DE2332801A1

DE2332801A1 - Piperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2332801A1
Application number: DE2332801A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Mehrhof; Herbert Dr Nowak; Erich Dr Schacht; Zdenek Dr Simane
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1973-06-28
Filing date: 1973-06-28
Publication date: 1975-01-23
Also published as: NL7408680A; FR2234897A1; GB1421687A; IL44775A0; SE7408339L; DK326874A; FR2234897B1; ES427733A1; US3956334A; DD113224A5; BE816882A; IL44775A; AU7042374A; JPS5040577A

Description

Merck Patent Ghsc-J. !schaft 25- Juni 1973

mit beschränkter Haftung

Piperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate der allgemeinen Formo 1 J^ (diese und die nachstehend genannten Formeln sind auf dem Formelblatt zusammengestellt)

worin

R -CII₂OH oder -CO-Z₇

Z -NR¹R², -NHCH₂CH₂OH, -N(CH₂CH₂OH)₂,

-NHCH₂CH₂SO^H, -NlIHH₂, -NHCH₂COOII oder -OR³,

1 2

R und R jeweils H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen und

R 3-Pyridylmethyl, 2-Acetamidoäthyl, 1-Methyl-4-piperidyl oder 2,3-Dihydroxypropyl

bedeuten,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen.

Es wurde gefunden//daß diese Substanzen bei guter Verträglichkeit hervorragende cholesterinspiegelsenkehde und triglyceridspiegelsenkende Eigenschaften aufweisen.

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Die Verbindungen der Formel λ_ und ihre physiologisch unbedenklichen Siilze können daher als Arzneimittel und auch air Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Ähnliche Verbindungen sind bekannt, z.3. aus der Deutscher! Offenlegungsschrift 21 12 272.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen dar Formel J_ sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

Ferner ißt Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen, das dadurch gekennzeichnet .ist, daß man 2-Methyl-n4- (4-piperidinophenyl)-phenoxyH-propionsäure (A) oder eines ihrer funktioneIlen Derivate rcit einem Reduktionsmittel oder einer Verbindung der Fornel HZ bzv/. einem funktioneilen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man 4-Hydroxy-4'-piperidino-diphenyl mit einer Verbindung der Formel 2_

worin

X Hai oder eine gegebenenfalls veresterte OH-Gruppe und

Hal Cl, Br oder J bedeuten und
R die angegebene Bedeutung hat

umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel ^3

worin

Y Hal, NH₂ oder eine freie, veresterte oder verätherte OH-Gruppe

bedeutet und

R und Hai die angegebene Bedeutung haben,

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mit eyclisicrenden Mitteln behandelt oder daß rr-an eine Verbindung der Formel 4^

worin

Hai die angegebene Bedeutung hat

mit-einer Verbindung der Formel 5_

worin

R und Hai die angegebene Bedeutung haben

in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder daß man eine Diazoniumverbindung der Formel £

worin

A ^ ein Anion bedeutet

mit einer Verbindung der Formel 7

worin

R die angegebene Bedeutung hat

umsetzt, oder daß. man eine Verbindung der Formel J3

worin

X¹ H, Hal, NH₂ oder SO₃M und

M ein Äquivalent eines Metallions bedeuten und

R die angegebene Bedeutung hat

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mit einer Verbindung der Formel j)

worin

X² H, M oder X bedeutet und M und X die angegebene Bedeutung haben

1 2 mit der Maßgabe, daß die Reste X und X ungleich sind und einer dieser Reste H oder gegebenenfalls M bedeutet,

umsetzt und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbiridung der Formel J_ durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihxe physiologisch unbedenklichen Säureadditions-- bzw. Metallbzw. Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel J_ aus einem ihrer Salze durch Behandeln ir.il; einer Base bzw. Säure in Freiheit setzt.

1 2
In den Formeln bedeuten R und R vorzugsweise; H, Methyl, Äthyl oder Isopropyl, ferner n-Propyl, n-Eutyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.

X und Y bedeuten vorzugsweise Cl oder Br; diese Reste können neben freiem OH und J aber auch z.B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1-6 C-Atomen (z.B. Methansulfonyloxy), Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6-10 C-Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Napthalinsulfonyloxy) oder Acyloxy mit insbesondere 1-7 C-Atomen, (z.B. Acetoxy oder Benzoyloxy) bedeuten, Y darüber hinaus auch NHL oder eine verätherte OH-Gruppe mit. insbesondere 1-7 C-Atomen, z.B. Methoxy, Tetrahydropyranyl-2-oxy oder Benzyloxy.

A ^- bedeutet ein beliebiges Anion, vorzugsweise Chlorid, Bromid, Sulfat oder Acetat.

M bedeutet vorzugsweise ein Alkalimetall ion, insbesondere ein Natrium- oder Kaliumion.

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Die zur Herstellung' der Verbindungen der Formel _1_ oban ax\gegebenen Methoden sind an sich bekannt und in der Literatur beschrieben.

Beispielsweise sind diese Verbindungen erhältlich durch Behandeln der bekannten 2-Methyl-2~/4-(4-piperidinophenyl) phenoxyy-propionsäure (A)oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit einem Reduktionsmittel oder einer Verbindung der Formel HZ bzw. einem funktionellen Derivat einer solcher Verbindung.

