DK142325B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-aryl-pyrrol(1,2-a)imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-aryl-pyrrol(1,2-a)imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK142325B
DK142325B DK32276AA DK32276A DK142325B DK 142325 B DK142325 B DK 142325B DK 32276A A DK32276A A DK 32276AA DK 32276 A DK32276 A DK 32276A DK 142325 B DK142325 B DK 142325B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
dichlorophenyl
solution
pyrrole
evaporated
Prior art date
Application number
DK32276AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK32276A (da
DK142325C (da
Inventor
Andrew Shaw
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of DK32276A publication Critical patent/DK32276A/da
Publication of DK142325B publication Critical patent/DK142325B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK142325C publication Critical patent/DK142325C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/53—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT
DANMARK (61> ,nt-c'·3 c 07 D 487/04 «(21) Ansøgning nr. 322/76 (22) Indleveret den 27» ^9^6 (24) Løbsdag 27· jan. 1976
(44) Ansøgningen fremlagt og i 4- 1 o RO
fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den · 3 · OK.Z · I you
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Pnontet bageret fra den
31. jan. 1975, 4303/75, OB
(71) IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED, Thames House North, Mi lihank, "London SW1P 4QG, GB.
(72) Opfinder: Andrew Shaw, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire, GB.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Firmaet Chas. Hude._________ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-aryl-pyrrol (1,2-a)imIda== zolderivater eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-aryl-pyrrol[1,2-a]imidazolderivater, som har antihypertensiv virkning.
De omhandlede forbindelser har den almene formel: r3v. / R2
Ar^ \ R1 R5 2 142325 12 3 5 hvori R , R , R og R , som kan være ens eller forskellige, hver betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med indtil 4 carbon= atomer, og hvori R^ enten betyder hydrogen eller en alkylgruppe med indtil 4 carbonatomer, og Ar en phenyl-, naphthyl-, thienyl-, pyri= dyl- eller furylkerne, der kan være usubstitueret eller bære en, to eller tre substituenter valgt blandt halogenatomer, amino-, nitro-og trifluormethylgrupper, og alkyl-, alkoxy-, acylamino- og dialkyl= aminogrupper, hver med indtil 6 carbonatomer, eller hvori Ar betyder en kerne som ovenfor defineret bærende en substituent i nabostillingen til bindingspositionen, hvilken substituent sammen med substituen-4 ten R danner en alkylengruppe med indtil 3 carbonatomer, hvilken kerne Ar eventuelt kan bære en eller flere yderligere substituenter som ovenfor defineret«
Det vil fremgå, at de omhandlede forbindelser har mindst ét asymmetrisk carbonatom, nemlig carbonatomet i 6-stillingen på pyrrol[1,2-a]-imidazolen, der nummereres som følger: 4 5 -N-13 6 \/^N/2 7 1 og at forbindelsen kan have mere end ét asymmetrisk carbonatom, hvis én af substituenterne R , R , R og R står for en alkylgruppe. Forbindelsen vil derfor eksistere i mindst én racemisk og mindst ét par optisk aktive former. Det vil forstås, at opfindelsen omfatter fremstilling af den racemiske form og hvilke som helst optisk aktive former, som har antihypertensiv virkning, idet det er et spørgsmål om almindelig viden, hvorledes en racemisk forbindelse kan spaltes i sine optisk aktive former, og hvorledes den antihypertensive virkning af en bestemt form kan måles.
En mulig betydning af R^, R^, R^, R^ eller R^, når symbolerne står for en alkylgruppe, er f.eks. methylgruppen.
Bestemte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen beskrives i det følgende i eksemplerne. En særlig foretrukken specifik forbindelse er 6-(2,6-dichlorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[1,2-a]- 3 142325 imidazol eller 6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol-[1,2-a]imidazol eller et syreadditionssalt deraf.
Et eksempel på syreadditionssalt af en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen er f.eks. et salt afledt af en uorganisk syre, f.eks. et hydrochlorid, hydrobromid, phosphat eller sulfat, eller et salt afledt af en organisk syre, f.eks. et oxalat, lactat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, fi-naphthoat, adipat eller 1,1-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthdat), eller et salt afledt af en sur, syntetisk harpiks, f.eks. en sulfoneret polystyrenharpiks.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man enten (a) cykliserer en forbindelse med formlen V? \ 5 '-ijTH cprx d) R5 eller R3 5 x-N CHR λ JJA1 «« R5 eller
JpLyf \ (III) R β5 Vhr1 eller 4 142325
r3 ? 1 N-—N-CHR-CHR
Ar. I I (IV) R5 eller CHR3-X ^b2 I HN-
Ar CR4 I (V)
^ CHR^^ N
eller R2 R3CH—:-N ^ (VI, X 15 hvori R3,, R2, R3, R4, R3 og Ar har den ovenfor angivne betydning, og X betegner et halogenatom, hydroxygruppen eller en sulfonyloxygruppe, eller (b) hydrolyserer og decarboxylerer en ester med formlen: <· /r2 < /r2 -N-f >-N-f
Ar. I eller Ar. I
«^>0 , Rl r4>V^ N >vr1 R3'COOR6 T 6 η
COOR
(VII) (VIII) hvori R1, R2, R3, R4, R3 og Ar har den ovenfor angivne betydning, og
C
R betyder en alkylgruppe med indtil 6 carbonatomer, hvorefter en opnået forbindelse, hvori Ar bærer en nitrosubstituent, om ønsket reduceres til den tilsvarende forbindelse, hvori Ar bærer en amino- 5 142325 substituent, hvorefter en racemisk forbindelse om ønsket opspaltes i sine optisk aktive enantiomorfe former, og hvorefter en forbindelse i fri baseform om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf ved omsætning med en syre.
Når X er et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, udføres reaktionen fortrinsvis under basiske betingelser, f.eks. 1 nærværelse af et alka= limetalcarbonat eller -bicarbonat. Når X er en hydroxygruppe, udføres reaktionen fortrinsvis under sure betingelser ved forøget temperatur. Når der benyttes et aziridin-udgangsmateriale, udføres reaktionen fortrinsvis under svagt sure betingelser ved en forøget temperatur.
Udgangsmaterialet kan opnås ved omsætning af et pyrrolinderivat med formlen R3 "--- 3 4 5 hvori Ar, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og Z står for en fjemelig gruppe, med en forbindelse med formlen /T2 H2N-CHR1-CHR2-X eller HN--CHR1 1 2 hvori R , R og X har de ovenfor anførte betydninger. Z kan f.eks. være et halogenatom eller en alkoxy- eller alkylthiogruppe, f.eks. ethoxygruppen eller methylthiogruppen, og pyrrolinderivatet kan selv opnås på konventionel måde ved omsætning af en forbindelse med formlen Z-H, hvori Z har den ovennævnte betydning, under sure betingelser med et pyrrolidinonderivat med formlen
Vt R5 6 142325 3 4 5 hvori Ar, R , R og R har de ovenfor anførte betydninger. Den sidstnævnte forbindelse, hvori Ar er phenyl eller substitueret phenyl, og 3 Zj. 5 R , R og R alle er hydrogenatomer, kendes fra britisk patentskrift nr. 1.140.188 og fra forskellige deri anførte trykskrifter, og andre forbindelser af denne type kan fremstilles på analog måde. Detaljerede syntetiske fremgangsmåder til fremstilling af disse mellemprodukter beskrives i det følgende i eksemplerne.
