DE2112272A1 - Phenoxyessigsaeure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Phenoxyessigsaeure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2112272A1 DE19712112272 DE2112272A DE2112272A1 DE 2112272 A1 DE2112272 A1 DE 2112272A1 DE 19712112272 DE19712112272 DE 19712112272 DE 2112272 A DE2112272 A DE 2112272A DE 2112272 A1 DE2112272 A1 DE 2112272A1
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phenoxy
acid
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Johann Dipl-Chem Dr Dahm
Detlev Dipl-Chem Dr Kayser
Herbert Dipl-Chem Dr Nowak
Zdenek Dipl-Chem Dr Simane
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Description

2 Π 2272
Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Darmstadt
10. März 1971
Phenoxyess igsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Phenoxyessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R1
-C(CH3)2-C00RJ H oder Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
R2 H, Alkyl oder Hal
R3 Pyrrolidino, Piperidino, 3-Hydroxypyrrolidino, 3-Hydroxypiperidino, im aromatischen Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- und/oder Alkoxygrup pen und/oder Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe substituiertes Isoindoline, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolino, 1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl, 1-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinoly1, 1-Benzimidazolyl, 2-Alkyl-lbenzimidazolyl, 1-Pyrryl, 1-Benzotriazolyl, 2-Indanyl oder 4-Piperidinophenyl und
Hal F, Cl, Br oder J
20 9 8 4 1 / 1 H2
bedeuten (wobei die Alkyl- bzw. AIk-
2 3
oxygruppen in R bzw. R jeweils bis
zu 4 C-Atome besitzen)
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen»
Es wurde gefunden, daß diese Substanzen bei guter Verträglichkeit hervorragende cholesterinspiegelsenkende, triglyceridspiegelsenkende und enzyminduzierende Eigenschaften besitzen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I,
12 3
worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze«
Ferner sind Gegenstand der Erfindung die Verbindungen der nachstehenden bevorzugten Formel Ia bis Ihy worin R und R die oben Angegebene Bedeutung haben und die Alkyl- "bzw. Alkoxy-" gruppen jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen;
worin oder OH und
R4 H oder 2 bedeuten;
η .1
Ia
2Q98U / 1 U2
Ib
worin
der aromatische Ring des Isoindolinorests gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl· und/oder Alkoxygruppen und/ oder Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann;
Ic
Id
C(CH3)2-C00RJ
0-C(CH3)2-C00RJ worin
R' H oder Alkyl bedeutet;
worin
Q CH, CAlkyl oder N
bedeutet.
If
C(CHg)2-COOR
2098^1/1142
Ig
0-C(CHg)2-COOR1'
Ih
sowie insbesondere Verbindungen der Formeln I sowie Ia bis Ih, worin R H, CH„ oder COHK und/oder
2
worin R H
bedeutet.
Gegenstand dex* Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenol der Formel II
worin
R un
haben
R und R die angegebene Bedeutung
II .
mit einer Verbindung der Formel III
X-C(CHg)2-COOR1 worin
X gegebenenfalls verestertes OH,
III Cl, Br oder J
bedeutet und
R die angegebene Bedeutung hat,
2 0 9-8A1/1U2
oder mit einem Haloform und Aceton in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel IV
Z-Y-NH-
0-C(CHg)2-COORJ
IV
worin
R1 und R2
Tetramethylen, Pentamethylen, 2-Hydroxy-tetramethylen, 2-Hydroxy-pentamethylen oder im aromatischen Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen und/oder Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe substituiertes o-Xylylen und Cl, Br, J, NHgOder eine ;■' gegebenenfalls veresterte oder verätherte OH-Gruppe bedeuten und
die angegebene Bedeutung haben,
mit cyclisierenden Mitteln behandelt
oder daß man in einer Verbindung der Formel V 2
worin
W eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte COOH-Gruppe bedeutet und
2 3
R und R die angegebene Bedeutung
haben,
den Rest W durch Behandeln mit solvolysierenden, thermoIysierenden oder esterbildenden Mitteln in den Rost COOR umwandelt und daß
man gegebenenfalls
W/-0-CC CH3)2-W
2098A1 /1U2
eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditions- bzw. Metall- bzw. Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base bzw. Säure in Freiheit setzt.
In den vorstehenden Formeln bedeutet R vorzugsweise H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Aethyl, ferner n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, oder tert.-Butyl. Es kann aber auch Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen bedeuten, z.B. n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isooctyl (2-Aethyl-hexyl), n-Nonyl oder n-Decyl.
R bedeutet vorzugsweise H, ferner auch CH„ oder Cl; es kann
^weiterhin Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek,-Butyl, tert.-Butyl, Fluor, Brom oder Jod bedeuten.
Als Alkylgruppen im Rest R treten vorzugsweise Methylgruppen auf, als Alkoxygruppen Methoxygruppen, als Halogenatorae Chloratome.
X und Z bedeuten vorzugsweise Cl oder Br; diese Reste können neben freiem OH und J aber auch z.B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1-6 C-Atomen (z.B. Methansulfonyloxy), Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6-10 C-Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2- Naphthalinsulfonyloxy) oder Acyloxy mit insbesondere 1-7 C-Atomen, (z.B. Acetoxy oder Benzoyloxy) bedeuten, Z darüber hinaus auch NH« oder z.B. eine verätherte OH-Gruppe mit insbesondere 1-7 C-Atomen (z.B. Methoxy, Benzyloxy).
209841 /1U2
~ 7 —
Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise durch Reaktion der Phenole II mit den Isobuttersäurederivaten der Formel III erhalten. Die Phenole II sind teilweise bekannt. So weit sie neu sind, können sie nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Spaltung ihrer Methyläther (entsprechend II, aber OCH3 statt OH) mit HBr. Die Verbindungen III sind größtenteils bekannt. Die Umsetzung von II mit III kann nach Methoden erfolgen, wie sie in der Literatur beschrieben sind. Beispielsweise kann das Phenol II zunächst in ein Salz übergeführt werden, insbesondere ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz, z.B. ein Li-, Na- oder K-SaIz.
Die Salzbildung kann z.B. erreicht werden, indem man das Phenol mit einem metallsalz-bildenden Reagenz umsetzt, wie einem Alkalimetall (z.B. Na), einem Alkalimetallhydrid oder -amid (z.B. LiH oder NaH, NaNH3 oder KNH3), einem niederen Alkalimetallalkoholat (z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliummethylat, -äthyiat oder -tert.-butylat), einer von einem Kohlenwasserstoff abgeleiteten Organometallverbindung (z.B. Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium), einem Metallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat (z.B. LiOH, NaOH, KOH oder Ca(OH)2 ; Li2CO3, Na3CO3 oder K3CO3; NaHCO3 oder KHCO3). Die Herstellung des Salzes von II wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, das auf dei* Grundlage seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften, z.B. der Löslichkeit des Ausgangsmaterials oder der Reaktivität der Metallverbindung ausgewählt wird. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe (wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol), Aether (z.B. Diäthyläther, Diisopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther), Amide (z.B. Dimethylformamid), Alkohole (z.B. Methanol oder Aethanol), Ketone (z.B. Aceton oder Butanon) oder Lösungsmittelgemische.
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Das Phenol II oder vorzugsweise ein Salz desselben wird mit einer Verbindung der Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, z.B. des Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwendet worden ist, das jedoch durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann,' Die Umsetzung wird in der Regel bei Temperaturen zwischen -20 und 150 durchgeführt, vorzugsweise zwischen 20 und 120 , besonders zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Sie kann unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff durchgeführt werden; jedoch ist die Gegenwart eines solchen nicht erforderlich. - -
Die Bildung des Metallsalzes des Phenols II kann auch in situ durchgeführt werden; in diesem Falle läßt man das Phenol und die Verbindung III miteinander in Gegenwart eines salzbildenden Reagenzes oder einer anderen geeigneten Base reagieren.