Als funktionelle Derivate von A kommen in erster Linie in Frage: die Salze, vorzugsweise die Alkalimetall- (Li-, Na-, K-), Blei- und Silbersalze, die Ester, insbesondere die niederen Alky!ester, worin die Alkylgruppe vorzugsweise 1-4 C-Atome besitzt, sowie die entsprechenden Säurehalogenide, vorzugsweise das Chlorid, weiterhin z.B. das Nitril, das Azid, die von A abgeleiteten Anhydride, z.B. die gemischten Kohlensäureesterarhydride, und die Amide.

Die Säure A und ihre funktionellen Derivate lassan sich z.B. mit komplexen Metallhydriden zu dem entsprechenden Alkohol (1,R= CH₀OH) reduzieren. Diesen erhält man z.B. aus der Säure oder ihren Estern mit LiAlH., aus dem Azid mit NaBH., aus dem Säurechlorid mit NaAlH oder LiAlH₄, aus dem Amid mit Alkalimetallen in niederen Alkoholen (die vorzugsweise 1-4 C-Atome besitzen), z.B. mit Natrium in Äthanol. Die Reduktion mit komplexen Hydriden wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmitteis durchgeführt, z.B. eines Äthers wie Diäthylather, THF (Tetrahydrofuran) , Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diglymo. Natriumborhydrid kann auch in wässeriger oder wässerigalkoholischer Lösung eingesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -80 und +100 , insbesondere zwischen 20° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

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Als Verbindungen der Formel HZ eignen sich Ammoniak, Mono- und Dialkylamine (v/orin die Alkylgruppen 1 -- 4 C-Atome besitzen) , Äthanolamin, Diethanolamin, 2-Aminoäthansulfonsäure und ihre Salze, Hydrazin und Glycin, ferner die Alkohole der Formel R -OK, nämlich 3-Pyridylcarbinol, 2-Acetamidoäthanol, 1~Methyl-4--piperidinol und Glycerin. Als funktionelle Derivate dieser Verbindungen kommen die Metallverbindungen der Stickstoffbasen in Betracht, z.B. Natrium- oder Kaliumamid, ferner die von den Alkoholen abgeleiteten Metallalkoholate, Halogenide oder reaktiven Ester, z.B. die Natriumderivat.e R ONa, 3-Pyridyiineti>ylchlorid, 2-Acetamidoäthyl-p-toluolsulfoiia.i;, 1-Methyl-4-piperidyljodid oder 2,3-Dihydroxypropylbroraid. Die Umsetzung von A bzw. ihren funktioneilen Derivaten erfolgt nach an sich bekannten Amidierungs- und Veresterungsverfahren. Man arbeitet in Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylonchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichloräthan, A'thor wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT). Es ist auch möglich, einen Überschuß der Verbindung HZ als Lösungsmittel zu verwenden. Die Gegenwart eines Katalysators oder eines Dehydratisierungsmittels kann zweckmäßig sein. Als Katalysatoren eignen sich z.B. anorganische oder organische Säuren wie HCl, HBr, HJ, I^SO^, H₃PO₄, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder auch saure Ionenaustauscher, als Dehydra-· tisierungsmittel z.B. Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die Temperaturen boi diesen Umsetzungen liegen zweckmäßig zwischen etwa -20 und 200 .

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Eine besonders zweckmäßige Ausführuncjsform besteht darin, daß man die Säure A zunächst, z.B. mit Thionylchlorid Jn Benzol, in ihr Säurechlorid überführt und dieses, ohne es zu isolieren, mit HZ umsetzt; dabei kann man das gleiche Lösungsmittel verwenden oder es durch ein anderes ersetzen. Bei Veresterungen ist der Zusatz einer Base wie Pyridin zweckmäßig.

Die Verbindungen der Formel J[ können ferner nach an sich bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden durch Reaktion von 4-Hydroxy-4^l-pipe3:idiiio--diphenyl (B) mit den Verbindungen J2 erhalten werden. Die Verbinclungen 2_ sind größtenteils neu, sie können aber nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, z.B. durch Umsetzung von 2-Rromisobuttersäure oder deren Derivaten mir Reduktionsmitteln bzw. Verbindungen der Formel HZ. Beispielsweise kann das Phenol B zunächst in ein Salz übergeführt werden, insbesondere ein Metallsalz, z.B. ein Alkalimetall salz (Li-, Na- oder K-SaIz). Man kann das Phenol z.B. mit einem metallsalz-bildenden Reagenz umsetzen, wie einem Alkalimetall (z.B. Na), einem Alkalimetallhydrid oder -amid (z.B. LiH oder NaH, NaNH₃ oder KNH₃) , einem niederen Alkalirnetallalkoholat (z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat oder -tert.-butylat), einer von einem Kohlenwasserstoff abgeleiteten Organometallverbindung (z.B. Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium), einem Mctallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat (z.B. des Lj, Na, K oder Ca). Die Herstellung des Salzes von B wird vorteilhafterweise .in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmitte lgemi sch 3 vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe (wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol) , lither (z.S. Diäthylather, Diisopropylather_r THF, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther), Amide (z.B. DMF) Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol), Ketone (z.B. Aceton oder Butanon) .

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Das Phenol B oder ein Salz desselben wird mit einer Verbindung der Formel 2^ vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgesetzt, σ,. B. des Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwendet worden ist, das jedoch durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann. Die Umsetzung wird in der Regel bei Temperaturen zwischen ~2O und 150 durchgeführt, vorzugsweise zwischen 20 und 120°.

