DE69530408T2

DE69530408T2 - Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyridin-derivaten

Info

Publication number: DE69530408T2
Application number: DE69530408T
Authority: DE
Inventors: Makoto Kajitani; R. Kem; Lee; Kazuo Maruhashi; Syotaro Watanabe
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd; University of Florida
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd; University of Florida
Priority date: 1994-09-22
Filing date: 1995-09-21
Publication date: 2003-10-30
Anticipated expiration: 2015-09-22
Also published as: ES2196078T3; CA2200604A1; EP0787724B1; JP3219946B2; EP0787724A4; WO1996009300A1; JPH0892242A; US5734059A; DE69530408D1; EP0787724A1; CA2200604C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Herstellungszwischenprodukte, die für die Herstellung von Pyridinderivaten (z. B. Anabasein) verwendet werden, die zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Alzheimersche Krankheit und Parkinsonsche Krankheit, geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch technische Herstellungsverfahren für diese.

Stand der Technik

Ein Pyridinderivat, angegeben durch die Formel (III):
Anabasein, angegeben durch die Formel (IV):
und Anabaseinderivate, erhalten unter Verwendung der vorgenannten Verbindung (III) oder (IV) als Synthesezwischenprodukt, sind öffentlich bekannte Verbindungen, die beispielsweise in Brit. J. Pharmacol., 18, 543 (1962), Agr. Biol. Chem, 26, 709 (1962), Toxicon, 9, 23 (1971), Amer. Zoologist, 25, 99 (1985), Drug Development Research, 31, 127 (1994) oder 31, 135 (1994), International Publication Nos. WO 92/15306 und WO 94/05288 beschrieben werden. Diese Verbindungen sind als Heilmittel für Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie der Alzheimerschen Krankheit und der Parkinsonschen Krankheit, geeignet.
Als Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten, angegeben durch die Formel (III), und ihrer analogen Verbindungen, sind bereits einige Verfahren unter Verwendung von Natriumalkoxiden als Base öffentlich bekannt geworden, wie zum Beispiel (1) ein Verfahren zur Herstellung von Nicotin durch Umsetzung eines Nicotinats mit N-Methylpyrrolidon unter Verwendung von Natriumethoxid (Ber., 61, 327 (1928)); und (2) ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Anabasein aus N-Benzoylpiperidon und Ethylnicotinat unter Verwendung von Natriumethoxid (Chem. Ber., 69, 1082-1085 (1936)). Diese Verfahren können jedoch nur niedrige Ausbeuten, das heißt 37,5% beziehungsweise 20,5% liefern. Weiterhin wird bei dem Verfahren (2) die Reaktion von einer raschen Erhöhung der Temperatur begleitet, was es schwierig macht, die Reaktionstemperatur zu kontrollieren. In diesem Falle wird darüber hinaus noch 2-Phenyl- 3,4,5,6-tetrahydropyridin als Nebenprodukt gebildet, das im technischen Maßstab kaum eliminiert werden kann.
Demgemäß sind diese bekannten Verfahren vom technischen Standpunkt aus gesehen nicht zu bevorzugen.
