DE2726796A1 - Neue substituierte pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung - Google Patents

Neue substituierte pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

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DE2726796A1 DE19772726796 DE2726796A DE2726796A1 DE 2726796 A1 DE2726796 A1 DE 2726796A1 DE 19772726796 DE19772726796 DE 19772726796 DE 2726796 A DE2726796 A DE 2726796A DE 2726796 A1 DE2726796 A1 DE 2726796A1
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Description

Patentanwälte Dr.-Ing. Walter Abitz Dr. Dieter F M ο rf Dipl.-Fiiys. M. Grilschneder 8 München 8b, Pienzenauerstr. 28
1*. JUNI 1977
15870
MERCK & CO., INC. Rahv/ay, New Jersey 07065, V.St.A.
Neue substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
709852/0908
Die Erfindung betrifft neue substituierte (3-niedrig-Alkylamino-2-^O-propoxy)-pyridine, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und ihre Herstellung. Diese Pyridine besitzen pharmazeutische Eigenschaften, wie eine anti-hypertonische bzw. blutdrucksenkende Aktivität, die sehr schnell einsetzt.
Die Erfindung betrifft substituierte (3-niedrig-Alkylamino-2-R10-propoxy)-pyridine mit pharmazeutisch nützlichen Eigenschaften.
Der Hochdruck bzw. die Hypertonie bei Menschen und anderen Lebewesen kann mit verschiedenen chemischen Mitteln behandelt werden. Eine solche Klasse von Mitteln ist die, die als ß-adrenergische Blockierungsmittel oder ß-Blocker bekannt sind. Obgleich diese Klasse von Mitteln eine anti-hypertonische Aktivität aufweist, beginnt diese Aktivität im allgemeinen allmählich. Die Struktur und Aktivität von ß-Blockern wird allgemein in "Clinical Pharmacology and Therapeutics", 10, 252, 306 (1969), beschrieben. Substituierte carbocyclische ß-adrenergische Aryl-Blockierungsinittel werden in den GB-PSen 1 206 420, 1 304 303, den US-PSen 3 644 636, 3 459 782, der BE-PS 707 050 und der NL-PS 69.07700 beschrieben. Substituierte ß-adrenergische N-Heteroaryl-Blockierungsmittel werden in der DT-OS 2 406 930, ihrem Gegenstück, der südafrikanischen Patentschrift 74 28204, der GB-PS 1 305 644, in Journal of Medicinal Chemistry, 2§_, 1113-1114 (1973), und in Journal of Medicinal Chemistry, 15, 1321 (1972), beschrieben.
Eine weitere Klasse von anti-hypertonischen Mitteln sind Vasodilatatoren. Vasodilatatoren verursachen jedoch normalerweise eine unerwünschte Tachycardie.
Es wurden jetzt neue substituierte (3-niedrig-Alkylamino-2-R10-propoxy)-pyridine gefunden. Diese Verbindungen besitzen
- 1 709852/0908
eine blutdrucksenkende bzw. anti-hypertonische Aktivität mit schnellem 3eginn. Viele dieser Verbindungen besitzen weiterhin Vasodilatatoraktivität und sind ß-adrenergische Blockierungsmittel.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue substituierte (3-niedrig-Alkylamino-2-R10-propoxy)-pyridine und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die eine schnelle blutdrucksenkende Wirkung ergeben.
Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel
R2
' 1 (D
0-CH2-CH-CH2-NHR
in der
R C^-Ci verzweigtes Alkyl bedeutet, 0
It
R1 H oder -C-L bedeutet, worin L für Cj-C-Q-Alkyl, Phenyl und substituiertes Phenyl mit bis zu und einschließlich zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt werden unter C1-Ci-AIkOXy, Halogen und Cj-C^-Alkyl, steht, und
0 0
ti Il
R2 Trihalogenmethyl, -C-C1-C^-Alkyl, -C-H oder 0
-S-C1-C^-Alkyl bedeutet,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die C1-C.-Alkylgruppen umfassen lineare und verzweigte Kohlenwasserstoff -alkylgruppen, wie Methyl, sek.-Butyl, Äthyl, -C(CH,), u.a. Die L-Gruppe umfaßt C1-C10 lineare und verzweigte Kohlenwasserstoff-alkylgruppen, wie Methyl, n-Decyl, tert.-Butyl, Isoamyl, n-Heptyl u.a., wobei C1-C^-Alkylgruppen bevorzugt sind, und mono- und disubstituierte Phenylgruppen,
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wie 4-tert.-Butylphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 3-Methylphenyl, 4-n-Propylphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 4-Jodphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 4-Fluorphenyl u.a., wobei monosubstituierte Phenylgruppen bevorzugt sind. Der Trihalogenmethyl-Substituent umfaßt die Trichlor-, Trijod-, Trifluor- und Tribrom-Molekülgruppen, wobei die Trifluormethylgruppe bevorzugt ist. R bedeutet Isopropyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, wobei tert.-Butyl bevorzugt ist.
Die relativen Stellungen der R2- und 0-CH2-CH(OR1)-CH2-NHR-Substituenten in dem Pyridin der Formel I können variieren, und alle Variationen werden mitumfaßt. Die -0-CH2-CH(OR1)-CH2-NHR-Gruppe kann in der 3-, 4- oder 2-Stellung in dem Pyridinring sein, wohingegen R2 in irgendeiner anderen, freien
Stellung stehen kann. Beispiele dieser verschiedenen Isomeren sind
4-(-0-CH2-CH(OH)-CH2-NH-isopropyl)-3-pentanoylpyridin; 4-(-0-CH2-CH(OH)-CH2-NH-Sek.-butyl)-2-butylsulfinylpyridin; 4-(-0-CH2-CH(OR1)-CH2-NH-tert.-butyl)-2-trichlormathylpyridin; 3»(-0-CH2-CH(OH)-CH2-NHR)-4-formylpyridin; 3_(-0-CH2-CH(OR1)-CH2-NHR)-5-tribrommethylpyridin; 3_(-0-CH2-CH(OH)-CH2-NHR)-6-butyrylpyridin; 2-(-0-CH2-CH(OH)-CH2-NHR)-5-isopropylsulfinylpyridin;
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel
R2 ?R1
^X-O-CH2-CH-CH2-NHR (II)
wobei Verbindungen der Formel II, worin R2 in der 2-Stellung steht, besonders bevorzugt sind.