Das Metallsalz des Phenols B kann auch in situ gebildet werden; in diesem Falle läßt inan das Phenol und die Verbindung 2^ miteinander in Gegenwart einer Base reagieren. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, daß man die Verbindungen B und 2 (X = Cl oder Br) zusammen mit einer alkoholischen (z.B. äthanolischen) Natriumalkoholatlösung mehrere Stunden kocht.

Es ist auch möglich, das freie Phenol B mit einetr. Hydroxyderivat der Formel 2 (X = OH), vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umzusetzen. Als Kondensationsmittel eignen sich saure Dehydratisierungs-Katalysatoren, z.B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, p-Toluolsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure, NaIISO. oder KHSO₄, disubstituierte Kohlensäureester, wie Diarylcarbonate (z.B. Diphenylcarbonat) oder insbesondere Dialkylcarbonato (z.B. Dimethyl- oder Diäthylcarbonat) oder Carbodiimide (z.B. Dicyclohexylcarbodiiniid). Wenn eine Säure als Kondensationsmittel dient, wird die Reaktion zweckmäßig in einem Überschuß dieser Säure ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 100 , vorzugsweise 50 und 60 , durchgeführt. Es können jedoch auch Verdünnungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Dioxan, zugesetzt v/erden. Mit einem Carbonat arbeitet man vorzugsweise bei höherer Temperatur, zweckmäßig zwischen 100 und etwa 210 , insbesondere zwischen 180 und 200 , wobei nan gewünschtenfalls

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einen Umesterungskatalysator wie Natrium- oder Kaliuracarbonat oder ein Alkoholat (z.B. Natriumniethylat) hinzugeben kann.

Eine Cyclisierung der Verbindungen 3_ erfolgt durch Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators. Verbindungen der Formel 2 sind z.B. erhältlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel K) mit 1,5-Dibrompentan. Für die Cyclisierung von ^3 eignen sich als Lösungsmittel, z.B. Wasser, aliphatische Alkohole (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol), Glykole (wie Äthylenglykcl), Äther (wie Diäthyl- oder Diisopropyläther, THF, D.ioxan) , aliphatische (wie Petroläther, Hexan) raromatische (wie Benzol, Toluol; Xylol) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chloroform, Chlorbenzol), Nitrile (wie Acetonitril), Amide (wie DMF, Dimethylacetamid), Sulfoxide (wie Dimethylsulfoy.id) oder Gemische dieser Lösungsmittel. Man cyclisiert in eier Regel bei Temperaturen zwischen O und 300 , vorzugsweise zwischen Raum- und Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, die man durch Anwendung von Druck (bis zu 200 at) gewünschtenfalls erhöhen kann. Die Auswahl des Katalysators richtet sich nach der Art der abzuspaltenden Verbindung HY. Im Falle Y = Hai sind basische Katalysatoren bevorzugt, z.B. anorganische (Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -alkoholate wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder -äthylat) oder organische (z.B. tertiäre Basen wie Triäthylamin, Pyridin, Picoline, Chinolin) Basen. Für Y = OH, Alkoxy, Acyloxy, Alkyl- oder Arylsulfony¹.oxy empfehlen sich dagegen saure Katalysatoren, z.B. anorganische Säuren (wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoff säure, Chlorwasserstoffsäure) und/oder organische Säuren (wie Ameisen-, Essig-, Propicn- oder p-Tolxtolsulfonsäure) ,

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- IO -

die im Überschuß auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können; in der Regel sind für die Cyclisierung dieser Stuf.Je kräftigere Bedingungen erforderlich. Verbindungen der Formel 3_ (Y = ^NiI2^ spalten beim Erhitzen, z.B. beim Schmelzen, Ammoniak ab, wobei die gewünschten Verbindungen der Fori-ie.l 1 entstehen.

Eine bevorzugte Arbeitsweise ist es, die Verbindungen JJ nicht zu isolieren, sondern sie in statu nascendi bei Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels herzustellen (z.B. aus 1, 5-Dibrompentan und 1C) und direkt zu Verbindungen der Formel J_ zu cyclisieren. Die Verwendung eines Katalysators, z.B. einer Base, wie NaOIl, KOH, Natrium- oder Kaliumcarbonat ist möglich, aber nicht unbedingt erforderlich. Es ist auch möglich, einen Überschuß der Aminoverbindung J[O anstelle der Base zu verwenden.

Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung von 1 ,5-Dibrompe-ntar. mit J[O in einem siedenden Alkohol in Gegenwart von Kaliumcarbonat, wobei als Zwischenprodukte Verbindungen der Formel _3 (Y = Br) entstehen, die in situ cyclisiert werden. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach etwa 1-12 Stunden beendet.

Die Verbindungen J^ sind ferner erhältlich durch Umsetzung der Halogenverbindungen _4 mit den Halogenverbindungen 5> in Gegenwart eines Katalysators unter den Bedingungen der Ullmann-Reaktion. In der Verbindungen jl und 5 bedeutet Hai vorzugsweise J. Als Katalysatoren eignen sich vorzugsweise Schwermetalle und Schwermetallverbindungen, insbesondere Kupferpulver oder Kupfer(I)oxid. Von diesen Katalysatoren wird in'der Regel ein großer, etwa 8 - !Ofacher Überschuß

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eingesetzt. Die Umsetzung gelingt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 350, vorzugsweise 170 - 230°. Man arbeitet ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, z.B. Tetramethylharnstoff. Die Verbindungen j4 sind z.B. aus p-Halogenanilinen und 1,5-Dibrompeiitan, die Verbindungen 5_ aus p-Halogenphenolen und den Verbindungen 2 zugänglich.

