JPS6221794B2 - - Google Patents

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JPS6221794B2
JPS6221794B2 JP51009927A JP992776A JPS6221794B2 JP S6221794 B2 JPS6221794 B2 JP S6221794B2 JP 51009927 A JP51009927 A JP 51009927A JP 992776 A JP992776 A JP 992776A JP S6221794 B2 JPS6221794 B2 JP S6221794B2
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Sho Andoryu
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規ヘテロ環式化合物殊に、抗高血圧
作用を有する新規６―アリール―ピロロ〔１，２
―ａ〕イミダゾール誘導体に関する。 本発明によれば、式： 〔式中R1，R2，R3，R4及びR5は同一又は異な
るものであつてよく、各々は水素原子又は炭素原
子数最高４のアルキル基を表わし、Arはハロゲ
ン原子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオルメチ
ル基及び炭素原子数最高６のアルキル及びアルコ
キシ基から選択した１個、２個又は３個の置換分
を有していてよいフエニル、ナフチル又はチエニ
ル核を表わす〕の化合物又はその酸付加塩が得ら
れる。 本発明の化合物は、即ち、次のような番号のつ
いたピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾールの６位に
少なくとも１個の不斉炭素原子を有することが認
められ： かつ、これは置換分R1，R2，R3及びR5の任意の
１個がアルキル基である場合に、１個より多い不
斉炭素原子を有していてよい。従つて、この化合
物は、少なくとも１個のラセミ形で、かつ少なく
とも１対の光学活性形で存在しうる。本発明は、
抗高血圧作用を有するラセミ形及び任意の光学活
性形を包含すると解すべきであり、いかにしてラ
セミ化合物をその光学活性形に分割し、かついか
にして任意の特定の形の抗高血圧作用を測定する
かは一般的知識の問題である。 R1，R2，R3，R4及びR5がアルキル基である好
適な例は、メチル基である。 芳香核は、例えば次のもの：フエニル、ナフチ
ル、チエニル、ピリジル又はフリル核であつてよ
く、これらは、非置換であつても１個以上の置換
分例えば次のものから選択した１個、２個又は３
個の置換分を有していてよい：ハロゲン原子、例
えば弗素、塩素及び臭素原子、アミノ基、ニトロ
基及びトリフルオルメチル基及び各炭素原子数最
高６のアルキル、アルコキシ、アシルアミノ及び
ジアルキルアミノ基例えばメチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、アセタミド、ジメチルアミノ及
びジエチルアミノ基。 本発明の有利な化合物は、前記式を有するか又
はその酸付加塩であり、式中の定義は次のものを
表わす： (a) R1，R2，R3，R4及びR5はすべて、水素原子
を表わし、Arは２位に１個の置換分（これは
弗素、塩素又は臭素原子又は炭素原子数最高４
のアルキル基である）を有し、６位に１個の置
換分（これは弗素、塩素又は臭素原子、トリフ
ルオルメチル基又は炭素原子数最高４のアルキ
ル又はアルコキシ基である）を有し、場合によ
り３位に１個の置換分（これは弗素、塩素又は
臭素原子、アミノ基又は炭素原子数最高４のア
ルキル又はアルコキシ基である）を有していて
よいフエニル基を表わす：か又は (b) R1，R2，R3，R4及びR5はすべて水素原子を
表わし、Arは２位に１個の置換分（これは弗
素、塩素又は臭素原子又は炭素原子数最高４の
アルキル基である）を有する１―ナフチル基を
表わすか又は (c) R1，R2，R3及びR5はすべて水素原子を表わ
し、Arはフエニル基を表わし、このフエニル
基Arは場合により３位又は６位に更に１個の
置換分（これは弗素、塩素又は臭素原子、トリ
フルオルメチル基又は炭素原子数最高４のアル
キル又はアルコキシ基である）を有していてよ
い。 本発明の特に有利な化合物は、前記式を有する
（式中R1，R2，R3，R4及びR5はすべ水素を表わ
し、Arは２位に塩素又はメチル置換分及び６位
に弗素、塩素、臭素、トリフルオルメチル、メチ
ル又はメトキシ置換分を有するフエニル基であ
る）か、又はその酸付加塩である。 本発明の詳細な化合物を後に実施例に記載す
る。本発明の特に有利な詳細な化合物は、６―
（２，６―ジクロルフエニル）―２，３，６，７
―テトラヒドロ―5H―ピロロ〔１，２―ａ〕イ
ミダゾール又は６―（２―クロル―６―フルオル
フエニル）―２，３，６，７―テトラヒドロ―
5H―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール又はそ
の酸付加塩である。 本発明の化合物の好適な酸付加塩は例えば、無
機酸から誘導した塩例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、燐酸塩又は硫酸塩又は、有機酸から誘導した
塩例えばしゆう酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸
塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、β
―ナフテン酸塩、アジピン酸塩又は１，１―メチ
レン―ビス―（２―ヒドロキシ―３―ナフトエ酸
塩）又は酸性合成樹脂例えばスルホン化されたポ
リスチレン樹脂から誘導した塩である。 本発明のもう１つの態様によれば、本発明の化
合物の製法が得られ、これは、式：
【式】又は
【式】又は 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4及びR5は前記のも
のを表わし、Ｘは置換可能な基を表わす〕の化合
物を閉環することよりなる。 Ｘの好適なものの例は、ハロゲン原子例えば塩
素、臭素又は沃素原子又はヒドロキシ基又はスル
ホニルオキシ基例えばメタンスルホニルオキシ又
はトルエン―ｐ―スルホニルオキシ基である。 Ｘがハロゲン原子又はスルホニルオキシ基であ
る場合に、反応は有利に、塩基性条件下に、例え
ばアルカリ金属炭酸塩又は同重炭酸塩の存在で実
施するのが有利である。Ｘがヒドロキシ基である
際に、反応は、酸性条件下で、高めた温度で実施
するのが有利である。アジリジン出発物質を使用
する際に、反応は弱酸性条件下に高めた温度で実
施するのが有利である。 出発物質は、式： 〔式中Ar，R3，R4及びR5は前記のものを表わ
し、Ｚは置換可能な基を表わす〕のピロリン誘導
体と式： H2N―CHR1―CHR2―Ｘ又は
【式】 〔式中R1，R2及びＸは前記のものを表わす〕
の化合物との反応により得られる。Ｚは例えばハ
ロゲン原子又はアルコキシ又はアルキルチオ基例
えばエトキシ又はメチルチオ基であつてよく、ピ
ロリン誘導体それ自体は、慣用方法で、式Ｚ―Ｈ
（ここでＺは前記のものである）の化合物を酸性
条件下に、式： 〔式中Ar，R3，R4及びR5は前記のものを表わ
す〕のピロリジノン誘導体と反応させることによ
り得られる。最後に記載の化合物（式中Arはフ
エニル基又は置換されたフエニル基であり、
R3，R4及びR5はすべて水素である）は英国特許
第1140188号明細書から公知であり、これに記載
の種々の関係及びこの型の他の化合物は類似方法
で製造されうる。これら中間体の製造のための詳
細な合成法は後に実施例中に記載する。 更に本発明のもう１つの態様によれば、本発明
の化合物の製法が得られ、これは、式： 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4及びR5は前記のも