Eine besonderes bevorzugte Methode besteht darin, daß man die Verbindungen II und III (X = Cl oder Br, R = CH3 oder CnHK) zusammen mit einer alkoholischen (z.B. äthanolischen) Natriumalkoholatlösung mehrere Stunden kocht.
Es ist auch möglich, ein freies Phenol II mit einem Hydroxysäurederivat der Formel III (X « OH), vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umzusetzen. Als Kondensationsmittel eignen sich z.B. saure Dehydratisierungs-Katalysatoren, z.B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, ferner p-Toluolsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure, NaHSO- oder KHSO4, ferner disubstituierte Kohlensäureester, wie DiaryI-carbonate (z.B. Diphenylcarbonat) oder insbesondere Dialkylcarbonate (z.B. Dimethyl- oder Diäthylcarbonat) oder Carbodiimide (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid). Wenn eine Säure als Kondensa-
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tionsraittel dient, wird die Reaktion zweckmäßig in einem Ueberschuß dieser Säure ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und -100®, vorzugsweise 50 und 60° durchgeführt. Es können jedoch auch Verdünnungsmittel, z.B, Benzol, Toluol oder Dioxan, zugesetzt werden. Mit einem Carbonat arbeitet man vorzugsweise bei höherer Temperatur, zweckmäßig zwischen 100 bis etwa 210°, insbesondere zwischen 180 und 200°, wobei man gewünschtenfalls einen ümesterungskatalysator wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder ein Äikoholat (z.B. Natriummethylat) hinzugeben kann.
Anstelle der Verbindung III kann das Phenol Il auch mit einem Haloform (vorzugsweise Chloroform oder Bromoforra) und Aceton in Gegenwart eines Kondensationsraittels umgesetzt werden. Als Kondensationsmittel eignet sich insbesondere eine starke Base wie ein Alkalimetallhydroxid, z.B. NaOH oder KOH, das vorzugsweise in fester Form verwendet wird. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Uebersch usses an Aceton und/ oder Chloroform. Man arbeitet zweicfcaäßig bei Temperaturen zwischen 20 und 15Q^, vorzugsweise bei Siedetemperatur, falls erforderlich auch in einem geschlossenen Gefäß, z.B. einem Autoklaven, und/oder unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff. Die Reaktionszeiten liegen im allgemeinen zwischen 3 und 40 Stunden.
Verbindungen der Formel IV können nach in der Literatur beschriebenen Methoden zu Verbindungen der Formel I cyelisiert werden, z.B« durch Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators«
Verbindungen der Formel IV sind z.B. erhältlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
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VI
Z-Y-Z worin
Y und Z die oben angegebene Bedeutung
haben, die beiden Gruppen Z jedoch gleich oder verschieden
sein und zusammen auch 0 oder NH bedeuten können,
mit einer Verbindung der Formel VII
-C(CH ) -COOR
worin
1· 2
oben angegebene Bedeutung haben,
VII
Als Verbindungen der Formel VI sind diejenigen mit gleichen Gruppen Z bevorzugt, z,B. 1,4-Dichlor-, 1,4-Dibrom- und 1,4-Dijodbutan, 1,5-Dichlor-, 1,5-Dibrom- und 1,5-Dijodpentan, 1,4-Dichlor-, 1,4-Dibrom- und l,4-Dijod-2-butanol, 1,5-Dichlor-, 1,5-Dibrom- und l,5-Dijod-2-pentanol, o-Xylylenchlorid, o-Xylylenbromid, o-Xylylenjodid, PhthaIy!alkohol (o-Hydroxymethyl-benzylalkohol) und dessen reaktive Ester, z.B. dessen Bis-methansulfonat oder Bis-p-toluolsulfonat, o-Xylylendiamin, Phthalan (Isocumaran), Isoindolin, ferner die wie angegeben im aromatischen Ring substituierten Derivate der letztgenannten Verbindungen, z.B. S-Methyl-ljB'-xylylenbromid, Sje-Dimethoxy-l^-xylylenbromid. 5,6-Methylendioxy«1,2-xyIylenbromid.
Für die Cyclisierung von IV eignen sich als Lösungsmittel z.B. Wasser, niedere aliphatische Alkohole (wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol), Glykole (wie Aethylenglykol), Aether (wie DiäthyI- oder Diisopropyläther, Tetrahydrofuran,
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Dioxan), aliphatische (wie Petroläther, Hexan) oder aromatische (wie Benzol, Toluol, Xylol) Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform, Chlorbenzol), Nitrile (wie Acetonitril), Amide (wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Sulfoxide (wie Dimethylsulfoxid) oder Gemische dieser Lösungsmittel. Man cyclisiert in der Regel bei Temperaturen zwischen 0 und 300°, vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, die man durch Anwendung von Druck (bis zu 200 at) gewünschtenfalls erhöhen kann. Die Auswahl des Katalysators richtet sich nach der Art. der abzuspaltenden Verbindung HZ. Im Falle Z = Halogen sind basische Katalysatoren bevorzugt, z.B. anorganische (Alkalimetall- oder Erdalkaliraetallhydroxide, -carbonate oder -alkoholate wie NaOH, KOH, LiOH, Ba(OH)2, Ca(OH)2, Na3CO3, K3CO3, Li3CO3, NaCO3, KOCH3, NaOC3H5, KOC3H5, K-tert.-Butylat) oder organische (z.B. tertiäre Basen wie Triäthylamin, Pyridin, Picoline, Chinolin).Basen. Für Z = OH, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy empfehlen sich dagegen saure Katalysatoren, z.B. anorganische Säuren (wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserst off säure) und/oda* organische Säuren (wie Ameisen-, Essig-, Propion- oder p-Toluolsulfonsäure), die im Ueberschuß auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können; in der Regel sind für die Cyclisierung dieser Stoffe kräftigere Bedingungen erforderlich. Verbindungen der Formel IV (Z = NH3) spalten beim Erhitzen, z.B. beim Schmelzen, Ammoniak ab, wobei die gewünschten Verbindungen der Formel I entstehen.
Eine bevorzugte Arbeitsweise ist es, die Verbindungen der Formel IV nicht zu isolieren, sondern sie in statu nascendi bei Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels herzustellen (z.B. aus VI und VII) und direkt zu Verbindungen der Formel I zu cyclisieren. Die Verwendung eines Katalysators, z.B. einer Base, wie NaOH, KOH, Natrium- oder Kaliumcarbonat
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ist möglich, aber nicht unbedingt erforderlich. Es ist auch möglich, einen Ueberschuß der Aminoverbindung VII anstelle der Base zu verwenden.
Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI (beide Reste Z = Br) mit VII in einem siedenden Alkohol in Gegenwart von Kaliumcarbonat, wobei als Zwischenprodukte Verbindungen der Formel IV (X = Br) entstehen, die in situ cyclisiert werden. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach etwa 1-12 Stunden beendet.
Gewünschtenfalls können nicht umgesetzte primäre (Formel VI) bzw. sekundäre (Formel IV) Aminoverbindungen vor der weiteren Aufarbeitung durch Acylierung, z.B. durch Behandeln mit Acetanhydrid, in nicht-basische Verbindungen übergeführt werden.
Verbindungen der Formel I sind weiterhin durch Solvolyse (vorzugsweise Hydrolyse), Thermolyse, Veresterung oder Umesterung von Verbindungen der Formel V erhältlich. In diesen bedeutet W insbesondere einen der folgenden Reste (worin R und R z.B. jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Aethyl, bedeuten und diese Reste gleich oder verschieden und gemeinsam auch Tetramethylen oder Pentamethylen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, sein können): COOH; CHaI3; COHaI; COOR5; C(OR°)3; COOAcyl (worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu
25 C-Atomen, vorzugsweise den Rest „ JL bedeutet·
R^-^— 0- C ( CH3 ) 2- CO-
CN; CONH2; CONHR5; CONR5R6; CONHOH; C(OH)=NOH; CONHNH2; CON; C(OR5)=NH; C(NH2)=NNH2; C(NHNH2)=NH; CSOH; COSH; CS0R5; CSNIi3; CSNHR oder CSNR R . Verbindungen der Formel V sind z.B. durch Umsetzung von Phenolen der Formel II mit Isobuttersäurederivaten der Formel X-CiCH^g-W erhältlich.