Die Verbindungen J[ sind ferner erhältlich durch Umsetzung einer Diazoniumverbindung £ mit einer Phenoxyverbindung unter den Bedingungen einer Gomberg-Reaktion. AXs Diazoniumverbindungen eignen sich insbesondere die entsprechenden Chloride, die durch Diazotieren von 1-p-Aminophenylpiperidin leicht erhältlich sind. Bei der Zersetzung der Diazoniumchloride arbeitet man zweckmäßig unter Zusatz einer Base wie NeOH oder Natriumacetat bei. Temperaturen zwischen etw« 0 und 25 , vorzugsweise 5 und 10 . Man kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, z.B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff arbeiten. Es ist jedoch auch möglich, einen Überschuß der Verbindung 7 (wenn diese flüssig ist) als Lösungsmittel zu verwenden. Anstelle der genannten Basen lassen sich auch Kupfer(I)-Verbindungen in Gegenwart von Ammoniak verwenden; dabei ist es zweckmäßig, bei höheren Temperaturen, insbesondere bei Siedetemperatur zu arbeiten. Eine Variante dieser Umsetzung besteht darin, daß man anstelle der Diazoniumverbindung das N-Nitroso-4-piperidinoacetanilid verwendet, aus dem anter den Bedingungen der Reaktion das entsprechende Diazoniutnacetat entsteht, welches nicht isoliert wird. Be.i dieser Modifikation kann man bei Temperaturen um 30 arbeiten, wobei man einen basischen Katalysator wie Kaliumcarbonat verwendet. Es ist jedoch auch möglich, auf die Anwesenheit eines Katalysators zu

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verzichten. Die Ausgangsstoffe 2 können aus Phenol und den Verbindungen 2 hergestellt werden.

Verbindungen der Formel _1_ sind weiterhin durch Umsetzung von Verbindungen der FoxmeI j5 mit Verbindungen der Formel 9^ erhältlich. Im einzelnen können z.B. N-Halogen-

2
piperidine {B_, X = Cl oder Br) wie N-Chlorpiperidin oder reaktionsfähige Derivate des N-Hydroxypiperidins, z.B. N-Hydroxypiperidin-O-sulfonsäure, mit Verbindungen der Formel 8 (X - H) umgesetzt werden, vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Metallsalzen wie Eisen (II)-sulfat, AlCl-, BF oder ZnCl₃, in inerten Lösungsmitteln wie CS₂, Nitrobenzol, 1,2-Dichloräthan oder·, bei Verwendung von Eisen(II)sulfat, in konzentrierter oder wasserhaltiger Schwefelsäure. Die Reaktionstemperaturen liegen bei dieser Arbeitsweise zv/eckmäßig zwischen -20 und +60 , vorzugsweise zwischen 0 und 40°. Ferner kann Piperidin (£, X = H) mit Aminoverbindungen der Formel 8 (X - NH_) umgesetzt werden, vorzugsweise unter Druck, wobei man entweder einen Überschuß Piperidin als Lösungsmittel verwendet und/oder in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels sowie eines sauren Katalysators wie HCl oder p-Toluolsulfonsäure oder Friedel-Crafts-Katalysators wie AlCl₃ bei Temperaturen zwischen etwa 50 und etwa 300, vorzugsweise zwischen 150 und 250 . Weiterhin kann man z.B. Metall-Derivate, insbesondere das Natriumderivat des Piperidins, mit Halogen- oder SuIfonsäurederivaten der Formel jB (X = Hal oder SO₃M) umsetzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses Piperidin als Lösungsmittel und/oder eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels oder Suspensionsmittels wie Benzol, Dioxan, DMF oder HMPT bei Temperaturen zwischen etwa 50 und etwa 200°, gegebenenfalls unter Druck und/oder Inertgas-Atraosphäre. Die Metallderivate des Piperidins können dabe;i auch in situ, z.B. mit NaII oder NaNH.,, hergestellt v/erdcn. Die Ausgangs-

1 stoffe J3 sind z.B. durch Reaktion von 4-Kydroxy-4'-X -diphenyl mit Verbindungen 2. erhältlich. Die Ausgangsstoffe 9 sind bekemnt oder können nach Standard" co rfahren in Analogie zu

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zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Eine basische Verbindung der Formel Λ_ kann -mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasig^ Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, DiäthylessigsUure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Pheny!propionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2~Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoff säuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure .

Andererseits können die sauren Verbindungen der Formel J[ durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsa]ze.

Umgekehrt können Verbindungen der Formel J_ aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.

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Die Verbindungen der Formel J_ und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Afzneimittelträyern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Polyathylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur par^r.teralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anv/endung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, v/ie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.

