DE2603399A1 - Heterocyclische verbindungen - Google Patents

Heterocyclische verbindungen

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DE2603399A1 DE19762603399 DE2603399A DE2603399A1 DE 2603399 A1 DE2603399 A1 DE 2603399A1 DE 19762603399 DE19762603399 DE 19762603399 DE 2603399 A DE2603399 A DE 2603399A DE 2603399 A1 DE2603399 A1 DE 2603399A1
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compound
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Description

ICI CAcu HO, iJU. 27p91
IMPERIAL CHEMCAL INDUSTHISS Lu)D. London, Großbritannien
Heterocyclische Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen und insbesondere auf neue 6-Arylpyrrolo[1,2-a]imidazol-Derivate, die eine antihypertensive Aktivität aufweisen-
Gemäß der Erfindung werden also Verbindungen der Formel:
609832/0950 OR.G,NAi INSPECTED
12-5 5
vorgeschlagen, worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Aikylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen und entweder E"1" für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen aromatischen Kern, der ggf. ein oder mehrere Substituenten tragen kann, steht oder Ar für.einen aromatischen Kern steht, der einen Substituenten in Kachbarstellung zur Anknüpfungssteliung trägt, der gemeinsam mit dem Substituenten S ein A.lk7/ienradikal mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar ggf. noch ein oder mehrere weitere Substituenten tragen kann. Die Erfindung betrifft weiterhin die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Es ist darauf hinzuweisen, daB die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, nämlich dasjenige in der 6-Stellung des PyrroloC^ ,2-a]-iraidazols, welches die folgende Numerierung aufweist:
und daß die Verbindungen außerdem mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen können, wenn einer der Sub-
1 2 3 5 stituenten R , R , R und R·^ für ein Alkylradikal steht.
Die Verbindungen existieren deshalb in mindestens einer racemischen Form und in mindestens einem Paar von optisch aktiven Formen. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung die racemische Form wie auch jede optisch, aktive Form mit
antihypertensiver Aktivität umfaßt. Ss ist allgemein bekannt, wie racemische Verbindungen in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden können und wie die antihypertensive Aktivität einer "bestimmten Form gemessen werden kann.
λ ρ τ. η 5 Ein geeigneter Wert für R , R , R , R oder R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methylradikal.
Der aromatische Kern kann beispielsweise ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Furylkern sein, und er kann unsubstituiert sein oder ein oder mehrere Substituenten tragen, beispielsweise 1,2 oder 3 Substituenten, die aus Halogenatomen, wie z.B. Fluor-, Chlor- und Bromatomen, Amino-, M.tro- und Trifluoromethylradikalen und Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino- und Dialkylaminoradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetamido-, Dimethylamino- und Diäthylaminoradikalen, ausgewählt sind.
Ein geeigneter Vert für ein Alkylenradikal, das durch R gemeinsam mit dem Substituenten im aromatischen Kern Ar gebildet wird, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Irimethylenradikal.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen die obige Formel, worin entweder
(a) R , R2, R^, R4" und R^ alle für Wasserstoffatome stehen und Ar für ein Phenylradikal steht, welches einen Substituenten in der 2-Stellung trägt, bei dem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen handelt, und welches einen Substituenten in der 6-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluoromethylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt, und welches ggf. einen Substituenten in der
_. 3 _ 609832/0950
3~Stellung trägt, bei welchem es sich, um ein Fluor-, Chloroder Bromatom, ein Aminoradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; oder
(b) E1, R , E^, R^ und B? alle für Wasserstoffatome stehen und Ar für ein 1-Waphthy!radikal steht, das einen Substituenten in der 2-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; oder
(c) R1, R2, R5 und R5 alle für Wasserstoff stehen, Ar für ein Phenylradikal steht und R gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Stellung des Phenylradikals ein Äthylenradikal bildet, wobei das Phenylradikai Ar ggf. einen weiteren Substituenten in der 3- oder 6-Stellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluoromethylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt. Weiterhin bevorzugt werden die entsprechenden Säureadditionssaize dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
12-54 5 besitzen die obige Formel, worin R , R , R , R und Ήτ alle für Wasserstoff stehen und Ar für ein Phenylradikal steht, welches einen Chloro-*- oder Methylsubstituenten in der 2-Stellung und einen Fluoro-, Ghloro-, Bromo-, Trifluoromethyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten in der 6-Stellung trägt. Weiterhin werden besonders die Säureadditionssaize dieser Verbindungen bevorzugt.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind weiter unten beschrieben. Eine ganz besonders bevorzugte spezielle erfindungsgemäße Verbindung ist 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol oder 6-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-2,3 ? 6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[Λ,2-a] imidazoI sowie die Säureadditionssaize davon.
09832/0950
2603339
Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, wie z.B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-ITaphthoate, Adipate oder 1,l-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen ableiten, wie z.B. sulfonierte Polystyrolharze.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel:
R-
Ar'
•NH
CKR2X
R-
oder
R-
Ar
N CKR2X
R-
oder
CHR1
Nil
609832/0 950
1 2 3 4- 5
worin Ar, R , R , R1 S und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein ersetzbares Radikal steht, cyclisiert.
Ein geeigneter Wert für X ist beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein Hydroxyradikal oder ein SuIfonyloxyradikal, wie z.B. ein Kethansulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxy-Radikal.
keim X für ein Halogenaton oder ein Sulfophenyloxyradikal steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise unter basischen Bedingungen ausgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetailcarbonats oder -bicarbonate. Wenn X für ein Hydroxyradikal steht, dann wird die Reaktion vorzugsweise unter sauren Bedingungen bei einer erhöhten Temperatur ausgeführt. Wenn ein Asiridin-Ausgangsmaterial verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise unter schwach sauren Bedingungen bei einer erhöhten Temperatur ausgeführt.
Die Ausgangsmaterialien können dadurch erhalten werden, daß man ein Pyrrolinderivat der 'Formel:
>3
χ /j. 5
worin Ar, R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein ersetzbares Radikal steht, mit einer Verbindung der Formel:
CKR2
oder HN CHR1
609832/09 5 0
1 2
worin R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. Z kann beispielsweise ein Halogenatom oder ein Alkoxy- oder Alkylthioradikal, wie z.B. ein Ithoxy- oder Methylthioradikal, sein. Das Pyrrolinderivat selbst kann durch herkömmliche Maßnahmen erhalten werden, bei denen eine Verbindung der Formel Z-H, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter sauren Bedingungen mit einem Pyrrolidinonde-
rivat der Formel:
NH
R-
worin Ar,
R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird. Die zuletzt genannte Verbindung, wor-
■5 M-in Ar für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht und R , R und R-7 alle für Wasserstoff stehen, ist aus der GB-PS 1 14-0 188 und aus verschiedenen dort aufgeführten Literaturstellen bekannt. Andere Verbindungen dieser Art können auf analoge Weise hergestellt werden. Detaillierte synthetische Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte sind in den Beispielen beschrieben.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel:
,3
R-
Ar
— CHR2OHR1
R-
609832/09E0
12-54 5
worin Ar, R , R , R , R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert.
Die Cyclisierung kann unter sauren Bedingungen, yorzugsweise in G-egenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.3. Phosphoroxychlorid, und außerdem bei Labortemperatur ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial kann dadurch erhalten werden, daß man ein Pyrrolidinonderivat der obigen Formel mit einer Verbindung der Formel:
CHR
H2K-CKR1-CHR2-X oder HN
1 2
worin R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. Venn R für ein Wasserstoffatom steht, dann kann alternativ das Ausgangsmaterial dadurch erhalten werden, daß man das erwähnte Pyrrolidinonderivat mit einer Verbindung
2 2
der Formel CN-CHR -X, worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und hierauf die Cyanogruppe reduziert.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel:
3 R2
CHR^-X - K
j HN
Ar-CHR4
1 2 3 4 S
worin Ar, R , R , R , R , Br und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert.