のを表わす〕の化合物の閉環よりなる。 この閉環は、酸性条件下に有利に脱水素化剤例
えばオキシ塩化燐の存在で実施でき、これは実験
室温度で実施できる。 出発物質は、前記式のピロリジノン誘導体と
式： H2N―CHR1―CHR2―Ｘ又は
【式】 〔式中R1，R2及びＸは前記のものを表わす〕
の化合物との反応で得られる。R1が水素原子を
表わす場合に、出発物質は前記ピロリジノン誘導
体と、式：CN―CHR2―Ｘ（ここでR2及びＸは
前記のものである）の化合物との反応、引続くシ
アノ基の還元によつても得られる。 本発明のもう１つの態様によれば、本発明の化
合物の製法が得られ、これは、式： 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4，R5及びＸは前記
のものを表わす〕の化合物の閉環よりなる。 Ｘがハロゲン原子である場合に、反応は塩基性
条件下に、例えばアルカリ金属炭酸塩又は同重炭
酸塩の存在で実施するのが有利である。 本発明のもう１つの態様によれば、式： 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4，R5及びＸは前記
のものを表わす〕の化合物の閉環よりなる本発明
化合物の製法が得られる。 この閉環は、強塩基例えばリチウムジイソプロ
ピルアミド又は水素化ナトリウムを用いて実施す
るのが有利である。 本発明のもう１つの態様によれば、式：
【式】又は
【式】 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4及びR5は前記のも
のを表わし、R6は炭素原子数最高６のアルキル
基例えばメチル又はエチル基を表わす〕のエステ
ルの加水分解及び脱カルボキシル化よりなる、本
発明の化合物の製法が得られる。 この加水分解は、塩基例えばアルカリ金属炭酸
塩の存在で、アルコール性又は含水アルコール性
条件下に、実施でき、脱カルボキシル化、必要な
場合は二重結合の転位が次いで自然に起こる。 本発明の化合物の光学活性光学的対掌体は、本
発明の想応するラセミ化合物の慣用法による分割
で得られる。本発明の方法は、光学的活性出発物
質を用いて実施することもできる。 遊離塩基の形の本発明の化合物は、慣用方法で
酸と反応させることによりその酸付加塩に変じる
ことができる。 前記のように、本発明の化合物は、抗高血圧作
用を有する。これは、経口又は静脈適用の後の、
腎性高血圧犬又はラツト（これらは抗高血圧作用
の測定のための標準動物標本である）の血圧を降
下する効果で示される。化合物は、犬の頭脳の側
脳室に直接適用する際に犬の血圧を低下する作用
をも有する。犬又はラツトの血圧を低下する作用
を有する化合物の適用量で、毒性症状は現われな
い。 本発明の化合物は、公知の臨床的に有効な抗高
血圧作用薬クロニジン（Clonidine）により得ら
れると定性的に同様な型の抗高血圧作用を有す
る。しかしながら、本発明の有利な化合物は、ク
ロニジンより低い鎮静作用を有し、クロニジンの
鎮静作用は公知であり、これはこの化合物の臨床
的に不都合な副作用である。 本発明の化合物の抗高血圧作用及び鎮静作用は
次のようにして測定される： 抗高血圧作用 ラツテをペントバルビトンで麻酔し、カテーテ
ルを右外側頚静脈（external jugular vein）及び
左頚動脈（carotid artray）に挿入する。この左
動脈カテーテルを血圧測定のためのトランスジユ
ーサーに結合し、被験化合物を10〜30μｇ／Kg体
重の適用量で静脈内適用する。当初値からの拡張
期血圧の低下（化合物適用後15分）をmmＨｇで記
録する。 鎮静作用 ａ 敏捷性 ６匹のマウスに被験化合物を経口的に投与
し、１時間後に、各マウスを、長さ40cm、直径
１cmの棒上に各マウスは少なくとも棒の端部か
ら尾の長さだけはなして配置して、20秒間立た
せる試みをする。各マウスで４回試み、成功し
た試行数を記録する。従つて、群の最大記録値
は24である。化合物は値が13以下である際に、
作用ありと認める。動物に体重１Kg当り0.1，
0.3，１，３，10及び30mgを適用し、最小作用
量を記録する。 ｂ 運動性 マウス６匹の群に被験化合物を経口投与し、
30分後に、各々を中心水平走査光ビームを備え
た篭に入れる。最初の45分間のビーム遮断回数
を記録し、投与しなかつた動物の平均運動に対
する相対的運動性の阻害率を計算する。運動量
が対照動物のそれに比べて1/3より以上減少す
る際に、化合物は作用ありと考えられる。動物
に体重１Kg当り0.1，0.3，１，３，10及び30mg
を適用して最小作用量を記録する。
【表】 化合物６―（２，６―ジクロルフエニル）―
２，３，６，７―テトラヒドロ―5H―ピロロ
〔１，２―ａ〕イミダゾールは、犬に250μｇ／Kg
体重の適用量で４時間毎に５日間経口適用する際
に、収縮期血圧を152mmＨｇから125mmＨｇまで低
下させ、拡張期血圧を103mmＨｇから75mmＨｇま
で低下させた。同様な条件下で化合物６―（２―
クロル―６―フルオルフエニル）―２，３，６，
７―テトラヒドロ―5H―ピロロ〔１，２―ａ〕
イミダゾールは、収縮期血圧を149mmＨｇから115
mmＨｇに低下させ、拡張期血圧を109mmＨｇから
65mmＨｇに低下させた。クロニジンを用いる同様
な実験は、犬が著るしく鎮静されたので、24時間
後に中断した。本発明の化合物を包含する双方の
場合に、血圧は、この医薬の排除の後３日でそれ
らの当初値に戻つた。 本発明の化合物は、有効成分として少なくとも
１種の本発明の化合物又はその酸付加塩を製剤上
認容しうる稀釈剤又は担持剤と組合せて成る医薬
組成物の形で、ヒトをも包含する温血動物に適用
できる。 好適な組成物は、例えば、錠剤、カプセル、水
性又は油性の溶液又は懸濁液、乳液、注射可能な
水性又は油性の溶液又は懸濁液、分散性粉末、ス
プレー又はエーロゾル処方である。 この医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、
血管拡張剤、例えば硝酸グリセリン、四酢酸ペン
タエリスリトール及び硝酸イソソルバイド
（isosorbide dinitrate）、利尿剤例えばクロルチ
アジド（chlorothiazide）、他の血圧降下剤例えば
レセルピン、ベタニジン（bethanidine）及びグ
アネチジン（guanethidine）及びβ―アドレナリ
ン作動神経遮断剤例えばプロプラノロール
（propranolol）から選択した１種以上の薬剤を含
有していてよい。 ヒトの高血圧の治療のために使用する際に、本
発明の化合物は、ヒトに0.1mg〜５mg／１日の全
経口投与量で、６〜８時間間隔で投与するか又は
0.01mg〜１mgの静脈内適用量で適用される。 有利な経口適用形式は有効成分0.1mg〜１mgを
含有する錠剤又はカプセルである。有利な静脈内
適用形式は、有効成分0.05W／Ｖ％〜0.1W／Ｖ
％を含有する本発明の化合物又はその無害な酸付
加塩の無菌水溶液である。 次に本発明を実施例につき説明するが、本発明
はこれのみに限定されるわけではない。 例 １ 水（50ml）中の２−β―ブロムエチルイミノ―
４―（２，６―ジクロルフエニル）ピロリジン臭
化水素酸塩（1.8ｇ）の溶液を実験室温度で、水
（50ml）中の炭酸カリウム（1.38ｇ）の撹拌溶液
に滴加し、添加終了後混合物を15分間撹拌し、次
いで酢酸エチル（各50ml）で３回抽出する。集め
た抽出物を乾燥させ、蒸発乾涸させ、残分を酢酸
エチル（15ml）に溶かす。過剰のエーテル性塩酸
溶液を加え、混合物を過する。固体残分をエタ
ノールと酢酸エチルとの混合物から結晶させる
と、６―（２，６―ジクロルフエニル）―２，
３，６，７―テトラヒドロ―5H―ピロロ〔１，
２―ａ〕イミダゾール塩酸塩が得られる。融点
287〜288℃。 出発物質として用いたピロリジン誘導体は次の
ようにして得られる： ２―ブロムエチルアミン臭化水素酸塩（4.1
ｇ）をエタノール（50ml）中の４―（２，６―ジ