Eine weitere Klasse von bevorzugten Verbindungen sind solche, worin -0-CH2-CH(OR1)-CH-NHRii der 2-Stellung steht. Diese Verbindungen besitzen die Formel
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?R1 (III)
0-CHo-CH-CHn-NHR
Die Verbindungen der Formel III, worin R2 in den 3-, 4- oder 6-Stellungen steht, sind bevorzugter, und Verbindungen, worin R2 in der 3- oder 4-Stellung steht, sind besonders bevorzugt.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel III sind solche, worin R2 in der 3-Stellung steht, wie sie in der folgenden Formel dargestellt werden:
R2 0R1
0-CH2-CH-CH2-NHR (IV *
Beispiele von den am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel IV sind:
2-(3-sek.-Butylamino-2-hydroxypropo:cy)-3-trimethylacetylpyridin; 3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-butyrylpyridin; 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-n-butylsulfinyl-
pyridin;
2-(3-Isopropylamino-2-benzoyloxypropoxy)-3-trijodmethylpyridin; 2-[3-sek.-Butylamino-2-(p-chlorbenzoyloxy)-propoxy]-3-formyl-
pyridin;
2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-propionylpyridin; 2-(3-Isopropylamino-2-undecanoyloxypropoxy)-3-äthylsulfinyl-
pyridin;
2-[3-tert.-Butylamino-2-(p-methoxybenzoyloxy)-propoxy]-3-acetyl-
pyridin;
2-[3-sek.-Butylamino-2-(m-chlorbenzoyloxy)-propoxy]-3-n-butyl-
sulfinylpyridin;
2-[3-Isopropylamino-2-(2-brom-4-methylbenzoyloxy)-propoxy]-3-
p entanoylpyridin;
2-[3-tert.-Butylamino-2-(3,5-dimethoxybenzoyloxy)-propoxy]-3-
trifluormethylpyridin;
2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-sek.-butylsulfinyl-
pyridin;
- 4 709852/0908
2-(3-Isopropylamino-2-octanoyloxypropoxy)-3-acetylpyridin; 2-(3-tert.-Butylamino-2-isovaleryloxypropoxy)-3-tribromraethyl-
pyridin;
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I bis IV sind solche, worin R1 Y/asserstoff bedeutet. Bevorzugter sind Verbindungen der Formeln I bis IV, worin R.. Wasserstoff und R tert.-Butyl bedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln I bis
IV sind solche, worin R9 -CF,,
0 0 0 * 3
Il Il Φ
-C-H, -C-CH, oder -S-CH, bedeutet. Am meisten bevorzugte Verbindungen sind die besonders bevorzugten Verbindungen der Formel IV, worin R^ H und R tert.-Butyl bedeuten.
Die substituierten erfindungsgemäßen Pyridine umfassen alle optischen Isomerenformen, d.h. Gemische aus Enantiomeren, z.B. Racemate, wie auch die individuellen Enantiomeren. Diese individuellen Enantiomeren werden im allgemeinen entsprechend der optischen Drehung, die sie ergeben, bezeichnet mit (+) und (-), (L) und (D), (1) und (d) oder Kombinationen dieser Symbole. Die Symbole (S) und (R) stehen für sinister bzw. rectus und bezeichnen die absolute räumliche Konfiguration des Enantiomeren.
Die erfindungsgemäßen Pyridine können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden.
Bei einem derartigen Verfahren wird ein Halogenpyridin mit einem geeignet substituierten Oxazolidin gekuppelt und das erhaltene Reaktionsprodukt wird hydrolysiert. Dieses Verfahren kann durch den folgenden Satz von Reaktionsgleichungen dargestellt werden:
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Reaktion A (D
O NR i> 1^0-CH2-J .
O NI
VI VII
Hydrolyse λ [^ fT] 0H
Halo kann Cl, Br und J bedeuten, wobei Cl bevorzugt ist. M bedeutet ein Alkalimetall entweder Kalium oder Natrium. Y kann Wasserstoff sein oder den Rest eines geeigneten Aldehyds
Y-C""" , z.B. eines Arylaldehyds, wie Benzaldehyd, Naphthaldehyd u.a., oder eines Alkanals, wie Acetaldehyd, Butyraldehyd u.a., bedeuten. Das Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinen, worin M Wasserstoff bedeutet, wird in den US-PSen 3 718 647 und 3 657 237 beschrieben, und, sofern erforderlich, wird expressis verbis auf die dort gegebene Offenbarung Bezug genommen. Das Alkalimetallsalz des Oxazolidine wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxymethyloxazolidins mit einer geeigneten Menge an Alkalibasenreaktionsteilnehmer hergestellt. Jedoch kann diese Umsetzung A ebenfalls durch in situ-Bildung des
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Alkalimetall-oxazolidinsalzes (Formel VI) durchgeführt werden, indem man das Oxazolidin
HO-R1C
0 . N-R (VIII)
H ^Y
mit einem Pyridin der Formel V in Anwesenheit einer starken Base, wie Alkalimetallalkoxid [z.B. K-O-C-(CH3),] oder Natriumhydrid, umsetzt.
Die Kupplungsreaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 1000C durchgeführt werden. Ein Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 500C ist bevorzugt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Man kann irgendein geeignetes Lösungsmittel verwenden. Beispiele nützlicher Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, tert.-Butanol, Alkanole u.a. Die Hydrolyse wird unter Verwendung an sich bekannter Säurehydrolysereagentien und Verfahren durchgeführt, z.B. durch Behandlung mit einer Lösung einer starken Mineralsäure, wie HCl oder HpSO^. Das Hydrolyseprodukt kann direkt als Salz der für die Hydrolyse verwendeten Säure erhalten werden. Normalerweise wird das Produkt I als freie Base nach der an sich bekannten Neutralisation des Salzes wiedergewonnen.
Die Kupplungsreaktion wird normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt. Gewünschtenfalls kann man höhere Drücke verwenden.