Venn X für ein Halogenatom steht, dann wird die_ Reaktion vor-
60 9 832/0950
•3-
zugsweise unter basischen Bedingungen, wie z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, ausgeführt.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Fo^ mel:
R3CH
R2
4
Ar"R f
1 2 3 4 5
worin Ar, R , R , R , S , Er und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise mit Hilfe einer starken Base, wie z.B. Lithium-di-isopropylamid oder ITatriumhydrid, ausgeführt.
Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man einen Ester der Formel:
.3 R2
COOR6
worin Ar, R ,R , R^, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl- oder Äthylradikal, steht, hydrolysiert und decarboxyliert.
Die Hydrolyse kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines
- 9 6098 3 2/095 0
Alkalinetallcarbonats, unter alkoholischen oder wäßrigen alkoholischen Bedingungen ausgeführt werden. Die Decarboxylierung und nötigenfalls die Umlagerung der Doppelbindung finden dann spontan statt.
Es wird darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin der Substituent Ar einen ITitrosubstituenten trägt, durch Reduktion in die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Ar einen Aminosubstituenten trägt, umgewandelt werden können und daß die letzteren Verbindungen durch Acylierung in die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Ar einen Acylaminosubstituenten trägt, umgewandelt werden können.
Optisch aktive Enantioinorphe der erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch erhalten werden, daß man durch übliche Maßnahmen die entsprechende erfindungsgeisäße racemische Verbindung trennt. Alternativ kann ein erfindungsgemäßes Verfahren in der Weise ausgeführt werden, daß man von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Basenform können durch Umsetzung mit einer Säure in der üblichen Weise in Säureadditionssalze überführt werden.
Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antihypertensive Aktivität. Dies kann dadurch demonstriert v/erden, daß nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung der Elutdruck von renal hypertensiven Hunden oder Ratten gesenkt wird. Dies ist ein Standard-Tiertest zur Kessung der antihypertensiven Aktivität. Die Verbindungen verringern auch den Blutdruck bei einem Hund, wenn sie direkt in den lateralen Ventrikel des Hundegehirns verabreicht werden.Bei einer Dosis der Verbindung, die eine wirksame Verringerung des Blutdrucks bei einem Hund oder einer Ratte ergibt, treten keinerlei Symptome von Toxizität auf.
- 10 609832/0950
- AA.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine qualitativ ähnliche antihypertensive Aktivität wie das bekannte klinisch eingesetzte antihypertensive Mittel Clonidin. Jedoch besitzen die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen eine viel geringere sedative Wirkung als Clonidin. Es ist bekannt, d&ß die sedative Wirkung von Clonidin ein klinisch unerwünschter Nebeneffekt dieser Verbindung ist.
Die antihypertensiven und sedativen Aktivitäten einer Eeihe der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt gemessen werden:
Antihypertensive Aktivität
Hatten werden mit Pentobarbiton anästhesiert, und Katheter werden in die rechte äußere Jugularvene und die linke Carotidarterie eingeführt. Der Arterienkatheter wird mit einem Übertrager zur Messung des Blutdrucks verbunden, und die zu testende Verbindung wird intravenös in einer Dosis von 10 oder 30 μg/kg Körpergewi ent verabreicht. Der Abfall des diastolischen Blutdrucks von seinem Anfangswert 15 min nach der Verabreichung -der Verbindung wird in mm Hg gemessen.
Sedative Aktivität
(a) Agilität
An Gruppen von 6 Mäusen wird oral die zu testende Verbindung verabreicht, und nach 1 st werden Versuche gemacht, jede Maus 20 sek auf einem 4-0 cm langen und 1 cm dicken Stab zum Stehen zu bringen, wobei jede Maus mindestens eine Schwanzlänge vom Ende des Stabs aufgebracht wird. Mit jeder Maus werden 4- Versuche durchgeführt, und die Anzahl der erfolgreichen Versuche wird festgehalten. Der Maximalwert für die Gruppe beträgt deshalb 24·. Eine Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Wert 13 oder weniger beträgt. Die Tiere werden mit 0,1, O,35 1j 3» 10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive Mindestdosis wird festgehalten.
- 11 6 0 9 8 3 2/0950'
"ρ ) Lokomotorsktivität
An Gruppen von 6 I1UaUsen wird oral die zu testende Verbindung verabreicht, und nach 30 min werden sie einzeln in Käfige eingebracht, die mit einem zentralen und horizontalen Abtastphotostrahi ausgerüstet sind. Die Anzahl der Strahlunterbrechungen in den ersten 45 min wird festgehalten, und die aittlere prozentuale Inhibierung der Bewegung relativ zur mittleren Bewegung der undosierten Vergleichstiere wird berechnet. üne Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn der Betrag der Bewegung um mehr als ein Drittel gegenüber Vergleichstieren verringert wird. Sie 'Tiere werden mit 0,1, 0,3* 1» 3» 10 und 30 mg/kg Körpergewicht dosiert, und die aktive rundestdosis wird festgehalten.
Ar Verringerung de
drucks (mm Eg)
sen von
10 pg/kg 30		 s Blut-
bei Do-
Fg/kg		 Sedativ wirkende
Kindestdosis (mg/kg)
Agilität Lokomotor-
aktivität		 1
2,6—Lichloro-
phenyl		 28 58 3 7.
2-Chloro-6-
fluorophenyl		 30 35 30 3
2~Ghloro-6-
Eethy!phenyl		 26 3 3.
2,6-Dimethyl-
phenyl		 15 1 1
2,6-Dichloro-3-
methy!phenyl		 13 33 1 3
2-Kethylnaphth-
1-yl		 19 35 30 1
(Indan-1)spiro-
6-		 31 1 0,1
Clonidin 41 45 0,3
609832/0950
- 12 -
Wenn die Verbindung 6-(2,6-Iiichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [1 ,2-a]imidazol oral 5 Tage in einer Dosis von 250 μ^/kg Körpergev/icht alle 4- st an Hunde verabreicht wurde, dann verringerte sie den systoiischen Blutdruck von 152 mm auf 125 ma Hg und den diastolischen Blutdruck von 103 mm auf 75 mm Hg. Unter ähnlichen Bedingungen verringerte die Verbindung 6-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrro-1ö[1 ,2~a] imidazol den systoiischen Blutdruck von 149 mm auf 115 icm Hg und den diastolischen Blutdruck von 109 mn auf 65 mm Hg. Ein ähnlicher Versuch mit Clonidin mu3te nach 2K- st abgebrochen werden, da nämlich der Hund stark sediert wurde. In beiden Fällen der erfindungsgemäßen Verbindungen kehrte der Blutdruck 3 Tage nach Absetzen des Medikaments wieder auf den ursprünglichen Wert zurück.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Warmblüter, einschließlich Menschen, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung besitzt beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzpräparaten oder Aerosolpräparaten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Vasodilatoren, wie z.B. GIyceryltrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbiddinitrat; Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; anderen hypotensiven Mitteln, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; und ß-adrenergetischen Blockierungsmitteln, wie z.B. Propranolol.