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Eine Hydrolyse von Verbindungen der Formel V (\T = funktionell abgewandelte COOH-Gruppe) kann in saurem oder gegebenenfalls alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen -20° und 300°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoff säure; als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat« Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol; Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan; Amide wie Dimethylformamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfone wie Tetramethylensulfon; oder deren Gemische, besonders die Wasser enthaltenden Gemische, Man kann aber die Säureabkömmlinge z.B. auch in Aether oder Benzol unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oddr ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH und/oder NaOH oder Erdalkalien zu Carbonsäuren der Formel 1 (R - H) verseifen.
Bine Ausführungsforra der Erfindung ist die Verseifung von Thin»- amiden (V, W = CSNR R), z.B. der entsprechenden Thiomorpholide, -piperidide, -pyrroiidide, -dimethylamide oder -diäthylamide. Auch die Amide (V, W ·* CONHL) sind als Ausgangsmaterial gut verwendbar. Man hydrolysiert die Thioaraide bzw. Amide bevorzugt durch Erhitzen mit wässeriger Salzsäure. Die Thioamide bzw. Amide brauchen dabei nicht notwendigerweise isoliert zu werden; man kann auch das Reaktionsgemisch, in dem sie gebildet sind, direkt der Hydrolyse unterwerfen*
Durch trockenes Erhitzen von insbesondere tertiären Älkylestern der Formel V(W= COO-tert»-Alkyl) auf Temperaturen zwischen 50 und 350° erhält man Säuren der Formel I (R1 «- H). Man kann die Thermolyse auch in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Wasser, Dimethylformamid, Aethylenglykol, Glycerin, Dimethylsulfoxid, Cyclohexanol, bevorzugt unter Zusatz katalytischer Mengen von Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ausführen.
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Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Hydrolyse von Nitrilen (V., W = CN), die in saurem (z.B. mit Essigsäure/ HCl) oder alkalischem (z.B. mit KOH in Cyclohexanol) Medium ausgeführt werden kann.
Ester der Formel I (R = Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen) können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Säure der Formel I (R = H) mit dem betreffenden Alkohol der Formel R OH (worin R Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen bedeutet) in Gegenwart einer anorganischen oder organischen. Säure, wie HCl, HBr, HJ, H3SO4* H3P04> Trifluor- essigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen 0° und vorzugsweise Siedetemperatur umsetzen. Der Alkohol wird bevorzugt im Ueberschuß eingesetzt. Weiterhin kann man in Gegenwart wasserbindender Agentien arbeiten, z.B. von wasserfreien Schwermetallsulfaten (wie CuSO4, Feo(S0A)„, NiSO., CoSO,-, ZnSO.) oder von Molekularsieben. Man
« 4 O 4 4 " 4
kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol.) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform oder 1,2-Dichloräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz vorzugsweise äquiraolarer Mengen an Carbodiimiden (z.B. N,NT-Dicycl*ohexylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Aether, Dioxan, Benzol oder 1,2-Dimethoxyäthan verwenden und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester (bzw. Aethy!ester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren nach in der Literatur beschriebenen Methoden mit Diazomethan (bzw. Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Aether, Benzol oder Methanol hergestellt werden. Man kann Ester der Formel I (R = Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen) auch durch Anlagerung der Carbonsäuren I (R = H) an Olefine (z.B. Isobutylen) erhalten* Diese Anlagerung gelingt nach in der Literatur beschriebenen Methoden vorzugsweise in
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Gegenwart von Katalysatoren (z.B. ZnCl«, BF„, !!„SO., Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen 0 und 200°, Drucken zwischen 1 und 300 at und in inerten Lösungsmitteln wie Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol.
Weiterhin kann man Ester der Formel I (R = Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der Säuren I (R = H), vorzugsweise der Alkalimetall-, Bleioder Silbersalze, mit dem betreffenden Alkohol entsprechenden Alkylhalogeniden, z.B. solchen der Formel R Hai (worin R Alkyl | mit bis zu 10 C-Atomen bedeutet), gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aether, Benzol oder Petroläther, oder mit Alkylchlorsulfiten, z.B. solchen der Formel R OSOCl (worin R Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen bedeutet) und Thermolyse der erhaltenen Addukte.
Man kann auch die Säurehalogenide, Anhydride oder Nitrile der Formel V (W = COHaI, COOAcyl oder CN) durch Umsetzung mit einem
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Alkohol der Formel R OH (R = Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen) gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base wie NaOH, KOH, Na3CO3, K3CO3, Pyridin oder eines dem verwendeten Alkohol entsprechenden Alkalimetall-alkoholats, nach den in der Literatur beschriebenen Methoden in Ester der " Formel I (R = Alkyl mit 1-10 C-Atomen) umwandeln. Vorzugsweise verwendet man einen Ueberschuß des betreffenden Alkohols und arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 und Siedetemperatur.
Schließlich kann man Ester der Formel I (R = Alkyl mit bis zu
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10 C-Atomen) durch Umsetzung anderer Ester der Formel V (W = COOR ;
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R = ein beliebiger organischer Rest, vorzugsweise Alkyl mit 1_4 C-Atomen) mit einem Ueberschuß des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren I (R = H) mit beliebigen anderen Estern des betreffenden Alkohols (vorzugsweise Alkanoaten, worin der Alkanoylrest bis zu 4 C-Atome hat), die vorzugsweise im Ueberschuß eingesetzt werden, herstellen. Man arbeitet z.B. nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z.B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure,- und bei Temperaturen zwischen 0 und vorzugsweise Siedetemperatur.
Weiterhin kann man Ester der Formel I (R = Alkyl mit 1-10 C-Atomen) erhalten, indem man Verbindungen der Formel V, worin W eine Thioester-, Iminoäther-, Oximinoäther-, Hydrazonäther-, Thioamid-, Amidin-, Amidoxim- oder Amidhydrazongruppierung bedeutet, mit verdünnten wässerigen Basen oder Säuren, z.B. Ammoniak, NaOH, KOH, Na3CO3, K3CO3, HCl, H2SO4, unter Zusatz des betreffenden Alkohols der Formel R OH (R'1 = Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen) und Abspaltung von Schwefelwasserstoff, Ammoniak, Aminen, Hydrazinderivaten oder Hydroxylamin solvolysiert. Während z.B. die meisten Iminoätlierhydrochlorxde in wässeriger Lösung schon bei Raumtemperatur sofort in die Ester und Ämmoniumchloride zerfallen, erfolgt die Solvolyse anderer Derivate, z.B. mancher Amidoxime oder Thioamide, erst bei Temperaturen bis zu 100°.
Eine Verbindung der Formel I, die ein basisches N-Atom besitzt, kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure
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Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäui'e, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure,
ff
Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Aminocarbonsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pheny!propionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phospliorsäuren, wie Orthophosphorsäure.
Andererseits können die Verbindungen der Formel I (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthyiammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und TriäthanoIammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.
Umgekehrt können Verbindungen der Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natriura- oder Kaliumhydroxid> Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einem basischen Ionenaustauscher, bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
Falls die Verbindungen der Formel I ein Asymmetriezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor.
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Die Raceraate können mit Hilfe bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden, vorzugsweise mit Hilfe chemischer Methoden. Danach wei'den z.B. aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereomere gebildet. So kann man gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe oder eine optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze der Verbindungen der Formel I (R = H) mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthylamin, Phenybxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern, diastei'eomere Salze der Verbindungen der Formel I mit basischem N-Atom mit optisch aktiven Säuren, wie (+)- und (-)-Weinsäure, Dibenzoyl-(+)- und -(-)-weinsäure, Diacetyl-(4)- und -(-)-weinsäure, Camphersäure, ß-Camphersulfonsäure, (+)- und (-)-Mandelsäure, (+)- und (-)-Aepfelsäure, (+)- und (-)-2-Pheny!buttersäure, (+)- und (-)-Dinitrodiphensäure oder (+)- und (-)-Milchsäure bilden. In ähnlicher Yfeise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Verbindungen der Formel I (R = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, herstellen. Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form und die Regeneration der jeweiligen optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.