クロルフエニル）―２―エトキシ―１―ピロリン
（5.2ｇ）の溶液に加え、混合物を還流下に10時間
加熱し、次いで蒸発乾涸させる。残分をエタノー
ルから結晶させると、２―β―ブロムエチルイミ
ノ―４―（２，６―ジクロルフエニル）ピロリジ
ン臭化水素酸塩が得られる。融点244〜246℃。 例 ２ 出発物質として２―β―ブロムエチルイミノ―
４―（２，６―ジメチルフエニル）ピロリジン臭
化水素酸塩（融点208〜211℃、例１の第２節に記
載されていると同様な方法で４―（２，６―ジメ
チルフエニル）―２―エトキシ―１―ピロリンか
ら製造）を使用する点を除き、例１に記載の方法
を繰り返す。こうして、６―（２，６―ジメチル
フエニル）―２，３，６，７―テトラヒドロ―
5H―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール塩酸塩
が得られる。融点226〜227℃。 例 ３ 出発物質として適当な２―β―ブロムエチルイ
ミノ―４―アリールピロリジン臭化水素酸塩を用
いる点を除き、例１に記載の方法を繰り返す。こ
うして次表に記載の化合物が得られる：
【表】 出発物質として用いた種々の２−β―ブロムエ
チルイミノ―４―アリールピロリジン臭化水素酸
塩は、例１の第２節に記載の方法で、適当な４―
アリール―２―エトキシ―１―ピロリン誘導体か
ら得られ、これら化合物を次表に記載す：
【表】 例 ４ ２―β―ブロムエチルアミノ―４―（２，６―
ジクロルフエニル）―１―ピロリン臭化水素酸塩
（46.35ｇ）、無水重炭酸ナトリウム（9.3ｇ）及び
無水イソプロパノール（350ml）の撹拌混合物を
還流下に４時間、湿気排除のもとに加熱し、この
熱混合物を過し、固体残分を無水イソプロパノ
ール（350ml）と共に撹拌しかつ１時間還流下に
加熱する。この熱混合物を過し、集めたイソプ
ロパノール液を減圧下に蒸発乾涸させる。残分
を沸騰エタノール（200ml）に溶かし、溶液を125
mlはで濃縮し、放置冷却させる。混合物を過
し、こうして、固体残分として６―（２，６―ジ
クロルフエニル）―２，３，６，７―テトラヒド
ロ―5H―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール臭
化水素酸塩が得られる。融点297〜299℃。 出発物質として用いた２―β―ブロムエチルア
ミノ―４―（２，６―ジクロルフエニル）―１―
ピロリン臭化水素酸塩は、次のようにして２，６
―ジクロルベンズアルデヒドから得られる： ニトロメタン（9.15ｇ）をエタノール（100
ml）中の２，６―ジクロルベンズアルデヒド
（17.6ｇ）の撹拌溶液（これは−10℃で保持され
ている）に加え、水（20ml）とエタノール（30
ml）との混合物中の水酸化カリウム（11.2ｇ）の
溶液を、前記冷却溶液に30分かかつて加える。混
合物を−10℃で更に２時間撹拌し、50v／ｖ％酢
酸水（25ml）を加え、混合物を減圧下に35℃より
低い温度で蒸発乾涸させる。残分をエーテル
（100ml）及び水（100ml）と共に振り、エーテル
溶液を分離し、乾燥させ、蒸発乾涸させる。 こうして特た１―（２，６―ジクロルフエニ
ル）―２―ニトロエタノール（9.45ｇ）、無水酢
酸ナトリウム（13.2ｇ）及び無氷酢酸（61.5ｇ）
の混合物を還流下に５分間加熱し、次いで氷と水
との撹拌混合物（400ml）中に注ぐ。混合物を
過し、固体残分を水で洗浄し、乾燥させ、かつエ
タノールから結晶させる。こうして、１―（２，
６―ジクロルフエニル）―２―ニトロエチレンが
得られる。融点62〜63℃。 マロン酸ジメチル（42ｇ）及び１―（２，６―
ジクロルフエニル）―２―ニトロエチレン（66
ｇ）を、無水メタノール（200ml）中のナトリウ
ム（0.3ｇ）の撹拌溶液に加え、混合物を実験室
温度で３時間撹拌し、次いで、エーテル性塩化水
素溶液で弱酸性にする。混合物を０℃で24時間保
持し、次いで過し、固体残分をメタノールから
結晶させる。こうして３―（２，６―ジクロルフ
エニル）―２―メトキシカルボニル―４―ニトロ
酪酸メチルが得られる。融点87〜89℃。 メタノール（１）中の前記エステル（95.5
ｇ）の溶液を、ラネー・ニツケル触媒（15ｇ）の
存在で50℃及び10気圧の圧力で、水素と共に、ニ
トロ基を還元するのに必要な水素の理論的量が吸
収されるまで振る。混合物を加温して沈殿有機固
体を溶解させ、次いで過し、液を減圧下に蒸
発乾涸させる。残分を氷冷メタノールと共に磨砕
し、混合物を過し、固体残分をメタノールから
結晶させる。こうして４―（２，６―ジクロルフ
エニル）―３―メトキシ―カルボニルピロリジン
―２―オンが得られる。融点175〜177℃。 前記ピロリジン（51.1ｇ）、水酸化カリウム
（20ｇ）及び水（200ml）の撹拌混合物を40℃で２
時間加熱し、溶解が完全に終了したら、混合物を
過する。液を濃塩酸水で酸性にし、混合物を
過する。４―（２，６―ジクロルフエニル）―
２―オキソピロリジン―３―カルボン酸よりなる
固体残分を水で洗浄し、乾燥させ、粉砕して微細
粉末とする。この粉末を200℃で、窒素気流中
で、融解物質からのガス発生が止むまで加熱す
る。生成物を冷却し、沸騰酢酸エチル（700ml）
に溶かし、この熱溶液を過し、液を結晶しは
じめるまで蒸発濃縮させる。混合物を冷却し、
過し、固体生成物を酢酸エチルから結晶させる。
こうして４―（２，６―ジクロルフエニル）―ピ
ロリジン―２―オンが得られる。融点164〜166
℃。 ジクロルメタン（50ml）中の弗化ホウ素酸トリ
エチルオキソニウムの新製溶液（約0.5ｇ／ml）
を注水器から15分かかつてジクロルメタン（200
ml）中の４―（２，６―ジクロルフエニル）ピロ
リジン―２―オン（30ｇ）の撹拌溶液（これは窒
素雰囲気下に保持する）に加え、混合物を実験室
温度で18時間保持し、50w／ｖ％炭酸カリウム水
溶液（50ml）を加え、混合物を30分撹拌し、次い
で過する。ジクロルメタン溶液を水層から分離
し、乾燥させかつ減圧下に蒸発乾涸させる。残留
油状分は、４―（２，６―ジクロルフエニル）―
２―エトキシ―１―ピロリンよりなり、これは更
に精製することなく使用される。 β―ブロムエチルアミン臭化水素酸塩（26.7
ｇ）を無水エタノール（150ml）中の前記化合物
（36ｇ）の撹拌溶液に加え、この混合物を実験室
温度で18時間保持し、次いで冷却し、過する。
液を蒸発により50mlまで濃縮し、エーテル（50
ml）を加え、混合物を過する。集めた固体残分
をエタノールから結晶させると、２―β―ブロム
エチルアミノ―４―（２，６―ジクロルフエニ
ル）―１―ピロリン臭化水素酸塩が得られる。融
点244〜246℃。 例 ５ 出発物質として適当な２―β―ブロムエチルア
ミノ―４―アリール―１―ピロリン臭化水素酸塩
を用いる点を除き、例４に記載の方法を繰り返
す。こうして、次表に記載の化合物が得られる：
【表】 出発物質として用いた種々の２―β―ブロムエ
チルアミノ―４―アリール―１―ピロリン臭化水
素酸塩は、例４の第２節に記載と同じ方法で得る
ことができ、これら化合物を次表に示す：
【表】 例１〜５で使用した２―イミノピロリジン又は
２―アミノ―１―ピロリン出発物質の製造に用い
られる種々の中間体は、例４の最終節に記載と同
じ方法で得られる。特性づけられたこれら化合物
を次表に示す：
【表】 当初出発物質として用いたベンズアルデヒド誘
導体又は類縁体の大抵は、公知化合物である。新
規のものは、ロウ（Roe）のジヤーナル・オブ・
メデイシナル・ケミストリイ（Journal of
Medicinal Chemistry）11巻（1968年）814頁に
記載と同じ方法で、適当なベンゼン誘導体又は類
縁体の金属化及びホルミル化により得ることがで
き、次の特性を有する：
【表】
【表】 例 ６ （インダン―１）スピロ〔４―（２―β―ブロ
ムエチルイミノ）ピロリジン〕臭化水素酸塩を出
発物質として使用する点を除き、例１に記載の方
法を繰り返す。こうして（インダン―１）スピロ
