DE2362416A1 - Diphenoxyessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Diphenoxyessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Merck Patent Gesellschaft 7. Dezember 1973
mit beschränkter Haftung
Darmstadt
Darmstadt
Diphenoxyessigsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Diphenoxyessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
worxn
R H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R H oder Cl,
4 R3 Piperidino, 4-Piperidinophenyl, 1,2,3,4-Tetra-
4 R3 Piperidino, 4-Piperidinophenyl, 1,2,3,4-Tetra-
hydrochinolino, 1-R -1 ^,S^-Tetrahydro^
4-0x0-1,2,3,4-tetrahydrochinolino, 4-Chromanyl,
4-Thiochromanyl oder 4-Chlorphenoxy und
R4 H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder
1 4
Basen. (Nachstehend haben R bis R die bei Formel I angegebe ne Bedeutung, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes bemerkt
ist) .
509825/1095
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Substanzen
zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Substanzen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit hervorragende cholesterinspiegelsenkende,
ferner auch triglyceridspiegelsenkende, harnsäurespiegelsenkende und leberenzyminduzierende Eigenschaften
besitzen.
Die Cholesterinspiegelsenkung kann z.B. im Serum von Ratten nach der Methode von Levine et al. (Automation in Analytical
Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 - 28) ermittelt werden, die Triglyceridspiegelsenkung
ebenfalls im Serum von Ratten nach der Methode von Noble und Campbell (Clin. Chem. J_6 (1970), Seiten 166*"- 170).
Ausdruck der Leberenzyminduktion sind z.B. eine Steigerung des Lebergewichtes nach mehrtägiger Applikation der Substanzen
an Ratten sowie eine Steigerung der Enzymaktivitäten des endoplasmatischen Reticulums und anderer Zellstrukturen in
der Rattenleber.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen
Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet
werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet "Alkyl" vorzugsweise Methyl oder Äthyl, ferner auch n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.
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1 2
Im einzelnen ist R vorzugsweise H, Methyl oder Äthyl. R ist
vorzugsweise Cl. R ist vorzugsweise 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino
oder 1 -Methyl-1 , 2 ,3 , 4-tetrahydro-4-chinolyl. R ist vorzugsweise
H oder Methyl.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der For-
12 3
mel I, in denen mindestens einer der Reste R , R , R und/oder
R eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen
hat.' . ·
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch
Teilformeln Ia bis Ik gekennzeichnet werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher definierten Reste die
bei Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
1 H, Methyl oder Äthyl bedeutet; Cl bedeutet;
Piperidino oder 4-Piperidinophenyl bedeutet;
4 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, 1-R -1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl
oder'4-0xo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino
bedeutet;
1,2,3,4-Tetrahydrochinolino oder 1-Methyl-1,2,3r4-tetrahydro-4-chinoly1
bedeutet;
4-Chromanyl bedeutet;
4-Thiochromanyl bedeutet; 4-Chlorphenoxy bedeutet;
H oder Methyl bedeutet;
4-Thiochromanyl bedeutet; 4-Chlorphenoxy bedeutet;
H oder Methyl bedeutet;
H, Methyl oder Äthyl und
R Cl bedeuten;
| in | Ia | R |
| in | Ib | R2 |
| in | Ic | R3 |
| in | Id | R3 |
| in | Ie | R3 |
| in | If | R3 |
| in | ig | R3 |
| in | Ih | R3 |
| in | Ii | R4 |
| in | Ij | R1 |
in Ik R1 H, Methyl oder Äthyl,
R2 Cl und
R 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino oder 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl
bedeuten.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Diphenoxyessigsaurederxvaten der allgemeinen
Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
ein Phenol der Formel Ha bzw. Hb
Ua
Hb
oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel IHa bzw. IHb
R3 (\ /)—O-CHX-COOR1
IHa
R2 / λ—O-CHX-COOR1
IHb
worin
X CH, verestertes OH, Cl, Br oder J bedeutet
umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel IV
X-(CH9) -
CH-COOR
IV
worin
X Cl, Br, J, NH2, OH oder eine veresterte oder
verätherte OH-Gruppe und η 0 oder 1
bedeuten
bedeuten
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mit cyclisierenden Mitteln behandelt oder daß man eine Verbindung der Formel V
CH-Z . V
worin
Z eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, jedoch von COOR verschieden ist,
mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung
der Formel I den Rest R durch Behandeln mit veresternden, umesternden oder solvolysierenden Mitteln in einen anderen
Rest R umwandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure·bzw. Base in eines
ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt und/oder eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze durch
Behandeln mit einer Base bzw. Säure in Freiheit setzt.