- 13 609832/0950
Wenn sie zur Behandlung von Hypertension bei Kenschen verwendet werden, dann können die erfindungsgemäßen Verbindungen, in einer gesamten oralen Dosis zwischen 0,1 und 5 nig täglich, und zwar in Einseidosen in Zeitabständen von 6-8 st, oaer in einer intravenösen Dosis zwischen 0,01 mg und 1 mg verabreicht werden.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 0,1 und 1 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wäßrige Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen oder von nicht-giftigen Säureadditionssalsen davon, die zwischen 0,05 und 0,1 % (G/V> von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,6 g 2-ß-Bromoäthylimino-4—(2,6-dichlorophenyl)pyrrolidin-hydrobromid in 50 ml Wasser wird tropfenweise bei Labortemperatur zu einer gerührten Lösung von 1,38 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser zugegeben, worauf das Gemisch nach beendeter Zugabe 15 min gerührt und dann 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 15 ml Ithylacetat aufgelöst. Ein Überschuß an ätherischer Salzsäure wird zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-hydrochlorid mit einem Sp von 287-2880C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Pyrrolidinderivat kann wie folgt erhalten werden:
- 14 60983 2 /Q 950
280:3399
4,1 g 2-Bromoäthylamin-hydrobronid werden zu einer Lösung von 5,2 g 4-(2,6-Dichlorophenyl)-2-äthoxy-1-pyrrolin in 50 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 10 st auf Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-ß-Bromoäthylimino-4-(2,6-dichlorophenyl)pyrrolidin-hydrobroiaid mit einem Fp von 244-246°C erhalten.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 2-ß-Bromoäthylimino-4-(2,6-dimethylphenyl)pyrrolidin-hydrcbromid (Pp 208-2110C; hergestellt durch ein ähnliches Verfahren wie im zweiten Teil von Beispiel 1 aus 4-(2,6-Dimethylphenyl)-2-äthoxy-1-pyrrolin) als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dimethylphenyl)-2,3,6-7-tetrahydro-5H-pyrrolo Li,2-a]imidazol-hydrochlorid mit einem Fp von 226-227°C erhalten.
Beispiel 3
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
das entsprechende außer daß als Ausgangsmaterial/2-ß-Bromoäthylimino-4-arylpyrrolidin-hydrobromid verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
6-Aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a] imidazol-
hydrobromide
6-Arylgruppe Fp (0C) Kristallisationslösungs
mittel
2-Chlorophenyl
2-Bromo-6-chloro-
phenyl		 169-171
308-310
(Zers.)		 Is opropano1/Äthylacetat
Äthanol/Isopropanol
- 15 608832/0950
Fortsetzung der Tabelle
j 6-Arylgruppe Fp (0C) Kristallisationslösungs-
mittel
2-Chloro-6-trifluoro- 305 Äthanol/Äthylacetat
methylphenyl (Zers.)
2.4, 6- Trichlorophenyl 273-274 Isopropanol/Äther
2-Ghloro-6-methoxy- 204-206 Isopropano1
phenyl
2-Pluoro~6-trifluoro- 223-226 Isopropanol
me thy!phenyl
2,6-Dichloro-3- 290-292 Äthanol
nitrophenyl
2,6-Dichloro-3- 280-281 Isopropanol
inethylphenyl
2,o-Dichloro-3- 237-238 Isopropanol
ae thoxyphenyl
2~Ήβ thylr.aphth-1 -yl 276-277 Ithanol/Is opropano1
2-Ghloronaphth-1-yl 288-290 Äthanol
4~Brosio-2,5-dimethyl- 267-268 Isopropanol
th.ien-3-yl
2,5-Dimethylthien- 234-235 Isopropanol/Äthylacetat
3-yl
Die verschiedenen als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-fi-Eromoäthylimino-4-arylpyrrolidin-hydrobromide können durch ein ähnliches Verfahren wie im zweiten Teil von Beispiel 1 aus den entsprechenden 4-Aryl-2-äthoxy-1-pyrrolin-Derivaten erhalten werden. Diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
- 16 -
0 9 8 3 2/0950
2~ß-Eromoäth7/limino-4-arylpyrrolidin-hydrobroaide
4-Arylgruppe Fp (CC) Kristallisationslösungs
mittel		 Äthanol
2-Chlorophenyl 184-136 Äthanol Äthanol
2-3roino-6-chlorophenyl 246-248
(Ze-r-s.)		 Äthanol Isopropanol
2-Chloro-6-trifluoro-
me thylphenyl		 \_ *—I V^ — »^· « J
243-245
(Zers.)		 Isopropanol/Äthylacetat Äthanol
2,4,6-Trichlorophenyl 243-245 Is opropanol/Äthano1 Äthanol ..
2-Chloro-6-methoxy-
phenyl		 213-215 Isopropanol Äthanol
2-Pluoro-6-trifluoro-
methylpheny1		 167-172 — Äthanol
2,6-Dich.loro-3-n.itro-
phenyl		 244-246
2, o-Dichloro^-methyl-
phenyl		 248-250
2,6-Dichloro-3-ineth-
oxyphenyl		 209-211
2-Me thylnaphth-1-yl 224-226
2-Chloronaphth-1 -yl 237-239
4-Ero2io-2,5-diinethyl-
th.ien-3-yl		 241-242
(Zers.)
2,5-Dimethylthien-3-yl 220-222
Beispiel 4
Ein gerührtes Gemisch aus 46,35 S 2-ß-Bromoäthylamino-4-(2,6-dichlorophenyl)-1-pyrrolin-hydrobromid, 9,3 g -wasserfreiem Natriumbiearbonat und 350 ml trockenem Isopropanol wird 4 st unter Eeuchtigkeitsausschluß auf Rückfluß erhitzt. Das heiße Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit 350 ml trockenem Isopropanol 1 st gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das heiße Gemisch wird filtriert, und die vereinigten Isopropanolfiltrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene
- 17 609832/0950
eingedampft* Der Rückstand wird in 200 ml siedendem Äthanol aurri-iö^t, und die Lösung wird auf 125 ml konzentriert und abl-cühlen gelassen. Das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 6~(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrah3Tdro-5H-pyrrolo [1,2-a] imidazol-hydrobromid mit einem Fp von 297-299°C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-ß-Bromoäthylamino-4~ (2,6-dichlorophenyl)-1-pyrrolin-hydrobromid kann aus 2,6-Dichlorobenzaldehyd wie folgt erhalten werden:
9,15 S ITitromethan werden zu einer gerührten Lösung von 17,6 g 2,6-Dichlorobensaldehyd in 100 nl Äthanol, welche auf -100C gehalten wird, zugegeben, worauf eine Lösung von 11,2 g Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 30 ml Äthanol während 30 min zur abgekühlten Lösung zugesetzt wird. Das Gemisch wird weitere 2 st bei -10°C gerührt, 25 ml 50%ige (V/V) wäßrige Essigsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird unter- vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 35°C zur !Trockene eingedampft«. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther und 100 ml wasser geschüttelt, tma die ätherische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ein Gemisch aus 9,4-5 S ies s0 erhaltenen 1-(2,6-Dichlorophenyl)-2-nitroäthanols, IJ52 g wasserfreiem ITatriumacetat und 61,5 S Essigsäureanhydrid wird 5 min auf Rückfluß erhitzt und dann in 4-00 ml eine.s gerührten Gemischs aus Eis und Wasser eingeschüttet. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen«, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(2?6-Dichlorophe~ nyl)-2-nitroäthylen mit einem Pp von 62-63°C erhalten«
4-2 g Dirnethylmalonat und 66 g 1-(296-Bichlorophenyl)-2-nitroäthylen werden zu einer gerührten Lösung von ö,3 g Natrium in 200 ml trockenem Methanol zugegeben9 und das Gemisch wird 3 st bei Labortemperatur gerührt und dann mit ätherischer
- 18 ~ 80 9 8 3 2/0-9 5 0
Salzsaure leicht sauer gemacht. Las Gemisch wird 24- st auf O0G gehalten und dann filtriert, worauf der feste Rückstand aus ■Methanol kristallisiert wird. Auf diese Weise wird 3-(2,6-Dichlorophenyl)-2-methoxycarbonyl-'ir~nitro'buttersäure-methyl~ ester mit einem Pp von 87-69cC erhalten.