Udgangsmaterialet kan endvidere opnås ved omsætning af et pyrrolidinon-derivat med den ovennævnte formel med en forbindelse med formlen CHR2
1 2 /\ 1 H2N-CHRX-CHR -X eller HN-UHRX
Ί P 1 hvori R , R og X har de ovenfor anførte betydninger. Når R står for et hydrogenatom, kan udgangsmaterialet alternativt opnås ved omsætning af det nævnte pyrrolidinonderivat med en forbindelse med formlen p p CN-CHR -X, hvori R og X har de ovenfor anførte betydninger, efterfulgt af reduktion af cyanogruppen.
Når X er et halogenatom, udføres reaktionen fortrinsvis under basiske betingelser, f.eks. i nærværelse af et alkalimetalcarbonat eller -bi= carbonat.
Cykliseringen udføres fortrinsvis ved hjælp af en stærk base, f.eks. lithium-di-isopropylamid eller natriumhydrid.
Hydrolysen kan udføres i nærværelse af en base, f.eks. et alkalimetal= carbonat, under alkoholiske eller vandige alkoholiske betingelser, og decarboxyleringen og om ønsket omlejringen af dobbeltbindingen finder derpå sted spontant.
Det må forstås, at en ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse, hvori substituenten Ar bærer en nitrosubstituent, ved hjælp af reduktion kan omdannes til den tilsvarende forbindelse ifølge opfindelsen, hvori Ar bærer en aminosubstituent.
Optisk aktive enantiomorphe former for forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen kan opnås ved spaltning på konventionel måde af den tilsvarende racemiske forbindelse. En fremgangsmåde ifølge opfindelsen kan alternativt udføres under anvendelse af optisk aktive udgangsmaterialer.
7 142325
Opfindelsen fremstillet ifølge opfindelsen i fri baseform kan omdannes til et syreadditionssalt deraf ved omsætning med en syre på konventionel måde.
Som anført ovenfor har forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen antihypertensiv virkning. Dette kan demonstreres ved forbindelsens virkning efter oral eller intravenøs administration, idet forbindelsen sænker blodtrykket hos renalhypertensive hunde eller rotter, som -er standardforsøgsdyr til måling af antihypertensiv virkning. Forbindelsen er også effektiv til sænkning af blodtrykket hos en hund, når den administreres direkte i hundens laterale hjernehulrum. Ved en dosis af forbindelsen, som frembringer effektiv blodtrykssænkning i en hund eller rotte, forekommer ingen symptomer på toksicitet.
Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen er i besiddelse af en kvalitativt lignende type antihypertensiv virkning som den, som det kendte klinisk effektive antihypertensive middel clonidin er i besiddelse af. En foretrukken forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen har imidlertid en meget mindre sedativ virkning end clonidin, og clonidins sedative virkning er en kendt og klinisk uønsket bivirkning ved denne forbindelse.
De antihypertensive og sedative virkninger af et udvalg af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan måles som følger.
Antihypertensiv virkning.
Rotter bedøves med pentobarbiton, og katetre indføres i den højre, ydre halsblodåre og den venstre halspulsåre. Pulsårekateteret kobles i til en transducer til måling af blodtryk, og forsøgsforbindelsen administreres intravenøst i en dosis på 10 eller 20 μg pr. kg legemsvægt. 1 Faldet i diastolisk blodtryk fra begyndelsesværdien til værdien 15 minutter efter administration af forbindelsen aflæses i mm Hg.
Sedativ virkning.
a) Adræthed.
Grupper på 6 mus doseres oralt med forsøgsforbindelsen, og efter 1 time gøres der forsøg på at få hver mus til at stå i 20 sekunder på en stang, der er 40 cm lang og 1 cm i diameter, idet hver mus pla- 8 142325 ceres i det mindste en halelængde fra enden af stangen. Der tillades fire forsøg for hver mus, og antallet af vellykkede forsøg registreres. Det maximale antal points for gruppen er derfor 24. En forbindelse betragtes som aktiv, hvis pointtallet er mindre end eller lig med 13· Dyrene doseres med 0,1, 0,3, 1, 3, 10 og 30 mg pr. kg legemsvægt, og den mindste aktive dosis registreres.
b) Bevægelsesaktivitet.
Grupper på 6 mus doseres oralt med forsøgsforbindelsen, og efter 30 minutter placeres de enkeltvis i bure, der er udstyret med en central, vandret, afsøgende photostråle. Antallet af stråleafbrydelser i de første 45 minutter registreres, og middelprocenten af bevægelsesin-hibering i forhold til middelbevægelsen af ikke-doserede kontroldyr udregnes. En forbindelse betragtes som aktiv, hvis bevægelsesomfanget reduceres med mere end en tredjedel sammenlignet med kontroldyrenes bevægelse. Dyrene doseres med 0,1, 0,3, 1, 3, 10 og 30 mg pr. kg legemsvægt, og den mindste aktive dosis registreres.
-N —-j
Ar
Blodtryksfor- Mindste aktive sedative mindskelse dosis (mg/kg), henholdsvis
Ar (mm Hg) ved doser på adræthed og bevægelses- 10 pg/kg og 30 pg/kg aktivitet 2.6- dichlor= 28 58 3 1 phenyl 2-chlor-6-fluor= 30 35 30 3 phenyl 2-chlor-6- 26 33 methylphenyl 2.6- dimethyl= 15 1 3 phenyl 2.6- dichlor-3- 13 33 1 1 methylphenyl 2-methylnaphth- 19 35 30 3 i-yi__;__ (indan-1)spiro[6- (2,3,6r7-tetrahydro- ^ , SH-pyrrol[1,2-a]imid = ± ± azol11 _____
Clonidin 41 45 0,3 0,1 9 142325
Forbindelsen 6-(2,6-dichlorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[1,2-a]-imidazol, som blev administreret oralt til en hund i 5 dage med en dosis på 250 pg pr. kg legemsvægt hver 4. time, formindskede det sy= stoliske blodtryk fra 152 mm Hg til 125 mm Hg og det diastoliske blodtryk fra 103 mm Hg til 75 mm Hg. Under lignende betingelser formindskede forbindelsen 6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[l,2-a]imidazol det systoliske blodtryk fra 149 mm Hg til 115 mm Hg, og det diastoliske blodtryk fra 109 mm Hg til 65 mm Hg. Et lignende forsøg med clonidin måtte afsluttes efter 24 timer, fordi hunden blev kraftigt beroliget. I begge tilfælde, hvor der blev anvendt forbindelser ifølge opfindelsen, vendte blodtrykkene tilbage til deres oprindelige niveau 3 dage efter ophør af medikamentbehandlingen.
Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen kan administreres til varmblodede dyr, indbefattet mennesker, i form af et pharmaceutisk præparat omfattende som aktiv bestanddel mindst én forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen eller et syreadditionssalt deraf i forbindelse med ' et pharmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en bærer derfor.
Et passende præparat er f.eks. en tablet, en kapsel, en vandig eller olieagtig opløsning eller suspension eller emulsion, en injlcerbar vandig eller olieagtig opløsning eller suspension, et dispergerbart pulver, en spray eller et aerosolpræparat.
Det pharmaceutiske præparat kan foruden forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen indeholde et eller flere lægemidler valgt blandt vasodilator er, f.eks. glyceryltrinitrat, pentaerylthritoltetranitrat og isosorbiddinitrat, diuretica, f.eks. chlorthiazid, eller andre hypotensive midler, f.eks. reserpin, bethanidin og guanethidin, samt β-adrenergisk blokerende midler, f.eks. propanolol.