In den vorstehenden Formeln bedeuten X und X vorzugsweise Cl oder Br; diese Reste können neben freiem OH und J aber auch
z.B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1-6 C-Atomen (z.B.
Methansulfonyloxy), Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6-10
C-Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluoisulfonyloxy,
1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy) oder Acyloxy mit insbesondere
1-7 C-Atomen, (z.B. Acetoxy oder Benzoyloxy) bedeuten, X darüber hinaus auch NH2 oder z.B. eine verätherte OH-Gruppe
mit insbesondere 1-7 C-Atomen (z.B. Methoxy, Benzyloxy).
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Die Diphenoxyessigsäurederivate der Formel I können nach an sich bekannten in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt
werden, vorzugsweise durch Reaktion der Phenole der Formel Ha bzw. Hb mit den Verbindungen der Formel IHa bzw.
IHb. Die Phenole Ha sind bekannt, die Phenole Hb sind teilweise bekannt. Soweit sie neu sind, können sie nach bekannten
Methoden hergestellt werden, z.B. durch Spaltung ihrer Methyläther (entsprechend Hb, aber OCH- statt OH) mit
HBr. Auch die Verbindungen HIa bzw. IHb sind größtenteils bekannt; sie sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich.
Das Phenol Ha bzw. Ub kann vor der Umsetzung in ein Salz übergeführt werden, insbesondere in ein Metallsalz, z.B. ein
Alkalimetallsalz, vorzugsweise ein Li-, Na- oder K-SaIz. Zur Salzbildung kann das Phenol mit einem metallsalzbildenden
Reagenz umgesetzt werden, z.B. einem Alkalimetall- wie Na, einem Alkalimetallhydrid oder -amid wie LiH, NaH, NaNH„ oder
KNH2, einem niederen Alkalimetallalkoholat wie Lithium-,
Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat oder -tert.-butylat,
einer Organometallverbindung wie Butyllithium, Phenyllithium
oder Phenylnatrium, einem Metallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid,
-carbonat oder -bicarbonat.-Die Herstellung des Phenolats wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels
vorgenommen, z.B. eines Kohlenwasserstoffs wie Hexan, Benzol,
Toluol oder Xylol, eines Äthers wie Diäthylather, Diisopropyläther,
Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diäthylenglykoldimethylather,
eines Amids wie Dimethylformamid (DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), eines Alkohols wie
Methanol oder Äthanol, eines Ketons wie Aceton oder Butanon oder auch eines Lösungsmittelgemischs. Das Phenol Ha bzw. Hb
bzw. ein Salz desselben wird mit der Verbindung IHa bzw. IUb
vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgesetzt, z.B. des Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes
verwendet worden ist, das jedoch durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann.
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Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -20 und 150 , vorzugsweise zwischen 20 und 120°, besonders
zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Sie kann unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff durchgeführt
werden. Man kann das Phenolat auch in situ bilden; in diesem Falle läßt man das Phenol und die Verbindung IHa bzw. IHb
miteinander in Gegenwart des salzbildenden Reagenzes reagieren. -
Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, daß man die Verbindungen Ha bzw. Hb und IHa bzw. IHb (X = Cl oder
Br, R = CH3 oder C2H5) zusammen mit einer alkoholischen
(z.B. äthanolischen) Natriumalkoholatlosung 2 bis 8 Stunden kocht.
Es ist auch möglich, ein freies Phenol Ha bzw. Hb mit einem
Hydroxysäurederivat IHa bzw. IHb (X = OH) , vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmitteis, umzusetzen. Als Kondensationsmittel
eignen sich z.B. saure Dehydratisierungs-Katalysatoren, z.B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
ferner p-Toluolsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure,
NaHSO. oder KHSO4, ferner Diarylcarbonate (z.B. Diphenylcarbonat),
Dialky!carbonate (z.B. Dimethyl- oder Diäthylcarbonat)
oder Carbodiimide (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid). Wenn eine Säure als Kondensationsmittel dient, wird die Reaktion
zweckmäßig in einem Überschuß dieser Säure ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und
etwa 100°, vorzugsweise zwischen 50 und 60 durchgeführt. Es können jedoch auch Verdünnungsmittel, z.B. Benzol, Toluol
oder Dioxan, zugesetzt werden. Mit einem Kohlensäureester arbeitet man vorzugsweise bei höherer Temperatur, zweckmäßig
zwischen etwa 100 und etwa 210°, insbesondere zwischen 180 und 200°, wobei man gewünschtenfalls einen Umesterungskatalysator
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrlummethylat hinzugeben kann.