Es sind auch schon einige Verfahren vorgeschlagen worden, bei denen das Natriumalkoxid durch Natriumhydrid, das eine erhöhte Basizität hat, ersetzt wird, um hierdurch den Ablauf der Reaktion zu beschleunigen. Beispiele für diese Verfahren schließen (3) ein Verfahren zur Herstellung von Nicotinoyl-N- methylpyrrolidon aus einem Nicotinat und N-Methylpyrrolidon unter Verwendung von Natriumhydroxid (JP-B-39-25048; die hierin verwendete Bezeichnung "JP-B" bedeutet "geprüfte japanische Patentanmeldung"); und (4) ein Verfahren zur Herstellung von Myosmin aus N-Vinylpyrrolidon und einem Nicotinat unter Verwendung von Natriumhydrid (Acta Chem. Scand., 30B, 93 (1976)) ein. Obgleich diese Verfahren zu einer Verbesserung der Ausbeute beitragen, ist doch ihre technische Verwendung von schwerwiegenden Problemen begleitet. Das heißt, das als Reagens bei diesen Verfahren verwendete Natriumhydrid entzündet sich spontan, wenn es mit Luft in Kontakt kommt. Weiterhin fängt es auch leicht in Gegenwart von Wasser Feuer. Bei der Reaktion erfährt es ein heftiges Schäumen und es wird eine Wärmeerzeugung und Entwicklung von Wasserstoffgas bewirkt. Aufgrund dieser charakteristischen Eigenschaften ist es äußerst gefährlich, Natriumhydrid bei einer großtechnischen Synthese einzusetzen. Um die Sicherheit zu gewährleisten, sind daher spezielle Vorrichtungen und Techniken erforderlich. Weiterhin wird das Natriumhydrid gewöhnlich in einem Zustand auf den Markt gebracht, in dem es in flüssigem Paraffin in einer Menge von etwa 60% dispergiert ist. Demgemäß sollte das Herstellungsverfahren eine weitere Stufe der vollständigen Eliminierung des flüssigen Paraffins umfassen. Es kann daher die Schlussfolgerung gezogen werden, dass die vorgenannten Verfahren, die unter Verwendung von Natriumhydrid ablaufen, auch vom ökonomischen Standpunkt her gesehen für technische Zwecke nicht geeignet sind.
Beispiele für weitere Herstellungsverfahren schließen (5) ein Verfahren ausgehend von N-Nicotinoylpiperidon unter Verwendung von Calciumoxid (Synth. Commun., 2 (4), 187-200 (1972)); (6) ein Verfahren ausgehend von Bromopyridin und Cyclopentanon, unter Verwendung von n-Butyllithium (Tetrahedron Lett., 24 (18), 1937-1940 (1983)); (7) ein Verfahren, bei dem Brompyridin mit N-tert-Butyloxycarbonylpiperidon, unter Verwendung von n-Butyllithium kondensiert wird (J. Org. Chem., 54 (1), 228-234 (1989)); und (8) ein Verfahren, bei dem N-Trimethylsilylpiperidon mit einem Nicotinat unter Verwendung von Lithiumdiisorpopylamid kondensiert wird (Internationale Veröffentlichung WO 92/15306), ein. Es hat sich jedoch, gezeigt, das auch diese Verfahren verschiedene Probleme aufweisen. Das heißt, das Verfahren (5), bei dem das Ausgangsmaterial durch Erhitzen über offenem Feuer in Gegenwart von Calciumoxid erhitzt wird, ist hochgefährlich und daher als technisches Verfahren nicht geeignet. Andererseits sollten bei den Verfahren (6), (7) und (8) die Reaktionen bei einer niedrigen Temperatur (-70ºC oder darunter) unter Verwendung von n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt werden. Daher sind diese Verfahren vom Gesichtspunkt der Ökonomie und der Sicherheit als technische Verfahren nicht zu bevorzugen.
Es ist daher dringend erforderlich, ein technisches Verfahren zu entwickeln, durch das Pyridinderivate, angegeben durch die Formeln (III) und (IV) sicher, wirtschaftlich, leicht und wirksam, ohne Verwendung irgendeines gefährlichen Reagenses, hergestellt werden können.