Ved anvendelse til behandling af hypertension hos mennesker antages det, at forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen vil blive administreret til mennesker i en samlet oral dosis på mellem 0,1 mg og 5 mg dagligt i doser med 6 til 8 timers mellemrum, eller også i en intravenøs dosis på mellem 0,01 mg og 1 mg.
Foretrukne orale dosisformer er tabletter eller kapsler indeholdende mellem 0,1 mg og 1 mg aktiv bestanddel. Forétrukne intravenøse dosisformer er sterile, vandige opløsninger af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen eller af et ikke-toksisk syreadditionssalt deraf, som indeholder mellem 0,05 og 0,1 % vægt/volumen aktiv bestanddel.
142325 10
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler. Eksempel 1
En opløsning af 2-p-bromethylimino-4-(2,6-dichlorphenyl)pyrrolinhydro= bromid (1,8 g) i vand (50 ml) sættes dråbevis ved laboratorietemperatur til en omrørt opløsning af kaliumcarbonat (1,58 g) i vand (50 ml), og blandingen omrøres i 15 minutter efter afsluttet tilsætning og ekstra-heres tre gange med ethylacetat (50 ml hver gang). De forenede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed, og resten opløses i ethylacetat (15 ml). Et overskud af etherisk hydrogenchloridopløsning tilsættes, og blandingen filtreres. Den faste rest krystalliseres fra en blanding af ethanol og ethylacetat, og der opnås således 6-(2,6-dichlorphenyl)- 2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[1,2-a]imidazolhydrochlorid med smeltepunkt 287-288°C.
Det som udgangsmateriale benyttede pyrrolidinderivat kan opnås som følger.
2-bromethylaminhydrobromid (4,1 g) sættes til en opløsning af 4-(2,6-dichlorphenyl)-2-ethoxy-l-pyrrolin (5,2 g) i ethanol (50 ml), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer og inddampes derpå til tørhed. Resten krystalliseres fra ethanol, og der opnås således 2-p-bromethylimino-4-(2,6-dichlorphenyl)pyrrolidinhydrobromid med smeltepunkt 244-246°C.
Eksempel 2
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde gentages med den undtagelse, at 2-β-bromethylimino-4-(2,6-dimethylphenyl)pyrrolidinhydrobromid (smeltepunkt 208-211°C, der er fremstillet ved en lignende fremgangsmåde som det i anden del af eksempel 1 beskrevne ud fra 4-(2,6-dimethyl= phenyl)-2-ethoxy-l-pyrrolin) anvendes som udgangsmateriale. Der opnås således 6-(2,6-dimethylphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[l,2-a]-imidazolhydrochlorid med smeltepunkt 226-227°C.
Eksempel 5
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde gentages med den undtagelse, at det behørige 2-p-bromethylimino-4-arylpyrrolidinhydrobromid anvendes som udgangsmateriel. Der opnås således de i den følgende tabel beskrevne forbindelser.
n 142326 6-aryl-2,3,6,7-tetrahvdro-5H-pyrroir1,2-a]imidazolhydrobromlder.
6-arylgruppe smeltepunkt (°C) krystallisationsop- løsningsmiddel 2-chlorphenyl 169-171 isopropano^/ethyl- acetat 2-brom-6-chlor= 308-310 ethanol/isopropanol phenyl (dekomp.) nSormÆ' ,¾.) ethanol/ethylacetat phenyl e 2.4.6- trichlor= 273-274 isopropanol/ether phenyl 2-chlor-6- 204-206 isopropanol methoxyphenyl 1 2-fluor-6-trl= 223-226 Isopropanol fluormethyl= phenyl 2.6- dichlor-3- 290-292 ethanol nitrophenyl 2.6- dichlor-3- 280-281 isopropanol methylphenyl 2.6- dichlor-3- 237-238 isopropanol methoxyphenyl 2-methylnaphth-l 276-277 ethanol/isopropanol yi 2-chlornaphth-l- 288-290 ethanol yi 4-brom-2,5-di= 267-268 isopropanol methylthien-3-yl 2,5-dimethyl= 234-235 isopropanol/ethyl= thien-3-yl acetat
De forskellige 2-P-bromethylimino-4-arylpyrrolidinhydrobromider, der anvendes som udgangsmaterialer, kan opnås ved en lignende fremgangsmåde som den i anden del af eksempel 1 beskrevne ud fra de behørige 4-aryl-2-ethoxy-l-pyrrolinderivater, og disse forbindelser beskrives i den efterfølgende tabel.
12 U2325 2-g-bromethvlimino-4-arvlpvrrolidinh.ydrobromider.
4-arylgruppe smeltepunkt (°C) krystallisationsop løsningsmiddel 2-chlorphenyl 184-186 ethanol 2-brom-6-chlorphenyl 246-248 (dekomp.) ethanol 2-chlor-6-trifluor= 243-245 isopropanol/ methylphenyl (dekomp.) ethylacetat 2.4.6- trichlorphenyl 243-245 isopropanol/ ethanol 2-ehlor-6-methoxy= 213-215 isopropanol phenyl 2-fluor-6-trifluor= 167-172 methylphenyl 2.6- dichlor-3-nitro= 244-246 ethanol phenyl 2.6- dichlor-3-methyl= 248-250 ethanol phenyl 2.6- dichlor-3- 209-211 isopropanol methoxyphenyl 2-methylnaphth-l-yl 244-226 ethanol 2-chlornaphth-l-yl 237-239 ethanol 4-brom-2,5-dimethyl= 241-242 ethanol thien-3-yl (dekomp.) 2,5-dimethylthien-3-yl 220-222 ethanol
Eksempel 4
En omrørt blanding af 2^-bromethylamino-4-(2,6-dichlorphenyl)-l-pyrrolinhydrobromid (46,35 g), vandfrit natriumbicarbonat (9,3 g) og tør isopropanol (350 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer under udelukkelse af fugt, den varme blanding filtreres, og den faste rest omrøres og opvarmes under tilbagesvaling med tør isopropanol (350 ml) i 1 time. Den varme blanding filtreres, og de forenede iso= propanoIfiltrater inddampes til tørhed under reduceret tryk. Resten opløses i kogende ethanol (200 ml), og opløsningen inddampes til 125 ml 13 142325 og lades køle. Blandingen filtreres, og der opnås således en fast rest 6-(2,6-dichlorpheny1)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[1,2-a]imida= zolhydrobromid med smeltepunkt 297-299°C·
Det som udgangsmateriale benyttede 2-p-bromethylamino-4-(2,6-dichlor== phenyl)-l-pyrrolinhydrobromid kan opnås ud fra 2,6-dichlorbenzaldehyd som følger.
Nitromethan (9,15 g) sættes til en omrørt opløsning af 2,6-dichlor= benzaldehyd (17,6 g) i ethanol (100 ml), som holdes ved -10°C, og en opløsning af kaliumhydroxid (11,2 g) i en blanding af vand (20 ml) og ethanol (30 ml) sættes i løbet af 30 minutter til den kølede opløsning. Blandingen omrøres ved -10°C i yderligere 2 timer, 50 % v/v vandig eddikesyre (25 ml) tilsættes, og blandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk ved en temperatur under 35°C. Resten rystes med ether (100 ml) og vand (100 ml), og etheropløsningen fraskilles, tørres og inddampes til tørhed.