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Beispiel 1

Zu einer Suspension von 1,5 g LiAlII₄ in 120 ml absolutem TIIF tropft man eine Lösung von 14,7 g 2-Mcthyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-pheno: <y]-propionsfiureäthylester in £0 ml absolutem THF. Man kocht 3 Stunden unter Rühren, versetzt mit einem Gemisch von 10 ml Aethylacetat, 5 ml Wasser und 25 ml THF und anschließend mit 15 ml 32 %iger Natronlauge, saugt ab, trocknet das Filtrat, entfernt das Lösungsmittel und erhält 2-Methy1-2-[4-(4-piperidirophenyl)-phenoxy]-propanol, F. 158 - 160°.

Beispiel 2

Man versetzt eine Lösung von 3,39 ρ 2~Metnyl~2-[4-C4-piperidinophenyl)-phenoxyj-propions£ure in 50 ml absolutem Benzol mit 1,1 g Thionylchlorid und kocht 2 Stunden. Man danpft ein, löst den Rückstand in 3 0 ral Dioxan und tropft die Lösung unter Rühren in 20 ml 25 %ige Ammoniaklösung. Dabei fällt 2-Methy1-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-proplonsäureamid aus; F. 210 - 212° (THF/Methanol).

Analog erhält man mit Methylamin, Aothylamin, Propylamin, Isopropylarain, n-Butyl?.min, Isobutylamin, Dimethylamin, Diäthylarain, Aethanolarain, Diätbanolamin, 2_rAminoäthansulfonsaure-Kaliumsalz, Hydrazinhydrat bzw. Glycin:

2-Methy1-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure-

methylamid
2-Methyl-2-[4-(4-pipevidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure-

äthylamid
2-Methy1-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäuren-propylaraid

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- IG ~

2-Methyl-2~[4~(4~piperidinophenyl)-phenoxy]"propionsäure~

ifcopropylamid, F. 132-134°
2-Met hy 1-2- [4- (4-piperidinophenyl) -phenoxy ]~pi-opiona änre-

n-butylamid
2-Met hy 1-2- [4-(4--pipei"idinophenyl) -phenoxy ]-propionsäur s«

isobutylamid
2-Methy1-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxyj-propionsäurü-

dimethylamid
2-Methy1-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxyj-propionsäure-

diäthylamid, F. 100 - 102°
2-Met hy 1-2- [ 4-( 4-piperidinophenyl)-phenoxy J-prop ionsäure--

2-hydroxyMthylaniid, F. 140 - 141?
2~Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxyJ-propionsKure-

N,N-bis-(2~hydroxyäthyl)--amid, F. 160 - 163° 2-Methy 1-2- [4- (4-pipcridinophenyl) -phenoxy ]-propionyäirce--

2-hydroxysulfonyläthylamid, Kalimnsalz, F. 260 - 26i5°
2-Methy1-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxyj-propionsäuro-

hydrazid, F. 157 - 159°
2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure- N- car boxy me thy la mi d„

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 3,39 g 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxyj-propionsäure, 3,6 g Pyridyl-3-methanol, 2,27g Dicyclohexylcarbodiimid und 35 ml absolutem TIIF wird über Nacht bei 20° stehengelassen. Man filtriert, versetzt das Filtrat mit Wasser und extrahiert mit Aethylacetat. Nach dem Trocknen und Eindampfen löst man das Rohprodukt in Chloroform und filtriert über Kieselgel. Man erhält 2- Methy1-2-[A-(4-piperidinopheny1)-phenoxy]-propionsäure-(3-pyridylmethyD-ester, F. 111 - 113°.

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Analog erhält man mit N-(2-Hydroxyäthyl)-acetaraid bzw. l-Methyl-4-hydroxy-piperidJ.n:

2-Methyl-2 -[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]~ propionsäure-(2-acetamidoäthyl)--ester, F. 120-122°

2-Methy 1-2-[4-(4~piperidinophenyl)·-phenoxy ]-propionsäuru~(i-riethyl-4-piperidyl)-ester, F, 78-82°.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 3,39g 2~Metbyl-2-[4-(4~piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure, 1,1 v'l Thionylchlorid und 50 ml Benzol wird 2 Stunden gekocht. Man dampft ein, suspendiert den Rückstand in 15 ml DMe' und gibt diese Suspension zu einer Lösung von 1,03 g N-(2»Hydroxyiithyl)-acetamid in 3,2 g Pyridin, Man rührt 24 Stunden bei 20°, gießt das Gemisch in Wasser und extrahiert mit Chloroform, Nach dem Trocknen, Eindampfen,Lösen des Rohprodukts in Chloroform/Aethylacetat 24:1 und Filtration über Kieselgel erhält man 2-Methyl-2-[4-( 4-piperidinophenyl)-phenoxy ]-propiorisäure-(2-acetamidoäthy I) ester, F. 120 - 122°.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 6 g 2~Metbyl~2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxyj-propionsäurtäthy!ester, 30 ml Dimethylacetaraid und 10 ml 80 %igem Hydrazinhydrat wird 8 Stunden auf 60° erwärmt. Man kühlt ab, gießt auf Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 2~Methy1-2-[4-^-piperidinophenyD-phenoxyj-propionsäurehydraaid, F. 157 - 159 ,

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Beispiel 6

Man lost 1,5 g Natrium in 140 ml Aothanol, gibt 22 κ 2-Methy 1-2- [4- (4- piper idinophenyl) -phenoxy ^-propionsäure und dann 180 ml HfIPT κυ und destilliert bei einer Ba dtemperatur von 130° langsam da?> Aethanol ab, Nach Zugabe von 5,2 ml 3-Chlorpropandiol wird die Temperatur auf 160 erhöht und 7 Stunden beibehalten, lii&n gießt auf Süßwa, extrahiert mit Aether, ti-ocknet, dampft ein und erhält 2-Methy 1-2-[4-(4-pipe-ridinophenyl)-phenoxy]-propionsäurc-(2,3-dihydroxypropylVestev, B¹. 94 ~ 96°.