Wird ein racemisches Oxazolidin (Formel VI oder VIII) als Reaktionsteilnehmer verwendet, kann das Produkt als Racemat erhalten werden. Das Racemat kann in seine einzelnen Enantio- meren nach an sich bekannten Spaltungsverfahren aufgetrennt werden.
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Verwendet man ein einziges optisches Isomer des Oxazolidins bei den obigen Reaktionen, so kann das Produkt direkt als einzelnes Enantiomer erhalten werden. Wird so das S-Isomer des Oxazolidins verwendet, dann wird das erhaltene Produkt das S-Isomer sein. Man erhält so ein zweckdienliches Verfahren für die direkte Herstellung einzelner Isomerer der erfindungsgemäßen Pyridine.
Erfindungsgemäße Pyridine, worin R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, v/erden zweckdienlich durch Behandlung der entsprechenden Pyridine, worin R1 Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Acylhalogenid, z.B. Undecanoylchlorid, Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid, p-Methoxybenzoylchlorid, einem Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, und ähnlichen Verbindungen hergestellt. Die Umsetzung wird durch die folgenden Gleichungen erläutert:
-0-CH2-CH-CH2-N-R+ L-C-Cl-^ix J^O-CH,-CH-CH .,-2^
Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Pyridine. Diese Salze sind im allgemeinen Salze der Pyridine der Formel I und II mit organischen oder anorganischen Säuren. Diese Salze werden hergestellt, indem man das Pyridin mit einer geeigneten Menge einer geeigneten Säure, normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, behandelt. Beispiele geeigneter organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isäthionsäure, Bernsteinsäure, Panioasäure, Oxalsäure, Pivalinsäure u. ä.; geeignete
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anorganische Säuren sind Hydrohalogensäuren.wie HCl, HBr, HJ; Schwefelsäure, Phosphorsäure u.a. Die Hydrochlorid-und die Hydrogenmaleatsalze sind Beispiele von bevorzugten Salzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine blutdrucksenkende Aktivität mit schnellem Beginn und sind ebenfalls ß-adrenergische Blockierungsmittel. Man nimmt an, daß diese blutdrucksenkende Aktivität als Folge einer peripheren Vasodilatation über einen Mechanismus erzielt wird, der nicht direkt mit der ß-adrenergischen Blockade in Beziehung steht. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Pyridine gegenüber gewöhnlichen ß-adrenergisehen Mitteln ist der, daß die blutdrucksenkende Wirkung sofort auftritt und im allgemeinen eine ausgedehnte Dauer besitzt.
Diese schnelle blutdrucksenkende Anfangsaktivität wird bestimmt, indem man (oral) ein beispielhaftes erfindungsgemäßes Pyridin spontan hypertonischen (SH) Ratten verabreicht und den Einfluß auf den Blutdruck bestimmt. Beispiele von beispielhaften Verbindungen, die diese blutdrucksenkende Aktivität besitzen, sind (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-trifluormethylpyridin und (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-formylpyridin.
Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der erfindungsgemäßen Pyridine wird bestimmt, indem man die Fähigkeit von beispielhaften Pyridinen bestimmt, die durch Isoproterenol induzierte ß-adrenergische Stimulierungswirkung, wie eine Herzratenerhöhung, eine Hypotonie und die Bronchodilatation, bei Lebewesen bzw. Säugetieren zu blockieren.
Die Eigenschaft der erfindungsgemäßen Pyridine, den Blutdruck bei einer SH-Ratte schnell und während längerer Dauer zu reduzieren, zeigt an, daß die erfindungsgemäßen Pyridine und ihre Salze zur Behandlung von Hochdruck bei Menschen geeignet
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-xo-
sind. Ähnlich zeigt die beobachtete ß-adrenergische Blockierungsaktivität dieser Pyridine an, daß sie bei Menschen als ß-adrenergische Blockierungsmittel nützlich sind.
Für die Verwendung als Blutdrucksenker und/oder ß-adrenergische Blockierungsmittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral,durch Inhalation, als Suppositorien oder parenteral, z.B. intravenös, intraperitoneal usw., in irgendeiner geeigneten Dosisform verabreicht werden. Die Verbindungen können in einer Form verabreicht werden, die geeignet ist, (1) für die orale Verabreichung, z.B. als Tabletten zusammen mit anderen Verarbeitungsbestandteilen (Verdünnungsmittel oder Träger), wie sie normalerweise verwendet werden, wie Talk, Pflanzenöle, Polyole, Benzylalkohole, Stärken, Gelatine u.a., oder gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger, oder in Kapseln oder eingekapselt in einem geeigneten Einkapselungsmaterial; oder (2) für die parentera-Ie Verabreichung, gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel; oder (3) als ein Aerosol oder (4) als Suppositorien. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil (erfindungsgemäßes Pyridin) zu Verarbeitungsbestandteilen variiert, abhängig von der Dosisform. An sich bekannte Verfahren können zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Die Dosismenge an erfindungsgemäßen Verbindungen kann von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg/kg Lebewesenkörpergewicht/Tag variieren. Tägliche Dosen im Bereich von etwa 0,04 bis etwa 2,5 mg/kg sind bevorzugt, wobei etwa 0,08 bis etwa 1,25 mg/kg ein bevorzugterer Bereich ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Abhängig von der Einheitsdosis, kann man entweder Einzeldosen oder mehrere Dosen täglich verabreichen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die eine blutdrucksenkende oder/und ß-adrener-
- 10 709852/0908
gische blockierende Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von beispielhaften erfindungsgemäßen Pyridinen. Wo keine Isomerenbezeichnung erfolgt, wird als Produkt das Raceinat erhalten. Alle Teile sind, sofern nicht anders angegeben, durch das Gewicht ausgedrückt. Die R2-subst.-2-Halogenpyridin-Zwischenprodukte, die in den Beispielen verwendet werden, können hergestellt werden, wie in einer Arbeit von D.Bonnetaud et al in Journal of Heterocyclic Chemistry, 9, 165-166 (1972), beschrieben wird.
Beispiel 1
S-3-Formyl-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridinhydrogenmaleat
Stufe A
Eine Lösung aus 3,20 g (23,3 mMol) 2-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd und 2 nil Athylenglykol in 30 ml Benzol wird 20 h unter N2 unter Entfernung von V/asser am Rückfluß erhitzt. Die Benzollösung wird mit gesättigtem, wäßrigem Ma2CO, gewaschen, getrocknet (Na2SO-), filtriert und im Vakuum konzentriert. Man erhält einen Feststoff, der mit kaltem Hexan verrieben und filtriert wird; man erhält 4,0 g des Äthylenacetals des Aldehyds, Fp. 55 bis 56°C.