En blanding af den således opnåede l-(2,6-dichlorphenyl)-2-nitroetha= nol (9,45 g), vandfrit natriumacetat (13,2 g) og eddikesyreanhydrid (61,5 g) opvarmes under tilbagesvaling i 5 minutter og udhældes derpå i en omrørt blanding af is og vand (400 ml). Blandingen filtreres, og den faste rest vaskes med vand, tørres og krystalliseres fra ethanol. Der opnås således l-(2,6-dichlorphenyl)-2-nitroethylen med smeltepunkt 62-63°C.
Dimethylmalonat (42 g) og l-(2,6-dichlorphenyl)-2-nitroethylen (66 g) sættes til en omrørt opløsning af natrium (0,3 g) i tør methanol (200 ml), og blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i 3 timer og gøres derefter en smule sur med etherisk hydrogenchloridopløsning. Blandingen holdes ved 0°C i 24 timer og filtreres derpå, og den faste rest krystalliseres fra methanol. Der opnås således methyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-2-methoxycarbonyl-4-nitrobutyrat med smeltepunkt 87-89°C.
En opløsning af ovennævnte ester (95,5 g) i methanol (1 liter) rystes med hydrogen i nærværelse af en Raney-nikkelkatalysator (15 g) ved 50°C og et tryk på 10 atmosfærer, indtil den teoretiske mængde hydro= gen, der kræves til reduktion af nitrogruppen, er blevet absorberet. Blandingen opvarmes til opløsning af udfældet organisk fast stof og 14 142325 filtreres derpå, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk. Resten findeles med iskold methanol, blandingen filtreres, og den faste rest krystalliseres fra methanol. Der opnås således 4-(2,6-dichlorphenyl)-3-methoxycarbonylpyrrolidin-2-on med smeltepunkt 175-177°C.
En omrørt blanding af ovennævnte pyrrolidinon (51,1 g), kaliumhydroxid (20 g) og vand (200 ml) opvarmes til 40°C i 2 timer, hvorefter opløsningen er i det væsentlige afsluttet, og blandingen filtreres. Filtratet symes med koncentreret vandig saltsyre, og blandingen filtreres. Den faste rest, som består af 4-(2,6-dichlorphenyl)-2-oxopyrrolidin- 3-carboxylsyre, vaskes med vand, tørres og formales til et fint pulver. Pulveret opvarmes til 200°C i en strøm af tør nitrogen, indtil gasudviklingen fra det smeltede materiale ophører. Produktet køles, og opløses i kogende ethylacetat (700 ml), den varme opløsning filtreres, og filtratet koncentreres ved inddampning indtil krystallisation begynder. Blandingen køles og filtreres, og det faste produkt krystalliseres fra ethylacetat. Der opnås således 4-(2,6-dichlorphenyl)pyrro= lidin-2-on med smeltepunkt 164-166°C.
En frisk fremstillet opløsning af triethyloxoniumfluorborat i dichlor= methan (50 ml, ca. 0,5 g/ml) sættes i løbet af 15 minutter ved hjælp af en sprøjte til en omrørt opløsning af 4-(2,6-dichlorphenyl)pyrro= lidin-2-on (30 g) i dichlormethan (200 ml), som holdes under nitrogen, og blandingen holdes ved laboratorietemperatur i 18 timer. 50 % vægt/ volumen vandig kaliumcarbonatopløsning (50 ml) tilsættes, og blandingen omrøres i 30 minutter og filtreres derpå. Dichlormethanopløsningen fraskilles fra det vandige lag, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den tilbageværende olie består af 4-(2,6-dichlorphenyl)-2-ethoxy-l-pyrrolin og anvendes uden yderligere rensning.
β-bromethylaminhydrobromid (26,7 g) sættes til en omrørt opløsning af ovennævnte forbindelse (36 g) i tør ethanol (150 ml), og blandingen holdes ved laboratorietemperatur i 18 timer og køles derpå og filtreres. Filtratet koncentreres til 50 ml ved inddampning, ether (50 ml) tilsættes, og blandingen filtreres. De forenede faste rester krystalliseres fra ethanol, og der opnås således 2-P-bromethylamino-4-(2,6-dichlorphenyl)-l-pyrrolinhydrobromid med smeltepunkt 244-246°C.
15 142325
Eksempel 5
Den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde gentages med den undtagelse, at det behørige 2-p-bromethylamino-4-aryl-l-pyrrolinhydrobromid anvendes som udgangsmateriale. Der opnås således de i den følgende tabel beskrevne forbindelser.
6-aryl-2,3.6,7-tetrahydro-5H-pyrroir1,2-a]imidazolhydrobromider.
6-arylgruppe smeltepunkt krystallisationsopløs- __ ningsmiddel 2-chlor-6-methyl= 280-282 ethanol phenyl 2-chlor-6-fluor= 211-213 ethanol/ethylacetat phenyl
De forskellige 2-p-bromethylamino-4-aryl-l-pyrrolinhydrobromider, der anvendes som udgangsmaterialer, kan opnås ved en lignende fremgangsmåde som den i anden del af eksempel 4 beskrevne, og disse forbindelser beskrives i den følgende tabel.
2-3-bromethvlamino-4-arvl-l-pyrrolinhvdromider.
4-arylgruppe smeltepunkt (°C) krystallisationsop løsningsmiddel 2-chlor-6-methyl= 247-250 ethanol phenyl 2-chlor-6-fluor= 214-216 ethanol phenyl
De forskellige mellemprodukter, der anvendes ved fremstilling af 2-iminopyrrolidin- eller 2-amino-l-pyrrolinudgangsmaterialerne, som anvendes i eksemplerne 1 til 5, kan opnås ved lignende fremgangsmåder samt i i de sidste dele af eksempel 4 beskrevne. Disse forbindelser, som er blevet omtalt, er anført i den efterfølgende tabel.