Eine Lösung von 95»5 g cLes obigen Esters in 1 1 Methanol wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 15 g Raney-Nickel als Katalysator bei 500G und einem Druck von "10 at geschüttelt, bis die theoretisch für die Reduktion der ITitrogruppe erforderliche Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Das Gemisch wird erwärmt, um den ausgefallenen organischen Peststoff aufzulösen, und darm filtriert, worauf das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird mit eiskaltem Methanol trituriert, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-(2,6-Dichlorophenyl)-3-metlioxycarbonylpyrrolidin-2-on mit einem Ep von 175-177°C erhalten.
Ein gerührtes Gemisch aus 5"U"1 S des obigen Pyrrolidinons, 20 g Kaliumhydroxid und 200 ml Wasser wird 2 st auf 400C erhitzt, worauf die Auflösung weitgehend zu Ende ist. Das Gemisch wird dann filtriert. Das Piltrat wird mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand, der aus 4~(2,6-Dichlorophenyl)-2-oxopyrrolidin-3-carbonsäure besteht, wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in ein feines Pulver gemahlen. Das Pulver wird in einem trockenen Stickstoffstrom auf 2000C erhitzt, bis die Gasentwicklung aus dem geschmolzenen Material aufhört. Das Produkt wird abgekühlt und in 700 ml siedendem Ithylacetat aufgelöst, die heiße Lösung wird filtriert, und das Piltrat wird durch Eindampfen konzentriert, bis die Kristallisation einsetzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und das feste Produkt wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 4—(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on mit einem Pp von 164-166°C erhalten.
- 19 609832/09B0
* ic-
50 ml einer frisch hergestellten Lösung, die annähernd 0,5 g/nl Triäthyloxonium-fluoroboz-at in Dichloromethan enthält, werden während I5 min durch eine Injektionsspritze zu einer gerührten Lösung von 30 g 4~(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on in 200 ml Dichloromethan, welche unter Stickstoff gehalten wird, zugegeben, und das Gemisch wird 18 st auf Lahortemperatür gehalten. 50 ml einer 50%igen (G/V) wäßrigen Kaliumcarbonat lösung werden zugegeben, und das Gemisch wird 30 min gerührt und dann filtriert. Die Dichloromethanlcsung wird von der wäßrigen Schicht abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende öl besteht aus 4-(2,6-Dichlorophenyl)-2-äthoxy-1-pyrrolin und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
26,7 g ß-3ronoäthylamin-hydrobromid werden zu einer gerührten Lösung von 36 g der obigen Verbindung in I50 ml trockenem Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 18 st auf Labortemperatur gehalten und dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird durch Eindampfen auf 50 ml konzentriert, 50 ml Äther werden zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Die vereinigten festen !Rückstände werden aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise v/ird 2-ß-Bromoäthylamino-4--(2,6-dichlorophenyl)-1-pyrrolin-hydrobromid mit einem Fp von 2ΜΛ bis 24-60C erhalten.
Beispiel 5
Das in Beispiel 4- beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2-ß-Bromoäthylamino-4~aryl-1-pyr-rolin-hydrobromid als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
6-Aryl-2,3,6,?-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-
liydr ob r omide
6-Arylgruppe I1P (0C) Kristallisat;i Gaslösungs
mittel
2-Chloro-6-methyl-
phenyl
2~Chloro-6-fluoro-
phenyl		 280-282
211-213		 Äthanol
Äthanol/Äthylacetat
Die verschiedenen als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-ß-Bromoäthylamino-4--aryl-1-pyrrolin~hydrobromide können durch ein ähnliches Verfahren wie im zweiten 'Teil von Beispiel 4 erhalten werden. Diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
2-B-Bromoäthylamino-zi—aryl-1-p7/rrolin-hydrobroaide
4—Aryl grupp e IV (0C) Kristallisationslösungs
mittel
2-0hloro-6-methyl-
phenyl
2-Chloro-6-fluoro-
phenyl		 24-7-250
214-216		 Äthanol
Äthanol
i
Die verschiedenen Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der 2-Iminopyrrolidin- oder 2-Amino-1-pyrrolin-Ausgangsmaterialien verwendet werden, welche ihrerseits in den Beispielen 1 bis 5 verwendet wurden, können durch ähnliche Verfahren erhalten werden, wie sie in den letzteren Teilen von
- 21 6 09 8 32/0950
Beispiel 4 beschrieben sind. Die Verbindungen, die charakterisiert wurden, sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
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- 22 -609832/0950
:■·:■'-·: et?.\mg der Tabelle
1-Aryl-2-
nitroäthy-
len		 Pp («0 ) 4-Aryl-3-meth-
oxycarbonyl-
pyrrolidin-2-on		 4-Arylpyrrolidin-
2-on
A-rylRruppe
ι
ι		 113-115 carbonyl-4-nitro-
buttersäure-methyl-
ester		 172-174 185-187
208-210+
P, (: -Dichloro-3-
..-:.> thoxyphenyl
'·', 6-Diohloro-3-
ni.lrophenyl		 81-83 110-112 166-167 145-146
Z- - He thy Ins ph th- 88-90 (Öl) . 157-162 148-150
<, - Chi ο r onaphth-
1-yl		 64-68 116-117 141-143 94-96
"J, 5-<^iJi5e thylthi en- — 70-71 - 140-142*
■■'· — Br onio-2,5-di-
:· ;. *;tiylthien-3-yl		 -
:iorRestellt aus unnitrierter Verbindung durch Umsetzung mit Salpetersäure/Schwefelcäure bei 5-100C.
Hergestellt aus unbromierter Verbindung durch Umsetzung mit Brom in Tetrachlorkohlenstoff bei 0-5°0.
Die meisten der Benzaldehydderivate oder Analogen, die als Anfanßsausgangsmaterialien verwendet wurden, sind bekannte Verbindungen. Diejenigen, die neu sind, können durch Metallisierung und ifornylierung des entsprechenden Bensolderivats oder von Analogen durch ähnliche Verfahren erhalten werden, wie sie von Roe et alia, Journal of Medicinal Chemistry, 1968, IJ-, 814, beschrieben sind. Sie sind in der Folge charakterisiert:
Ar - CHO
Ar ■ Ep (0C) Kp ( 0C) mm Hg
2-Chloro-6-trifluoro-
methy!phenyl		 46-52° /1
2,6-Dichloro-3-methyl-
phenyl		 102-103
2-Chloronaphth-1-yl 76-78 mm Hg
2-Fluoro-5-trifluoro-
methylphenyl .		 61-67° /10 mm Hg
2,5-Dimethylthien-3-yl 97-99° /11
Beispiel 6
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß (Indan-1)spiro-[4— (2-ß-bromoäthylimino)pyrrolidinl hydrobromid als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise wird (Indan-1)spiro-[6-(2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-Pi,2-a]imidazol)]-hydrobromid mit einem Ip von 205-2070C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther erhalten.