Stufe B
Eine Suspension von NaH (1,0 g einer ca. 50%igen Mineralölemulsion) in 20 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 4,7 g (20 mMol) S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxynethyloxazolidin unter Rühren und Stickstoff bei Zimmertemperatur behandelt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört (etwa 1 h). Das gemäß Stufe A hergestellte Acetal wird zugegeben, und das Gemisch wird 1 h bei 800C erhitzt, gekühlt, auf Eis abgeschreckt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser ge-
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waschen und dann mit zwei 20 ml-Teilen 1,2n wäßriger HCl und 20 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten, wäßrigen Säureextrakte werden 30 min auf einem Dampfbad erhitzt und bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit 2 Vol. Benzol extrahiert, festes Na2CO, wird bis zu einem pH-Wert von 10 bis zur basischen Reaktion zugegeben, und dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit einem 50/50-Gemisch aus Wasser und gesättigtem, wäßrigem Na2CO, gewaschen, getrocknet (Na2SO^), filtriert und im Vakuum konzentriert; man erhält S-3-Forcnyl-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridinprodukt als Öl. Dieses Produkt wird aus Isopropanol, das Maleinsäure (0,4 M) enthält, kristallisiert; man erhält das Hydrogenmaleatsalz, Fp. 170 bis 1710C.
Beispiel 2 S-3-Acetyl-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridin
3-Acetyl-2-chlorpyridin wird in das Äthylenketal entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe A, überführt und das rohe Ketal wird mit S^-Phenyl^-tert.-butylamino-^-hydroxymethyloxazolidin, wie in Beispiel 1, Stufe B, umgesetzt; man erhält S-3-Acetyl-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridin, Fp. 116 bis 117,5°C, aus n-Butylchlorid.
Beispiel 3
S-3-Trifluormethyl-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridin
A. 50 g (0,316 Mol) 2-Chlor-3-pyridincarbonsäure v/erden mit 254 g Schwefeltetrafluorid und 40 ml Fluorwasserstoff 16 h in einer rostfreien Stahlbombe bei 150°C erhitzt. Die Bombe wird abgekühlt, sorgfältig entlüftet und der Inhalt wird auf Eis gegossen. Der pH-V/ert wird mit 1On wäßrigem Natriumhydroxid auf etwa 6 eingestellt, und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und durch
- 12 709852/0908
fraktionierte Destillation konzentriert. Destillation bei Atmosphärendruck ergibt ein Gemisch aus 2-Chlor- und 2-Fluor-3-trifluormethylpyridinen, Kp. 134 bis 317°C, die bei der nächsten Stufe verwendet werden.
B. Eine Suspension aus 1 g Natriumhydrid (50&Lge Emulsion in Mineralöl) in 20 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 4,71 g (20 mMol) S^-Phenyl^-tert.-butyl-S-hydroxymethyloxazolidin behandelt und das Gemisch wird 1 h unter Stickstoff gerührt, bis die Viasserstoff entwicklung aufhört. Eine 3,63 g Probe des Produktes aus der Stufe A wird zugegeben. Das Gemisch wird 1 h ohne Außenkühlung gerührt, mit Eis abgeschreckt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit zwei 20 ml Teilen 1,2n wäßriger Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Wasser extrahiert.
Die vereinigten wäßrigen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte werden 30 min auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt, mit 2 Vol.Äther extrahiert, festes Natriumcarbonat v/ird bis zur basischen Reaktion zugegeben und dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert; man erhält S-3-Trifluormethyl-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy )-pyridin, Fp. 112 bis 113,5°C, nach der Umkristallisation aus Hexan-Chloroform.
Beispiel 4
A. 2-Chlor-3-methylthiopyridin
Zu einer Lösung aus 12,2 g (0,095 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin, 40 ml 48- bis 50%iger Fluorborsäure und 75 ml 95%igem EtOH gibt man bei 0 bis 4° unter Rühren eine Lösung aus 6,9 g (0,1 Mol) NaNOp in 20 ml Wasser. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 5 min gerührt und dann mit 150 ml Äther verdünnt. Das Fluorboratsalz (21,7 g) wird filtriert und mit Äther (2 χ 100 ml) gewaschen.
- 13 709852/0908
15870
Zu einer Suspension des Fluorboratsalzes (21,7 g) in 20 ml Acetonitril, die in einem Eisbad gekühlt v/ird, gibt man eine Suspension aus 7 g (0,1 Mol) NaSCH, in 200 ml Acetonitril. Nach Beendigung der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Suspension wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird mit 100 ml CHCl, verrieben, filtriert und zur Trockene konzentriert. Destillation des restlichen Öls bei 0,2 mm und 105 bis 1080C ergibt 2-Chlor-3-methylthiopyridin (2,2 g, 2356).
B. 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylthiopyridin.Hydrogenmaleat
In einen getrockneten Kolben gibt man unter Stickstoff 4,7 g (0,02 Mol) S^-Phenyl-S-tert.-butylamino-S-hydroxymethyloxazolidin, 1 g (0,022 Mol) 50&Lges NaH und 30 ml DMF. Das Gemisch wird 15 min bei 80°C unter Rühren erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung aus 2,0 g (0,015 Mol) 2-Chlor-3-methylthiopyridin in 5 ml DMF behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird mit Äther (3 χ 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten v/erden mit Wasser (2 χ 100 ml) und dann mit 3n HCl (3 x 75 ml) zurückgewaschen. Der Säureextrakt wird dann 15 min auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Äther (2 χ 100 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wird in 150 ml gesättigtes Na2CO^ gegossen und mit CHCl, (3 χ 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht v/ird über Na2SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Äther gelöst und zu einer Lösung aus Maleinsäure in Isopropylalkohol (IPA) gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äther-IPA umkristallisiert; man erhält 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylthiopyridin-hydrogenmaleat, Fp. 148 bis 149°C (2,2 g, 3296).