16 142325 ιλ
>»c\l ι~I
ft I Ο- i[\(D(ON W £-
I s C- vOHHiALAHIAO CO
HH i—i HHHHH IHH H
S.r7-J ι | | | I I LA I I I
d H d IA -4 A- LA ΙΑ Η » ^ CO LA CQ
Cd H O [>- vohhlalaoiao 2 S
ΙΟ H HHHHH C^-HH Η -P
_±±__i_ S
i m „S 1 0 H il o -P d CD d fol IA Al VO Al CO O t\l ΙΑ Ί) -4
fAH CO CTv O LA CTi 00 00 H IA 1A
1 >, H HHHHH HHH H
hg i i i i i r iii i >,0 IA OLAO-4t>-Offt-4 Al
L|£i ri CO CTcOIACn l>- 00 H IA IA
cd d O Η HHHH H HHH H
I cd I 4- O Al -4
^ I I
O Al H
O I >>
^ H d-P
>) o cd -p u & u X cd d i>j , _ ^
h i cd-P H IA
R IA O d CD -4 <D -4 l>- IA O 0) O Al
Ο, I >,12 Η VO Η O- ί>- OA Η Η φ H
CD H F? O Η IHI I I I Η I I
-P >, O d O CM O A] A Al O O VO O
H ,d,d-P ^ VO^-’tSlNCriO'-'CO OJ
Q) 4J.-P Η Η H
§ ,2 2 ^ w a s -________
II I
0 CO
d H-'A-
-P H S
d -P -'-'ΙΑ 1 d H id IA oo in ID CD O Al IA Al
Aid) IA d IA -4 VO H H C-- VO IA
I H I d'"'- I I I H I I 1 I
H >> CA ftO 10-4-4 ΟΗσιΗ Η
>,,4 -4 CDO 4 VO IN ^ O VO VO A
d -p bOO H
Cd CD O AI
1 X H
rH ^ ___—————
H
Il II
Η H d
!>-> Η ί>> CD
H rd ΪΑ fd rd >, h -p d -p ft
d H CD HCOCO H
CD di^S >, si B >>
Hdl (Odd d ft d £
!>, o, ,d cd ο ω >, ο -P
d h ft Λ d ,d X d ω
CD [>> d ft H ft Ο H B
G £ OdH drd'H I
ft-P H d Ο Η Ο -P Η IA
Η H CD >i Η H d H CD d · >, >,8 d'Hdi-P ,dS-P d
d Si I CD 1 Ο I Oil O
C -P VO ϋ Ό ΙΌ H VO VO Η CD I ft I VO I H d I lH,d
a d dd I d >1 -P d d >> O
•ho o os od i o g d h HH HH Ο H CD VO H d ω Π
I si d! dJ d d!.d - d! H-g I
VO Ο Ο Ο ,Α O ft -4 OHftvO
. i i i i i - i i 7
Al Al Al Al Al Al CMA1A1 CM
17 . 142325 o • o - Q LP, ii o i
ti I O O
IS- "o CD O *c\] ^ ti
Id CD H -4- LA CD <f ^ CD
HH HC\1HHCT\H t* >>η I I I I I I ti g la oo ca cd -4 o o> ti η) η o cd o 4- 4- cn <1; > y1 10 H CM Η H H „5
^__ g H
A CO o 11 H s 2 s?3 ΐ
So | | VU g °
g G H
I ft 4 C— CNJ H~N >. G
ΙΑ H IH vo vo <r g g
I sL Η Η Η Η h O
Η g I I ' I I I o ,
>, O CM M3 C"- H P H
G Π G IH MD in-d; ga
CO G O H HHH H S
O I CCi 1 H O
o <r o cm _____ g p O I ti ΐ td J· φ Φ
g I I SS
a ‘V* *> 0) H GP 5 ^ -P >i O <0 o o Η G Π G fs £j
CD CO G >, P +C
S I Cti-P CM ^ H , SS
CO CA O G H CD Η H g g I HH H H H t- § §
Η X O I I Η I I I O O
>, O G O O CD O . .
HJJti-P H w H O- m ^ •Ρ-ΡΉ Η Η g g
0) O) £ > P
^ ^ CD ' CD
--- CQ CO
Il HH
0 CD CD
c. Tj Tti .μ G a
ί| Η H
G LA ^ ^
|p H fA O CD G G
CM CD H CD Ch CO , O O
1 Η I I I I I I HH
H >> H CD <1· ,
>,x: H CD CO CD P P
G -P H gg
m CD G G
I CD CD
H G S
_______ H O
H G
G P
I I
cd ω i x li
G XX
Φ Η H
II Η Ή >> h -G co cd X II I P G g
0 O Η ΙΑ H HH
Π! G >, Η I >> _ ^
-PH I t>> G >G t 'G
CD Η Η I CD -P G G
S G i H H CD
1 I £ I .G S p p ΙΑ ΙΆ -P Æ -P h g g
Η I 1 jG -P H "G HH
>> g g a æ i η h
G O O cO a -G ca HH
C HH G Λ P *· P P
Λ Λ H G ω CM g g
Ο H O r—I {>> P S I S G
Ή >1 Η >1 G OH a g g
HG t G -P Η H OH G G
I o I <D CD G! I G >> HH
cD-GcDÆS o la Hi - a - a i i * i ία (Μ (ΛΙ CM CM CM -ti" + * is 142325
De fleste af benzaldehydderivaterne eller analoge forbindelser, som fra begyndelsen anvendes som udgangsmaterialer, er kendte forbindelser.
De forbindelser, der er hidtil ukendte, kan opnås ved metallering og formylering af det behørige benzenderivat eller en analog forbindelse ved en lignende fremgangsmåde som den af Roe et alia, Journal of Medicinal Chemistry, 1968, 11, 814 beskrevne, og karakteriseres som nedenfor anført.
Ar - CHO
Ar smeltepunkt (°C) kogepunkt (°C) 2-chlor-6-tri= fluormethylphenyl 46-52°/1 mm Hg 2,6-dichlor-3- 102-103 methylphenyl 2-chlornaphth-i-yl 76-78 . ?lSrSrth;i£nyl 61-67°/10 ran Hg 2^-dimethylthien- 97-99°/ll ran Hg _____
Eksempel 6
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 gentages med den undtagelse, i at (indan-1)spiro[4-(2-β-bromethylimino)pyrrolidin] hydrobromid an- , vendes som udgangsmateriale. Der opnås således (indan-l)spiro[6-(2,3, i 6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[1,2-a]imidazol)]hydrobromid med smeltepunkt i 205-207°C efter krystallisation fra en blanding af isopropanol og 1 diethylether.
i (Indan-1)spiro[4-(2~p-bromethylimino)pyrrolidin]hydrobromidet, der anvendes som udgangsmateriale, kan opnås som følger.
En 15 % vægt/volumen opløsning af n-butyl-lithium i hexan (5 ml) sættes til en omrørt opløsning af hexamethyldisilazan (1,77 g) i tør te= 19 142325 trahydrofuran (20 ml), der holdes ved 0°C linder en nitrogenatmosfære. Efter 10 minutter tilsættes en opløsning af 1-cyanoindan (1,43 g) i tør tetrahydrofuran (5 ml) i løbet af 5 minutter, og efter yderligere 15 minutter tilsættes en opløsning af ethylbromacetat (1,7 g) i tør tetrahydrofuran (5 ml). Blandingen lades opvarme til laboratorietempe-ratur, holdes således i 1 time, og en mættet, vandig natriumchlorid= opløsning (25 ml) tilsættes. Det organiske lag fraskilles, tørres og inddampes til tørhed, og resten destilleres, hvorved fraktionen med kogepunkt 120-130°C/0,1 mm Hg opsamles. En opløsning af dette produkt, der består af ethyl-l-cyanoindan-l-ylacetat (8 g) i ethanol (50 ml) rystes med hydrogen i nærværelse af en Raney-nikkelkatalysator (1 g) ved laboratorietemperatur og atmosfærisk tryk i 36 timer og filtreres derpå. Filtratet inddampes til tørhed, og resten omrøres med cyklo= hexan (25 ml) i 3 dage og filtreres derefter. Den faste rest krystals liseres fra en blanding af cyklohexan og toluen og derefter fra ethanol, og der opnås således (indan-l)spiro[4-(2-oxopyrrolidin)] med smeltepunkt 165-167°C.
Denne forbindelse omdannes til det tilsvarende 2-ethoxy-l-pyrrolin-derivat ved en lignende fremgangsmåde som den i næstsidste afsnit af eksempel 4 beskrevne, og ethoxyforbindelsen omdannes til det ønskede produkt ved hjælp af en lignende fremgangsmåde som den i anden' del af eksempel 1 beskrevne. Der opnås således (indan-l)spiro[4-(2-P-brom= ethylimino)pyrrolidin] hydrobromid med smeltepunkt 212-214°C efter krystallisation fra ethanol.
Eksempel 7
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde gentages med den undtagelse, at det behørige 2-P-bromethylimino-4-(2,6-dichlorphenyl)-methylpyrro= lidinhydrobromid anvendes som udgangsmateriale. Der opnås således de i den følgende tabel anførte forbindelser.
6-(2,6-dichlorphenyl)-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol-Γ1,2-alimidazolhydrobromider.