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Verbindungen der Formel IV können nach in der Literatur beschriebenen
Methoden zu Verbindungen der Formel I cyclisiert werden, z.B. durch Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators.
Verbindungen der Formel IV sind z.B. erhältlich durch Um-
1 1 1 Setzung einer Verbindung der Formel X -(CH0),.-X (worin X
die oben angegebene Bedeutung hat, die beiden Gruppen X jedoch gleich oder verschieden sein und zusammen auch 0
oder NH bedeuten können; bevorzugt 1,5-Dibrompentan, aber auch z.B. 1,5-Dichlor- oder 1,5-Dijodpentan, Piperidin,
1,5-Pentandiol und dessen reaktive Ester, z.B. dessen Bis-ptoluolsulfonat)
mit einer Verbindung der Formel VI
CH-COOR1
Für die Cyclisierung von IV eignen sich als Lösungsmittel z.B. Wasser, niedere aliphatische Alkohole (wie Methanol,
Äthanol, Isopropanol, n-Butanol) , Glykole (wie Äthylenglykol) , Äther (wie Diäthyl- oder Diisopropylather, THF, Dioxan),
aliphatische (wie Petroläther, Hexan) oder aromatische (wie Benzol, Toluol, Xylol) Kohlenwasserstoffe, halogenierte
Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform, Chlorbenzol), Nitrile (wie Acetonitril), Amide (wie DMF, Dimethylacetamid, HMPT),
Sulfoxide (wie Dimethylsulfoxid) oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Man cyclisiert in der Regel bei Temperaturen zwischen 0 und 300°, vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, die man durch Anwendung von Druck (bis zu 200 at) gewünschtenfalls erhöhen kann. Die Auswahl
des Katalysators richtet sich nach der Art der abzu-
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1 1
spaltenden Verbindung HX . Im Falle X = Halogen sind basische
Katalysatoren bevorzugt, z.B. anorganische (Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -alkoholate wie NaOH,
KOH, LiOH, Ba(OH)2, Ca(OH)2, Na3CO3, K2CO3, Li3CO3, NaOCH3,
KOCH3, NaOC3H5, KOC2H5, K-tert.-Butylat) oder organische
(z.B. tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin, Picoline,
Chinolin) Basen. Für X = OH, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl- oder
Arylsulfonyloxy empfehlen sich dagegen saure Katalysatoren, z.B. anorganische Säuren (wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure,
Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure) und/oder organische
Säuren (wie Ameisen-, Essig-, Propion- oder p-Toluolsulfonsäure),
die im Überschuß auch gleichzeitig als Lösungs- : mittel dienen können; in der Regel sind für die Cyclisierung
dieser Stoffe kräftigere Bedingungen erforderlich. Verbindungen der Formel IV (X = NH2) spalten beim Erhitzen, z.B. beim
Schmelzen, Ammoniak ab, wobei die gewünschten Verbindungen der Formel I entstehen. Eine bevorzugte Arbeitsweise ist es,
die Verbindungen der Formel IV nicht zu isolieren, sondern sie in statu nascendi bei Anwesenheit oder Abwesenheit eines
zusätzlichen Lösungsmittels herzustellen (z.B. aus VI) und direkt zu Verbindungen der Formel I zu cyclisieren. ;
Die Diphenoxyessigsäurederivate I sind weiterhin durch Solvolyse (vorzugsweise Hydrolyse) von anderen Diphenoxyessigsäurederivaten
der Formel V erhältlich. In diesen bedeutet Z insbesondere einen der folgenden Reste (worin die abzuspaltenden Gruppen
R1 und R" Reste beliebiger Art sein können und z.B. jeweils
Alkyl mit vorzugsweise 1-4 C-Atomen bedeuten, wobei sie gleich oder verschieden und gemeinsam z.B. auch Tetramethylen
oder Pentamethylen, gegebenenfalls unterbrochen durch 0, sein
können) : CHaI3; COOR"' (worin R1" einen von R verschiedenen
Rest bedeutet, insbesondere Alkyl mit 5 bis 12 C-Atomen oder einen beliebig substituierten Alkylrest); C(OR1J3; COOAcyl
/worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 25 C-Atomen,
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vorzugsweise einen der Diphenoxyessigsäure (I) entsprechenden Acy!rest der Formel
CH-CO-
bedeutet7; CN; CONH2; CONHR1; CONR1R"; CONHOH; C(OH)=NOH;.