〔６―（２，３，６，７―テトラヒドロ―5H―ピ
ロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール）〕臭化水素酸
塩が得られ、イソプロパノールとジエチルエーテ
ルとの混合物からの結晶化の後の融点は205〜207
℃である。 出発物質として用いた（インダン―１）スピロ
〔４―（２―β―ブロムエチルイミノ）ピロリジ
ン〕臭化水素酸塩は次のようにして得ることがで
きる： ヘキサン（５ml）中の15w／ｖ％ｎ―ブチル―
リチウム溶液を、０℃に保持した無水テトラヒド
ロフラン（20ml）中のヘキサメチルジシラザン
（1.77ｇ）の撹拌溶液に窒素気下に加える。10分
後に無水テトラヒドロフラン（５ml）中の１―シ
アノインダン（1.43ｇ）の溶液を５分かかつて加
え、更に15分後に、無水テトラヒドロフラン（５
ml）中のブロム酢酸エチル（1.7ｇ）の溶液を加
える。混合物を放置して実験室温度まで高め、こ
うして１時間保持し、飽和塩化ナトリウム水溶液
（25ml）を加える。有機層を分離し、乾燥させか
つ蒸発乾涸させ、残分を蒸溜させ、沸点120〜130
℃／0.1mmHgの溜分を集める。この生成物の溶液
（エタノール50ml中の１―シアノインダン―１―
イル酢酸エチル８ｇよりなる）を、ラネー・ニツ
ケル触媒（１ｇ）の存在、実験室温度及び大気圧
下で、水素と共に36時間振り、次いで過する。
液を蒸発乾涸させ、残分をシクロヘキサン（25
ml）と共に３日間撹拌し、次いで過する。固体
残分をシクロヘキサンとトルエンとの混合物、次
いでエタノールから結晶させると、（インダン―
１）スピロ〔４―（２―オキソピロリジン）〕が
得られる。融点165〜167℃。 この化合物を、例４の最後から２番目の節に記
載と同じ方法で、相応する２―エトキシ―１―ピ
ロリン誘導体に変え、このエトキシ化合物を例１
の第２の節に記載と同じ方法で所望の生成物に変
える。こうして、（インダン―１）スピロ〔４―
（２―β―ブロムエチルイミノ）ピロリジン〕臭
化水素酸塩が得られる。エタノールからの結晶の
後の融点212〜214℃。 例 ７ 出発物質として適当な２―β―ブロムエチルイ
ミノ―４―（２，６―ジクロルフエニル）―メチ
ルピロリジン臭化水素酸塩を出発物質として用い
る点を除いて、例１に記載の方法を繰り返す。こ
うして次表に記載の化合物が得られる：
【表】 出発物質として用いた種々の２―β―ブロムエ
チルイミノ―４―（２，６―ジクロルフエニル）
メチルピロリジン臭化水素酸塩は、例１の第２節
に記載と同じ方法で、適当な４―（２，６―ジク
ロルフエニル）―２―エトキシ―メチル―ピロリ
ン誘導体から得ることができ、これら化合物を次
表に示す：
【表】 ２―エトキシ―１―ピロリン誘導体は、例４の
最後から２番目の節に記載と同じ方法で、相応す
る４―（２，６―ジクロルフエニル）メチルピロ
リジン―２―オン誘導体から得ることができ、
種々のピロリジン―２―オン誘導体そのものは次
のようにして得られる： ４―（２，６―ジクロルフエニル）―４―メチル
ピロリジン―２―オン 無水ジメチルスルホキシド（50ml）中の2Mジ
ムシルナトリウム溶液を無水ジメチルスルホキシ
ド（200ml）中の、２，６―ジクロルベンジルシ
アニド（18.6ｇ）の撹拌溶液（これは25℃の温度
で窒素雰囲気下に保持されている）に加える。15
分後に沃化メチル（14.2ｇ）を滴下し、混合物を
実験室温度で90分間放置し、次いで氷水（500
ml）中に注ぐ。混合物を酢酸エチル（各100ml）
で３回抽出し、集めた抽出物を５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液（各100ml）で２回、水（各100ml）で
２回及び飽和食塩水（100ml）で１回洗浄し、乾
燥させ、蒸発乾涸させる。残分を蒸溜させると、
α―（２，６―ジクロルフエニル）エチルシアニ
ド（沸点96〜98℃／0.5mmHg）が得られる。 無水テトラヒドロフラン（25ml）中の前記生成
物（16.8ｇ）の溶液を無水テトラヒドロフラン
（50ml）中のリチウムヘキサメチルジシラザン
〔例６の記載と同じ方法で12w／ｖ％ｎ―ブチル
リチウム溶液（49ml）とヘキサメチルジシラザン
（14.9ｇ）とから製造〕の撹拌溶液（これは−70
℃に保持する）に窒素気下に滴加し、混合物をこ
の温度で１時間保持する。ブロム酢酸エチル（14
ｇ）を５分間かかつて滴加し、混合物を−70℃で
１時間保持し、放置して−20℃まで高め、氷水
（200ml）中に注ぐ。混合物をエーテルで抽出し、
エーテル抽出物を乾燥させ、蒸発乾涸させる。残
分をシリカゲルカラム上のクロマトグラフイにか
け酢酸エチルとトルエンとの１：９（ｖ／ｖ）混
合物で溶離させて精製する。こうして、３―
（２，６―ジクロルフエニル）―３―シアノ酪酸
エチル（融点55〜57℃）が得られる。 エタノール（150ml）中の前記化合物（10ｇ）
の溶液を、ラネー・ニツケル触媒（２ｇ）の存在
で、75℃、10気圧で、水素と共に水素２当量が吸
収されるまで振る。混合物を過し、液を蒸発
乾涸させ、残分を酢酸エチルから結晶させる。こ
うして、４―（２，６―ジクロルフエニル）―４
―メチルピロリジン―２―オン（融点154〜158
℃）が得られる。 ４―（２，６―ジクロルフエニル）―３―メチル
ピロリジン―２―オン ４―（２，６―ジクロルフエニル）―３―メト
キシカルボニルピロリジン―２―オン（2.88ｇ、
例４）を鉱油中の水素化ナトリウム（0.32ｇ）の
80％分散液を無水テトラヒドロフラン（50ml）に
懸濁させた懸濁液に加える。水素の発生が止んだ
後、沃化メチル（1.42ｇ）を加え、混合物を撹拌
し、40℃で窒素雰囲気下に１時間加熱し、蒸発乾
涸させる。水（100ml）をこの残分に加え、混合
物を過し、固体残渣をメタノールから結晶させ
る。こうして４―（２，６―ジクロルフエニル）
―３―メトキシカルボニル―３―メチルピロリジ
ン―２―オンが得られる。融点234〜236℃。 上記化合物（1.8ｇ）、エタノール（40ml）、水
（10ml）及び水酸化カリウム（２ｇ）の混合物を
撹拌し、還流下に４時間加熱し、冷却し、水
（150ml）を加える。混合物を2N―塩酸水で酸性
にし、次いで過し、固体残渣を乾燥し、砕いて
細粉状にし、200℃で窒素流下に、融解物質から
ガス発生による泡立ちが止むまで加熱する。生成
物を冷却し、酢酸エチルから結晶させると、４―
（２，６―ジクロルフエニル）―３―メチルピロ
リジン―２―オンが得られる。融点175〜177℃。 ４―（２，６―ジクロルフエニル）―５―メチル
ピロリジン―２―オン １―（２，６―ジクロルフエニル）―２―ニト
ロプロピレン（融点49〜50℃、沸点90〜102℃／
0.33mmHg）を、ニトロエタン及び２，６―ジク
ロルベンズアルデヒドから例４の第２節及び第３
節に記載したと同じ方法で製造する。この化合物
をマロン酸ジメチルと反応させ、生成物を例４の
第４節及び第５節に記載したと同じ方法で水素化
し、こうして得られた４―（２，６―ジクロルフ
エニル）―３―メトキシカルボニル―５―メチル
ピロリジン―２―オンを、溶離剤としてトルエン
及び酢酸エチルの２：1v／ｖ混合物を用いてシ
リカゲルカラム上で繰返しクロマトグラフイー処
理することにより、その２種の幾何学的異性体に
単離する。２種の異性体は融点157〜158℃（第１
異性体）及び融点143〜144℃（第２異性体）を有
する。これらの２種のエステルを別個に例４の第
６節に記載したと同じ方法で加水分解し、脱カル
ボキシル化する。こうして４―（２，６―ジクロ
ルフエニル）―５―メチルピロリジン―２―オン
の第１異性体（融点182〜184℃）及びその第２異
性体（融点173.5〜175℃）が得られ、これらの異
性体は４―（２，６―ジクロルフエニル）―及び
５―メチル置換分のシス―及びトランス―関係に
よつて相違する。 例 ８ 例４に記載した方法を繰返すが、個々に出発物
質として２―β―ブロムエチルアミノ―４―