Die Racemate können auch mit Hilfe chromatographischer Methoden getrennt werden. Man kann optisch aktive Trägermaterialien, wie ξ.Β. Weinsäure, Stärke, Rohrzucker, Cellulose oder acetylierte Cellulose,und optisch inaktive und/oder optisch aktive Laufmittel zur Trennung in die reinen Enantiomeren verwenden oder ein optisch inaktives Trägermaterial, wie zsB« Kieselgel oder
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JL *j*
Aluminiumoxid in Kombination mit einem optisch aktiven Laufmittel. Die optischen Antipoden können auch biochemisch unter Anwendung selektiver, enzymatischer Reaktionen getrennt werden. So kann man die racemischen Säuren der Formel I (R = H) einer asymmetrischen Oxydase oder gegebenenfalls Decarboxylase aussetzen, die durch Oxydation oder Decarboxylierung eine Form zerstört, während die andere Form unverändert bleibt. Möglich ist ferner die Verwendung einer Hydrolase bei einem funktioneilen Säurederivat des racemischen Gemische zur bevorzugten Bildung einer optisch aktiven Form. So kann man Ester der Formel I (R = Alkyl rait 1-10 C-Atomen ) der Einwirkung einer Hydrolase aussetzen, welche das eine Enantiomere selektiv verseift und das λ andere unverändert läßt.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel I und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch, unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die I
mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktinn treten, wie beispielsweise Wasser,pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin, Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Drageos, Kapseln, Sirupe, Säfte
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oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen und 1000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
Beispiel 1
a) 17,7 g 4-Pyrrolidinophenol (1-p-Hydroxyphenyl-pyrrolidin; erhältlich durch Umsetzung von p-Anisidin mit 1,4-Dibrombutan und anschließende Behandlung des erhaltenen 4-Pyrrolidinoanisols mit HBr) werden mit 2,3 g Natrium und 19,5 g 2-Bromisobuttersäureäthylester in 100 ml absolutem Aethanol 3 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Vfasser versetzt und die wässerige Lösung mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird zweimal mit verdünnter NaOH und zweimal mit Wasser gewaschen. Man trocknet, dampft den Aether ab und erhält 2-Methyl-2-(4-pyrrolidinophenoxy)-propionsäureäthylester, Kp. 165 - 17O°/O,O5 mm.
Anstelle des 2-Brom-isobuttersäure-äthylesters kann man auch 2-Chlor-isobuttersäure-äthylester oder 2-Jod-isobuttersäureäthylester verwenden.
Analog erhält man aus
4-Piperidino-phenol
2-Methyl-4-piperidino-phenol (F. 231-233°; erhältlich durch katalytische Hydrierung von 2-Chlormethyl-4-nitroanisol zu
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2-Methyl~4-amino-anisol, Aetherspaltung rait 48 %iger HBr und Umsetzung mit 1,5 Dibrompentan)
2-Chlor-4-piperidino-phenol (F. 90-92°; erhältlich durch Umsetz*ing|von 2-Chlor-4-amino-änisol mit 1,5-Dibrompentan zu 2-Chlor-4-piperidino-anisol (F. 68-69°) und Aetherspaltung mit HBr)
S-Chlor^-piperidino-phenol (F. 89°; erhältlich durch Umsetzung von 3-Nitro-4~brom-anisol mit Piperidin zu 3-Nitro-4-piperidino-anisol, Hydrierung zu 3-Amino-4-piperidino-anisol, Diazotierung und Sandmeyer-Reaktion zu 3-Chlor-4-piperidino-anisol und Aetherspaltung mit {
HBr)
4-(3-Hydroxy-pyrrolidino)-phenol (F. 163-164°; erhältlich durch Umsetzung von p-Anisidin mit l,4-Dibrom-2-butanol zu 4-(3-Hydroxy-pyrrolidino)-anisol (F. 73-74^) und Aetherspaltung mit HBr).
4-(3-Hydroxy-piperidino)-phenol (F. 140 - 143°; erhältlich durch Hydrierung von 3-Chlor-4-(3-hydroxypiperidino)-anisol an 5 %igem Pd/MgO zu 4-(3-Hydroxypiperidino) -anisol (F. 170 - 172°) und Aetherspaltung mit HBr),
3-Chlor-4-(3-hydroxy-piperidino)-phenol (erhältlich durch | Umsetzung von 3-Nitro-4-brom-anisol mit 3-Hydroxy-piperidin zu 3-Nitro-4-(3-hydroxy-piperidino)-anisol, Hydrierung an 5 %igem Pd/C zu 3-Amino-4-(3-hydroxy-piperidino)-anisol
(F. 122-123 ), Diazotierung und Sandmeyer-Reaktion zu 3-Chlor-4- (3-hydroxy-pi]
Aetherspaltung mit HBr)
3-Chlor-4-(3-hydroxy-piperidino)-anisol (F. 70-72°) und
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4-Isoindolj.no-phenol (F. 215°; erhältlich durch Umsetzung von p-Anisidin mit o-Xylylendibromid zu 2-p-Methoxyphenylisoindolin und Aetherspaltung mit HBr)
4-(5,6-Dimethoxy-isoindolino)-phenol (erhältlich durch Umsetzung von 4,5-Dimethoxy-l,2-xylylendichlorid (F. 83°) mit p-Aminophenylacetat und nachfolgende alkalische Verseifung)
4-(5f6-Methylendioxy-isoindolino)-phenol (erhältlich durch Umsetzung von 4,5-Methylendioxy-l,2-xylylendibromid (F. 96°) mit p-Aminophenylacetat und nachfolgende alka-' lische Verseifung)
4-(l,2,3,4-Tetrahydi'o-chinolino)-phenol (F. I06-I080; erhältlich durch Reaktion von N-p-Methoxyphenyl-anthranilsäure mit Acetanhydrid und anschließende Verseifung zu l-p-Methoxyphenyl^-hydroxy^-chinolon, Umsetzung mit POCl·, zu l-p-Methoxyphenyl-4-chloi'-2-chinolon (F. 192-194°), Hydrierung zu l-p-Methoxyphenyl-3,4~dihydro-2-chinolon, (F. 161-162°), LiAlH4-Reduktion zu l-p-Methoxyphenyl-1,2,3,4 tetrahydrochinolin und Aetherspaltung mit HBr)
4-(l,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl)-phenol (F. 123-125°; Hydrochlorid, F. 217-220°; erhältlich durch Cyclisierung von p-Methoxy-zimtsäureanilid mit Polyphosphorsäure zu 4-(p-Methoxypheny1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolon, Reduktion mit LiAlH4 zu 4-(p-Methoxypheny1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (F. 83-85°) und Aetherspaltung mit HBr)