Offenbarung der Erfindung

Die benannten Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um ein technisches Verfahren mit ausgezeichneter Sicherheit, Ökonomie, Eignung und Effizienz zu entwickeln. Als Ergebnis haben sie unerwarteter Weise ein neues Synthesezwischenprodukt aufgefunden, das für die Herstellung der Verbindungen (III) und (IV) geeignet ist, sowie ein Herstellungsverfahren unter Verwendung desselben und unter Verwendung eines Natriumalkoxids mit Piperidon, geschützt mit einer speziellen N-Schutzgruppe. Hierdurch wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt. Demgemäß ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung:
(1) eine Verbindung, angegeben durch die Formel (V):
ihr Tautomeres und ein Gemisch derselben;
(2) Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung, angegeben durch die Formel (V), ihres Tautomeren oder eines Gemisches davon, wie oben unter (1) beschrieben, umfassend die Umsetzung von N-Vinylpiperidon, angegeben durch die Formel (I):
mit einem Nicotinat, angegeben durch die Formel (II):
worin R für eine Niedrig-Alkylgruppe steht;
in Gegenwart eines Natriumalkoxids;
(3) ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung, angegeben durch die Formel (V), ihres Tautomeren oder eines Gemisches davon, wie oben unter (2) beschrieben, wobei das Nztriumalkoxid Natriumethoxid ist;
(4) ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung, angegeben durch die Formel (V), ihres Tautomeren oder eines Gemisches davon, wie oben unter (2) beschrieben, wobei R in der Formel (II) eine Ethylgruppe ist und das Natriumalkoxid Natriumethoxid ist;
(5) ein Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivats, angegeben durch die Formel (III):
umfassend die Herstellung der Verbindung, angegeben durch die Formel (V), ihres Tautomeren oder eines Gemisches davon, nach dem Verfahren, wie oben unter einem beliebigen der Punkte (2), (3) und (4) beschrieben, und anschließende Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einer Säure; und
(6) ein Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivats, angegeben durch die Formel (IV):
wobei auf die Behandlung mit einer Säure, wie oben unter Punkt (5) beschrieben, eine weitere Behandlung mit einer Base folgt.
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf das folgende Reaktionsschema näher erläutert.
In Stufe (a) des obigen Reaktionsschemas werden die bekannten Verbindungen (I) und (II) in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Natriumalkoxids miteinander umgesetzt, um hierdurch eine Verbindung, angegeben durch die Formel (V) oder (VI) zu ergeben. Die durch die Formel (V) angegebene Verbindung ist 3-Nicotinoyl-1-vinyl-2-piperidinon, während die durch die Formel (VI) angegebene Verbindung das Tautomere davon ist.
Die Niedrig-Alkylgruppe, die durch R in der Verbindung (II) angegeben wird, ist eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele hierfür sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.- Butyl- und tert.-Butylgruppen. Es wird bevorzugt, dass R für eine Methyl- oder Ethylgruppe, noch mehr bevorzugt für eine Ethylgruppe, steht.
Beispiele für das Natriumalkoxid, das in dieser Stufe einsetzbar ist, schließen Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumpropoxid und Natrium-tert.-butoxid ein. Es wird bevorzugt, Natriummethoxid oder Natriumethoxid, und noch mehr bevorzugt Natriumethoxid, hierfür einzusetzen.
Das Lösungsmittel, das in dieser Stufe verwendet werden soll, ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, solange es keinen unerwünschten Effekt auf die Reaktion ausübt. Beispiele hierfür schließen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, und aprotische polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, ein. Unter diesen wird es bevorzugt, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan hierfür einzusetzen. Weder die Reaktionstemperatur noch die Reaktionszeit sind besonderen Begrenzungen unterworfen. Im allgemeinen wird die Reaktion bei -5º bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, über einen Zeitraum von 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise 2 bis 6 Stunden, durchgeführt. Die Reaktion kann vorteilhafterweise unter Verwendung von 0,5 bis 2 mol (vorzugsweise von 0,8 bis 1,2 mol) der Verbindung der Formel (II) und von 1 bis 4 mol (vorzugsweise von 1,5 bis 3,0 mol) Natriumalkoxid pro jedes mol der Verbindung, angegeben durch die Formel (I), durchgeführt werden.