（２，６―ジクロルフエニル）―１―ピロリン臭
化水素酸塩の（＋）―及び（−）―異性体を使用
する。こうして（−）―６―（２，６―ジクロル
フエニル）―２，３，６，７―テトラヒドロ―
5H―ピロロ〔１，２―ａ〕―イミダゾール臭化
水素酸塩、融点304℃（分解）、〔α〕２５ Ｄ＝−32.7
゜
（H2O，Ｃ＝0.11）、及び（＋）―６―（２，６―
ジクロルフエニル）―２，３，６，７―テトラヒ
ドロ―5H―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール
臭化水素酸塩、融点304℃（分解）、〔α〕２５ Ｄ＝＋
31.8゜（H2O，Ｃ＝0.11）が得られる。 光学活性の出発物質は例４の最後の節に記載し
たようにして得ることができるが、この場合、４
―（２，６―ジクロルフエニル）―２―オキソピ
ロリジン―３―カルボン酸（例４の第６節）を水
性エタノールから結晶させ、次いで３―位及び４
―位で純粋に幾何学的な異性体である得られた生
成物、ｄ―（＋）―α―フエニルエチルアミン
（8.5ｇ）を、熱エタノール（350ml）中のこの酸
（18ｇ）の溶液に急速に加え、混合物を実験室温
度で２日間保持し、次いで過した。固体生成物
をエタノールから結晶させると、酸とアミンとの
塩が得られる、融点186〜187℃（分解）。原結晶
からの母液を半分の容量に濃縮し、再び実験室温
度で２日間保持し、次いで過する。固体生成物
をエタノールから結晶させると、酸とアミンとの
第２の塩が得られる、融点170〜172℃（分解）。 各々の塩（７ｇ）を別個に温水（600ml）に溶
かし、溶液を2N―塩酸水で酸性化し、過す
る。次いで固体の遊離酸を例４の第６節に記載し
たようにして脱カルボキシル化する。こうして４
―（２，６―ジクロルフエニル）ピロリジン―２
―オンの２種の光学異性体が得られる、（−）異
性体（一層高い融点の塩から得られた）は〔α〕
２５ Ｄ＝−3.6゜（クロロホルム，Ｃ＝0.05）を有し、
（＋）異性体（一層低い融点の塩から得られた）
は〔α〕２５ Ｄ＝＋3.5゜（クロロホルム、Ｃ＝0.046）
を有する。双方の異性体は酢酸エチルから結晶し
た後、融点153〜154℃を有する。 双方の異性体を別個に例４の最後の２節に記載
したようにして２―エトキシ―１―ピロリン誘導
体に変え、次いで２―β―ブロムエチルアミノ―
１―ピロリン臭化水素酸塩に変える。 例 ９ ４―（２，６―ジクロルフエニル）ピロリジン
―２―オン（1.15ｇ）とエタノールアミン臭化水
素酸塩（0.71ｇ）との混合物を窒素雰囲気下に
180〜190℃で12時間加熱し、冷却し、クロロホル
ム及び2N―塩酸水と共に振る。水相を単離し、
2N―水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ク
ロロホルムで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発乾
涸させ、残渣を展開剤としてメタノール中の水酸
化アンモニウム水溶液（比重0.89）の2V％／Ｖ
溶液を使用してシリカゲルプレート（キーゼルゲ
ルGF254）上でクロマトグラフイ―処理する。相
応するフラクシヨンを単離し、エタノールに溶か
し、過剰量のエーテル性臭化水素溶液で処理す
る。混合物を蒸発乾涸させ、残渣をイソプロパノ
ールから結晶させる。こうして６―（２，６―ジ
クロルフエニル）―２，３，６，７―テトラヒド
ロ―5H―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール臭
化水素酸塩が得られる。融点297〜299℃。 例 10 １―β―アミノエチル―４―（２，６―ジクロ
ルフエニル）―ピロリジン―２―オン（0.7ｇ）
とオキシ塩化燐（10ml）との混合物を実験室温度
で18時間撹拌し、過剰のオキシ塩化燐を蒸発処理
により除去する。トリエチルアミン（0.5ml）
を、エタノール（10ml）中の残渣の溶液に加え、
混合物を還流下に30分間加熱し、次いで蒸発乾涸
させる。残渣をクロロホルム及び2N―水酸化ナ
トリウム水溶液と共に振り、クロロホルム相を単
離し、乾燥し、蒸発乾涸させる。残渣をエタノー
ルに溶かし、過剰量のエーテル性臭化水素溶液を
加える。混合物を蒸発乾涸させ、こうして得られ
た臭化水素酸塩をイソプロパノールから結晶させ
る。こうして６―（２，６―ジクロルフエニル）
―２，３，６，７―テトラヒドロ―5H―ピロロ
〔１，２―ａ〕イミダゾール臭化水素酸塩が得ら
れる。融点297〜299℃。 出発物質として使用した１―β―アミノエチル
―４―（２，６―ジクロルフエニル）ピロリジン
―２―オンは次のようにして得るこができる。 メタノール（10ml）を、新たに製造されたトル
エン（75ml）中のナトリウム（0.575ｇ）の撹拌
懸濁液（これは窒素雰囲気に保つ）に加え、過剰
のメタノールを共沸蒸留により除去する。４―
（２，６―ジクロルフエニル）ピロリジン―２―
オン（5.75ｇ）を加え、共沸蒸留を更に30分間続
ける。混合物を撹拌し、実験室温度に冷却し、ク
ロルアセトニトリル（2.08ｇ）を10分間に滴加
し、混合物を実験室温度で18時間撹拌する。水
（75ml）を加え、十分量の酢酸エチルを加えて２
つの澄明な相を形成せしめる。有機相を単離し、
水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾涸させる。
残渣をメタノール（100ml）に溶かし、溶液をラ
ネ―・ニツケル触媒（1.0ｇ）の存在で実験室温
度及び大気圧で、水素の吸収が止むまで水素と共
に振る。混合物を過し、液を蒸発乾涸させ、
残渣をクロロホルム（100ml）に溶かす。溶液を
2N―塩酸水で３回（毎回25ml）抽出し、合した
抽出物を2N―水酸化ナトリウム水溶液で塩基性
にする。混合物をクロロホルムで２回（毎回50
ml）で抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発乾涸
させる。残渣をエタノールと酢酸エチルとの混合
物から結晶させると、１―β―アミノエチル―４
―（２，６―ジクロルフエニル）ピロリジン―２
―オンが得られる。融点128〜130℃。 例 11 ２―（γ―クロル―β―２，６―ジクロルフエ
ニルプロピル）―１―イミダゾリン臭化水素酸塩
（0.4ｇ）と、無水重炭酸ナトリウム（0.1ｇ）、イ
ソプロパノール（20ml）との混合物を還流下に４
時間加熱し、蒸発乾涸させる。残渣をクロロホル
ム（10ml）及び2N―水酸化ナトリウム水溶液と
共に振り、水相を単離し、クロロホルムで３回
（毎回10ml）抽出する。合したクロロホルム溶液
を水（10ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発刊乾涸さ
せ、残渣をエタノールに溶かす。過剰量のエーテ
ル性臭化水素溶液を加え、混合物を蒸発乾涸さ
せ、固体残渣をエタノールから結晶させる。こう
して６―（２，６―ジクロルフエニル）―２，
３，６，７―テトラヒドロ―5H―ピロロ〔１，
２―ａ〕イミダゾール臭化水素酸塩が得られる。
融点297〜299℃。 出発物質として使用した２―（γ―クロル―β
―２，６ジクロルフエニルプロピル）―１―イミ
ダゾリン臭化水素酸塩は次のようにして得ること
ができる： ４―（２，６―ジクロルフエニル）ピロリジン
―２―オン（1.0ｇ）と、濃塩酸水（10ml）と、
水（10ml）とから成る混合物を還流下に８時間加
熱し、次いで減圧下に蒸発乾涸させる。残渣をイ
ソプロパノールから結晶させると、４―アミノ―
３―（２，６―ジクロルフエニル）酪酸塩酸塩が
得られる。融点105〜115℃（分解）。 上記化合物（20ｇ）と、（150ml）と、氷酢酸
（50ml）とから成る混合物を撹拌し、−12℃に冷却
し、水（30ml）中の亜硝酸ナトリウム（12ｇ）の
溶液を、混合物の温度が−10℃を越えないような
割合で滴加する。混合物を−10℃で更に30分間保
ち、更に１時間に渡つて実験室温度にし、次いで