4-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenol (F. 220-222°; erhältlich durch Methylierung von 4-(p-Methoxypheny1)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin mit Formaldehyd/Hg/5 %igem Pd/C zu l-MethyL-^-p-methoxyohenyl-l^.S^-tetrahydro-
2 O 9 8 A 1 / 1 1 4 2
chinolin (Kp. 164-172°/O,O1 mm) und Aetherabspaltung mit HBr)
4-(2-Methyl-l-benzimidazolyl)-phenol (F. 227-229; erhältlich durch Behandeln von l-(p-Methoxyphenyl)-2-methylbenaimidazol (F. 106 - 103°) mit HBr)
4-(l-Pyrryl)-phenol (F. 118 - 119°; erhältlich durch Umsetzung von p-Aminophenol mit 2,5-Diäthoxytetrahydrofuran)
4-(l-Benzotriazolyl)-phenol (F. 173-175°; erhältlich durch Äetherabspaltxing von 1~(4-Methoxy-phenyl)-benztriazol (F. 91-93°) mit HBr)
4-(2-Indanyl)-phenol (F. 75-77°; erhältlich durch Reaktion von 4-Methoxyphenyl-essigsäureäthylester mit Benzylchlorid zu a-Benzyl-p-methoxyphenyl-essigsäureäthylester (Kp. 142-145°/0,01 mm), Verseifung zur Säure (F. 101-103°), Ueberführung der Säure mit SOCl3 in das Chlorid (F. 61-62°), Cyclisierung zu 2-p-Methoxyphenyl-l-indanon (F. 75-78°), NaBH4-Reduktion zu 2-p-Methoxyphenyl-l-indanol, Dehydratisierung mit p-Toluolsulfonsäure in Benzol zu 2-p-Methoxyphenyl-inden, katalytische Hydrierung zu 2-p-Methoxyphenyl- indan und Aetherspaltung mit HBr)
4-(4-Piperidinopheny1)-phenol (F. 193-195°; erhältlich durch Reaktion von 4-Amino-4l-methoxy-biphenyl-mit 1,5-Dibrompentan zu 4-Piperidino-4'-methoxy-biphenyl (F. 190-192°) " und Aetherspaltung mit HBr)
durch Umsetzung mit 2-Brom-isobuttersäureäthylester (in Klammern die Reaktionszeiten) bzw. mit 2-Chlor- oder 2-Jod-isobuttersäureäthylester:
2-Methyl-2-(4-piperidino-phenoxy)-propionsäure-äthylester (3Stunden), Kp. 158°/0,2 mm;
2- Methy 1-2- (2-Met hy 1-4-piperidino-phenoxy)-propionsäureäthylester (3 Stunden), Kp. 161-167°/O,O5 mm; Hydrochlorid,
F. 185-187°;
209iU 1 / 1 1 U2
2~Methyl-2-(2-chloi'-4-piperidino-phenoxy)-propionsäureäthylester (2 Stunden), Kp. 171-175°/0,01 mm; 2-Methy1-2-(3-chlor-4-piperidino-phenoxy)-propionsaureäthylester (2,5 Stunden), Kp. 138°/O,O5 mm; 2-Met hy 1-2-/4"-(3-hydroxy-pyrrolidino)-phenoxy7-propionsäureäthylester (6 Stunden), Kp. 156-157°/O,O1 ram; 2-Methy 1-2-/^4"-(3-hydroxy-piperidino)-phenoxy7-propionsäureäthylester (15 Stunden), Kp. 200-206°/0,05 mm; 2-Methyl-2-/^-chlor-4-(3-hydroxy-piperidino)-phenoxy7-propionsäureäthylester (15 Stunden)', ölig; 2-Me thy1-2-(4-isoindolino-phenoxy)-propionsäure-äthylester (5 Stunden), F. 70-71°;
2-Methy1-2-/3-(5,6-dimethoxy-isoindolino)-phenoxy7-propionsäure-äthylester((5 Stunden), F. 139-141°; 2-Methy1-2-/3-(5,6-methylendioxy-isoindolino)-phenoxy7-propionsäure-äthylester (5 Stunden), F. 137-138°; 2-Methy1-2-/4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7-propionsäure-äthylester (3 Stunden), Kp. 178°/0,01 mm; 2-Methy 1-2-/4"- (1,2,3,4- tetrahydro- 4-chinolyl) -phenoxy7-propionaäure-äthylester (48 Stunden), F. 64 - 66°; 2-Methy1-2-/?-(1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy7-propionsäure-äthylester (20 Stunden), Kp. 191-197°/ 0,05 mm;
2-Methy1-2-/4-(2-methyl-l-benzimidazolyl)-phenoxy7-propionsäureäthy!ester (15 Stunden), F. 93-94°; 2-Methy1-2-/3-(l-pyrryl)-phenoxy7-propionsäure-äthylester (15 Stunden), F. 43-44°;
2-Methy1-2-/4-(l-benzotriazolyl)-phenoxy7-propionsäureäihylester (15 Stunden), ölig;
2-Methy 1-2-/4"-(2-indanyl)-phenoxy7-propionsäure-ät hy lest er (12 Stunden), Kp. 162-164°/0,01 mm; 2-Methy 1-2-/4"-(4-piperidinophenyl)-phenoxy7-propionsäureäthylester, F. 100 - 102°.
2 0 9 θ U 1 / 1 1 4 2
b) 13,5 g 2-Methyl-2-(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionsäureäthylester werden rait 6,25 g KOH in 80 ml Aethanol 2 1/2 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Aether und gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu. Die erhaltene 2-Methyl-2-(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionsäure wird abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert; F. 105-107°.
Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Aethylester (Ansäuern bis zu den angegebenen pH-Werten):
2-Methyl-2-(4-piperidino-phenoxy)~propionsäure (pH 5), F. 202-204°;
2-Methyl-2-(2-methyl-4-piperidino-phenoxy)-propionsäure (pH 5), F. 178 - 179°;
2-Methyl-2-(2-chlor-4-piperidino-phenoxy)-propionsäure (pH 5), F. 162-163°;
2-Methyl-2-(3-chlor-4-piperidino~phenoxy)-propionsäure (pH 5), F. 97-98°;
2-Me thy1-2-/4-(3-hydroxy-pyrrolidino)-phenoxy7~propionsäure (pH 4,5), F. 130-131°;
2-Methyl-2-_4"-(3-hydroxy-piperidino)-phenoxy7-propionsäure (pH 4,5), F. 158-160°;
2-Methyl-2-/3-chlor-4-(3-hydroxy-piperidino)-phenoxy7-
propionsäure (pH 4), F. 115-117°; "
2-Methyl-2-(4-isoindolino-phenoxy)-propionsäure (bei der Verseifung fällt das K-SaIz aus, das abfiltriert und mit Salzsäure zerlegt wird), F. 2o2 ; 2-Methyl-2-/4"-(5,6-dimethoxy-isoindolino)-phenoxy7-propionsäure;
2-Methyl-2-/¥-(5,6-methylendioxy-isoindolino)-phenoxy7-propionsäure;
2~Methyl-2-/4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)~phenoxy7-propionsäure (pH 4), F. 115-117°;
209841 / 1 U2
2-Methy1-2-/4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy7-propionsäure (pH 5,5), Cyclohexylaminsalz, F. 221-224°; 2-Methyl-2-/4"-(l-methyl-l,2,3,4-tetrahyclro-4-chinolyl)-phenoxyT-propionsäure (pH 4), Cyclohexylaminsalz, F. 221-223°;
2-Methyl-2-/4~-(2-methyl-l-benzimidazolyl)-phenoxy7-propionsäure (pH 5), F. 125-127°; 2-Methyl-2-^4"-(l-pyrryl)-phenoxy7-propionsäure (pH 4), F. 159-161°;
2-Methyl-2-/?-(l-benzotriazolyl)-phenoxy^7'-phenoxy7-propionsäure (pH 5), F. 73-75°; 2-Methyl-2-/4~-(2-indanyl)-phenoxy7-propionsäure (pH 3), F. 125-127°;
2-Methyl-2-/4-(4-piperidinophenyl -phenoxy/^-propionsäure (pH 5), F. 222 - 224°.