Analog erhält man mit 3-Chlormetuylpyridin, 2-Acetamidoäthylchlorid bzw_f l-Methyl-i-chloi'-piperidiii die ontspx'echenden Verbindungen der Formel 1.

Beispiel 7

Man löst 2,3 g Natrium in 100 ml absolutem Alkohol, fügt 25,3 g 4~Hydroxy-4'-piperidino-diphenyl uad 16,6 g 2«Bromisobutyramid hinzu und kocht 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und die erhalten© Suspension mit Aethei* extrahiei-t. Man wäscht die Aetherlösung mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält 2-Methy1-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy3-propionsäureamid; F. 210 - 212°.

Analog erhält man mit 2-Broiu-2-methyl-propanol, 2-Broio-isobuttersäure-methylamid, -äthylamid, -n-propylamid, -isopropylamid, -n-butylamid, -isobatylanid, -dimetliylainid, -diäthylamid, -2-hydroxyäthylamid,- -N,N~bis-(2-ijydroxyäthyI>amid, -2-hydroxy-sulfonyläthyl-amid (Natriumsalz.), -hydrazid, -N-carboxymethylamid, -S-pyridylmethylester, -2-acetamidoäthylester, -l-methyl-4-piperidy!ester bzw. -2,3-dihydroxy-

A0988A/U22

propylostcr oder mit den korrespondierenden Chlo-vvei'bin·- dunp,on die entsprechenden Verbindungen der Formel 1.

Beispiel 8

25,3 g -ί-Hydroxy-4'-piperidino-diphenyl werden in 200 ml Aceton gelöst. Man gibt unter Rühren 4 g NaOlI und dann unter Rühren und Sieden tropfenweiße 12,15 g 2-Chlor-isobutyramid in 60 ml Aceton hinzu, rührt noch eine Stunde bei 56° und läßt 24 Stunden stehen. Man destilliert das Aceton ab, arbextet mit Wasser und Aether auf und erhält 2-Methyl~2~[4-(<5-i;iperidinophenyl)-phenoxy]-propionsHureamid, F, 210 - 212°,

Analog erhält, man mit 2~Chlor-2-methyl-propanol, 2-Chlorisobuttersäure-inethylamid, -äthylamid, -n-propylamid, -isopropylamid, -n~butylamid, -isobutylamid, -dimethylamid, -diäthylanid, -2-hydroxyäthylaraid, -N,N-bis-.(2-hydroxyäthyl)^ amid, -2-hydroxysulfonyläthyl-aaid (Natriunsalz), -hydrazid, -N-carboxymothylamid, -3-pyr idyl met hy !ester, -2~acetarjidoäthylester, -l-methyl-4-piperidylester bzw.-2,3-dihydroxypropylester oder mit den entsprechenden Bromverbindungen die entsprechenden Verbindungen der Formel IL.

Beispiel 9

Zu einem Gemisch aus 25,3 g 4-Hydroxy-4'-piperidino-diphenyl und 12 g 2-Hydroxy-isobutyramid werden 15 g Schwefelsäure hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50 - 60° gerührt* Nach de» Abkühlen versetzt man mit Wasser, gibt verdünnte Natronlauge bis pH 8 hinzu und extrahiert mit Aether. Man trocknet, dampft ein und erhält 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-ijropionsäureamid, F. 210 - 212°.

40988A/U22

Beispiel 10

23 g 1,5-Dibronipentan, 25,7 g 2- Met hy 1-2- [4- (4-aminoyJienyl) ~ phenoxy]-propanol (erhältlich dui'eh Reaktion von 4~\fyd?Q:;iy· 4^l-uitro«diphenyl mit 2-Bro»?.-2-wetl)ylpropanol viu 2--luothyl-2-[4-(4-nitrophenyl)-phenoj:y]-propanol und reduktion) υι·.Ί 27 g Kaliumcarbonat werden in 400 wl n-ßutanol 12 iütuiidon gekocht. Als Zwischenprodukt entsteht /j-i/;Ot.-'.yl-2~[«'-Cp~5-brorapentylaminophenyl)-pheiioxy]-p3*opai)ol, des nicht isoliert wird. Danach wird das LösuB-ysmittel abdestillieri , Jor Riickstand mit Waseer versetzt, und r.'it Aotlryiaeetat e.-vi../ aliiei t. Nach dem Trocknen und Eir-JiM^fen erhält w.u 2-Kfthyl-2-[4-(4-piperidiuophenyl)-phenoxy]-propanol. F, λ58 - 160°*