酢酸エチルで４回（毎回75ml）抽出する。合した
抽出物を希水酸化アンモニウム水溶液で、次いで
2N―塩酸水で、最後に水で洗浄し、乾燥し、蒸
発乾涸させる。残渣は４―（２，６―ジクロルフ
エニル）テトラヒドロフラン―２―オンから成
り、更に精製することなく使用される。 上記化合物（４ｇ）とエチレンジアミン（15
ml）との混合物を95〜100℃で15分間加熱し、次
いで減圧下に蒸発乾涸させる。残渣を、これが固
化するまでシクロヘキサン（50ml）と撹拌し、シ
クロヘキサンをデカンテーシヨン除去し、固体残
渣を沸騰酢酸エチル（300ml）に溶かす。溶液を
過し、液を蒸留により130mlに濃縮し、次い
で冷却する。混合物を過すると、固体残渣とし
てＮ―β―アミノエチル―３―（２，６―ジクロ
ルフエニル）―４―ヒドロキシブチラミドが得ら
れる。融点127〜129℃。 上記化合物（1.0ｇ）とオキシ塩化燐（20ml）
との混合物を95〜100℃で40分間加熱し、次いで
減圧下に、最終的には40℃で高真空下に蒸発乾涸
させて最後の痕跡分のオキシ塩化燐を除去する。
残渣をエタノール（50ml）に溶かし、十分量のト
リエチルアミンを加えて、溶液を中性化し、混合
物を実験室温度で18時間保ち、次いでクロロホル
ムと2N―水酸化ナトリウム水溶液との間に分配
させる。水相を単離し、クロロホルムで３回抽出
し、合したクロロホルム溶液を乾燥し、減圧下
に、最終的には高真空下で蒸発乾涸させて最後の
痕跡分のトリエチルアミンを除去する。残渣をエ
タノールに溶かし、過剰量のエーテル性臭化水素
溶液を加え、混合物を蒸発乾涸させる。固体残渣
をエタノールとエーテルとの混合物から結晶させ
ると、２―（γ―クロル―β―２，６―ジクロル
フエニルプロピル）―１―イミダゾリン臭化水素
酸塩が得られる。融点233〜236℃。 例 12 ヘキサン（7.15ml）中のｎ―ブチル―リチウム
の1.6モルの溶液を−40℃で窒素雰囲気下に保つ
た無水テトラヒドロフラン（15ml）中のジ―イソ
プロピルアミン（1.52ml）の溶液に加える。20分
後、混合物を−60℃に冷却し、テトラヒドロフラ
ン（10ml）中の３―（β―クロル―β―２，６―
ジクロルフエニルエチル）―２―メチル―１―イ
ミダゾリン（2.91ｇ）の溶液を加える。混合物を
−10℃にまで加温し、この温度で２時間保ち、次
いで氷（200ｇ）に注ぐ。混合物をエーテルで抽
出し、エーテル性抽出物を乾燥し、飽和エーテル
性蓚酸溶液で処理する。混合物を過し、固体生
成物をエタノールと酢酸エチルとの混合物から結
晶させる。こうして６―（２，６―ジクロルフエ
ニル）―２，３，６，７―テトラヒドロ―5H―
ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール酸性蓚酸塩が
得られる。融点199〜200℃。 出発物質として使用した３―（β―クロル―β
―２，６―ジクロルフエニルエチル）―２―メチ
ル―１―イミダゾリンは次のようにして得ること
ができる： 沃化トリメチルスルホキソニウム（150ｇ）
を、無水ジメチルスルホキシド（375ml）中の、
鉱油（25ml）中の水素化ナトリウム65w％／ｗの
撹拌懸濁液に窒素雰囲気下に加える。１時間後無
水ジメチルスルホキシド（450ml）中の２，６―
ジクロルベンズアルデヒド（105ｇ）の溶液を、
温度が18℃を越えないような割合で加える。混合
物を更に30分間撹拌し、次いで氷と水との混合物
（２）に注ぐ。混合物をエーテルで３固抽出
し、合した抽出物を乾燥し、蒸発乾涸させる。残
渣を蒸留すると、２，６―ジクロルスチレンオキ
シドが得られる。沸点74〜80℃／0.15mmHg、融
点50〜52℃。 上記化合物（56.7ｇ）とエチレンジアミン
（180ｇ）との混合物を90℃で18時間加熱し、次い
で減圧下に蒸発乾涸させる。残渣をクロロホルム
に溶かし、溶液を過し、液を減圧下に蒸発乾
燥させる。エチルアセトイミデート塩酸塩（37.1
ｇ）を、エタノール（300ml）中の２―（β―ア
ミノエチルアミノ）―１―（２，６―ジクロルフ
エニル）エタノールから成る残渣の溶液に加え、
混合物を還流下に2.5時間加熱し、次いで減圧下
に蒸発乾涸させる。残渣をエーテルで３回（毎回
100ml）撹拌し、エーテル性溶液を除去し、固体
残渣をイソプロパノールから結晶させる。こうし
て３―（β―２，６―ジクロルフエニル―β―ヒ
ドロキシエチル）―２―メチル―１―イミダゾリ
ン塩酸塩が得られる。融点221〜222℃。 上記化合物（15ｇ）と塩化チオニル（75ml）と
の混合物を実験室温度で18時間保ち、次いで減圧
下に蒸発乾涸させる。残渣をエーテルで紛砕し、
次いでイソプロパノールとエーテルとの混合物か
ら結晶させる。こうして３―（β―クロル―β―
２，６―ジクロルフエニルエチル）―２―メチル
―１―イミダゾリン塩酸塩が得られる。融点161
℃。遊離塩基は使用に先立ち常法で塩酸塩から分
離される。 例 13 無水炭酸カリウム（0.35ｇ）を、メタノール
（３ml）中の６―（２，６―ジクロルフエニル）
―７―エトキシカルボニル―２，３，５，６―テ
トラヒドロ―1H―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダ
ゾール（0.09ｇ）の溶液に加え、混合物を還流下
に90分間加熱し、次いで蒸発乾涸させる。残渣を
水に溶かし、溶液を2N―塩酸水でPH８に調整
し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸
発乾涸させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、過剰量
のエーテル性臭化水素で処理する。混合物を蒸発
乾涸させ、残渣をイソプロパノールから結晶させ
る。こうして６―（２，６―ジクロルフエニル）
―２，３，６，７―テトラヒドロ―5E―ピロロ
〔１，２―ａ〕―イミダゾール臭化水素酸塩が得
られる。融点297〜299℃。 出発物質として使用した６―（２，６―ジクロ
ルフエニル）―７―エトキシカルボニル―２，
３，５，６―テトラヒドロ―1H―ピロロ〔１，
２―ａ〕イミダゾールは次のようにして得ること
ができる： ２―（β―アミノエチルアミノ）―１―（２，
６―ジクロルフエニル）エタノール（2.49ｇ）、
イソプロピル（２―エトキシカルボニル）アセト
イミデート塩酸塩（2.5ｇ）及びエタノール（20
ml）の混合物を実験室温度で２時間撹拌し、次い
で過し、液を減圧下に蒸発乾涸させる。残渣
を2N―塩酸水に溶かし、溶液をエーテルで洗浄
し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にする。溶
液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発
乾涸させる。こうして固体残渣としてエチル１―
（β―２，６―ジクロルフエニル―β―ヒドロキ
シエチル）イミダゾリジン―２―イリデン酢酸塩
が得られる。融点102〜105℃。 メタンスルホニルクロリド（0.172ml）を５分
間に、上記化合物（0.68ｇ）、トリエチルアミン
（0.42ml）及び塩化メチレン（10ml）の撹拌混合
物に滴加し、これを５℃に冷却し、混合物を更に
５分間撹拌し、次いで氷冷水で２回洗浄し、乾燥
し、蒸発乾涸させる。残渣をジメチルホルムアミ
ド（３ml）に溶かし、溶液をジメチルホルムアミ
ド（３ml）中の水素化ナトリウム（0.15ｇ）の撹
拌懸濁液に滴加する。混合物を実験室温度で１時
間、次いで60℃で１時間撹拌し、次いで水中に注
ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合した
抽出物を乾燥し、蒸発乾涸させ、残渣を、展開剤
としてトルエン：酢酸エチル：トリエチルアミン
の６：３：1v／ｖ／ｖ混合物を使用しながらシ
リカゲルプレート上での薄層クロマトグラフイー
により精製する。こうして６―（２，６―ジクロ
ルフエニル）―７―エトキシカルボニル―２，