Beispiel 2
13 g 4-(l,2,3,4-Tetrahydro-chinolino)-phenol werden zu einer Suspension von 1,45 g NaH in 100 ml Dimethylacetamid gegeben. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, hält nach Zugabe von 11,8 g a-Bromisobuttersäureäthylester 20 Stunden bei 90 , kühlt ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherlösung wird zweimal mit 2n NaOH gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Man erhält 2-Methyl-2-/~4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy7-propionsäureäthylester, Kp. 178°/0,01 mm,
Beispiel 3
Ein Gemisch von 4,5 g 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinoline)-phenol und 0,46 g Natrium in 100 ml Xylol wird 3 Stunden gekocht. Man läßt auf 20° abkühlen, gibt 4,2 g 2-Bromisobuttersäureäthylester in 10 ml Xylol hinzu, rührt die Suspension 6 Stunden lang in der Siedehitze, kühlt ab und behandelt mit 2 ml Aethaaol. Der
209841 /1U2
anorganische Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen, die Lösung mit NaHCO^-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Methy1-2-/3-(I,2,3,4-tetrahydrochinolinoJ-phenoxyZ-propionsäureäthylester, Kp. 178 /0,01 nun.
Analog erhält man aus den in Beispiel 1 genannten Phenolen durch Umsetzung mit
2-Brom-isobuttersäure-inethylester
2-Brom-isobuttersäure-n-propylester f
2-Brom- isobuttersäure- isopi-opy lester 2-Brom-isobuttersäure-n-butylester 2-Brom-isobuttersäure-isobutylester 2-Brom-isobuttersäure-sek.-butylester 2-Brom-isobuttersäure-tert.-butylester 2-Brom-isobuttersäure-isoamylester 2-Brom-isobuttersäure-n-hexylester 2-Brom-isobuttersäure-(2-äthylhexyl)-ester 2-Brom-isobuttersäure-n-decylester
die entsprechenden Ester der in Beispiel Ib) angegebenen Säuren, z.B. 2-Methyl-2-/¥-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy/-propionsäure-methylester, F. 64-65 -n-propylester, Kp. 190-200°/0,01 mm -isopropylester -n-butylester -isobutylester -sek.-butylester -tert.-butylester -isoamylester -n-hexylester
-(2-äthyl-hexyl)-ester '<
-n-decylester.
2 0 9 8 U / 1 U
Beispiel 4
Eine Lösung von 19,5 g 2-Bromisobuttersäureäthylester in 30 ml Aceton wird langsam zu einem gerührten Gemisch aus 22,5 g 4-(l,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-phenol, 13,8 g K3CO3 und 80 ml Aceton zugegeben. Man kocht 12 Stunden unter Rühren, filtriert, dampft ein, destilliert und erhält 2-Methyl-2-/¥- (l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy7-propionsäureäthylester, Kp. 178°/0,01 mm.
Beispiel 5
Zu einem Gemisch aus 12 g 4-(l,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-phenol und 15 g 2-Hydroxybuttersäureäthylester werden 15 g Schwefelsäure hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50 - 60° gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, verdünnte NaOH bis pH 8 zugefügt und die wässerige Phase mit Aether extrahiert. Man trocknet, dampft ein und erhält 2-Methy1-2-/4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxyT-propionsäureäthylester, Kp. 178 /0,01 ram.
Beispiel 6
a) 22,5 g 4-(l,2,3,4-Tetrahydrp-chlnolino)-phenol werden in 200 ml Aceton gelöst. Man gibt unter Rühren 4 g NaOH und dann unter Rühren und Sieden tropfenweise 16,7 g 2-Bromisobuttersäure (oder 12,25 g 2-Chlor-isobuttersäure) in 60 ml Aceton hinzu, rührt noch eine Stunde bei 56° und läßt 24 Stunden stehen. Das Aceton wird abdestilliert, der Rückstand in 1 1 Wasser gelöst, die Lösung mehrfach mit Aether gewaschen und mit HCl bis pH 4 angesäuert. Die ausgefallene 2-Methyl-2-/~4-(l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy_/-propionsäure wird abgesaugt und aus Aethanol oder aus Diisopropyläther/Petroläther umkristallisiert. F. 115-117°.
2098^1 /1142
Analog erhält man aus den in Beispiel la) genannten Phenolen die in Beispiel Ib) angegebenen Säuren,
b) Man löst 1 g 2-Methyl-2-£4~(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy7-propionsäure in 20 ml Aether und versetzt tropfenweise mit ätherischer CH^EL-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Nach dem Eindampfen'erhält man 2-Methyl-/J-(l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy7-propiansäure-methylester,
P. 64-65°; Kp, 195°/0,15 mm.
c) Man löst 5 g 2-Methyl-2-/<f-(l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxyZ-propionsäure in 200 ml gesättigter äthanolischer j Salzsäure, läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, kocht 2 Stunden und dampft ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die wässerige Lösung mit 1 η NaOH auf pH 8 eingestellt . und mit Aethylacetat extrahiert. Man trocknet, dampft ein und erhält 2-Methy1-2-/3-( ,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxyT-propionsaure-athyleslBr, Kp. 178 /0,01 mm.
Analog erhält man aus den in Beispiel Ib) angegebenen Säuren mit äthanolischer Salzsäure die entsprechenden in Beispiel la) genannten Aethylester.
Beispiel 7
g l,4-Dibrom-2-butanol, 22 g 2-Methyl-2-(4-aminophenoxy)-propionsäureäthylester und 27 g K2CO3 werden in 400 ml n-Butanol Stunden gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Methyl-2-/4"-( 3-hydroxy-pyrrolidino)-phenoxy/-propionsaureathylester, Kp. 156-157°/O,O1 mm.
2098A1/1U2
Analog erhält man aus
2-Methyl-2-(4-amino-phenoxy)~propionsäure-methylester (erhältlich durch Alkylierung von Na-4~Nitrophenolat mit 2-Brom-isobuttersäure~methylester zu 2-Methyl~2-(4-nitrophenoxy)-propionsäuremethylester und anschließende Hydrierung)
2-Methy1-2-(2-raethyl-4-araino-phenoxy)-propionsäure-methylester
2-Methy1-2-(2-chlor-4-amino-phenoxy)-propionsäure-methylester 2-Methy1-2-(3-chlor-4-amino-phenoxy)-propionsäure-methylester
durch Reaktion mit 1,4-Dibrombutan, 1,5-Dibrompentan, 1,4-Dibrom-2-butanol, l,5-Dibrom-2-pentanol, o-Xylylenbroraid, 3,4-Dimethoxy-1,2-xylylenbromid bzw. 3,4-Methylendioxy-l,2-xylylenbromid:
2-Methyl-2-(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionsäure™methylester
2-Methyl-2-(4-piperidino-phenoxy)-propionsäure-methylester 2-Methyl-2-(2-methyl-4-piperidino-phenoxy)-propionsäuremethylester
2-Methyl-2-(2-chlor-4-piperidino-phenoxy)-propionsäure-iaethylester
2-Methy 1-2-(3-chlor-4-piperidino-phenoxy)-propionsäure—methyl-. ,—- ester
2-Methy 1-2-/4"- (3-hydroxy- pyrrolidino) -phenoxy7- propionsäuremethylester
2-Methy1-2-/3-(3-hydroxy-piperidino)-phenoxy7-propionsäuremethylester
2-Met hy l-2-/3"-chlor-4-( 3-hydroxy-piper idino)-phenoxy7"-propionsäure-methy lester
2-Methyl-2-(4~isoindolino-phenoxy)-propionsäure-methylester 2-Methy1-2-/?-(5,6-dimethoxy-isoindolino)-phenoxy7-propionsäureraethylester
2-Methyl-2-/4-(5>6-iaethylendioxy-isoindolino)-phenoxy7-p2'opionsäure-ißethylester.
2 0 9 8 4 1/114 2
Beispiel 8
Ein Gemisch von 25,1 g 2-Methyl-2-(4-amino-phenoxy)-propionsäure-isobutylester, 21,6 g 1,4-Dibrombutan, 14 g Na3CO3 und 100 ml Acetonitril wird unter Rühren 48 Stunden gekocht. Man filtriert, dampft ein, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf, wäscht mit Aether, macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Aether, trocknet, dampft ein und erhält 2-Methyl-2-(4—pyrrolidino-phenoxy)-propionsäureisobutylester, Kp. 180 - 19O°/O,O2 mm.