CONHNH2; CON3; C(0R')=NH; C(NH2J=NNH3; C (NHNH2) =NH; CSOH;
COSH; CSOR1; CSNH2; CSNHR1 oder CSNR1R". Bevorzugt bedeutet
Z eine Nitril- oder Säureamidgruppe. Die Verbindungen V sind
z.B. durch Umsetzung der Phenole Ha bzw. Hb mit Verbindungen entsprechend der Formel IHa bzw. IHb (jedoch Z an Stelle von
COOR ) nach den oben angegebenen Methoden erhältlich.
Eine Hydrolyse von Verbindungen der Formel V kann in saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20
und 300 , vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten
Lösungsmittels erfolgen. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure;
als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natrium- oder
Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser, niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie
THF oder Dioxan, Amide wie DMF, Nitrile wie Acetonitril, Sulfone wie Tetramethylensulfon oder Gemische dieser Lösungsmittel,
besonders Wasser enthaltende Gemische. Die bevorzugte Hydrolyse von Nitrilen (V, Z = CN) oder Säureamiden (V, Z =
CONH», CONHR1 oder CONR1R") wird zweckmäßig in saurem (z.B.
mit Essigsäure/Salzsäure) oder alkalischem (z.B. mit alkoholischem Alkali) Medium durchgeführt.
Mit Hilfe solvoIytischer Methoden gelingt es auch, Ester
der Formel I (R = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) herzustellen.
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Beispielsweise können die Nitrile V (Z = CN) durch Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure in die entsprechenden Iminoalkyläther-hydrochloride
und diese durch partielle Hydrolyse in die entsprechenden Alkylester umgewandelt werden.
Gewünschtenfalls kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I nach in der Literatur beschriebenen Methoden den Rest
R durch Veresterung, Umesterung oder Solvolyse in einen anderen Rest R umwandeln.
Beispielsweise ist es möglich, eine erhaltene Säure der Formel I (R = H) mit einem Alkanol,das 1-4 C-Atome besitzt,
zu verestern, zweckmäßig in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure,.wie HCl, HBr, HJ, H^SO., H-.PO. ,
Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure
oder eines sauren Ionenaustauschers, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol
oder Xylol bei Temperaturen zwischen 0° und vorzugsweise Siedetemperatur. Der Alkohol wird bevorzugt im Überschuß eingesetzt.
Man kann die Ester auch durch Anlagerung der Carbonsäuren I (R = H) an Olefine (z.B. Isobutylen) oder durch
Reaktion der Carbonsäuren mit Diazoalkanen, z.B. Diazomethan, erhalten. Weiterhin kann man die Ester herstellen durch Umsetzung
von Metallsalzen der Säuren I (R = H), vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Alky!halogeniden
oder mit Alkylchlorsulfiten, wobei man die erhaltenen Addukte ' anschließend thermisch zersetzt. Die Veresterung kann auch
mehrstufig durchgeführt werden. Beispielsweise kann man zunächst aus der Säure I (R = H) das entsprechende Säurehalogenid
z.B. das Säurechlorid herstellen und dieses mit dem Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators,
umsetzen.
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Weiterhin kann man Ester der Formel I (R = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) durch Umesterung erhalten, insbesondere durch Umsetzung
anderer Ester mit einem Überschuß des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren I (R-- H)
mit beliebigen anderen Estern des betreffenden Alkohols (vorzugsweise Alkanoaten, worin der Alkanoylrest bis zu 4 C-Atome
hat), insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Kataly-· satoren, z.B. .Natriumäthylat oder Schwefelsäure, und bei Temperaturen
zwischen O und vorzugsweise Siedetemperatur.
Ferner ist es möglich, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit solvolysierenden
Mitteln in einen anderen Rest R umzuwandeln, insbesondere einen erhaltenen Ester zur entsprechenden Säure I (R = H)
zu verseifen. Die Solvolyse bzw. Verseifung kann nach einer der oben für die Solvolyse der Verbindungen der Formel V angegebenen
Methoden erfolgen. Vorzugsweise verseift man die Ester durch Behandeln mit alkoholischen Alkalilösungen, z.B. äthanolischem
Kaliumhydroxid, bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 120 , vorzugsweise in der Siedehitze.