- 14 -
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C. 2- (3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylsulfinylpyridin-maleatsalz
Zu einer auf 0 bis 40C gekühlten Lösung aus 2,7 g (0,01 Mol) 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylthiopyridin, 50 ml MeOH und 50 ml H2O gibt man tropfenweise eine Lösung aus 3)0 g (0,014 Mol) NaJO^ in 100 ml H2O. Das Gemisch kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Suspension wird dann filtriert, und die Lösung wird auf das halbe Volumen konzentriert. Die konzentrierte Lösung wird mit CHCl, (4 χ 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, und das Produkt wird mit 2054 MeOH-CHCl, eluiert. Kristallisation des Maleinsäuresalzes aus Diäthyläther/Isopropanol ergibt 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-methylsulfinylpyridin-hydrogenmaleat, Fp. 98 bis 100°C (900 mg, 23%).
Isopropyl- oder sek.-Butylaminoanaloge der Verbindungen der obigen Beispiele werden hergestellt, indem man geeignete Oxazolidine, z.B. 3-Phenyl-3-isopropyl-5-hydroxynethyloxazolidin, S-3-Methyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyloxazolidin, 3-sek.-Butyl-5-hydroxymethyloxazolidin, anstelle von S-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin als Reaktionsteilnehmer verwendet.
Auf ähnliche Y/eise können die Derivate der Verbindungen der Beispiele hergestellt werden, v/o die 2-Hydroxygruppe acyliert ist, indem man die Verbindungen der Beispiel mit einem geeigneten Reagens, wie irgendein Acylhalogenid oder Anhydrid, unter Bildung der entsprechenden Esterderivate behandelt. Beispielsweise kann S-3-Formyl-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-pyridin mit Trimethylacetylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel unter Herstellung des entsprechenden S-3-Formyl-2-(3-tert.-butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-pyridins behandelt werden.
- 15 709852/0908
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die quaternären Ammoniumsalze der Formel
OR1
0-CH2-CH-CH2-NR(R1)2 +X" (IX)
in der R, R1 und R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, R1 eine Alkyl- (z.B. C^C^-Alkyl) oder Aryl- (z.B. Benzyl) Gruppe bedeutet und X für ein Halogenatom, insbesondere Cl, Br oder J, steht. Diese quaternären Salze werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise können sie hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel I mit einem Alkyl- oder Arylhalogenid, wie Methyljodid oder Benzylchlorid, unter Herstellung des entsprechenden quaternären Salzes der Formel IX behandelt.
Die N-Pyridinoxide besitzen die Formel
V-H 0-CH2-CH-CH2-NHR (X)
in der R, R. und R2 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; diese Formel soll auch die Säureadditionssalze und ihre quaternären Ammoniumsalze umfassen. Diese N-Oxide werden ebenfalls unter Verwendung an sich bekannter Reagentien und Verfahren hergestellt. Beispielsweise besteht ein geeignetes Verfahren zur Herstellung dieser Oxide in der Behandlung des Zwischenproduktes der Formel V mit einem Oxydationsmittel, z.B. H2O2, unter Verwendung an sich bekannter Reaktionsbedingungen unter Bildung des oxydierten Zwischenprodukts der Formel
Halo
(ν1)
- 16 -
709852/0908
15870
Die Verbindung der Formel V1 wird dann anstelle der Verbindung der Formel V bei der obigen Reaktion A verwendet, wobei man das N-Pyridinoxid der Formel X erhält.
Andere Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pyridine sind die im folgenden beschriebenen Umsetzungen. Bei jeder der folgenden Gleichungen, die zur Erläuterung dienen, bedeutet R die tert.-Butyl- und Isopropylgruppen.
Reaktion B
H I -CH2-CH-CH2-NR
(D
worin X ausgewählt wird unter Halogen, insbesondere Cl, Br und J, und Aryl- oder Alkylsulfonyloxygruppen, wie C1-C1Q-Alkylsulfonyloxy, Methylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, C1-Cg-Alkylphenylsulfonyloxy, p-Methylphenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy u.a. Bei dem bevorzugten Verfahren wird ein Reagens verwendet, worin X Halogen, bevorzugt Br oder Cl, bedeutet.
Die Reaktion B wird im allgemeinen in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, v/ie eines Alkalimetallcarbonats, wie Na2CO, oder K2CO,, durchgeführt, oder die Umsetzung kann in einem Überschuß an RNH2-Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen können variiert werden. Ein geeigneter Temperaturbereich beträgt Zimmertemperatur bis etwa 100°C. Die Umsetzung wird zweckdienlich bei Atmosphärendruck durchgeführt, obgleich auch ein superatmosphärischer Druck verwendet werden kann.
- 17 -
709852/0908
15870 A
Das bei der Reaktion B erhaltene Gemisch ist im allgemeinen ein racemisches Gemisch. Es kann in seine einzelnen Enantiomeren unter Verwendung verfügbarer Aufspaltungsverfahren getrennt werden.
Reaktion C
- > OR1 k Jr^-O-CH2-CH-CH2-NH2 + 1-C3H7
worin X die oben bei Reaktion B gegebene Definition besitzt.
Die Reaktion C wird bei den gleichen, allgemeinen Bedingungen durchgeführt, nämlich den bei der Reaktion B oben beschriebenen Bedingungen.
Das bei der Reaktion C erhaltene Produkt ist normalerweise ein racemisches Gemisch, das in seine einzelnen Enantiomeren nach verfügbaren Aufspaltungsverfahren getrennt v/erden kann.
2 Λ
L ^h-O-CH2-CH-CH2 + PNH7 (3)
Die Reaktion D wird vorteilhafterweise in überschüssigem Amin(RNH2)-Reaktionsteilnehmer durchgeführt. Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur können verwendet werden. Ein besonders bevorzugter Reaktionstemperaturbereich beträgt Zimmertemperatur bis etwa 100°C. Die Reaktion wird zweckdienlich bei Atmosphärendruck durchgeführt.
- 18 709852/0908
Das Produkt aus der Reaktion D ist normalerweise ein racemisches Gemisch, und es kann in seine Enantiomeren unter Verwendung verfügbarer Aufspaltungsverfahren getrennt werden.