Das (Indan-1)spiro-[4~(2-ß-bromoäthylimino)pyrrolidinj-hydrobromid, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt erhalten werden:
- 24- -
609832/09
5 ml einer 15%igen (G/V) Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden zu einer gerührten Lösung von 1,77 g Hexamethyldisilazan in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche auf 00C gehalten wird, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wird eine Lösung von 1,43 g 1-Cyanoindan in 5 ml trokkenem Tetrahydrofuran während 5 min zugegeben, und nach weiteren 15 n±n wird eine Lösung von 1,7 g Athylbromoacetat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird auf Labortemperatur erwärmen gelassen, 1 st bei Labortemperatur gehalten und dann mit 25 ml einer wäßrigen Natriumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird destilliert. Die Fraktion mit Kp 120-130°0/0,1 mm Hg wird gesammelt. Eine Lösung dieses Produkts, die aus δ g 1-Cyanoindan-1-ylessigsäure-äthylester in 50 ml Äthanol besteht, wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 1 g Raney-Kickel als Katalysator bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck 36 st lang geschüttelt und dann filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit 25 ml Cyclohexan 3 Tage lang gerührt und dann filtriert;. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Cyclohexan und Toluol und dann aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird (Indan-1)spiro- [4—(2-oxopyrrolidin)J mit einem Fp von 165 bis 1670C erhalten.
Diese Verbindung wird durch ein ähnliches Verfahren, wie es im vorletzten Absatz von Beispiel 4- beschrieben ist, in das entsprechende 2-Äthoxy-1-pyrrolin-Derivat überführt, und die Äthoxyverbindung wird durch ein ähnliches Verfahren, wie es im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist, in das gewünschte Produkt überführt. Auf diese Weise wird (Indan-1)-spiro-[4— (2-ß-bromoäthyliminopyrrolidin] -hydrobromid mit einem Pp von 212-214°C nach Kristallisation aus Äthanol erhalten.
- 25 9832/0950
Beispiel 7
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende 2-ß-Bromoäthylimino-4--(2,6-dichlorophenyl)methylpyrrolidin-hydrobronid als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
6-(2,6-Bichlorophenyl)methyl-2,3,6,7-tetrahydro~5H-pyrrolo [Λ ,2-a] imidazol-hydrobroraide
Stellung der Methylgruppe Fp (0C) Kristallisationslösungs
mittel
η
6-
5- (erstes Isomer)
5- (zweites Isomer)		 223-225
266-268
210-211,5
259-260		 liethanol/lther
Isopropanol
Isopropanol/Äthyiacetat
Isopropanol/Äthylacetat
Die verschiedenen als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-ß-Bromoäthylimino-4—(2,6-dichlorophenyl)methylpyrrolidin-hydrobromide können durch ein ähnliches Verfahren wie im zweiten Teil von Beispiel 1 aus den entsprechenden 4— (2,6-Dichlorophenyl)-2-äthoxymethyl-1-pyrrolin-Eerivaten erhalten werden. Diese Verbindungen sind in der folgenden Tabelle beschrieben:
Stellung der Kethylgruppe S1P (CC) Kristallisationslösungs
mittel
3-
4~
5- (erstes Isomer)
5- (zweites Isomer)		 (öl)
24-3-24-5
194-197
226-22S		 Äthanol
Äthanol
Äthanol
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* ff-
Die 2-Äthoxy-1-pyrrolin-Derivate können aus den entsprechenden 4- (2,6-Dicnlorophenyl)methylpyrrolidin-2-on-Deriva-fcen durch ein ähnliches Verfahren erhalten v/erden, wie es im vorletzten Absatz von Beispiel 4 beschrieben ist. Die verschiedenen Pyrrolidin-2-on-Derivate können ihrerseits wie folgt erhalten v/erden:
4-(2,6-Dichlorophenyl)-4-inethylpyrrolidin-2-on
50 ml einer 2 m Lösung von Dimsyl-natrium in trockenem Dirne thylsulf oxid werden zu einer gerührten Lösung von 18,6 g 2,6-Dichlorobenzylcyanid in 200 ml trockenem Diine thylsulf oxid, welche unter einer Stickstoffatmosphäre auf 25°C gehalten wird, zugegeben. Each 15 sain werden 14,2 g Methyljodid tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch 90 min bei Labortemperatur stehen gelassen und dann in 500 ml Eis/Wasser geschüttet wird. Das Gemisch wird 3mal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte v/erden 2mal mit je 100 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, 2mal mit jeweils 100 ml Wasser und Imal mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Auf diese Weise wird ö—(2,6-Dichlorophenyl)äthylcyanid mit einem Kp von 96-98cC/0,5 mm Hg erhalten.
Eine Lösung von 16,8 g des obigen Produkts in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Lithium-hexamethyldisilazan (hergestellt gemäß Beispiel 6 aus 49 ml einer 12£igen (G/V) Lösung von n-Butyllithium und 14,9 g Hexamethyldisilazan) in^O ml trockenem Tetrahydrofuran, welche unter einer Stickstoffatmosphäre auf -700C gehalten wird, zugegeben, und das Gemisch wird 1 st bei dieser Temperatur gehalten. 14 g Äthylbromoacetat werd.en tropfenweise während 5 min zugegeben, und das Gemisch wird 1 st auf -700C gehalten, auf -20°C erwärmen gelassen χω.ά in 200 ml Eis/Wasser geschüttet. Das Gemisch wird mit
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Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatografie auf einer Silicagelkolonne gereinigt, welche mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Toluol in einem Volumenverhältnis von 1:9 eluiert wird. Auf diese Weise wird 3-(2,6-Dichlorophenyl)-3-cyanobuttersäure-äthylester mit einem Fp von 55-570C erhalten.
Eine Lösung von 10 g der obigen Verbindung in 150 ml Äthanol xvird mit Wasserstoff in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel als Katalysator bei 75°C und bei einem Druck von 10 at geschüttelt, bis 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind. 'Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-(2,6-Dichlorophenyl)-4-methylpyrrolidin-2-on mit einem Fp von 154—1580C erhalten.
4-(2,6-Dichlorophenyl)-3-methylpyrrolidin-2-on
2,88 g 4-(2,6-Dichlorophenyl)-3-methoxycarbonylpyrrolidin-2-on (Beispiel 4) werden zu einer Suspension von 0,32 g einer 80%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem die Wasserst off entwicklung aufgehört hatv werden 1,4-2 g Methyljodid zugesetzt, worauf das Gemisch gerührt und unter einer Stickstoff atmosphäre 1 st auf 40°C erhitzt und dann zur Trockene eingedampft wird. 100 ml Wasser werden zum Rückstand zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-(2,6-Dichlorophenyl) -3~metho:^carbonyl-3-methylp;7rrolidin-2-on mit einem Pp von 234-2360C erhalten.
Ein Gemisch aus 1,8 g der obigen Verbindung, 40 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 2 g Kaliumhydroxid wird gerührt und 4 st auf Rückfluß erhitzt und abgekühlt, worauf I50 ml Wasser zugesetzt werden. Das Gemisch wird mit 2 η wäßriger Salzsäure
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angesäuert und dann filtriert, und der feste Rückstand, wird getrocknet, in ein feines Pulver gemahlen und in eines Stickstoffstrom bis sum Aufhören der Gasentwicklung aus dem geschmolzenen Material auf 2000G erhitzt. Das Produkt wird abgekühlt und aus Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 4-(2,6-Dichlorophenyl)-3-methylpyrrolidin-2~on mit einem J1P von 175-177OC erhalten.