Beispiel 9
17 g 2-Methyl-2-(4-amino-phenoxy)-propionsäureäthylester werden in 170 ml n-Butanol zusammen mit 32,4 g 1,4-Dibrombutan und 11 g gepulvertem KpCO„ 15 Stunden gekocht. Man kühlt ab, filtriert, destilliert das Butanol ab, löst den Rückstand in 150 ml Benzol und kocht 2 Stunden mit 10 ml Acetanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit In NaOH gewaschen und mit 20 %iger HCl extrahiert. Die wässerige Salzsäurelösung wird alkalisch gemacht, mit Aether extrahiert, die Aetherphase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Methy1-2-(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionsäureäthylester, Kp. 165 - 17O°/O,O5 mm. ä
Beispiel 10
Zu einem Gemisch aus 9 g 4-(l,2,3,4-Tetrahydro-chinolino)-phenol, 30 g Aceton und 8,4 g gepulvertem KOH werden bei 40 - 50° 12 g Chloroform zugetropft. Man kocht 12 Stunden, dampft ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, extrahiert mit Aether, säuert mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 an und extrahiert mit Aether. Die Aetherlösung wird mit verdünnter
2 0 9 8 U 1 / Π U 2
Natriumcarbonatlösung extrahiert, diese mit Aether gewaschen, danach erneut angesäuert und erneut mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2- Me thy 1-2-V4- (1,2,3,4- tetrahydrochinolino) -phenoxyT-propionsäure, F. 115-117°.
Analog erhält man aus den in Beispiel la) angegebenen Phenolen mit Aceton/Chloroform/KOH die in Beispiel Ib) genannten Säuren,
Analog erhält man aus
3-Methy1-4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenol 3-Aethy1-4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenol 3-n-Butyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenol 3-Fluor-4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenol 3-Chlor-4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenol 3-Brom-4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenol 3-Jod-4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenol 4-(5-Methyl-isoindolino)-phenol
4-(5-n-Butyl-isoindolino)-phenol 4-(5-Methoxy-isoindolino>-phenol 4-(5-n-Butoxy-isoindolino)-phenol 4-(5-Fluor-isoindolino)-phenol
4-(5-Chlor-isoindolino)-phenol
4-(5-Brom-isoindolino)-phenol
4-(5-Jod-isoindolino)-phenol
4-(4,7-Dimethoxy-isoindolino)-phenol
mit Aceton/Chloroform/KOH
2-Methy 1-2-/3"- methy 1-4- (1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy_7-propionsäure
2- Methy1-2-/3-äthy1-4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7"-pr op ionsäure
2- Methy1-2-^3-n-butyl-4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7-propionsäure
2 0 9 8 A 1 / 1 U ?
2-Methyl-2-/3-fluor-4-(l,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7-propionsäure
2~Methyl~2-/3~chlor-4-(1,2,3,4~tetrahydro-chinolino)-phenoxy7-propionsäure
2-Methyl-2-/3-brom-4-(l,2, 3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy/-propionsäure
2-Methy1-2-/3%-jod~4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7-Propionsäure
2-Methy1-2-/4-(5~methyl-isoindolino)-phenoxy7~propionsäure 2-Methyl-2-/¥-(5-n-butyl~isoindolino)-phenoxy7-propionsäure 2-Methyl-2-/4-(5-methoxy-isoindolino)-phenoxy7-propionsäure 2-Methy1-2-/4-(5-n-butoxy-isoindolino)-phenoxy7-propionsäure 2-Methyl-2-£4-(5-fluor-isoindolino)-phenoxy7-piOpionsäure 2-Methyl-2-_^4-(5-chlor-isoindolino)-phenoxy7-propionsäure 2-Methyl~2-/4-(5-brom-isoindolino)-phenoxy_7-propionsäui'e 2-Methyl-2-/4"-(5-jod-isoindolino)-phenoxy7-pi*opionsäure 2-Methy 1-2-/4- (4,7-dimethoxy- isoindolino) -phenoxyy^-propionsäure.
Beispiel 11
g 2-Methyl-2-(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionitril (ei'hältlich
aus 4-Pyrrolidino-phenol und 2-Brom-isobutyronitril) werden mit "
g KOH in 20 ml Aethanol und 2 ml Wasser 40 Stunden gekocht.
Man dampft ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu und erhält 2-Methy1-2-(4-pyrrolidinophenoxy)-propionsäure, F. 105-107 .
Analog erhält man durch alkalische Hydrolyse von
209841/1142
2-Methyl-2-(4-piperidino-phenoxy)-propionitril 2~Methyl-2-(2-methyl-4-piperidino-phenoxy)-propionitril 2-Methyl-2-(2-chlor-4-piperidino-phenoxy)-propionitril 2~Methyl-2-(3-chlor-4-piperidino-phenoxy)-propionitril 2-Methy1-2-/4-(3-hydroxy-pyrrolidino)-phenoxyZ-propionitril 2-Methyl-2-/4-(3-hydroxy-piperidino)-phenoxy7-propionitril 2-Methyl-2-/3~-chlor-4-(3-hydroxy-piperidino)-phenoxy7-propionitril
2-Methyl-2-(4-isoindolino-phenoxy)-propionitril 2-Methy 1-2-/4"-( 5,6~dimethoxy-isoindolino)-phenoxy7-propionitril
2-Methy1-2-/4-(5,6-methylendioxy-isoindolino)-phenoxy7-propionitril
2-Methy1-2-/?-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy/-propionitril
2-Methy1-2-/1-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy7-propionitril
2-Methy1-2-/4-(1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy7-propionitril
2-Methyl-2-/¥-(2-methyl-l-benziraidazolyl)-phenoxy7-propionitril
2-Methy1-2-/?-(l-pyrryl)-phenoxy7-propionitril 2-Methyl-2-/?-(l-benzotriazolyl)-phenoxy7-propion.itril 2-Methy 1-2-/4"-(2-indanyl)-phenoxy7-propionitril 2-Methy 1-2-/^4- ( 4-piper idinopheny 1 *> -phenoxy7_propionitr il
die entsprechenden Carbonsäuren,
Beispiel 12
g 2-Methyl-2-(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionitril werden mit ml Essigsäure und 60 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoff gekocht. Man dampft ein, löst in verdünnter NaOH, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu und erhält 2-Methyl-2-(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionsäure, F. 105-107°.
2 0 B 3 U 1 / 1 1 U 2
Analog erhält man durch saure Hydrolyse der in Beispiel 11 genannten Nitrile die entsprechenden Carbonsäuren*
Beispiel 13
g 2-Methyl~2-(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionsäureamid (erhältlich aus 4-Pyrrolidinophenol und 2-Broiu-isobutyramid) und 5 g KOH werden in 100 ml Aethanol unter Stickstoff 3 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit Viasser, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 4 hinzu und erhält 2-Methyl-2-
(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionsäure, F. 105-107°.