162325 20 methylgruppens stilling smeltepunkt (°C) krystallisationsopløsningsmiddel 7- 223-225 methanol/ether 6- 266-268 isopropanol 5- (første isomer) 210-211,5 isopropanol/ethyl= acetat 5- (anden isomer) 259-260 isopropanol/ethyl= acetat
De forskellige 2-p-bromethylimino-4-(2,6-dichlorphenyl) -methylpyrro= lidinhydrobromider, som anvendes som udgangsmaterialer, kan opnås ved en lignende fremgangsmåde som den i anden del af eksempel 1 beskrevne ud fra de behørige 4-(2,6-dichlorphenyl)-2-ethoxy-methyl-l-pyrro= linderivater, og disse forbindelser er anført i den følgende tabel.
methylgruppens stilling smeltepunkt (°C) krystallisations- opløsningsmiddel 3- (olie) 4- 243-245 ethanol 5- (første isomer) 194-197 ethanol 5- (anden isomer) 226-228 ethanol 2-ethoxy-l-pyrrolinderivaterne kan opnås ud fra de tilsvarende 4-(2,6-dichlorphenyl)-methylpyrrolidin-2-on-derivater ved en lignende fremgangsmåde som den i næstsidste afsnit af eksempel 4 beskrevne, og de forskellige pyrrolidin-2-on-derivater kan selv opnås som følger.
4-(2,6-dichlorphenvl)-4-methylpvrrolidin-2-on.
En 2M-opløsning af dimsylnatrium i tør dimethylsulfoxid (50 ml) sættes til en omrørt opløsning af 2,6-dichlorbenzylcyanid (18,6 g) i tør dimethylsylfoxid (200 ml), der holdes ved en temperatur på 25°C under en nitrogenatmosfære. Efter 15 minutter tilsættes methyliodid (14,2 g) 21 142325 dråbevis, og blandingen henstilles ved laboratorietemperatur i 90 minutter og udhældes derpå i isvand (500 ml). Blandingen ekstraheres tre gange med ethylacetat (100 ml hver gang), og de forenede ekstrakter vaskes to gange med 5 % vandig natriumbicarbonatopløsning (100. ml hver gang), to gange med vand (100 ml hver gang) og én gang med mættet saltvand (100 ml), tørres og inddampes til tørhed. Resten destilleres, og der opnås således a-(2,6-dichlorphenyl)ethylcyanid med kogepunkt 96-98°C/0,5 mm Hg.
En opløsning af ovennævnte produkt (16,8 g) i tør tetrahydrofuran (25 ml) sættes dråbevis til en omrørt opløsning af lithiumhexamethyl= disilazan [fremstillet som beskrevet i eksempel 6 ud fra en 12 % vægt/volumen-opløsning af n-butyllithium (49 ml)] i tør tetrahydro= furan (50 ml), der holdes ved -70°C under en nitrogenatmosfære, og blandingen holdes ved denne temperatur i 1 time. Ethylbromacetat (14 g) tilsættes dråbevis i løbet af 5 minutter, og blandingen holdes ved -70°C i 1 time, tillades at varme op til -20°C, og udhældes i isvand (200 ml). Blandingen ekstraheres med ether, og etherekstrakten tørres og inddampes til tørhed. Resten renses ved hjælp af kromatogra= fi på en silicagelsøjle, der elueres med en 1:9 v/v-blanding af ethyl= acetat og toluen. Der opnås således ethyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-3-cyanobutyrat med smeltepunkt 55-57°C.
En opløsning af ovennævnte forbindelse (10 g) i ethanol (150 ml) rystes med hydrogen i nærværelse af en Raney-nikkelkatalysator (2 g) ved 75°C og et tryk på 10 atmosfærer, indtil 2 ækvivalenter hydrogen er blevet absorberet. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed, og resten krystalliseres fra ethylacetat. Der opnås således 4-(2,6-dichlorphenyl)-4-methylpyrrolidin-2-on med smeltepunkt 154-158°C.
4-(2,6-dichlorphenyl)-5-methvlovrrolidin-2-on.
4-(2,6-dichlorphenyl)-3-methoxycarbonylpyrrolidin-2-on (2,88 g; eksempel 4) sættes til en suspension af en 80 % dispersion af natrium= hydrid i mineralolie (0,32 g) i tør tetrahydrofuran (50 ml) . Efter at hydrogenudviklingen er ophørt, tilsættes methyliodid (1,42 g), og blandingen omrøres og opvarmes til 40°C under en nitrogenatmosfære i 1 time og inddampes til tørhed. Vand (100 ml) sættes til resten, blandingen filtreres, og den faste rest krystalliseres fra methanol. Der opnås således 4-(2,6-dichlorphenyl)-3-methoxycarbonyl-3-methylpyrroli= 22 142325 din-2-on med smeltepunkt 234-236°C.
En blanding af den ovennævnte forbindelse (1,8 g), ethanol (40 ml), vand (10 ml) og kaliumhydroxid (2 g) omrøres og opvarmes tinder til-bagesvaling i 4 timer samt køles, og vand (150 ml) tilsættes. Blandingen symes med vandig 2N saltsyre og filtreres derpå, og den faste rest tørres, formales til et fint pulver og opvarmes til 200°C i en nitrogenstrøm, indtil gasudvikling fra det smeltede materiale ophører. Produktet køles og krystalliseres fra ethylacetat, og der opnås således 4-(2,6-dichlorphenyl)-3-methylpyrrolidin-2-on med smeltepunkt 175-177°C.
4-(2,6-dlchlorphenvl)-5-methvlpyrrolidin-2-on.
1- (2,6-dichlorphenyl)-2-nitropropylen (smeltepunkt 49-50°C, kogepunkt 90-102dC/0,33 mm Hg) fremstilles ud fra nitroethan og 2,6-dichlor= benzaldehyd ved en lignende fremgangsmåde som den i anden og tredje del af eksempel 4 beskrevne. Denne forbindelse omsættes med dimethyl= malonat, og produktet hydrogeneres ved en lignende fremgangsmåde som den i fjerde og femte del af eksempel 4 beskrevne, og det således opnåede 4-(2,6-dichlorphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-methylpyrrolidin-2-on spaltes i to geometriske isomere deraf ved gentagen kromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en 2:1 v/v-blanding af toluen og ethylacetat som elueringsmiddel. De to isomere har smeltepunkterne 157-158°C (første isomer) og 143-144°C (anden isomer). Disse to estere hydrolyseres og decarboxyleres separat ved en lignende fremgangsmåde som den i sjette del af eksempel 4 beskrevne, og der opnås således en første isomer med smeltepunkt 182-184°C og en anden isomer med smeltepunkt 173,5-175°C af forbindelsen 4-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylpyrrolidin-2-on, hvor isomerene afviger som følge af cis- og trans-placering af 4-(2,6-dichlorphenyl)- og 5-methyl-substituenterae.
Eksempel 8
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4 gentages med den undtagelse, at der som udgangsmaterialer separat anvendes (+)- og (-)-isomerene af 2- β-bromethylamino-4-(2,6-dichlorphenyl)-1-pyrrolinhydrobromid. Der opnås således (-)-6-(2,6-dichlorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol-[l,2-a]imidazolhydrobromid med smeltepunkt 304°C (under dekomponering), [a]p-4= -32,7°(H20, c=0,ll) og (+)-6-(2,6-dichlorphenyl)-2,3,6,7-tetra= 23 142325 hydro-5H-pyrrol[l,2-a]imidazolhydrobromid med smeltepunkt 304°C (under' dekomponering), [a]jp= + 31,8^^0, c=0,ll).