Analog erhält man aus 2~Hothyl-2-[4-(4~aminophenyl).-phoxj.oxy]--propionsäure-amid, -raethylawid, -äthylamid, -n-propylarnid, -isopropylamid, -n-butylaraid, -isobutylamid, -diaietliylamid, -diäthylaraid, -£-hydroxyäthyl&mid, -N,N-bi&~(2~hydroxyäth7l)-amid, -2-hydroxysulfonylaiD5d (Kaliuiasalz), -hydraaid, "N-carboxymethylamid, -3-pyrjdylraethyloster, -2~acetai.iidoö.'jhylester, ~l-methyl~4-piperidylestei* bzw. -2,3~dihydroxypropyl·- ester über die entsprechenden Zwischenprodukte die entsprechen. den Verbindungen der Formel 1.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 2,87 g l-p-Jodphenyl-piperJdin (erhiUtlich aus p-Jodanilin und 1,5-Dibrompentan) und 3,61 g 2-Methy1-2-p-jodphenoxy-propionsäurcdiäthylainid (erhältich aus p--Jod~ phenol und 2-Bro7n-j.sobuttei"säured.täthyl»ini(i) wird mit 6,5 g Cu-PuIvor 3 Stunden auf 220° erhitzt. Man kohlt ab, arbeitet mit Wasser und Aether auf und erhält 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)--phenoxy]-propionsäure~diäthylc'inid, F. 100 102°.

BAD ORIGINAL

409384/1A22

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 2,87 g l-p-Jodphenyl-piperidin, 3,61 g 2-iiothy 1-2-P-- jodphöuoxy-propionsäure-diäthylämid, 11,5g Kupfer(I)OKLd und 50 η?_: Tetraraethy!harnstoff wird 12 Stunden auf 180° erhitzt, fc'an kil'ilt ab, arbeitet mit Wasser und Aether auf und erhält l?~}iethyl~2-[4-(4~piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäare-dizl^hylainid, F. 100 - 102°.

Beispiel 13

Zu einer durch Diazotierea von 17,6 ζ l-p-Arainophenylpipei'idin (herstellbar durch Umsetzung von p-Hiti*a.ailin. mit 1,5-Dibrompentan und nachfolgende Reduktion) erhaltenen Diazoniumsalzxösung werden bei 5° 33,2 g 2-Methyl-2-phenoxy~ 1-propanol (erhältlich aus Phenol und 2-Broia-2-iaethyl-lpropanol) gegeben, und anschlieSend wird unter Rühren 35 %ige NaOH-Lösung bis zur schwach alkalischen Reaktion r.ugetropft. Danach wird noch 12 Stucdau bsi 10° weiterger?hrt und anschließend kurz auf 7O^Ü erhitzt. Nach den Abkühlen trennt man die organische Phase ab, trocknet, destilliert das überschüssige 2-Methyl-2-pheiioxy-l-prop3»ol ab und erhält 2-Methyl~2- [4-(4-»piperidinophenyi)-phänoxy ]~propanol, F. 153 - 160°.

Beispiel 14

2,47 g N-Nitroso-4-pipex'idinoacetanilid (erhältlich durch Einleiten von N₂O,, in eine eiskalte Lesung von 4-Piperidinoacetanilid in Essigsäure) werden in 33 g 2-Methyl-2-phenoxy-1-propanol langsam unter Eiskühlung eingetragen. Die Mischung wird bei 20° 2 Tage gerührt. Nach dem Abdestiliieren von überschüssigem 2-llethy 1-2-phenoxy-1-propanol verbleibt 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyi)-phenoxy]-propanol,

F. 158 - 160°.

409884/1422

Beispiel 15

Zu einem Gemisch von 24,2 g 2-Methy 1-2-(4-pheEylphenoxy)--propanoi (erhältlich aus 4-Hydroxydiphenyl und 2-Bro.n-2-raethylpropanol) , 7 g Kisen(II)sulfat-hepfcaIiydrat, C ml iiok:,c ι, trierter Schwefelsäure und 3 ial Yfasser wird unter innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 12 g N-in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure zu^etropft. Ulan ru«rt noch 15 Hinuten bei 20°, gießt das Gemisch ai^f Ei&vasiser, wäscht mit Aether, macht mit Natronlauge al:*u. lisch und extrahiert mit Chlox-oXorm, Aus der.» Extrakt gewinnt laau nach corn Eindampfen 2-Methy1-2-[4-(4-piperidinopheny1)-phenoxyJ--propanol, F. 158 - 160°«

Beispiel 16

19 ml Piperidin und 3,9 g NaNIU werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 1 Stunde gekocht. Anschließend fügt man 34,4 g des Natriumsalzea von 2-Methyl-2-[4-(4-sulfophenyD-phenoxyj-propanol [erhältlich durch Sulfonierung von 2-Methy 1-2-(4~phenylpheno:xy)-propanol] sowie weitere 19 ml Piperidin hinzu und kocht 12 Stunden unter Rühren. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Wasser und Aether auf und erhält 2-Methy1-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propanol, F. 158 - 160°.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 29,35 g 2-Hethyl-2-[4-(4-aminophenyl)-pheno;:y] propanol-hydroehlorid, 15 ml Piperidin und 1 g A1C1„ wird im Autoklaven 43 Stunden auf 200° erhitzt. Nach dem Abkühlen unct üblicher Aufarbeitung erhält man 2-&iethyl-2-[4-(4-piperidinopheny I)-PhCnOXy]-PrOPaHoI, F. 158 - 160°.