３，５，６―テトラヒドロ―1H―ピロロ〔１，
２―ａ〕イミダゾールが得られる。融点109〜112
℃。 例 14 水（70ml）中の６―（２，６―ジクロル―３―
ニトロフエニル）―２，３，６，７―テトラヒド
ロ―5H―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール臭
化水素酸塩（2.3ｇ）の溶液を、水素の吸収が止
むまで、ラネーニツケル触媒（0.5ｇ）の存在に
おいて実験室温度及び大気圧で水素と共に振る。
混合物を過し、液を蒸発乾涸し、残渣を熱エ
タノール（200ml）に溶かす。溶液を蒸留により
20mlに濃縮し、次いで冷却し、過する。こうし
て固体残渣として６―（３―アミノ―２，６―ジ
クロルフエニル）―２，３，６，７―テトラヒド
ロ―5H―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール臭
化水素酸塩が得られる。融点275〜277℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中R1，R2，R3，R4及びR5は同一又は異な
    るものであつてよく、各々は水素原子又は炭素原
    子数最高４のアルキル基を表わし、Arは、ハロ
    ゲン原子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオルメ
    チル基及び炭素原子数最高６のアルキル及びアル
    コキシ基から選択した１個、２個又は３個の置換
    分を有していてもよいフエニル、、ナフチル、チ
    エニル核を表わす〕の新規６―アリール―ピロロ
    〔１，２―ａ〕イミダゾール誘導体又はその酸付
    加塩。 ２ 式中、R1，R2，R3及びR5は同一又は異なる
    ものであつてよく、水素原子又はメチル基を表わ
    し、R4は水素原子又はメチル基を表わし、Arは
    フエニル、ナフチル、チエニル基（これらは、非
    置換であるか又はハロゲン原子、アミノ基、ニト
    ロ基、トリフルオルメチル基、炭素原子数最高６
    のアルキル及びアルコキシ基から選択した置換分
    １個、２個又は３個を有していてよい）を表わす
    化合物である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物又はその酸付加塩。 ３ Ar中の１個、２個又は３個の場合による置
    換分は、弗素、塩素及び臭素原子及びアミノ、ニ
    トロ、トリフルオルメチル、メチル、エチル、メ
    トキシ及びエトキシ基から選択した化合物であ
    る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 式中、R1，R2，R3，R4及びR5は同一又は異
    なるものであつてよく、各々は水素原子又は炭素
    原子数最高４のアルキル基を表わし、Arは、ハ
    ロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオル
    メチル基及び炭素原子数最高６のアルキル及びア
    ルコキシ基から選択した１個、２個又は３個の置
    換分を有していてよいフエニル、ナフチル、チエ
    ニル核を表わす化合物である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物又はその酸付加塩。 ５ 式中、R1，R2，R3，R4及びR5は同一又は異
    なるものであつてよく、各々は、水素原子又はメ
    チル基を表わし、Arは非置換であつてよいか又
    は弗素、塩素及び臭素原子、ニトロ基、トリフル
    オルメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基
    及びエトキシ基から選択した１個、２個又は３個
    の置換分を有していてよいフエニル、ナフチル、
    チエニル核を表わす化合物である、特許請求の範
    囲第４項記載の化合物。 ６ 式中、R1，R2，R3，R4及びR5は、すべて水
    素原子を表わし、Arは２位に１個の置換分（こ
    れは弗素、塩素又は臭素原子又は炭素原子数最高
    ４のアルキル基である）を有し、６位に１個の置
    換分（これは弗素、塩素又は臭素原子、トリフル
    オルメチル基又は炭素原子数最高４のアルキル又
    はアルコキシ基である）を有し、かつ場合により
    ３位に１個の置換分（これは弗素、塩素又は臭素
    原子、アミノ基又は炭素原子数最高４にアルキル
    又はアルコキシ基である）を有していてよいフエ
    ニル基を表わす化合物である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物又はその酸付加塩。 ７ 式中、R1，R2，R3，R4及びR5はすべて水素
    原子を表わし、Arは２位に１個の置換分（これ
    は弗素、塩素又は臭素原子又は炭素原子数最高４
    のアルキル基である）を有する１―ナフチル基を
    表わす化合物である、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物又はその酸付加塩。 ８ 式中、R1，R2，R3及びR5はすべて水素原子
    を表わし、Arはフエニル基を表わし、R4はフエ
    ニル核の２位の置換分と一緒になつてエチレン基
    を形成し、このフエニル基Arは、場合により３
    位又は６位にもう１個の置換分（これは弗素、塩
    素又は臭素原子、トリフルオルメチル基及び炭素
    原子数最高４のアルキル及びアルコキシ基であ
    る）を有していてよい化合物である、特許請求の
    範囲第１項記載の化合物又はその酸付加塩。 ９ 式中、R1，R2，R3，R4及びR5はすべて水素
    を表わし、Arは２位に１個の塩素又はメチル置
    換分を有し、かつ６位に１個の弗素、塩素、臭
    素、トリフルオルメチル、メチル又はメトキシ置
    換分を有するフエニル基を表わす化合物である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその酸付
    加塩。 １０ ６―（２，６―ジクロルフエニル）―２，
    ３，６，７―テトラヒドロ―5H―ピロロ〔１，
    ２―ａ〕イミダゾール又はその酸付加塩である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその酸付
    加塩。 １１ ６―（２―クロル―６―フルオルフエニ
    ル）―２，３，６，７―テトラヒドロ―5H―ピ
    ロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール又はその酸付加
    塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物又
    はその酸付加塩。 １２ 塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硫
    酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリ
    チル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、β―ナフト
    エ酸塩、アジピン酸塩又は１，１―メチレン―ビ
    ス―（２―ヒドロキシ―３―ナフトエ酸塩）又は
    スルホン化されたポリスチレン樹脂から誘導した
    塩である、特許請求の範囲第１項から第１１項ま
    でのいずれか１項に記載の化合物の酸付加塩。 １３ 式： 〔式中R1，R2，R3，R4及びR5は同一又は異な
    るものであつてよく、各々は水素原子又は炭素原
    子数最高４のアルキル基を表わし、Arはハロゲ