4-(2,6-L'ichlorophenyl)-5-methylpyrrolidin-2-on
1-(2,6-Dichlorophenyl)-2-nitropropylen (I1P 49-500C, Kp 90 bis 1O2°C/O,33 mm Hg) wird aus jtfitroäthan und 2,6-Dichlorobenzaldehyd in.ähnlicher Weise hergestellt, wie es im zweiten und dritten Teil von Beispiel 4 beschrieben ist. Biese Verbindung wird mit Dimethylmalonat umgesetzt, und das Produkt wird durch ein ähnliches Verfahren hydriert, wie es im vierten und fünften Teil von Beispiel 4 beschrieben ist. Das so erhaltene 4-(2,6-Dichlorophenyl)-3-methoxycarbonyl-5--methylpyxTolidin-2-on wird durch wiederholte Chromatografie auf einer Siiicagelkolonne in zwei geometrische Isomere getrennt, wobei ein Gemisch aus Toluol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 als Sluiermittel verwendet wird. Die beiden Isomeren besitzen einen Pp von 157-158 0C (erstes Isomer) bzw. 143-144°C (zweites Isomer). Diese beiden Ester werden gesondert durch ein ähnliches Verfahren wie im sechsten ϊ-eil von Beispiel 4 hydrolysiert und decarboxyliert. Auf diese Weise wird ein erstes Isomer mit einem Fp von 182-134°C und ein zweites Isomer mit einem Fp von 173»5-''750C von 4-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methylpyrrolidin-2-on erhalten. Die Isomere unterscheiden sich durch das cis/trans-Verhältnis der 4-(2,6-Dichlorophenyl)- und 5-Methyl-Substituenten.
Beispiel 8
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß gesondert als Ausgangsmaterialien die (+)- und
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(-)-Isomeren von 2-ß-3romoäthylamino-4-(2,6-aichlorophenyl)-1-pyrrolin-hydrobromid verwendet werden. Auf diese Weise werden (-)-6-(2,6-Dichloropiienyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolol_1 ,2-aJimiaazol-hydrobroEiid nit einem Fp von 3040C (unter Zersetzung), ί<£ΐψ = -32,7° (H2O, c = 0,11),und ( + )-6-(2,6-Dichlorophenyl)~2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo Pi,2-aj imidazolhydrobromid mit einem Fp von 3040G (unter Zersetzung), K^ = + 31,6° (H2O, c = 0,11), erhalten.
Die optisch aktiven Ausgangsmaterialien können erhalten werden, wie es in den letzteren Teilen von Beispiel 4 beschrieben ist, außer daß die 4-(2,6-Dichlorophenyl)-2-oxopyrroiidin-3-carbonsäure (sechster Teil von Beispiel 4) aus wäßrigem Äthanol kristallisiert wird. Las erhaltene Produkt ist ein reines geometrisches Isomer an den 3- und 4—Stellungen. 8,5 g d-( + )-Oc-Phenyiäthylamin werden rasch zu einer Lösung von 13 g dieser Säure in 350 ml heißem Äthanol zugegeben, und das Gemisch v/ird 2 Tage auf Labortemperatur gehalten und dann filtriert. Das feste Produkt wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird ein Salz der Säure und des Amins mit einem Fp von 186-1370C (unter Zersetzung) erhalten. Die Kutterflüssigkeiten der ursprünglichen Kristallisation werden auf das halbe Volumen konzentriert und wieder 2 Tage auf Labortemperatur gehalten und schließlich filtriert. Das feste Produkt wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird ein zweites Salz der Säure und des Amins mit einem Fp von 170-1720C (unter Zersetzung) erhalten.
7 g eines jeden Salzes werden gesondert in 600 ml warmen Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit 2 η wäßriger Salzsäure angesäuert und filtriert. Die feste .freie Säure wird dann decarboxyliert, wie es im sechsten Teil von Beispiel 4 beschrieben ist. Auf diese Weise werden zwei optische Isomere von 4~(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on erhalten. Das (-)-Isomer (erhalten aus dem höher schmelzenden Salz) besitzt [a]j5 = -3,6° (Chloroform, c = 0,05) und das (+)-Iso-
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mer (-erhalten aus dem niedriger schmelzenden Salz) besitzt Γα] Jp = +5,5° (Chloroform, c = 0,04-6). Eeide Isomere besitzen nach Kristallisation aus Äthylacetat einen Fp von 153 bis 154-0C.
Jedes Isomer wird gesondert in das 2-Äthoxy-i-pyrroiin-Derivat und dann in das 2-ß-Bromoäthylamino-1-pyrrolin-hydrobromid überführt, wie es in den letzten beiden Teilen von Beispiel 4 beschrieben ist.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 1,15 S 4~(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on und 0,71 g Athanolamin-hydrobromid wird unter einer Stickstoff atmosphäre 12 st auf 180-1900C erhitzt, abgekühlt und mit Chloroform und wäßriger 2 η Salzsäure geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird auf Silicagelplatten (Kieselgel GF254.) chromatografiert, wobei eine 2%ige (V/V) Lösung einer wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung (s.g. 0,89) in Methanol als Eluiermittel verwendet wird. Die entsprechende Fraktion wird isoliert, in Äthanol aufgelöst und mit einem Überschuß von ätherischer Bromwasserstofflösung behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [1,2-aj imidazol-hydrobromid mit einem Fp von 297-2990C erhalten.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 0,7 g 1-ß-Aminoäthyl-4-(2,6-Dichlorophenyl)-pyrrolidin-2-on und 10 ml Phosphoroxychlorid wird 18 st bei Labortemperatur gerührt, und der Phosphoroxychlorid-Überschuß wird dann durch Destillation entfernt. 0,5 ml Triäthylamin
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werden zu einer Lösung des Rückstands in 10 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 30 min auf Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform und wäßriger 2 η ETatriumhydroxidlösung geschüttelt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, und ein Überschuß von ätherischer Bromwasserstofflösung wird zugegeben. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, und das so erhaltene Hydrobromidsalz wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [1,2-aJ imidazol-hydrobromid mit einem Fp von 297-2990C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-ß-Aminoäthyl—^-(2,6-dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on kann wie folgt erhalten werden:
10 ml Methanol werden zu einer frisch hergestellten und gerührten Suspension von 0,575 S Natrium in 75 ml Toluol, welche unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, zugegeben, und der Methanolüberschuß wird durch azeotrope Destillation entfernt. 5,75 g 4-(2,6~Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on werden zugegeben, und die azeotrope Destillation wird weitere 30 min fortgesetzt. Das Gemisch wird gerührt und auf Labortemperatur abgekühlt. Dann werden 2,08 g Chloroacetonitril tropfenweise während 10 min zugegeben, worauf das Gemisch 18 st bei Labortemperatur gerührt wird. 75 ml Wasser werden zugegeben, und dann wird ausreichend Äthylacetat zugesetzt, daß sich zwei klare Schichten bilden. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgelöst, und die Lösung wird in Gegenwart von 1,0 g Raney-Mckel als Katalysator mit Wasserstoff bei Labortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat wird zur Trockene eingedampft,
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.33 .
und der Rückstand wird in 100 ml Chloroform aufgelöst. Die Lösung wird 3mal mit jeweils 25 ml wäßriger 2 η Salzsäure extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit wäßriger 2 η ITatriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Gemisch wird 2mal mit Jeweils 50 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-ß-Aminoäthyl-4-(2,6-dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on mit einem Fp von 128-1300C erhalten.
Beispiel 11
Ein Genisch aus 0,4 g 2-(^-Chloro-ß-2,6-dichlorophenyiprcpyl)-1-imidazolin-hydrobronid, 0,1 g wasserfreiem ITatriunbicarbonat und 20 ml Isopropanol wird 4- st auf Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Chloroform und mit wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösung geschüttelt, und die wäßrige Schicht wird abgetrennt und 3cal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen v/erden mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst. Ein Überschuß an ätherischer Bromwasserstoff lösung wird zugegeben, das Gemisch wird zur Trokkene eingedampft, und der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3 ί 6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [1,2-aJ imidazol-hydrobromid mit einem Fp von 297-2990C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(f-Chloro-ß-2,6-dichlorophenylpropyl)-1-imidazolin-hydrobromid kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 1,0 g 4-(2,6-Dichlorophenyl)pyrrolidin-2-on, 10 ml konzentrierter wäßriger Salzsäure und 10 ml Wasser wird 8 st auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck
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•zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropap.ol kristallisiert. Auf diese Weise wird A--Amino-3-(2,6-dichlorophenyl)buttersäure-hydrochiorid mit einem Fp von 105 bis 115°C (unter Zersetzung) erhalten.
