Zu eir-θϊπ Genrisch aus 20 g 4-Phenoxyme thy !phenol und 13,2 g S-Hydroxy-isobuttersäureäthylestei* werden 15 g Schwefelsäure

c hinzugegeben und d.a.s Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50 ir< ß

gerührt. Nach, dem Abkühlen versetzt man mit V/asser, arbexf. c-t wie üblich auf und erhält 2-(-J-Phenoxymethy!phenoxy)-propion- - äthy !ester.

Beispiel 3

20 g 4-Phenc2cymethy!phenol werden in 200 ral Aceton gelöst. Man gibt unter Rühren 4 g NaOH und dann unter Rühren und Sieden tropfenweise IG,7 g 2-Brom-ifJobuttersäure (oder 12,25 g 2-Chlor-isobuttersäure) in 60 ml Aceton hinzu, rührt noch eine Stunde bei 5G° und läßt 24 Stunden stehen. Das Aceton wird abdestilliert und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-~2~methyl-propicnsäUi'e„

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BAD ORIGINAL

- JK? -

Beispiel 4

Zu einem Gemisch aus 20 g 4-Phenoxymethylphenol, 100 ml Aceton und 21 g gepulvertem Kaliumhydroxid werden bei 10 50° 30 g Chloroform zugetropft. Man kocht 12 Stunden, dampft ein, versetzt mix Wasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (4-Phenoxymethy !phenoxy )-2-methy!«propionsäure.

Beispiel 5

Man löst 2,3 g Natrium in 250 ml absolutem Aethane1,^ gibt 9,4 g Phenol und 28,6 g 2-(p-Brommethylphenoxy)~propionsäure-äthylester [erhältlich durch Umsetzung von p-Hydroxybenzylalkohol mit 2-Brompropioiisäureäthylester zu 2- (p~Hydroxy methy!phenoxy)-propionsäureäthylester und anschließende Reaktion mit SOBr₂] hinzu, kocht 3 Stunden und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-(4«Phenoxymet'.rylphenoxy)-propionsäure-äthylester.

Analog erhält man aus 2-p-Broramethy!phenoxy-isobuttersäursät hy !ester (erhältlich durch Bromierung von 2-p-Iäethylphenoxyisobuttersäureäthy!ester mit N-Brorosucciniraid) :

2-(4-Phenoxymethylphenoxy)--2~methyl-propionsäure« äthylester

sowie mit p-Fluorphenol, p-Chlorphenol, p~Bromphenol bzw. p-Jodphenol die übrigen in Beispiel la) genannten Ester.

Beispiel 6

1 g 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-propionitril (erhältlich aus 4-Phenoxymethylphenol und 2-Brompropionitril) wird in 15 ml Aethanol und 2 ml Wasser mit 2 g KOH 40 Stunden gekocht. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Phonoxymethy!phenoxy)-propionsäure.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 7

1 g 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-propionitril wird mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden gekocht. Man dampft ein, löst den Rückstand in verdünnter Natronlauge, wäscht mit Aether, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Phenoxymethy!phenoxy)-propionsäure.

Beispiel 8

2~(4-Phenoxyn>ethylphenoxy) -propionsäure- iminoäthy läthei*- hydrochlorid [erhältlich aus 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-propionitril und Aethanol/HCl in Aether bei 0°] wird mit 25 ml Wasser 1 Stunde gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2~(4~Phenoxymethylphenoxy)-propionsäure-äthy!ester.

Beispiel 9

1 g 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-propionamid (erhältlich aus dem Nitril mit Schwefelsäure bei 25°) und 2 g KOH werden in 40 ml Ae'thanol 3 Stunden gekocht. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-(4-Phenoxymethylphenoxy)-propionsäure,

Beispiel 10

Ein.Gemisch von 1 g 2~(4-Phenoxyraethylphenoxy)-propionamid,

2 ml konzentrierter Salzsäure und 2 ml Essigsäure wird 48 Stunden gekocht.und nach Zugabe von Wasser wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2-(4~Phenoxymethy!phenoxy)-propionsäure.