De optisk aktive udgangsmaterialer kan opnås som beskrevet i de sidste dele af eksempel 4, med undtagelse af, at 4-(2,6-dichlorphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-carboxylsyren (sjettedel af eksempel 4) krystalliseres fra vandig ethanol, hvorved det opnåede produkt bliver en rent geometrisk isomer ved 3- og 4-stillingeme. d-(+)-a-phenylethylamin (8,5 g) tilsættes hurtigt til en opløsning af denne syre (18 g) i varm ethanol (350 ml), og blandingen holdes ved laboratorietemperatur i 2 dage og filtreres derefter. Det faste produkt krystalliseres fra ethanol,og der opnås således ét salt af syren og aminen med smeltepunkt 186-187°C (under dekomponering). Moderludene fra den oprindelige krystallisation inddampes til det halve volumen og holdes atter ved laboratorietemperatur i 2 dage, hvorefter der filtreres. Det faste produkt krystalliseres fra ethanol, og der opnås således et andet salt af syren og aminen med smeltepunkt 170-172°C (under dekomponering).
Hvert salt (7 g) opløses separat i varmt vand (600 ml), og opløsningen syrnes med vandig 2N-saltsyre og filtreres. Den faste, fri syre decarboxyleres derpå som beskrevet i sjette del af eksempel 4. Der opnås således de to optiske isomere af 4-(2,6-dichlorphenyl)pyrroli= din-2-on, hvoraf (-) isomeren (opnået fra det højere smeltende salt) har [<x]^= -3,6° (chloroform, c=0,05) og ( + )-isomeren (opnået ud fra det lavere smeltende salt) har +3,5° (chloroform, c=0,046)', idet begge isomere har smeltepunktet 153-154°C efter krystallisation fra ethylacetat.
Hver isomer omdannes separat til 2-ethoxy-l-pyrrolinderivatet og derefter til 2-p-bromethylamino-l-pyrrolinhydrobromidet som beskrevet i de to sidste dele af eksempel 4.
Eksempel 9
En blanding af 4-(2,6-dichlorphenyl)pyrrolidin-2-on (1,15 g) og etha= nolaminhydrobromid (0,71 g) opvarmes under en nitrogenatmosfære i 12 timer ved 180-190°C, køles og rystes med chloroform samt vandig 2N saltsyre. Det vandige lag fraskilles, gøres basisk med vandig 2N-natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform. Ekstrakten tørres og inddampes til tørhed, og resten kromatograferes på silica-gelplader (kiselgel GF^^) under anvendelse af en 2 /o v/v-opløsning af 24 142325 vandig ammoniumhydroxidopløsning (specifik massefylde 0,89) i metha= nol som elueringsmiddel. Den behørige fraktion isoleres, opløses i ethanol og behandles med et overskud af etherisk hydrogenbromidopløs= ning. Blandingen inddampes til tørhed, og resten krystalliseres fra isopropanol. Der opnås således 6-(2,6-dichlorphenyl)-2,3,6,7-tetra= hydro-5H-pyrrol[l,2-a]imidazolhydrobromid med smeltepunkt 297-299°C.
Eksempel 10
En blanding af l-P-aminoethyl-4-(2,6-dichlorphenyl)-pyrrolidin-2-on (0,7 g) og phosphoroxychlorid (10 ml) omrøres ved laboratorietempe-ratur i 18 timer, og overskuddet af phosphoroxychlorid fjernes ved destillation.. Triethylamin (0,5 ml) sættes til en opløsning af resten i ethanol (10 ml), og blandingen opvarmes tander tilbage svaling i 30 minutter og inddampes derefter til tørhed. Resten rystes med chloro= form, og. vandig 2N-natriumhydroxidopløsning, og chloroformlaget fraskilles, tørres og inddampes til tørhed. Resten opløses i ethanol, og et overskud af. etherisk hydrogenbromidopløsning tilsættes. Blandingen inddampes til tørhed, og det således opnåede hydrobromidsalt krystalliseres fra isopropanol. Der opnås således 6-(2,6-dichlorphenyl)-2,3, 6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[l,2-a]imidazolhydrobromid med smeltepunkt 297-299°C.
Den som udgangsmateriale benyttede l-β-aminoethyl-4-(2,6-dichlorphe= nyl)pyrrolidin-2-on kan opnås som følger.
Methanol (10 ml) sættes til en frisk fremstillet omrørt suspension af natrium (0,575 g) i toluen (75 ml), som holdes under en nitrogenatmosfære, og overskuddet af methanol fjernes ved hjælp af azeotropisk de= stillation, 4-(2,6-dichlorphenyl)pyrrolidin-2-on (5,75 g) tilsættes, og azeotropisk destillation fortsættes i yderligere 30 minutter. Blandingen omrøres og køles til laboratorietemperatur, chlorazetonitril (2,08 g) tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter, og blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i 18 timer. Vand (75 ml) tilsættes, og en tilstrækkelig mængde ethylacetat tilsættes til dannelse af to klare lag. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Resten opløses i methanol (100 ml), og opløsningen rystes med hydrogen i nærværelse af en Raney-nikkelkatalysator (1,0 g) ved laboratorietemperatur og atmosfærisk tryk, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed, og resten opløses i chloroform (100 ml).
25 142325
Opløsningen ekstraheres tre gange med vandig 2N saltsyre (25 ml hver gang), og de forenede ekstrakter gøres basiske med vandig 2N-natriute; !'/.
hydroxidopløsning. Blandingen ekstraheres to gange med chloroform -- (50 ml hver gang),og de kombinerede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed. Resten krystalliseres fra en blanding af ethanol og ethyl= acetat, og der opnås således Ι-β-aminoéthy1-4-(2,6-dichlorphenyl)pyrk o rolidin-2-on med smeltepunkt 128-130 C.
Eksempel 11
En blanding af 2-(γ-ο1ι1θΓ-β-2,6-dichlorphenylpropyl)-l-imidazolinhy= drobromid (0,4 g), vandfrit natriumbicarbonat (0,1 g) og isopropanol (20 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer og inddampes derefter til tørhed. Resten rystes med chloroform (10 ml) og vandig 2N-natrium= hydroxidopløsning, og det vandige lag fraskilles og ekstraheres tre gange med chloroform (10 ml hver gang). De forenede chloroformopløsninger vaskes med vand (10 ml), tørres og inddampes til tørhed, og resten opløses i ethanol. Et overskud af etherisk hydrogenbromidsop-løsning tilsættes, blandingen inddampes til tørhed, og den faste rest krystalliseres fra ethanol. Der opnås således 6-(2,6-dichlorphenyl)- 2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[1,2-a]imidazolhydrobromid med smeltepunkt 297-299°C.
Det som udgangsmateriale benyttede 2-(y-chlor-3-2,6-dichlorphenyl= propyl-l-imidazolinhydrobromid kan opnås som følger.
En blanding af 4-(2,6-dichlorphenyl)pyrrolidin-2-on (1,0 g), koncentreret vandig saltsyre (10 ml) og vand (10 ml) opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Resten krystalliseres fra isopropanol, og der opnås således 4-amino-3-(2,6-dichlorphenyl)butyrsyrehydrochlorid med smeltepunkt 105-115°C (under dekomponering).