Analog erhält man durch alkalische Hydrolyse von
2-Methyl-2-(4-piperidino-phenoxy)-propionsäureamid 2-Methyl-2-(2-methyl-4-piperidino-phenoxy)-propionsäureamid 2-Methy1-2-(2-chlor-4-piperidino)-phenoxy)-propionsäureamid 2-Methyl-2-(3-chlor-4-piperidino)-phenoxy)-propionsäureamid 2-Methy l-2-/4~-(3-hydroxy-pyrrolidino)-phenoxy7-propionsäureamid
2-Methy1-2-/4-(3-hydroxy-piperxdino)-phenoxy7-propionsäureamid
2-Methy l-2-/3"-chlor-4-( 3-hy droxy-piperidino)-phenoxy7-propioii
säureamid *
2-Methyl-2-(4-isoindolino-phenoxy)-propionsäureamid 2-Met hy 1-2-/?-(5,6-dimethoxy-isoindolino)-phenoxyj7"-propionsäureamid
2-Methy 1-2-/4"- ( 5,6-methylendioxy-isoindolino)-phenoxy7-propionsäureamid
2-Methy 1-2-/4"- (1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7-propionsäureamid
2-Methy 1-2-/4"-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy7-propionsäureamid
2-Methy 1-2-/4"-(1-methy 1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)--phenoxy7-propionsäureamid
2 0 9 8 L 1 / 1 1 U 2
2-Methy 1-2-/4- (2-met hy 1- 1-benzimidazolyl) -phenoxy7-propionsäureamid
2~Methyl-2-£4-(l-pyrryl)-phenoxy7~propionsäureaniid 2-Me thy1-2-/4-(I~benzotriazolyl)-phonoxy7-propionsäureamid 2-Methy 1-2-/4-(2-xndanyl)~phenoxy7-propionsäureaiuxd 2-Methy l-2-/^4-(4-piperidinophenyl)-pheiioxy7-propionsäur eamid
die entsprechenden Carbonsäuren.
Beispiel 14
10 g 2-Me thy 1-2-Jji- (1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7-propionylchlorid (erhältlich aus der Säure und SOCl2) werden mit 100 ml absolutem n-Propanol 3 Stunden auf 95 erwärmt. Man dampft ein, versetzt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge und extrahiert die wässerige Lösung mit Aether. Die Aetherlösung wird zweimal mit verdünnter NaOII und zweimal mit Wasser gewaschen. Man trocknet, dampft den Aether ab und erhält 2-Methy1-2-/4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7~propionsäure-n-propylester, Kp. 19O-2OO°/O,O1 mm.
Analog erhält man durch Alkoholyse der Säurechloride der Formel V (W - COCl) die entsprechenden Ester.
Beispiel 15
9 g 2-Methy 1-2-^4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7--propiony] Chlorid werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst iind mit 3 g Kalium-tert.-butylat versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, saugt ab, dampft das Filtrat ein, arbeitet wie in Beispiel 14 beschrieben auf und erhält 2-Methy1-2-/4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy7-propionsäure-tert.-butylester, Kp. 13O-185°/O,O1 mm.
209 8 A 1 / 1 U2

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    sl. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    O-C(CH3)2-COORJ
    worin
    R1 H oder Alkyl mit 1 - 10 C-Atomen,
    R2 H, Alkyl oder Hai, I R Pyrrolidino., Piperidino,
    3-Hydroxypyrrolidino, 3-Hydroxypiperidino, im aromatischen Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen und/ oder Halogenatome oder eine Methyleadioxygruppe substituiertes Isoindolino, 1}2,3,4-Tetrahydro-chinolino, 1,2,3,4-Tetrahydro~4-chinolyl, 1-Alkyl 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl, 1-Benzimidazolyl, 2-Alkyl-lbenzimidazolyl, 1-Pyrryl, 1-Benzotriazolyl, 2-Indanyl oder 4-Piperidino-phenyl und
    Hal F, Cl, Br oder J
    bedeuten (wobei die Alkyl- bzw.
    2 3
    Alkosygruppen in R oder R jeweils bis zu 4 C-Atome besitzen)
    sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säux'en oder.
    Basen0
    209841/1142
    2. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Ih.
    3. 2-Methyl-2-(4-pyrrolidino~phenoxy)-propionsäure.
    4. 2-Methyl-2-(4-pyrrolidino-phenoxy)-propionsäure-äthylester.
    5. 2-Methyl-2-(4~piperidino-phenoxy)-propionsäure.
    6. 2-Methyl-2-(2-methyl~4-piperidino-phenoxy)-propionsäure.
    7. 2-Methy1-2-(2-methy1-4-piperidino-phenoxy)-propionsäureäthylester.
    8. 2-Methyl-2-(2-chlor-4-piperidino-phenoxy)-propionsäure.
    9. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-piperidino-phenoxy)-propionsäure„
    10. 2-Methylr2-/4-(3-hydroxy-pyrrolidino)-phenoxyZ-propionsäure. 1.1. 2-Methyl-2-/¥-C3-hydroxy-piperidino)-phenoxy/7-propionsäure, 12, 2-Methyl~2-(4-isoindolino-phenoxy)-pi*opionsäure. IS. 2-Methy 1-2-(4-isoindolino-phenoxy)-propionsäui>e-äthylester.
    14. 2-R!ethyl-2-/4-(5,6-dimethoxy-isoindolino)-phenoxy/-propionsäure-äthylester.
    15. 2-Methyl-2-/4"~( 5,6-methyIendioxy-isoindolino)-phenoxy7-propionsäureäthylester.
    16» 2-IIethyl-2«/4-(ls2j,3,4'™tetrahydro-chinolino)-phenoxy7-propionsäureffl
    17, 2-Methyl-2-_j¥-( 1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-rphenoxyZ-propionsäure .
    18a 2-Met hy 1-2-/4"-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy7-propionsäure»äthy!ester.
    19« 2-Methyl-2-/4"-( 1-methy 1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxyZ-propionsäure „
    20ε 2-Methy 1-2-j[i1-(2-methyl-l-benzimidazolyl)-phenoxyyr-propionsäure«
    21β 2-lethy 1-2-/4-(2-raethy 1-1-benzimidazolyl)-phenoxyT'-propionsäureätöylestero
    220 2-Methyl-2-»_l'=(l~pyrryl)-phenoxy7-pi'>opionsäure.
    23β 2- Met hy 1-2-/1-(ϊ-pyrrol)-phenoxy7-propionsäure-äthylestere
    209 8Λ 1 / 1 U2
    24. 2-Methyl-2-/4-(l-benzotriazolyl)-phenoxy7-propionsäure.
    25. 2-Methyl-2-/l'-(2-indanyl)-phenoxy7-propionsäure.
    26. 2-Methyl~2-/4-(2-indanyl)~phenoxy7-propionsäure-äthylester.
    27. 2-Methyl-2-£4"-(4-piperidinophenyl)-phenoxy7-propionsäure.
    28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    Formel I sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der Formel II
    worin
    R2 und R2
    II
    mit einer Verbindung der Formel III
    die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    X-C(CHg)2-COOR
    III
    worin
    X gegebenenfalls verestertes OH, Cl, Br oder J bedeutet und
    die angegebene Bedeutung hat,
    Z-Y-NH
    -O-C(CH0)o~
    oder mit einem Ilaloform und Aceton in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel IV
    worin
    Y Tetramethylen, Pentamethylen, 2~Hydroxy-tetramethylen, 2-Hydroxy-pentamethylen oder im aromatischen Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen und oder Halogenatome oder eine Mothylendioxygruppe substituiertes o-Xylylen und ■
    IV
    209841 / 1 U2
    Z Cl, Br, J, NHgOder eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte
    OH-Gruppe bedeuten und
    12
    R und R die angegebene Bedeutung haben
    mit cyclisierenden Mitteln behandelt
    oder daß man in einer Verbindung der Formel V
    worin
    W eine gegebenenfalls funktionell
    abgewandelte COOH-Gruppe bedeutet
    ψ und
    V 2 3
    R und R die angegebene Bedeutung haben,
    den Rest \f durch Behandeln mit solvolysierenden, thermolysierenden oder esterbildenden Mitteln in den Rest COOR umwandelt und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditions- bzw. Metall- bzw. Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base bzw. Säure in Freiheit setzt,
    29, Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der
    fe allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Ililfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
    20 9 8 Λ 1 /1142
    30. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
    31. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 10 bis 1000 mg einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
    32. Verfahren zur Erzielung einer cho^esterinspieg^l^nlienden, · triglycerids^legelaenkenden und/ode^ enzym^aäuzierenden ä Wirkung inLebewesen, dajMrch gekennzeipfmet, daß man eine wirksa^fe Dosis einer"Verbindung dpr^Fbrmel I verabreicht.
    BAD ORIGINAL
    209841 / 1 H2
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