Ein Gemisch aus 20 g der obigen Verbindung, I50 ml Wasser und 50 ml Eisessig v/ird gerührt und auf -12°C abgekühlt, und eine Lösung von 12 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser wird trop fenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur des Gemischs nicht über -100G steigt. Das Gemisch wird weitere 30 min auf -100C gehalten, auf Labortemperatur während einer weiteren Stunde erwärmen gelassen und dann A-HaI nit jeweils 75 ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter wäßriger Ammoniunhydroxidlösung und dann mit wäßriger 2 η Salzsäure und abschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus A--^,G-DichlorophenjKO tetrahydrofuraiL-E-on und wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Ein Gemisch aus A- g der obigen Verbindung und 15 al ethylendiamin wird 15 min auf 95-10O0C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Cyclohexan gerührt, bis er sich verfestigt hat, worauf das Cyclohexan abdekantiert und der feste Rückstand in 300 ml siedendem Athylacetat aufgelöst wird. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird durch Destillation auf 130 ml konzentriert und schließlich abgekühlt. Das Gemisch wird filtriert. Auf diese Weise wird als fester Rück stand F-ß-Aminoäthyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-z!—hydroxybutyramicL mit einem Ep von 127-129°C erhalten.
Ein Gemisch aus 1,0 g der obigen Verbindung und 20 ml Phosphor oxychlοrid wird A-O min auf 95-10O0G erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und abschlie ßend unter Hochvakuum bei 400G behandelt, um die letzten Spu
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ren Phosphoroxychlorid zu entfernen. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgelöst, ausreichend Triäthylamin wird zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren, und das Gemisch wird 18 st auf Labortemperatur gehalten und dann zwischen Chloroform und wäßriger 2 η Natriumhydroxidlösung verteilt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und 3mal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformlösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck und abschließend unter Ho'chvakuum zur Trockene eingedampft, um die letzten Spuren Triäthylamin zu entfernen. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, ein "Überschuß an ätherischer Bromwasserstoff lösung wird zugegeben, und das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird 2-(f-Chloro-ß-2,6-dichlorophenylpropyl)-1-imidazolin-hydrobromid mit einem Ip von 233-236°C erhalten.
Beispiel 12
7,15 ml einer 1,6 m Lösung von η-Butyllithium in Hexan werden zu einer Lösung von 1,52 ml Diisopropylamin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche auf -4-O0G und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, zugegeben. Nach 20 min wird das Gemisch auf -6O0C abgekühlt, worauf eine Lösung von 2,91 g 3-(ß-Chloro-ß-2,6-dichlorophenyläthyl)-2-methyl-1-imidazolin in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird. Das Gemisch wird auf -100C erv/ärmen gelassen, 2 st bei dieser Temperatur gehalten und dann auf 200 g Eis geschüttet. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird getrocknet und mit gesättigter ätherischer Oxalsäurelösung behandelt. Das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat kristallisiert. Auf diese Weise wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazol-hydrogenoxalat mit einem Ip von 199-2000C erhalten.
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Das als Ausrangsmaterial verwendete 3-(ß-Chloro-ß-2,6-dichlorophenyläthyl)-2-methyl-1-imidazolin kann wie folgt erhalten werden:
150 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden zu 25 g einer gerührten Suspension von 65%igem (G/G) ITatriumhydrid in Mineralöl und 375 sal trockenem Dinethylsulfoxid unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 1 st wird eine Lösung von 105 g 2,6-Dichlcrobenzaldehyd in 450 ml trockenem Dimethylsulfoxid mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur 180C nicht überschreitet. Das Gemisch wird weitere 30 Elin gerührt und dann in 2 1 eines Gemischs aus Eis und Wasser geschüttet.. Das Gemisch wird 3mal mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Auf diese Weise wird 2,6-Dichlorostyroloxid mit einem Kp von 74—8O0C/ 0,15 mn und nit einem Pp von 50-520C erhalten.
Ein Gemisch aus 56,7 g der obigen Verbindung und 180 g Äthylendiamin wird 18 st auf 900C erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Bückstand wird in Chloroform aufgelöst, die Lösung wird filtriert, und das FiI-trat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. 37?1 g Äthylacetimidat-hydrοChlorid werden zu einer Lösung des Rückstands, der aus 2-(ß-Aminoäthylamino)-1-(2,6-dichlorophenyl)äthanol besteht, in 300 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 2,5 st auf Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird 3mal mit jeweils 100 ml Äther gerührt, die ätherischen Lösungen werden verworfen, und der feste Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-(ß-2,6-Dichlorophenyl-ß-hydroxyäthyl)-2-methyl-1-imidazolin-hydrochlorid mit einem 5p von 221-2220C erhalten.
Sin Gemisch aus 15 g der obigen Verbindung und 75 ml Thionylchlorid wird 18 st bei Labortemperatur gehalten und dann un-
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ter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther trituriert und dann aus einem Gemisch, von Isoprop&nol und Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird 3-(ß-Chloro-ß-2,6-dichlcrophenyläthyl)-2-methyl-l~imidazolin-hydrochlorid mit einem Fp von 1610G erhalten. Die. freie Base wird vor der Verwendung aus dem Hydrcchlorid durch herkömmliche Maßnahmen isoliert.
Beispiel 13
0,35 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden au einer Lösung von 0,09 g 6-(2,6-Dichlorophenyl)-7-äthoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo[i,2-a]imidazol in 3 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wird 90 min auf Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser aufgelöst, und die Lösung wird mit wäßriger 2 h Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst und mit einem Überschuß an ätherischem Bromwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Auf diese Weise" wird 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,3,6, 7-tetrahydro-5H-pyrrolo i_1, 2-a] imidazolhydrobromid mit einem 5p von 297-2990C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-(2,6-Dichlorophenyl)-7-äthoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydro-iH-pyrrolo [1,2-a]imidazol kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 2,4-9 g 2-(ß-Aminoäthylamino)-1-(2,6-dichlorophenyl)äthanol, 2,5 g Isopropyl-(2-äthoxycarbonyl)acetimidathydrochlorid und 20 ml Äthanol v/ird 2 st bei Labortemperatur gerührt und dann filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in wäßriger 2 η Salzsäure aufgelöst, und die Lösung wird mit Äther gewaschen und mit wäßriger Natriumhydroxidlö-
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nn basisch, gemacht. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wird als fester Rückstand 1-(ß-2, G--Dich.loroph.enyl-I3-hydroxyäthyl) imidazolidin-2-ylidenessigsäure-äthylester mit einen Pp von 102-1050G erhalten.
0,172 ml MethansulfcnylChlorid werden tropfenweise während 5 min zu einem gerührten Genisch aus 0,68 g der obigen Verbindung, 0,-4-2 ml Triäthylamin und 10 ml rfethylenchlorid, weiches auf 5°0 abgekühlt wird, zugegeben, und das Gemisch wird weitere 5 Ein gerür.-rt und dann 2mal mit eiskaltem V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der .Rückstand wird in 3 dl !Dimethylformamid aufgelöst, und die Locung wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,15 g NatriuEihydrid in 3 ml Dimethylformamid zugegeben. Das G-enisch wird 1 st bei Labortenrperatur und dann 1 st bei 6O0G gerührt, dann in Wasser geschüttet, worauf das Gemisch 3mal ir.it Äthyl&cetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird durch Lickschichtchromatografie auf Silicagelplatten unter Verwendung eines Genischs aus Toluol, Äther und Triäthylamin im Volumenverhältnis von 6:3:1 als Eluiermittel gereinigt. Auf diese V/eise wird 6—(2,6-Dichlorophenyl)-7-äthoxycarbonyi-2,3,516-tetrahyäro-1H-pyrrolo[1,2-alimidasol ai-c einem 5p von 109-1120C erhalten.