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Formelblatt:

X-CR(CHg)-CO-Z

C-CH₂-^ Λ- 0-CR(CHg)-CO-Z

°"^CH2\v // °-

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Claims

Patentansprüche;
1. Phenoxypropionsäurederivate der allgemeinen Formel 1

Q—(\ /)—O-CK^—U /)-~O~CR(CH₃)-CO«Z

worin

Q H, F, Cl, Br oder J,
R H oder CK_Q,

Z -OH, -OR¹ oder -KHCH₇CH₂OH und

R¹ Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder l-Methyl-4«

piperidyl
bedeuten,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren.' oder Basen.
2. 2~(4-Phenoxymethylphenoxy)-propionsäure.
3. 2'-(4-Piienoxymethylphenoxy)-propiciisäui*e-äthyleEter.
4. 2- (4- p-Chlorphenoxymet hy !phenoxy) -propionsäure,
5. 2-(4~p~Chlorphenoxymethylphenoxy)~propionsäureäthylester.
6. 2-(4~Phenoxymethy!phenoxy)-^-methyl-propionsäure.
7,,2-(4-Phenoxymethy!phenoxy)-2-raethyl~propionsäureäthylester_<
8. 2~(4-p-Fluorphenoxymethylphenoxy)~2-inethyl-propionsäure.
9. 2~(4~p~Fluorphenoxymethylphenoxy)-2-methyl-propionsäure-

äthy!ester.
10. 2-(4-p~Chlorphenoxymethy!phenoxy)~2-methyl-propionsäure.
11. 2-(4-p-Chlorphenoxymethy!phenoxy)-2-methy1-propionsäure-

äthylester.
12. 2-(4-p-Chlorphenoxyinethylphenoxy)-2-jnethyl~-propionsäure-

(i-ia'ethyl-4-piperidyl)-ester.

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- «es -
13. 2-(4~p-Chlorphenoxymethylphenoxy)~2-methyl~propionsäure-

2-hydroxyäthylamid.
14. 2-(4-p-Bromphenoxymethylphenoxy)-2-methyl~propiottsäure.
15. 2-(4-ρ-Bromphenoxymethylphenoxy)-2— msthyl-propiousäure-

äthylester.
16. 2-(4-p-Jodphenoxymethylphenoxy)-2-methy.!-propionsäure.
17. 2-(4-p-Jodphenoxymethylphenoxy)-2-methy1-propioDsäure-

äthy!ester.

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- swr -
18. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropionsäurederivaten der allgemeinen Formel 1

/V-O-CH₂—^ ή 0-CR(CHg)-CO-Z

worin

Q H, F, Cl, Br oder J, R H oder CH₃,

Z -OH, -OR¹ oder -NHCHgCHgOH und

R Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder l-Methyl-4-

piperidyl bedeuten,

sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der Formel 2

//— OH

worin

Q die angegebene Bedeutung hat

mit einer Verbindung der Formel 3 X-CR(CH₃)CO-Z

worin

X Hai oder eine freie oder veresterte OH-Grupp·

und

Hal Cl, Br oder J bedeuten und "i R und Z die angegebene Bedeutung haben

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- am -

oder mit einem Haloform und Aceton in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt

oder daß man ein Phenol der Formel 4

worin "" -

Q die angegebene Bedeutung hat

mit einer Verbindung der Formel 5

0-CR(CH₃)CO-Z 5

X, R und Z die angegebene Bedeutung haben

umsetzt oder daß man in einer Verbindung der Formel £>

" \_ o- CR( CH₃ ) -W 6

W eine in den Rest -CO-Z umwandelbare Gruppe bedeutet und
Q,R und Z die angegebene Bedeutung haben ;

den Rest W in den Rest -CO-Z umwandelt I

und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung ^: der Formel \_ den Rest Z dui"ch Behandeln mit solvolysierenden, thermolysierenden,esterbildenden oder amidierenden Mitteln in einen anderen Rest Z umwandelt und/oder daß man ge- · gebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel 1 durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze baw. Metall- bzw. Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel 1 aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base bzw. Säure in Freiheit setzt.

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19, Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel 1_, gegebenenfalls zusammen mit mindestens eine;« festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs·- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt»
20. Pbariaazeutisehe Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel 1.

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