Die Verbindungen, angegeben durch die Formeln (V) und (VI), die gegebenenfalls voneinander getrennt worden sind, werden sodann in Stufe (b) eingesetzt. Obgleich das Lösungsmittel vor der Verwendung in der Stufe (b) gewöhnlich eliminiert worden ist, können diese Verbindungen in Stufe (b) auch als solche eingesetzt werden.
In der Stufe (b) des obigen Reaktionsschemas wird die Verbindung, angegeben durch die Formel (V) oder (VI), die in Stufe (a) erhalten worden ist, durch Zugabe einer Säure in einem geeigneten wässrigen Lösungsmittel behandelt, um hierdurch eine Verbindung, angegeben durch die Formel (III), auf dem Wege über eine Devinylierung, Hydrolyse und Decarboxylierung zu erhalten. Das in dieser Stufe zu verwendende Lösungsmittel ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, solange es keinen unerwünschten Effekt auf die Reaktion ausübt. Beispiele hierfür sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol, und Wasser. Unter diesen wird es bevorzugt, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Wasser hierfür einzusetzen.
Beispiele für die Säure, die in Stufe (b) verwendet werden soll, schließen anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, sowie organische Säuren wie Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure, ein. Es wird bevorzugt, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure hierfür einzusetzen. Weder die Reaktionstemperatur noch die Reaktionszeit sind besonderen Beschränkungen unterworfen. Im allgemeinen wird die Reaktion bei 50 bis 150ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, 1 bis 10 Stunden lang, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden lang, durchgeführt.
Die Verbindung, angegeben durch die Formel (III), die in dieser Stufe erhalten worden ist, kann in der Form eines Salzes der verwendeten Säure isoliert werden. Die Verbindung (III), die gegebenenfalls isoliert worden ist, wird dann in der Stufe (c) eingesetzt.
In der Stufe (c) wird die Verbindung (III), die in der Stufe (b) erhalten worden ist, mit einer Base in einem geeigneten wässrigen Lösungsmittel behandelt, um hierdurch eine Verbindung (IV) zu ergeben.
Die Base, die in dieser Stufe verwendet werden soll, ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen, solange sie keinen unerwünschten Effekt auf die Reaktion ausübt. Beispiele hierfür schließen im allgemeinen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallphosphate wie Natriumphosphat und Kaliumphosphat, anorganische Basen wie wässriges Ammoniak und anionische Ionenaustauscherharze, ein. Es wird bevorzugt, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid hierfür zu verwenden. Als Lösungsmittel können auch diejenigen eingesetzt werden, die im Zusammenhang mit der Stufe (b) genannt worden sind. Die Reaktion wird bei 0 bis 50ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt, obgleich die Reaktionstemperatur keinen besonderen Beschränkungen unterworfen ist. Durch Regulierung des pH-Werts auf 9 bis 12 kann die Verbindung (IV) erhalten werden.
Zu Referenzzwecken wird angegeben, dass die in der Stufe (c) erhaltene Verbindung (IV) in Form eines Salzes einer Säure unter Verwendung der Verbindung (III) erhalten werden kann, indem man mit der Säure in einem geeigneten wässrigen Lösungsmittel behandelt, wie durch Stufe (d) gezeigt wird. Als Lösungsmittel und Säure, die in dieser Stufe (d) verwendet werden sollen, können solche Materialien eingesetzt werden, die im Zusammenhang mit der Stufe (b) genannt wurden. Weder die Reaktionstemperatur noch die Reaktionszeit sind besonderen Beschränkungen unterworfen. Im allgemeinen wird die Reaktion bei 0 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 50ºC, 1 bis 17 Stunden lang, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden lang, durchgeführt.
Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung kann durch herkömmliche bekannte Maßnahmen zur Trennung und Reinigung, wie Destillation, Umkristallisation, Silicagel-Chromatographie etc., isoliert und gereinigt werden.

Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung

Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung im größeren Detail werden die folgenden Beispiele und Referenzbeispiele angegeben.

Beispiel 1:

Synthese von 3-Nicotinoyl-1-vinyl-2-piperidinon (Verbindung der Formel (V))

25,5 g (375 mmol) Natriumethoxid wurden zu 250 ml Tetrahydrofuran (THF) gegeben. Unter Erhitzen am Rückfluss wurde eine Lösung von 31,25 g (250 mmol) von N-Vinylpiperidon und 37,75 g (250 mmol) Ethylnicotinat in Tetrahydrofuran (75 ml) hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dann wurde es auf 10ºC oder darunter abgekühlt und es wurden 175 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiterhin mit 200 ml-Portionen von Ethylacetat zweimal extrahiert. Die Extrakte wurden mit der oben genannten organischen Schicht kombiniert und auf Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet. Auf diese Weise wurden 52,71 g eines Gemisches der Keto-Enol-Tautomeren der Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 91,6%). Dieses Gemisch wurde zu 150 ml Diisopropyl gegeben und es wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Trocknen unter vermindertem Druck wurden 32,9 g der Titelverbindung (Keto-Form) erhalten (Ausbeute: 57,1%).
IR-Spektrum (KBr) νmax: 1627 cm&supmin;¹.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, interner Standard: Tetramethylsilan, δ ppm):
1,7-2,4 (4H, m); 3,4-3,6 (2H, m); 4,4-4,6 (3H, m); 7,4-7,6 (2H, m); 8,3-9,3 (3H, m).

Beispiel 2:

Synthese von 3-(5-Amino-1-pentanoyl)pyridindihydrochlorid (Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (III))

4,6 g (Ketoform, 20 mol) des im Beispiel 1 erhaltenen 3- Nicotinoyl-1-vinyl-2-piperidinons wurden in 40 ml 6 N Salzsäure 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, so dass das Volumen der Lösung auf etwa 1/10 verringert wurde. Dann wurden 46 ml Isopropylalkohol bei Raumtemperatur hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 4,7 g der Titelverbindung (Ausbeute: 93,6%) erhalten wurden. F.p.: 173-176ºC.
IR-Spektrum (KBr) ν: 2950 cm&supmin;¹, 1700 cm&supmin;¹.
NMR-Spektrum (DMSO, interner Standard: Tetramethylsilan, δ ppm):
1,6-1,8 (4H, m); 2,7-2,9 (2H, m); 3,1-3,3 (2H, m); 7,9-8,0 (1H, m); 8,0-8,3 (2H, b); 8,7-9,4 (3H, m); 9,4-10,4 (2H, b).

Beispiel 3:

Synthese von 2-(3-Pyridyl)-3,4,5, 6-tetrahydropyridin (Verbindung der Formel (IV): Anabasein)

9,9 g (Gemisch der Keto-Enol-Tautomeren, 43 mmol) des in Beispiel 1 erhaltenen 3-Nicotinoyl-1-vinyl-2-piperidinons wurden in 12 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und zu 55 ml 6 N Salzsäure unter Rückfluss bei 80 bis 100ºC gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 85ºC wurde das Reaktionsgemisch auf 10ºC oder darunter abgekühlt. Dann wurde der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe einer wässrigen 10 M-Lösung von Natriumhydroxid bei 10 bis 30ºC auf etwa 11 eingestellt. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit 40 ml-Portionen Dichlormethan dreimal extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Dichlormethans unter vermindertem Druck wurden 6,5 g der Titelverbindung als öliger Rückstand erhalten (Ausbeute: 94,5%).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, interner Standard: Tetramethylsilan, δ ppm):
1,5-2,0 (4H, m); 2,5-2,7 (2H, m); 3,8-3,9 (2H, m); 7,2-9,0 (4H, m).

Referenzbeispiel:

Synthese von 3-(5-Amino-1-pentanoyl)-pyridindihydrochlorid (Dihydrochlorid der Verbindung der Formel (III))

6,5 g (41 mmol) des im Beispiel 3 erhaltenen 2-(3-Pyridyl)- 3,4,5,6-tetrahydropyridins wurden in 123 ml Isopropanol aufgelöst. Bei einer Temperatur von 30ºC oder darunter wurden 6,9 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Verlauf von 2 Stunden auf 5ºC oder darunter abgekühlt. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit Isopropylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 7,7 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 74,6%).