Beispiel
Eine Lösung von 2,3 g 6-(2,6-Dichloro-3-nitrophenyl)-2,3,6,7 tetrahydro-5H-pyrroloLi,2-a]imidazol-hydrobromid in 70 ml Wasser wird in Gegenwart von 0,5 g Raney-liickel'als Katalysator mit Wasserstoff bei Lacortemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in 200 ml heißem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird durch Destillation
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auf 2'0 ial konzentriert und dann abgekühlt und filtriert. Auf diese V/eise wird als fester Rückstand 6-(3-Aciino-2,6-dich.lorophenyl)-2,3,5,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [Λ ,2-a] inidazol-hydrobromid mit einem Ip von 275-2770C erhalten.
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Claims (3)

  1. Ll
    entx\reder E für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen steht und Ar für einen aromatischen Kern, der ggf. ein oder mehrere Substituenten tragen kann, steht oder Ar für einen aromatischen Kern steht, der einen Substituenten in lachbarsteliung zur AnknÜDfungsstellung trägt, der gemeinsam
    Zl
    mit dem Substituenten R ein Alkylenradikal mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bildet, wobei der Kern Ar ggf. noch ein oder mehrere weitere Substituenten tragen kann; sowie die Säureadditionssalze davon.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    12 3 5~
    daß E , R , R^ und R^, welche gleich oder verschieden
    sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal stehen, und entweder R für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht und Ar für einen Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Furylkern steht, der unsubstituiert sein kann oder der 1,2 oder 3 Substituenten tragen kann, die aus Halogenatomen, Amino-, Uitro- und Trifluoromethylradikalen und Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino- und Dialkylaminoradikalen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, oder Ar für einen oben definierten Kern steht, der einen Substituenten
    - 4-0 6O9832/09S0
    in Nachbar stellung zur Verb inc.ungs stellung trägt, wobei dieser Substituent gemeinsam mit dem Substituenten R ein Methylen-, Äthylen, iithyliden- oder Trimethylenradikal bildet, wobei der Kern Ar ggf. ein oder zwei vreitere Substituenten gemäß obiger Definition tragen kann: sovie die Säureadditionssalze davon.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der eine, die beiden oder die drei fakultativen Substituenten im Kern Ar aus Fluor-, Chlor- und Bronatomen und Amino-, Nitro-, Trifluoromethyl-, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetamido-, Dimethylamino- und Diäthylaminoradikalen ausgewählt sind.
    4-, Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R", 3. und R", welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4- Kohlenstoffatomen stehen und Ar für einen aromatischen Kern steht, der ggf. ein oder mehrere Substituenten tragen kann; sowie die Säureadditionssalze davon.
    5· Verbindungen nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet,
    1 2 5 4 " 5
    daß R , R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal stehen und Ar für einen Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Furylkern steht, der unsubstituiert sein kann oder der 1, 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen und Nitro-, Trifluoromethyl-, Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetamido-, Dimethylamino- und Diäthylaminoradikaien ausgewählt sind.
    6. Verbindungen der Formel von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R5, R/+ und R^ alle für Wasserstoff atome stehen und Ar für ein Phenylradikal steht,
    - 41 109832/0950
    das einen Substituenten in der 2-Steilung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit "bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt und das einen Substituenren in der 6-Stellung trägt, bei v/elehern es sich uni ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluoromethylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt, und das ggf. in der 3-.3tellung einen Substituenten trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromarom, ein Aminoradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal nit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; sowie die Säureadditionssalze davon.
    7. Verbindungen der Formel von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R , R2, R^, R und R^ alle für Wasserstoff atome stehen und Ar für ein 1-Naphthylradikal steht, das einen Substituenten in der 2-3tellung trägt, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt; sowie die Säureadditionssalze davon.
    δ. Verbindungen der Formel von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R^ und R^ alle für Wasserstoff stehen, Ar für ein Phenylradikal steht und R gemeinsam mit dem Substituenten in der 2-Steliung des Phenylradikals ein Äthylenradikal bildet, wobei das Phenylradikal Ar ggf. einen weiteren Substituenten in der 3- oder 6-3tellung tragen kann, bei welchem es sich um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluoromethylradikal oder ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit jeweils bis zu 4- Kohlenstoffatomen handelt; sowie die Säureädditionssalze davon.
    9. Verbindungen der Formel von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R , R , R^1 R^ und R^ alle für Wasserstoff stehen und Ar für ein Phenylradikal steht, das
    - 42 g09832/09SQ
    einen Chloro- oder Methylsubstituenten in der 2-Stellung und einen Fluoro-, Chloro-, Bromo- Trifluoromethyl-, Methyl- oder Methoxysubstituenten in der 6-3tellung trägt; sowie die Säureadditionssalze davon.
    10. Die Verbindung 6-(2,6-Dichlorophenyl)-2,2,6,7-tetrahydro-5H-pyrroloL>l j 2-al imidazol sowie die Säureadditionssalze davon.
    11. Die Verbindung 6-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo [1,2-a] imidazol sowie die Säureadditionssalze davon.
    12. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate, 1,1-Kethylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) oder um von einem sulfonierten Polystyrolharz abgeleitete Salze handelt.
    13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen oder Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin
    12 3 4· 5
    Ar, a , R , R , R und Ή/ die in einem der Ansprüche
    - 1 bis 9 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man:
    (a) eine Verbindung der Formel:
    Ar I I I -
    oder
    - 43 -609832/09SQ
    CHR2X
    oder
    R-
    N-ChR2-CHR1
    NE,
    oder
    CHR3-X
    Ar-CHR21
    CHR-
    oder
    worin X für ein ersetzbares Radikal stent, cyclisiert; oder
    - 44- -
    g09832/09SG
    (b) einen Ester der Formel:
    oder Ar
    N'
    Λ Ι κ
    CCOR0 COOR0
    worin R für ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und decarboxyliert; worauf eine Verbindung, worin Ar einen Nitrosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung, worin Ar einen Aminosubstituenten trägt, reduziert werden kann; oder eine Verbindung, worin Ar einen Aminosubstituenten trägt, zur entsprechenden Verbindung, worin Ar einen Acylaminosubstituenten trägt, acyliert werden kann; eine racemische Verbindung in ihre optisch aktiven Snantiomorphen getrennt werden kann; und eine Verbindung in der freien Basenform durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssaiz überführt werden kann.
    Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Halogenaton oder ein Hydroxyradikal oder ein Sulfonyloxyradikal steht.
    15· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung oder ein Säureadditionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 12 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
    16. Zusammensetzungen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen
    - 45 609632/0950
    . H.
    oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzpräparaten oder Aerosolpräparaten aufweisen.
    1'7· Zusammensetzungen nach. Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt sind aus Vasodilatoren, Diuretika, anderen hypotensiven lütteln und ß-adrenergetischen Blockierungsmitteln.
    TANWÄi.TE DIJ.-IN.3. H. IiN-KF, n:PL..|:,0 1H fi'-.-it? Ü:.?U-'.N5. S. STAEGLr:, CA. r«r. n?.i. R. ν .i _,;>·* \.
    - 46 609332/0950
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