409884/1422

3 -

Beispiel IS

Kin GewLGch aus 39 {ζ 2~Mölhyl--2-[4-(4--bromphenyi)-ph*>uo:ry3- !».•Oyicnsäure-diSthylamid [erhältlich durch Erojriierung von 2-Met hy 1-2-(4-phenyl»-phenoxy )-propioni.>vV'.irediät hy laasid],
8,5 g Piperidin, 2,4 g KaH und 60 ml ΗΪΛΡΤ wird über Nacht bei 150° gerühi't. Nach dein Abkühlen und üblicher Aufart>2i~ tuni; erhält nan 2-«iothyl-2-[4~(4-pipcridinop^TaGr.yl)-pheno;'yjpvopionskuve-diäthylamid, F. 100 - 102°,

40938 4/1422

BAD OHSQiNAW

iornselblstt

X-C(CH₃)₂~R

HaI

-X

IO

40 9884/ \422

Claims

*ϊ tr

Patentansprüche: 1. Piperidinderivate der allgemeinen Formel 1

worin

R -CH₀OIl odor -CO-Z,

Z -NB¹B², -NHaI₂Ci_{2 222}

-NHCH₂CH₀SO₃H, -NKNH₂, -NIICII₂COOn oder -OR³,

12

K und R jeweils H oder Alkyl reit 1-4 C-Atomen und

R³ 3-Pyridy!methyl, 2~Äcetai.iidoäthyl, 1-Methyl-

4-piperi.dyl oder 2,3-Dihydroxypropyl bedeuten,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen.
2. 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl).-phenoxy]-propanol.
3. 2-Methy 1-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionainid.
4. 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure-

isopropylaiaid.
5. 2-Methy1-2-[4-(4-piperidincphenyl)-phenoxy]-propionsäure-

diäthylamid.
6. 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure-2-

hydroxyäthyl-arcid.
7. 2-Methyl~2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure-

N,N-bis-(2-hydroxyäthyl)-amid.
8. 2-Methyl-2-[4"(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionsäure-

2-hydroxysulfonyläthyl-amid.

409884/1422

- 2G ~
9. 2-Methyl-2-[4--('1-piperic3inopheiiyl') hydrazid.
10. 2~Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl> N-cai'boxyroethyl-araid.
11. 2-Methyl-2-[4-(4-piperid (3-pyridylmethyl)-ester«
12. 2-Methyl~2- [4~(4- pipeivi. (2-acetamidoäthyl)-estor,
13. 2~Methyl-2— [4- (4~piperic!inopheny^)»phc!ic»:y 1-prop i

(l-inethyl-4-piper idyl) -ester,
14. 2-Kethyl-2~[4-(4-piperidinophenyl^-■p (2,3-dihydroxypropyl)-Psi:r3r.

409884/U22 ^_{0 oa!QINAL}
15. Verfahren &ur Herstellung von Piperidindorivaton der Foreel 1 nach Anspruch 1 sov.'ie von deren phyr.iclogi.och unbedenklichen Salzen mit Säuren eder Bauen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Ketliyl-2-[4-(4-piperidinopl*enyl)~ phenoxy]-propionsäure oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem Reduktionsmittel oder einer Verbindung der Formel HZ bzw» einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß. nwi< 4-HydroAV—ί*- piper idino-diphenyl mit einer Verbindung der For.uel 2

(o)₂-R worin

X Hai oder eir.e gegebenenfalls ο

— veresterte GH-Gruppe und

Hal Cl, Bi oder J bedeuten und R die angegebene Bedeutung hat

umsetzt odei* daß nan eine Verbindung der Fortisl 3

worin

Y Hal, NH₂ oder eine freie, veresterte oder

verätherte OH-Gruppe bedeutet lind R und Hai die angegebene Bedeutung hr.ben

4UHSBA/1422

233?R01

mit cyclisierenden Mitteln behandelt oder daß man cine Verbindung der Formel 4

Hal die angegebene Bedeutung hat

mit einer Verbindung der Formel 5

■O-C(CH₀)_o-R 5

R und Hai die angegebene Bedeutung haben

in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder daß man eine Diazoniumverbindung der Formel 6

worin _.

Av ein Anion bedeutet

mit einer Verbindung der Formel 7

worin

R die angogobone Γ-erIo-utung hat

40ÜÖ.H 4/1422

umsetzt odor daß man eine Verbindung der Formel 8

O-C(CH₃)₂~R 8

X¹ H, Hal, WI₂ oder SO H und ϊ.ί ein Aequivaleut eines Metallions bedeuten und R die angegebene Bedeutung hat

mit einer Verbindung der Formel 9

O-

ο
X H, M oder X bedeutet und

M und X die angegebene Bedeutung haben

nut der Maßgabe, daß die Reste X¹ und X² ungleich sind und einer dieser Reste H oder gegebenenfalls M bedeutet, umsetzt

und daß wan gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung dei* Formel 1 durch Behandeln mit Säuren oder Basen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bzw. Metall- bzw. Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel ^t aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base bzw. Säure in Freiheit setzt.

A 0-9 884/1422
16. Verfahren zur Herstellung von phavmazeui. ischen Fj 1 par al cn,

dadurch gekennzeichnet, daß nan mindestens eine Verbiml·.u: der Formel 1, gegebenenfalls zusammen mit mindestens eimern festen, flüssigen oder halbfnissigen Hilfs- oder Ti-äger- stoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einen weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dopievupgsfovu brir-gt.
17. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Foiiael 1.

A09884/U22