Eine basische Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden.
Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich
-organische und anorganische Säuren, z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische
ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessig-,
säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure,
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Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren,
Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,
2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoff
säure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren
wie Orthophosphorsäure.
Andererseits können die Säuren der Formel I (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer'physiologisch unbedenklichen
Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-,
Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl-, Diäthyl-
und Diisopropylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-,
Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze,
Umgekehrt können Verbindungen der Formel I aus ihren Säureadditionssalzen
durch Behandlung mit starken Basen bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren
in Freiheit gesetzt v/erden.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein Asymmetriezentrum und liegen gewöhnlich in racemischer Form vor. Die Racemate
können mit Hilfe bekannter Methoden, wie sie in der Literatur
angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden, z.B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Basen oder Säuren.
Weiterhin ist es möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsr
stoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
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Die Verbindungen der Formel I und/oder gegebenenfalls ihre
physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen, und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern
als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen
oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit
den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, PoIyäthylenglykole,
Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen
insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die
enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung
Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-,
Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen,
Färb-, Geschmacks- und/oder Aroinastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
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Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche
Aufarbeitung": man kühlt ab, dampft ein, setzt Wasser zu, extrahiert mit Aether, wäscht die Aetherlösung mit Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser, trocknet über Na^SO4,
destilliert den Aether ab und reinigt das Rohprodukt durch Destillation oder Kristallisation, gegebenenfalls durch
Kristallisation eines Säureadditionssalzes.
a) 2,3 g Natrium werden in 200 ml absolutem Aethanol gelöst. Man versetzt unter Rühren mit 25,3 g 4-(4-Piperidinophenyl)-phenol
und anschließend mit 29,4 g a-Brom-a:-(4-chlorphenoxy)-,
essigsäureäthylester und kocht das Gemisch 5 Stunden. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält
(4-Chlorphenoxy)-[4»(4-piperidinophe.nyl)-phenoxy]-essig«^
säureäthylester, F. 107 - 108° (aus Aethylacetat/Kexan). :
Analog erhält man aus 4-Piperidinophenol, 4-(1,2,3,4-Tetra- '
hydrochinolino)-phenol, 4-(l,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl)-phenol,
A-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinoly1)-phenol,
4-(4-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenol, 4-(4-ChromanyI)-phenol,
4-(4-Thiochromanyl)-phenol bzw. 4-(4-Chlorphenoxy)-phenol:
(4-Chlorphenoxy)-(4-piperidinophenoxy)-essigsäureäthylester
.( 4-Chlorphenoxy )- [4- (1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-essigsäureäthy!ester
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(4-Chlorphenoxy)-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-
phenoxy]-essigsäureäthylester
(4-Chlorphenoxy)-[4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-
chinolyl)-phenoxy!-essigsäureäthylester U-C,' V^ ί,ίΚ
(4-Chlorphenoxy)-[4-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-
phenoxy!-essigsäureäthylester, F. 122 - 123 ;
(4-Chlorphenoxy)-[4-(4-chromanyl)-phenoxyJ-essigsäure-
9Ω
äthylester, Öl; n^ 1,5808;
(4-Chlorphenoxy)-[4-(4-thiochromanyl)-phenoxy!-essigsäure
ät hy le st er
(4-Chlorphenoxy)-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy!-essigsäureäthylester,
Öl, n^ 1,5796.
b) 4,64 g (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxyjessigsäureäthylester
werden mit 1 g KOH in 25 ml Aethanol 1/2 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit V/asser,
wäscht mit Aether und gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu. Die erhaltene (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-essigsäure
wird abgesaugt.
Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Aethylester:
(4-Chlorphenoxy)-(4-piperidinophenoxy)-essigsäure, Diisopropylaminsalz, F. 148 - 150°;
(4-Chlorphenoxy)-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]
. essigsäure, Diisopropylaminsalz, F. 129 - 132°; (4-Chlorphenoxy)-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinoly1)-
phenoxy!-essigsäure
(4-Chlorphenoxy)-[4-(1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy!-essigsäure, Diisopropylaminsalz,
(4-Chlorphenoxy)-[4-(1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy!-essigsäure, Diisopropylaminsalz,
F. 152 - 155°;
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(4-Chlorphenoxy)-[4-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-essigsäure
(4-Chlorphenoxy)-[4-(4-chromanyl)-phenoxy]-essigsäure
(4-Chlorphenoxy)-[4-(4-thiochromanyl)-phenoxy]-essigsäure
. Cf4 -ui-.uv.