Vergleichsbeispiel 1:

Synthese der Verbindung (IV)

Um einen Vergleich mit der vorliegenden Erfindung durchzuführen, wurde die Verbindung (IV) gemäß dem in Chem. Ber., 69, 1082-1085 (1936) beschriebenen Verfahren synthetisiert. Das heißt, es wurden 4,06 g (20 mmol) N-Benzyol-2-piperidon, 3,03 g (20 mmol) Ethylnicotinat und 8 ml Benzol in einen Kolben eingegeben. Weiterhin wurden 1,84 g (27 mmol) Natriumethoxid hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 59 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluss auf 110ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und es wurde eine wässrige 10 M Natriumhydroxidlösung bei 14 bis 30ºC zugegeben, bis der pH-Wert 10,3 erreicht hatte. Dann erfolgte eine zweimalige Extraktion mit 60 ml-Portionen von Dichlormethan. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Na&sub2;SO&sub4; wurde das Filtrat konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Entwicklungslösungsmittel: Chloroform, Ethanol). Hierdurch wurden 1,87 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 58,4%).

Vergleichsbeispiel 2:

Die Verfahrensweise des Vergleichsbeispiels 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das als Lösungsmittel verwendete Benzol durch Tetrahydrofuran (THF) ersetzt wurde. Auf diese Weise wurden 1,35 g der Verbindung (IV) erhalten (Ausbeute: 42,2%).

Vergleichsbeispiel 3:

Die Verfahrensweise des Vergleichsbeispiels 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzoyl-2-piperidon durch N-Trirnethylsilyl(TMS)-2-piperidon ersetzt wurde. Auf diese Weise wurden 0,38 g der Verbindung (IV) erhalten (Ausbeute: 23,8%).

Vergleichsbeispiel 4:

Die Verfahrensweisen der Beispiele und des Referenzbeispiels wurden mit der Ausnahme wiederholt, dass das als Base verwendete Natriumalkoxid durch Natriumhydrid ersetzt wurde. Auf diese Weise wurden 9,14 g des Dihydrochlorids der Verbindung (III) erhalten (Ausbeute: 71,8%).

Vergleichsbeispiel. 5:

Unter einem Stickstoffgasstrom wurden 6,25 g (50 mmol) N- Vinylpiperidon und 27 ml Tetrahydrofuran in einen Kolben eingeführt und auf -60ºC abgekühlt. Dann wurden 32 ml einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 mol/l) bei -50 bis -60ºC tropfenweise hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wurden tropfenweise 7,55 g (50 mmol) Ethylnicotinat bei -50 bis -60ºC gegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch erhitzt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendigter Reaktion wurden 60 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid hinzugegeben, und das Gemisch wurde abgeschreckt. Nach der dreimaligen Extraktion mit 70 ml-Portionen von Ethylacetat wurden die Extrakte mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Natriumsulfat abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 6,8 g eines Rückstands erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde nach den gleichen Verfahren, wie im Beispiel 3 und dem Referenzbeispiel beschrieben, aufeinanderfolgenden Behandlungen unterworfen. Auf diese Weise wurden 0,68 g des Dihydrochlorids der Verbindung (III) erhalten (Ausbeute: 5,4%).

Vergleichsbeispiel 6:

Unter einem Stickstoffgasstrom wurden 3,5 ml (50 mmol) Diisopropylamin und 12 ml Tetrahydrofuran in einen Kolben eingeführt und auf -30ºC abgekühlt. Dann wurden 32 ml einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 mol/1) tropfenweise bei -20 bis -30ºC hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang gerührt, wodurch eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) erhalten wurde. Diese Lösung wurde auf -60ºC abgekühlt, und dann wurde eine Lösung von 6,25 (50 mmol) von N-Vinylpiperidon in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei -50 bis -60ºC hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei dieser Temperatur 20 Minuten lang weiter gerührt. Die resultierende Lösung wurde in der gleichen Weise, wie im Vergleichsbeispiel 5 beschrieben, behandelt, wobei 7,55 (50 mmol) Ethylnicotinat eingesetzt wurden. Auf diese Weise wurden 3,55 g des Dihydrochlorids der Verbindung (III) erhalten (Ausbeute: 28,3%)
Die Tabellen 1 und 2 zeigen die Ergebnisse der obigen Beispiele und Vergleichsbeispiele.
Die Tabelle 1 zeigt einen Vergleich der Ausbeuten der Verbindung (IV) in Abhängigkeit von den N-Schutzgruppen von 2- Piperidon und den Lösungsmitteln. Die Ausbeute des jeweiligen Beispiels bedeutet die Ausbeute der Verbindung (IV), die aus dem Ausgangsmaterial des Beispiels 1 durch die Reaktion des Beispiels 3 erhalten wurde.
Die Tabelle 2 zeigt einen Vergleich der Ausbeuten des Dihydrochlorids der Verbindung (III) in Abhängigkeit von den Basen. Die Ausbeute des Beispiels bedeutet die Ausbeute des Dihydrochlorids der Verbindung (III), die aus dem Ausgangsmaterial des Beispiels 1 durch Reaktion des Beispiels 3, gefolgt von der Behandlung des Referenzbeispiels, erhalten wurde. Tabelle 1 Tabelle 2
Bei der Reaktion der vorliegenden Erfindung wurde keine rasche Veränderung der Temperatur beobachtet. Es wurden kaum irgendwelche Nebenprodukte gebildet. Beim Vergleichsbeispiel 4 wurde bei der Reaktion zusammen mit einer Wärmeerzeugung und der Freisetzung von Wasserstoffgas ein heftiges Schäumen beobachtet.
Ein Vergleich zwischen den Ergebnissen der Beispiele und der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 zeigt, dass die Ausbeute dadurch erhöht werden kann, dass eine Vinylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird. Auch zeigt ein Vergleich zwischen den Ergebnissen der Beispiele und der Vergleichsbeispiele 4 bis 6, dass die Ausbeute, erhalten unter der Verwendung von Natriumethoxid als Base, fast mit der Ausbeute vergleichbar ist, die unter Verwendung von Natriumhydrid erhalten wird.

Technische Anwendbarkeit

Die Verbindungen und Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sind als Herstellungszwischenprodukte von Pyridinderivaten, angegeben durch die folgenden Formeln (III) und (IV):
geeignet. Letztere sind als Arzneimittel für Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie die Alzheimersche Krankheit und die Parkinsonsche Krankheit, geeignet.

Claims

1. Verbindung angegeben durch die Formel (V):

ihr Tautomeres und ein Gemisch davon.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, angegeben durch die Formel (V), ihres Tautomeren oder eines Gemisches davon nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung von N- Vinylpiperidon, angegeben durch die Formel (I):

mit einem Nicotinat, angegeben durch die Formel (II):

worin R für eine lineare Oder Verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; in Gegenwart eines Natriumalkoxids.

3. Verfahren zur Her Stellung einer Verbindung, angegeben durch die Formel (V), ihres Tautomeren oder eines Gemisches davon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Natriumalkoxid Natriumethoxid ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, angegeben durch die Formel (V), ihres Tautomeren oder eines Gemisches davon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R in der Formel (II) eine Ethylgruppe ist, und dass das Natriumalkoxid Natriumethoxid ist.

5. Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivats, angegeben durch die Formel (III):

umfassend die Herstellung einer Verbindung, angegeben durch die Formel (V), ihres Tautomeren oder eines Gemisches davon, nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 3 und 4, und die anschließende Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einer Säure.

6. Verfahren zur Herstellung eines Pyridinderivats, angegeben durch die Formel (IV)

worin sich an die genannte Behandlung mit einer Säure, wie in Anspruch 5 beansprucht, eine weitere Behandlung mit einer Base anschließt.