Reaktion E
(5)
HCH
(Zwi s chenprodukt)
Base
3K H
(6)
L ^4-C-CH2-CM-N
worin Halo Br, Cl oder J bedeutet.
Die Reaktion E wird in Anwesenheit einer starken Base, wie eines Alkalimetallalkylats, z.B. Κ-0-t-butyl, NaOCH-, eines Hydroxids, z.B. NaOH, KOH, oder Natriumhydrids u.a., durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt in Lösung durchgeführt. Irgendein geeignetes Lösungsmittel kann verwendet werden, wie aprotische Lösungsmittel, z.D. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid u.a. oder niedrige Alkanole, z.B. Methanol, tert.-Butanol u.a. Die Reaktion wird zweckdienlich bei Zimmertemperatur durchgeführt, obgleich Temperaturen im Bereich von etwa O0C bis Rückflußtemperatur des Systems verwendet werden können. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Atmosphärendruck durchgeführt; Drücke über Atmosphärendruck können ebenfalls verwendet werden.
Die optische Isomerenkonfiguration des Endproduktes der Reaktion E wird die des Reaktionsteilnehmers (6) sein, z.B. wenn bei der Reaktion (6) ein R,S-Gemisch verwendet, v/ird das Produkt ein R,S-Gemisch sein.
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Reaktion F
+ HO-CH„-CH-CH„-NR
worin Halo Cl, Br oder J bedeutet.
Die Reaktion F wird in Anwesenheit einer starken Base, wie sie oben bei der Reaktion E definiert wurde, durchgeführt. Die Druck-, Temperatur- und Lösungsreaktionsparameter sind im allgemeinen die gleichen, wie sie oben bei der Reaktion E beschrieben wurden.
Die optische Isomerenkonfiguration des Reaktionsteilnehmers (8) wird im allgemeinen in dem Produkt weitergetragen. Beispielsweise wird ein R- Reaktionsteilnehmer (8) ein R-Produkt ergeben.
Reaktion G
h 0H F Bai£____>
N /
/ OtI R
{10) *"' L ^0-CH2-CH-CH2-NH
worin Y Halogen, insbesondere Cl, Br oder J, bzw. J1- eine Alkyl oder Aryl-sulfonyloxygruppe, wie Phenylsulfonyloxy, C1-Cg-Alkylphenylsulfonyloxy, p-Methylphenylsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy, C1-C1Q-Alkylsulfonyloxy, Methylsulfonyloxy, Decylsulfonyloxy u.a., bedeutet.
- 20 -
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Die Reaktion G wird in Anwesenheit einer starken Base, in einem Lösungsmittel und unter Verwendung der Reaktionstemperaturen und -drücke durchgeführt, wie oben bei der Reaktion E beschrieben.
Die optische Isomerenkonfiguration des Reaktionsteilnehmers (11) wird im allgemeinen mit in das Produkt überführt.
Reaktion H
+ CH2-CK-CH2-N-R
OH »Q
(10)
Die Base, das Lösungsmittel und die Reaktionsdrücke und -temperaturen, die für die Reaktion H verwendet v/erden, sind im allgemeinen die, v/ie sie für die obige Reaktion E beschrieben wurden.
Das Produkt von der Reaktion H wird normalerweise ein racemisches Gemisch sein, das gegebenenfalls unter Verwendung an sich bekannter Aufspaltungsverfahren aufgespalten werden kann.
Reaktion X
CF3
H Reduktions- - rO> ?H K
JR ^ ^A
(12)
- 21 -
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Das bei der Reaktion I verwendete Reduktionsmittel kann ein chemisches Reduktionsmittel, wie NaBH^, Aluminiumalkylat u.a., oder ein mikrobielles Reduktionsmittel, wie eine bakterielle Reduktase, z.B. E. coli, eine aktinomycetale Reduktase, z.B. S. Coelicolori oder eine Pilzreduktase, z.B. C.lunata, sein. Die chemische Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid u.a., oder einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol , Isopropanol u.a. Es können an sich bekannte Temperatur- und Druckreaktionsbedingungen verwendet werden.
Die mikrobielle Reduktion erfolgt unter Herstellung einer Kultur des ausgepfählten Organismus und dann Behandlung des Reaktionsteilnehmers (12), im allgemeinen in Form eines Salzes, mit der Kultur unter geeigneten Bedingungen und schließlich Gewinnung des gewünschten Produktes nach an sich bekannten Verfahren.
Das Produkt der Reaktion I ist im allgemeinen ein racemisches Gemisch.
Im folgenden werden einige Beispiele von Produkten aufgeführt, die nach den oben beschriebenen Verfahren der Reaktionen B bis I hergestellt werden.
Beispiel Verbindung
5 (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-CF,-pyridin
6 (R)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy-4-C^ pyridin 0 H
7 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-[ -C-(CH2)2-CH3]-pyridin
e(1) 2- (3-tert. -Butylamino-2-hydroxypropoxy) -5-butylthiopyridin
- 22 709852/0908
15370
Beispiel Verbindung
33
(S)-3-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-CF-zpyridin
4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-C^ -
H
pyridin
6-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-C^'
p*yridin CH3
(1 )
12V ' (S)-5-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-isopropylthiopyridin
2-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-6-CF,-pyridin
(1 )
v 'Die Alkylthioverbindung wird gemäß Beispiel 4(C)
zu dem entsprechenden Alkylsulfinylanalogen oxydiert.
Die Acylierung der Verbindung der Formel I, worin R. H bedeutet, unter Bildung von Estern der Formel I, worin R1
C^ bedeutet, kann unter Verwendung der folgenden Acylierungs-
systeme durchgeführt werden:
0
(a) L-C-OH/Naphthalinsulfonsäure
oder
Dicyclohexylcarbodiimid,
0
CH,
(c) L-C-O-C=CH2/Toluolsulfonsäure,
(d) H2C=C=O (man erhält nur die Ester, worin L CH, bedeutet)
- 23 709852/0908
15870
CH, .CH
(e)
.N N-C
CH
H.,CCN , [VgI-JACS 91 2162
J ' * t r- *· r\ \ 1
(1509)1/
3
(f) (CH )__c' C=C(CH-). , [vgl.Angew. Cheai. 75_, (t) ^n3J2 N >- 32) 841 (L963)]
Andere Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel I werden in den folgenden Reaktionsgleichungen erläutert, worin X Halogen, bevorzugt Cl, J oder Br, bedeutet.