    ン原子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオルメチ
    ル基及び炭素原子数最高６のアルキル及びアルコ
    キシ基から選択した１個、２個又は３個の置換分
    を有していてよいフエニル、ナフチル又はチエニ
    ル核を表わす〕の新規６―アリール―ピロロ
    〔１，２―ａ〕イミダゾール誘導体又はその酸付
    加塩を製造するために、式：
    【式】又は 【式】又は 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4及びR5は前記のも
    のを表わし、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ基及びス
    ルホニルオキシ基より選んだ置換しうる基を表わ
    す〕の化合物を弱酸性条件下に高めた温度で閉環
    させ、その後、ラセミ化合物をその光学的に活性
    な光学対掌体に分割してもよく、かつその後、遊
    離塩基の形の化合物を酸と反応させてその酸付加
    塩に変じてもよいことを特徴とする、新規６―ア
    リール―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール誘導
    体又はその酸付加塩の製法。 １４ 式中のArは２，６―ジクロルフエニル又
    は２―クロル―６―フルオル―フエニルであり、
    R1，R2，R3，R4及びR5はすべて水素である出発
    物質を使用する、特許請求の範囲第１３項記載の
    方法。 １５ 式： 〔式中R1，R2，R3，R4及びR5は同一又は異な
    るものであつてよく、各々は水素原子又は炭素原
    子数最高４のアルキル基を表わし、Arはハロゲ
    ン原子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオルメチ
    ル基及び炭素原子数最高６のアルキル及びアルコ
    キシ基から選択した１個、２個又は３個の置換分
    を有していてよいフエニル、ナフチル又はチエニ
    ル核を表わす〕の新規６―アリール―ピロロ
    〔１，２―ａ〕イミダゾール誘導体又はその酸付
    加塩を製造するために、式： 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4及びR5は前記のも
    のを表わす〕の化合物を酸性条件下に室温で閉環
    させその後、ラセミ化合物をその光学的に活性な
    光学対掌体に分割してもよく、かつその後、遊離
    塩基の形の化合物を酸と反応させてその酸付加塩
    に変じてもよいことを特徴とする、新規６―アリ
    ール―ピロロ〔１，２―ａ〕イミダゾール誘導体
    又はその酸付加塩の製法。 １６ 式中のArは２，６―ジクロルフエニル又
    は２―クロル―６―フルオル―フエニルであり、
    R1，R2，R3，R4及びR5はすべて水素である出発
    物質を使用する、特許請求の範囲第１５項記載の
    方法。 １７ 式： 〔式中R1，R2，R3，R4及びR5は同一又は異な
    るものであつてよく、各々は水素原子又は炭素原
    子数最高４のアルキル基を表わし、Arは、ハロ
    ゲン原子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオルメ
    チル基及び炭素原子数最高６のアルキル及びアル
    コキシ基から選択した１個、２個又は３個の置換
    分を有していてよいフエニル、ナフチル又はチエ
    ニル核を表わす〕の新規６―アリール―ピロロ
    〔１，２―ａ〕イミダゾール誘導体又はその酸付
    加塩を製造するために、 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4及びR5は前記のも
    のを表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の化合
    物を塩基性条件下に閉環させ、その後、ラセミ化
    合物をその光学的に活性な光学対掌体に分割して
    もよく、かつその後、遊離塩基の形の化合物を酸
    と反応させてその酸付加塩に変じてもよいことを
    特徴とする、新規６―アリール―ピロロ〔１，２
    ―ａ〕イミダゾール誘導体又はその酸付加塩の製
    法。 １８ 式中のArは２，６―ジクロルフエニル又
    は２―クロル―６―フルオル―フエニルであり、
    R1，R2，R3，R4及びR5はすべて水素である出発
    物質を使用する、特許請求の範囲第１７項記載の
    方法。 １９ 式： 〔式中R1，R2，R3，R4及びR5は同一又は異な
    るものであつてよく、各々は水素原子又は炭素原
    子数最高４のアルキル基を表わし、Arは、ハロ
    ゲン原子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオルメ
    チル基及び炭素原子数最高６のアルキル及びアル
    コキシ基から選択した１個、２個又は３個の置換
    分を有していてよいフエニル、ナフチル又はチエ
    ニル核を表わす〕の新規６―アリール―ピロロ
    〔１，２―ａ〕イミダゾール誘導体又はその酸付
    加塩を製造するために、式： 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4及びR5は前記のも
    のを表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす〕の化合
    物を強塩基性条件下に閉環させその後、ラセミ化
    合物をその光学的に活性な光学対掌体に分割して
    もよく、かつその後、遊離塩基の形の化合物を酸
    と反応させてその酸付加塩に変じてもよいことを
    特徴とする、新規６―アリール―ピロロ〔１，２
    ―ａ〕イミダゾール誘導体又はその酸付加塩の製
    法。 ２０ 式中のArは２，６―ジクロルフエニル又
    は２―クロル―６―フルオル―フエニルであり、
    R1，R2，R3，R4及びR5はすべて水素である出発
    物質を使用する、特許請求の範囲第１９項記載の
    方法。 ２１ 式： 〔式中R1，R2，R3，R4及びR5は同一又は異な
    るものであつてよく、各々は水素原子又は炭素原
    子数最高４のアルキル基を表わし、Arは、ハロ
    ゲン原子、アミノ基、ニトロ基、トリフルオルメ
    チル基及び炭素原子数最高６のアルキル及びアル
    コキシ基から選択した１個、２個又は３個の置換
    分を有していてよいフエニル、ナフチル又はチエ
    ニル核を表わす〕の新規６―アリール―ピロロ
    〔１，２―ａ〕イミダゾール誘導体又はその酸付
    加塩を製造するために、式：
    【式】又は 【式】 〔式中Ar，R1，R2，R3，R4及びR5は前記のも
    のを表わし、R6は炭素原子数最高６のアルキル
    基を表わす〕のエステルを塩基の存在で、アルコ
    ール又は含水アルコール中で加水分解しかつ脱カ
    ルボキシル化させ、その後、ラセミ化合物をその
    光学的に活性な光学対掌体に分割してもよく、か
    つその後、遊離塩基の形の化合物を酸と反応させ
    てその酸付加塩に変じてもよいことを特徴とす
    る、新規６―アリール―ピロロ〔１，２―ａ〕イ
    ミダゾール誘導体又はその酸付加塩の製法。 ２２ 式中のArは２，６―ジクロルフエニル又
    は２―クロル―６―フルオル―フエニルであり、
    R1，R2，R3，R4及びR5はすべて水素である出発
    物質を使用する、特許請求の範囲第２１項記載の
    方法。
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