(4-Chlorphenoxy)-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-essigsäur^
Cyclohexylaminsalz, F. 130°.
nachträglich geändert
a) 17,7 s 4-Piperidinophenol werden zu einer Suspension
von 2,4 g NaH in 200 ml Dimethylacetamid gegeben. Man rührt eine Stunde bei 20°, erhitzt auf 100°, gibt 25,9 g
α-Brom-a-phenoxyessigsäureäthylester hinzu, erhitzt 16
Stunden auf 160°, arbeitet wie üblich auf und erhält Phenoxy-(4-piperidinophenoxy)-essigsäureäthylester.
Analog erhält man mit den entsprechenden Phenolen:
Phenoxy-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-essigsäureäthylester
. Phenoxy-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-essigsäureäthylester
Phenoxy-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinoVl)-phenoxy]-essigsäureäthylester
Phenoxy-[4-(1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyI)-phenoxy]-essigsäureäthylester
Phenoxy-[4-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy
]-essigsäureät hy lest er
Phenoxy-[4-(4-chromanyl)-phenoxy]-essigsäureäthy1-
ester —
Phenoxy-[4-(4-thiochromanyl)-phenoxyJ-essigsäureäthy1-ester
Phenoxy«[4-(4-chlorphenoxy7-phenoxy]-essigsäureäthy1~
ester.
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b) 3,55 g Phenoxy-(4-piperidinophenoxy)-essigsäureäthy1-ester
werden mit 1 g NaOH in 40 ml Methanol 4 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit Wasser, wäscht
mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu und erhält Phenoxy-(4-piperidinophenoxy)-essigsäure.
Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Aethylester:
Phenoxy-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-essigsäure
Phenoxy-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-
' essigsaure
Phenoxy-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-
Phenoxy-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-
essigsaure
Phenoxy-[4-(l-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyI)-
Phenoxy-[4-(l-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyI)-
phenoxy]-essigsäure
Phenoxy-[4-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy] essigsäure
Phenoxy-[4-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy] essigsäure
Phenoxy-[4-(4-chromanyl)-phenoxy]-essigsäure Phenoxy-[4-(4-thiochromanyl)-phenoxy]-essigsäure
Phenoxy-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-essigsäure.
Ein Gemisch von 1,29 g 4-Chlorphenol und 0,23 g Natrium
in 60 ml Xylol wird 3 Stunden gekocht. Man läßt auf 20° abkühlen, gibt 3,9 g 9a-Brom-a-[4-(l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-essigsäureäthylester
in 30 ml Xylol hinzu, rührt die Suspension 6 Stunden lang in der Siedehitze, kühlt ab und
behandelt mit 2 ml Aethanol, Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand
in Aether aufgenommen, die Lösung mit NaHCOg-Lösung und
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und
eingedampft. Man erhält (4-Chlorphenoxy)-[4-(l,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-phenoxy]-essigsäureäthylester.
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Analog erhält man aus den in Beispiel 1 genannten Phenolen
durch Umsetzung mit
α-Brom-α-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-methylester
α-Brom-α-(4-chlorphenoxy)-essigsä ure-n-propylester
a-Brom-a-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-isopropylester .
a-Brom-a-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-n-butylester
α-Brom-α-(4rchlorphenoxy)-essigsäure-isobutylester
a-Brom-a-(4-chlorphenoxy)-essigsäure-sek.-butylester a-Brom-α- 4-chlorphenoxy)-essigsäure-tert.-butylester
die entsprechenden Ester der in Beispiel Ib) genannten
Säuren, z.B. (4-Chlorphenoxy)-[4-(l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-essigsäure-
-methylester
-n-propylester
-isopropylester
-n-butylester ■
-isobutylester j
-sek.-butylester
-tert.-butylester.
Eine Lösung von 23,9 g a-Chlor-a-(4-chlorphenoxy)-essigsäureäthylester
in 60 ml Aceton wird langsam zu einem gerührten Gemisch aus 23,9 g 4-(4-0xo-l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenol,
6,9 g K2CO3 und 80 ml Aceton zugegeben.