(g)
Alkali metall ^ L-c-X ^ Forael I
Zst.ar
(ii)
'I
-C-CH(CH3)
O ' ' Y
o-c-c —
-CH3)
worin R"
bedeutet
Ester der Formel I
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15870
Aprotische Lösungsmittel außer Dimethylformamid (DMF) können
bei (i) verwendet werden.
(D)
O
L-C-O-CH.
NaOCH-,
Ester der Formel I
OO
NaO-CH
O-C-L
-CH-CH -NHR
Ester der Formel I
Die Reaktionen (g) bis (k) werden unter Verwendung an sich bekannter Reaktionsbedingungen durchgeführt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Ester, worin R CF, bedeutet, ist (1) ein geeignetes Kuppeln eines R-Halogenids mit oder (2) eine reduktive Alkylierung mit einem Keton, z.B. Aceton, von einem unsubstituierten Amin, wie es in der folgenden Gleichung dargestellt wird:
CF,
Il
O-C-L t
0-CH2-CH
XI
RX
CH2-NH2N,
Ester der Formel I
ι reduktive
Alkylierung·
Im folgenden werden Beispiele von Verbindungen aufgeführt, die unter Verwendung der Acylierungssysteme (a) bis (f) und/ oder des durch die Gleichungen (g) bis (l) erläuterten Ver fahrens hergestellt werden.
- 25 709852/0908
Beispiel
14 (R)-2-(3-Isopropylamino-2-trimethylacetoxypropoxy)-3-formylpyridin O
15 4_(3-Isopropylamino-2-isobutyroxypropoxy)-2-(C-CH2-CH,)-pyridin
Il «—t
16 6- (3-tert. -Butylamino-2- (0-C-/[j\-propoxy) -2-methyl-
sulfinylpyridin
Il
17 2-[3-tert.-Butylamino-2-(O-C-/T\\-CH,)-propoxy]-3-
Il
(C-CH,)-pyridin
0 0
18 2-(3-tert.-Butylamino-2-(C-/T\\-.ci-propoxy)-5-(cf* )-pyridin XJl
19 (S)-2-(3-Isopropylamino-2-acetoxypropoxy)-3-(C^ )-pyridin H
20 2-(3-tert.-Butylamino-2-acetoxypropoxy)-3-methylsulfinylpyridin
21 2-(3-Isopropylamino-2-trimethylacetoxypropoxy)-4-butylsulfinylpyridin
22 5-(3-tert.-Butylamino-2-benzoyloxypropoxy)-2-formylpyridin.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in 0C angegeben.
Beispiel 23
Zu 1,4 g (0,005 Mol) 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3_CF,-pyridin-hydrochlorid in 10 ml Acetonitril gibt man 1»0 g (0,005 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid. Dazu gibt man tropfenweise unter Rühren 0,5 g (0,005 Mol) Trimethylessigsäure. Bei Zimmertemperatur wird 5 h gerührt und bei vermin-
- 26 709852/0908
dertera Druck wird konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform/wäßrigem Natriumcarbonat gelöst. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Na2SO^ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und Maleinsäure in Acetonitril wird zugegeben. 2-(3-tert,-Butylamino-2-triine thy Iac etoxypropoxy) -3-CF^-pyridin scheidet sich als Maleatsalz ab.
Beispiel 24
Ein Überschuß an Keten wird in eine Lösung aus 2 g 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-CF,-pyridin in 50 ml Äther geblasen. Das Reaktionsgemisch wird 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Äther wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst. Eine Lösung aus Maleinsäure in Acetonitril wird zugegeben. 2-(3-tert.-Butylamino-2-acetoxypropoxy)-3-CF,-pyridin scheidet sich als Maleatsalz ab.
Beispiel 25
Zu einer Lösung aus 3 g (0,01 Mol) 2-(3-tert.-Butylamino-2-brompropoxy)-3-CF-,-pyridin in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man 1,5 g (0,02 Mol) Lithiumcarbonat. 1 g (0,01 Mol) Trimethylessigsäure wird bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben. Nach 17 h wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO^+ getrocknet und konzentriert. Der entstehende Rückstand wird an Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und Maleinsäure in Acetonitril wird zugegeben. 2-(3-tert.-Butylamino-2-trimethylacetoxypropoxy)-3-cyanopyridin scheidet sich als Maleatsalz ab.
- 27 -
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Beispiel 26
Zu einer Lösung aus 1,9 g (0,01 Mol) 3-tert.-Butylamino-2-acetoxy-1-propanol in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man 0,48 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl, 0,01 Mol). Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 1,4 g (0,01 Mol) 2-Chlor-3-CF^-pyridin portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 17 h bei Zimmertemperatur gerührt, auf V/asser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 1n HCl extrahiert. Der Säureextrakt wird mit wäßriger Na^CO^-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und konzentriert; man erhält 2-(3-tert.-Butylamino-2-acetoxypropoxy)-3-CF,-pyridin.
Beispiel 27
Zu einer Lösung aus 16,6 g (0,06 Mol) 2-(3-Amino-2-trimethylacetoxypropoxy)-3-CF,-pyridin in 25 ml Methanol gibt man 4 ml (0,02 Mol) 5n HCl in Methanol; anschließend werden 5,8 g (0,1 Mol) Aceton und 0,3 g (0,06 Mol) LiBH3CN zugegeben. Die Lösung wird 72 h bei 25° gerührt. Nach dem Konzentrieren zur Trockene wird der Rückstand mit Chloroform und wäßriger I^CO^-Lösung behandelt. Der CHCl^-Extrakt wird abgetrennt und über Na2SO^ getrocknet und konzentriert; man erhält 2- (3-Isopropylamino-2- trimethylacetoxypropoxy) -3-CF-,-pyridin.
Ende der Beschreibung.
- 23 -
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Claims (24)

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
_Ü_ 0-CH2-CH-CH2-NHR
in der
R C,-Cλ verzweigtes Alkyl bedeutet, 3 ^ 0
R1 H und -C-L bedeutet, worin L ausgewählt wird unter C1-C10-AIlCyI, Phenyl und mono- und disubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt werden unter C1-C^-AIkOXy, Halogen und Cj-C^-Alkyl, und
O O
» ti
R0 Trihalogenmethyl, -C-C.-C7-Alkyl, -C-H oder ^O ι -*f .