Man kocht 12 Stunden unter Rühren,, filtriert, arbeitet wie üblich auf und erhält (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-essigsäureäthylester,
F. 122 123°.
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Zu einem Gemisch aus 22 g 4-(4-Chlorphenoxy)-phenol und 23 g 4-Chlorphenoxy-glykolsäureäthylester (erhältlich durch selektive
Hydrolyse von 4-Chlorphenoxy-bromessigsäureäthylester
mit Wasser) werden 15 g Schwefelsäure hinzugegeben und das
ο Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50 - 60 gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, verdünnte NaOH bis pH 8
zugefügt und die wässerige Phase mit Aether extrahiert. Man trocknet, dampft ein und erhält (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-
20
chlorphenoxy)-phenoxy]-essigsäureäthylester, Öl, n_ 1,5796.
a)17,7 g 4-Piperidinophenol werden in 100 ml Aceton gelöst.
Man gibt unter Rühren 4 g NaOH und dann unter Rühren und Sieden tropfenweise 26,5 g a-Brom-a-(4-chlorphenoxy)-essigsäure
in 60 ml Aceton hinzu, rührt noch eine Stunde bei 56° und läßt 24 Stunden stehen. Das Aceton wird abdestilliert,
der Rückstand in 1 1 Wasser gelöst, die Lösung mehrfach mit Aether gev/aschen und mit HCl bis pH 5 angesäuert.
Die ausgefallene (4-Chlorphenoxy)-(4-piperidinophenoxy)-essigsäure wird in das Diisopropylamin-Salz
(F. 148 - 150°) übergeführt.
Analog erhält man aus den in Beispiel la) genannten Phenolen
die in Beispiel Ib) bzw. 2b) angegebenen Säuren.
b) Man löst 1 g (4-Chlorphenoxy)-(4-piperidinophenoxy)-essigsäure in 20 ml Aether und versetzt tropfenweise mit
ätherischer Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Nach dem Eindampfen erhält man (4-Chlorphenoxy)-(4-piperidinophenoxy)-essigsäuremethylester.
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Analog erhält man aus den übrigen in Beispiel Ib) bzw.
2b) angegebenen Säuren die entsprechenden Methylester.
b) Man löst 5 g (4-Chlorphenoxy)-(4-piperidinophenoxy)-essigsäure in 200 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure,
läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, kocht 2 Stunden und dampft ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst,
die wässerige Lösung mit In NaOH auf pH 8 eingestellt
und mit Aethylacetat extrahiert. Man trocknet, dampft ein und erhält (4-Chlorphenoxy)-(4-piperidinophenoxy)-essigsäureäthylester.
Analog erhält man aus den in Beispiel Ib) bzw. 2b) angegebenen
Säuren mit äthanolischer Salzsäure die entsprechenden in Beispiel la) bzw. 2a) genannten Aethylester.
Verwendet man statt Aethanol andere Alkohole, so erhält man die entsprechenden Ester, z.B. mit n-Butanol
(4-Chlorphenoxy)-4-piperidi nophenoxy)-essigsäure-n-butylester.
2,3 g 1,5-Dibrompentan, 3,2 g (4-Chlorphenoxy)-(4-aminophenoxy)-essigsäureäthylester
[erhältlich durch Reaktion von Na-4-nitrophenolat mit a-Brom-a-(4-chlorphenoxy)-essigsäureäthylester
zu (4-Chlorphenoxy)-<4-nitrophenoxy)-essigsäureäthylester
und anschließende Hydrierung] und 1,4 g K2CO3
werden in 40 ml n-Butanol 12 Stunden gekocht. Intermediär entsteht (4-Chlorphenoxy)-[4-(5-brompentylamino)-phenoxy]-essigsäureäthylester.
Nach üblicher Aufarbeitung erhält man (4-Chlorphenoxy)-(4-piperidinophenoxy)-essigsäureäthylester.
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Analog erhält man aus (4-Chlorphenoxy)-[4-(p-5-brompentylaminophenyl)-phenoxy]-essigsäureäthylester
den (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-essigsäureäthylester
F. 107 - 108°,
2 g (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-acetonitril [erhältlich aus 4-(4-Chlorphenoxy)-phenol und
a-Brom-a-4-chlorphenoxyacetonitril] werden mit 2 g KOH in
20 ml Aethanol und 2 ml Wasser 40 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Aether, gibt
Salzsäure bis pH 5 hinzu und erhält (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-essigsaure.
Analog erhält man durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden Nitrile die in Beispiel Ib) bzw. 2b) angegebenen Carbonsäuren.