S-C1-C^-ArKyI bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R tert.-Butyl bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
R0 OR1 H
0-CH2-CH-CH2-NR
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
0-Ch2-CH-CH2-NR
709852/09(
,NSPECTED
6. Verbindungen nach Anspruch 5 der Formel
R2 OR1 H 0-CH2-CH-CH2-NR
7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R tert.-Butyl bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R0
0 0 0
it it T"
-CF,, -C-H, -C-CH3 oder -S-CH3
bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff und R tert.-Butyl bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R2 -CF, bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich-
ti
net, daß R2 -C-H bedeutet.
13· Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich-0
It
net, daß R2 -C-CH, bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich-
net, daß R2 -S- CH, bedeutet.
709852/0908
15· Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Konfiguration des S-Isomeren besitzen.
16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
O
net, daß R1 -C-L bedeutet.
17. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
0 0 0
daß R1 C-C(CH3)3, -C-CH3 oder -C-^^-OC^ bedeutet.
18. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Konfiguration des S-Isomeren besitzen.
19. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Konfiguration des R-Isomeren besitzen.
20. Verbindungen der Pormel
R2 OR1
0-CH2-CH-CH2-NHR
in der R1, R2 und R die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und quaternären Ammoniumsalze.
21. Verbindungen der Formel
OR1 Γ40-CH2-CH-CH2-NHR(R )2 + X
in der R, R1 und R2 die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen und R eine Alkyl- oder Arylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten.
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22. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
R2 OH H
I t
P"2 0-CH2-CH-CH2-N-R (I)
in der 0 0
ι» it T
R2 Trihalogenmethyl, -C-C.-C^-Alkyl, -C-H oder -S-
bedeutet und
R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet,
und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
R2
N-R
worin R Wasserstoff oder den Rest eines Alkyl- oder Arylaldehyds bedeutet, hydrolysiert, oder
(b) eine Verbindung der Formel
0-CH5-CH-CH9-X
in der X ein Halogenatom oder eine Aryl- oder Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit RNH2 unter Verwendung eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder (c) eine Verbindung der Formel
rR2 OH
0-CH2-CH-CH2-NH2
- 4 -7 09852/0908
mit (CH,)2CH-X unter Verwendung eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder
(d) eine Verbindung der Formel
2 y0
-CH2-CH - CH2
mit RNH2 umsetzt, oder
(e) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
CH9-NHR
ι *-
HC 0
CH2-OH
CH,
in Anwesenheit einer starken Base umsetzt, oder (f) eine Verbindung der Formel
Halo mit einer Verbindung der Formel
OH
HO-CH2-CH-CH2-N-R
in Anwesenheit einer starken Base umsetzt, oder (g) eine Verbindung der Formel
^2 OH
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mit einer Verbindung der Formel, ausgewählt unter
H
(1) CH5 - CH-CH9-N-R
und OH H
(2) Z-CH2-CR-CH2-N-R
worin Z ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, in Anwesenheit einer starken Base umsetzt, oder
(h) eine Verbindung der Formel
Halo
H 0-CH2-CH-CH2-N-R
mit einem CN" liefernden Reagens umsetzt, oder (i) eine Verbindung der Formel
R2
0 H
Il
0-CH2-C-CH2-N-R
unter Verwendung eines geeigneten chemischen oder mikrobiellen Reduktionsmittels reduziert, und gegebenenfalls das Salz der Verbindung (I) durch Behandlung eines Produktes, das bei den Verfahren (a) bis (i) erhalten wird, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure unter Verwendung an sich bekannter Reaktionsverhältnisse und -verfahren herstellt.
24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
R2 0
O-C-L (I)
N-" " 0-CH2-CH-CH2-NHR und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und ihrer Pyridin-N-oxide, worin
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15870 τ 2776796
R2 die in Anspruch 23 gegebene Bedeutung besitzt, R C-z-C^ verzweigtes Alkyl bedeutet und L ausgewählt wird unter C1-C10-AIkYl, Phenyl und
mono- und disubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt werden unter C1-C^-AIkOXy, Halogen und C1-C^-AIkYl,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) (1) eine Verbindung der Formel
R2
* OH
0-CH2-CH-CH2-NHR
mit einem geeigneten Acylierungsmittel umsetzt,
(2) eine Verbindung der Formel
R0
O-Alkalimetall t
^ /-irr /iTT TMTJO ο—Un- UrIp — WrLn.
mit einem geeigneten Acylhalogenid umsetzt,
(3) eine Verbindung der Formel
R2 O
0-C-CH(CH3)2 0-CH2-CH-CH2
mit R»X und (©4y C-Na, worin R" C^C^-Alkyl und X Halogen bedeuten, umsetzt,
(4) eine Verbindung der Formel
L2
X
0-CH2-CH-CH2-NHR
ti
worin X ein Halogenatom bedeutet, mit L-C-OH in Anwesenheit einer Base umsetzt,
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(5) eine Verbindung der Formel
0-C-CH3 H
0
ti
mit L-C-OCH-2 umestert,
(6) eine Verbindung der Formel
R2
Halogen
mit einer Verbindung der Formel
ti
O-C-L M-O-CH2-CH-CH2-NHR
worim M ein Alkalimetall bedeutet, kuppelt,
(7) eine Verbindung der Formel
R0 0
Il
O-C-L 0-CH2-CH-CH2NH2
mit einem Alkylhalogenid, RX, umsetzt, oder
(8) eine Verbindung der Formel
^ 0-CH2-CH-CH2-NH2
mit einem Keton reduktiv alkyliert,
(B) gegebenenfalls
(1) das Salz der Verbindung der Formel I durch Behandlung einer Verbindung der Formel I mit einer geeig-
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neten Säure oder einem Alkylhalogenid herstellt oder
(2) das Pyridin-N-oxid der Verbindung der Formel I oder ihres Salzes durch Umsetzung der Verbindung oder ihres Salzes mit einem geeigneten Oxydationsmittel herstellt.
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