1 g (4-Chlorphenoxy)-[4-(l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-acetonitril
werden mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoff gekocht. Man
dampft ein, löst in verdünnter NaOH, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu und erhält (4-Chlorphenoxy)-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-essigsäure,
Diisopropylaminsalz, F. 129 - 132°.
Analog erhält man durch saure Hydrolyse der entsprechenden Nitrile die in Beispiel Ib) bzw. 2b) genannten Carbonsäuren.
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3g (4-Chlorphenoxy)-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-acetamid
[erhältlich aus 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-phenol
und a-Brom-a-(4-chlorphenoxy)-acetamid] und 5 g KOH werden
in 100 ml Aethanol unter Stickstoff 3 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Aether, gibt
Salzsäure bis pH 4 hinzu und erhält (4-Chlorphenoxy)-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy!-essigsäure,
Diisopropylaminsalz, F. 129 - 132°.
Analog erhält man durch alkalische Hydrolyse der entsprechenden Amide die in Beispiel Ib) bzw. 2b genannten Carbonsäuren.
10 g (4-Chlorphenoxy)-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-acetylchlorid
(erhältlich aus der Säure und SOCl2) werden mit 100 ml absolutem n-Propanol 3 Stunden auf 95° erwärmt.
Man dampft ein, versetzt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge
und extrahiert die wässerige Lösung mit Aether. Die Aetherlösung wird zweimal mit verdünnter NaOH und zweimal mit
Wasser gewaschen. Man trocknet, dampft den Aether ab und erhält (4-Chlorphenoxy)-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy!-essigsäure-n-propylester.
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Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Wirkstoffe der allgemeinen Formel I
bzw. ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten:
Beispiel Δ: Tabletten
Ein Gemisch aus 10 kg Diisopropylaminsalz der (4-Chlorphenoxy)-[4-(1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxyj-essigsäure,
40 kg Milchzucker, 12 kg Weizenstärke, 2 kg Talk und 1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise
zu Tabletten gepreßt, so daß jede Tablette 100 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Drageekerne gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Ueberzug versehen
werden, der aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant besteht.
Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder
mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I bzw. ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.
509825/109 5
Claims (6)
- 2362418Patentansprüche^ l.J Diphenoxyessigsäurederivate der allgemeinen Formel Iworxn,R1 Ή oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,R2 H oder Cl,R Piperidino, 4-Piperidinophenyl, 1 ,2 ,3,4-Tetra-hydrochinolino, 1-R -1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl, 4-0XO-1,2,3,4-tetrahydrochinolino, 4-Chromanyl, 4-Thiochromanyl oder 4-Chlorphenoxy undR4 H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen ■ bedeutensowie deren physiologisch unbedenkliche S&lze mit Säuren oder Basen.
- 2.Die nachstehenden Verbindungen und ihre physiologisch unbedenklichen Salze:a) (4~Chlorphenoxy)-(4-piperidinophenoxy)-essigsäure#b) (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-essig-säureäthylester. !c) (4-Chlorphenoxy)-[4-(l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]- |essigsäure. :d) (4-Chlorphenoxy)-[4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-essigsäure,e) (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-essigsäureäthylester.f) (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-chromanyl)-phenoxy]-essigsäure-äthylester.g) (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy3-essigsäure, h) (4-Chlorphenoxy)-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-essigsäureäthy!ester. 509825/1095
- 3. Verfahren zur Herstellung von Diphenoxyessigsäurederivaten .der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel Ha bzw. HbHaHbworin2 3R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung habenoder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel IHa bzw. IHbIHaR L Λ—O-CHX-COOR IHbworinX OH, verestertes OH, Cl, Br oder J bedeutet und 12 3R , R und R die bei Formel I angegebene Bedeutunghaben,
umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVIVworinX1 Cl, Br, J, NH2, OH oder eine veresterte oder ver-ätherte OH-Gruppe und
η 0 oder 15 09825/1095bedeuten undR1 und R2 die bei Formel I angegebene Bedeutung habenmit cyclisierenden Mitteln behandelt oder daß man eine Verbindung der Formel VCH-ZworinZ eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet/ jedoch von COOR verschieden ist-undR und R die bei Formel I angegebene Bedeutung habenmit einem solvolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit veresternden, umesternden oder solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt und/oder eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base bzw.. Säure in Freiheit setzt.509825/1095 - 4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein physiologisch unbedenkliches Salz einer solchen Verbindung gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
- 5. Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
- 6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein physiologisch unbedenkliches Salz einer solchen Verbindung neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.509825 / 1095
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