En blanding af ovennævnte forbindelse (20 g), vand (150 ml) og iseddi= kesyre (50 ml) omrøres og køles til -12°C og opløsning af natriumni= trit (12 g) i vand (30 ml) tilsættes dråbevis med en sådan hastighed, at temperaturen i blandingen ikke stiger til over -10°C. Blandingen holdes ved -10°C i yderligere 30 minutter, tillades at nå laboratorie-temperatur i løbet af yderligere 1 time, og ekstraheres derefter fire gange med ethylacetat (75 ml hver gang). De forenede ekstrakter vaskes 26 142325 med fortyndet vandig ammoniumhydroxidopløsning, derefter med vandig 2N saltsyre og til slut med vand, samt tørres og inddampes til tørhed. Resten består af 4-(2,6-dichlorphenyl)tetrahydrofuran-2-on og anvendes uden yderligere rensning.
En blanding af ovennævnte forbindelse (4 g) og ethylendiamin (15 ml) opvarmes til 95-100°C i 15 minutter og inddampes derefter til tørhed under reduceret tryk. Resten omrøres med cyklohexan (50 ml), indtil den størkner, cyklohexanen fradekanteres, og den faste rest opløses i kogende ethylacetat (300 ml). Opløsningen filtreres, og filtratet inddampes til 150 ml ved destillation og køles derefter. Blandingen filtreres, og der opnås således som fast rest N-5-aminoethyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-4-hydroxybutyramid med smeltepunkt 127-129°C.
En blanding af ovennævnte forbindelse (1,0 g) og phosphoroxychlorid (20 ml) opvarmes til 95-100°C i 40 minutter og inddampes derefter til . tørhed under reduceret tryk, til sidst ved 40°C under .højvakuum til fjernelse af de sidste spor af phosphoroxychlorid. Resten opløses i ethanol (50 ml), en tilstrækkelig mængde triethylamin tilsættes til neutralisering af opløsningen, og blandingen holdes ved laboratorie-temperatur i 18 timer og findeles derefter i chloroform og vandig 2N-natriumhydroxidopløsning. Det vandige lag fraskilles og ekstrahe-res tre gange med chloroform, og de forenede chloroformopløsninger tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk, til sidst ved højvakuum til fjernelse af de sidste spor af triethylamin. Resten opløses i ethanol, et overskud af etherisk hydrogenbromidopløsning tilsættes, og blandingen inddampes til tørhed. Den faste rest krystalliseres fra en blanding af ethanol og ether, og der opnås således 2-(γ-ο1ι1οΓ-β-2,6-dichlorphenylpropyl)-l-imidazolinhydrobromid med smeltepunkt 233-236°C.
Eksempel 12
En 1,6M opløsning af n-butyllithium i hexan (7,15 ml) sættes til en opløsning af di-isopropylamin (1,52 ml) i tør tetrahydrofuran (15 ml), som holdes ved -40°C under en nitrogenatmosfære. Efter 20 minutter køles blandingen til -60°C, og en opløsning af 3-(3-chlor-p-2,6-di= chlorphenylethyl)-2-methyl-l-imidazolin (2,91 g) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsættes. Blandingen tillades at varme op til -10°C, holdes ved denne temperatur i 2 timer, og udhældes derefter på is (200 g).
27 142325
Blandingen ekstraheres med ether, og den etheriske ekstrakt tørres og behandles med mættet etherisk oxalsyreopløsning. Blandingen filtreres, og det faste produkt krystalliseres fra en blanding af ethanol og ethylacetat. Der opnås således 6-(2,6-dichlorphenyl)-2,3,6,7-te= trahydro-5H-pyrrol[l,2-a]imidazolhydrogenoxalat med smeltepunkt 199-200°C.
Den som udgangsmateriale benyttede 3-^-chlor-P-2,6-dichlorphenyl= ethyl)-2-methyl-l-imidazolin kan opnås som følger.
Trimethylsulfoxoniumiodid (150 g) sættes til en omrørt opløsning af 65 % vægt/vægt-natriumhydrid i mineralolie (25 g) i tør dimethylsul= foxid (375 ml) under en nitrogenatmosfære. Efter 1 time tilsættes en opløsning af 2,6-dichlorbenzaldehyd (105 g) i tør dimethylsulfoxid (450 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 18°C. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter og udhældes derefter i en blanding af is og vand (2 liter). Blandingen ekstraheres tre gange med ether, og de forenede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed. Resten destilleres, og der opnås således 2,6-dichlorstyrenoxid med kogepunkt 74-80°C/0,15 mm Hg, smeltepunkt 50-52°C.
En blanding af ovennævnte forbindelse (56,7 g) og ethylendiamin (180 g) opvarmes til 90°C i 18 timer og inddampes derefter til tørhed under reduceret tryk. Resten opløses i chloroform, opløsningen filtreres, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk. Ethylacetimi= dathydrochlorid (37>1 g) sættes til en opløsning af resten, som består af 2-(β-aminoethylamino)-1-(2,6-dichlorphenyl)ethanol, i ethanol (300 ml), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2,5 time og inddampes derefter til tørhed under reduceret tryk. Resten omrøres tre gange med ether (100 ml hver gang), de etheriske opløsninger bortkastes, og den faste rest krystalliseres fra isopropanol. Der opnås således 3-(β-2,6-dichlorphenyl-$-hydroxyethyl)-2-methyl-l-imidazolin= hydrochlorid med smeltepunkt 221-222°C.
En blanding af ovennævnte forbindelse (15 g) og thionylchlorid (75 ml) holdes ved laboratorietemperatur i 18 timer og inddampes derefter til tørhed under reduceret tryk. Resten findeles med ether og krystalliseres derefter fra en blanding af isopropanol og ether. Der opnås således 3-(P-chlor-p-2,6-dichlorphenylethyl)-2-methyl-l-imidazolinhydro= chlorid med smeltepunkt l6l°C. Den frie base isoleres fra hydrochlo= ridet ved hjælp af konventionelle midler før anvendelse.
Eksempel 13 28 142325
Vandfrit kaliumcarbonat (0,35 g) sættes til en opløsning af 6-(2,6-dichlorphenyl)-7-ethoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrol[1,2-a]-imidazol (0,09 g) i methanol (3 ml), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 90 minutter og inddampes derpå til tørhed. Resten opløses i vand, og opløsningen indstilles på pH-værdien 8 med vandig 2N saltsyre, og der ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres og inddampes til tørhed, og resten opløses i ethylacetat og behandles med et overskud af etherisk hydrogenbromid. Blandingen inddampes til tørhed, og resten krystalliseres fra isopropanol. Der opnås således 6-(2,6-dichlorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[l,2-a]imidazolhy= drobromid med smeltepunkt 297-299°C.
Den som udgangsmateriale benyttede 6-(2,6-dichlorphenyl)-7-ethoxy= carbony1-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrol[l,2-a]imidazol kan opnås som følger.
En blanding af 2-(β-aminoethylamino)-1-(2,6-dichlorphenyl)ethanol (2,49 g), isopropyl (2-ethoxycarbonyl)acetimidathydrochlorid (2,5 g) og ethanol (20 ml) omrøres ved laboratorietemperatur i 2 timer og filtreres derefter, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk. Resten opløses i vandig 2N saltsyre, og opløsningen vaskes med ether og gøres basisk med vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten tørres og inddampes til tørhed. Der . opnås således som fast rest ethyl-l-^-2,6-dichlor= phenyl-p-hydroxyethyl)imidazolidin-2-ylidenacetat med smeltepunkt 102-105°C.
Methansulfonylchlorid (0,172 ml) sættes dråbevis i løbet af 5 minutter til en omrørt blanding af ovennævnte forbindelse (0,68 g), triethyl= amin (0,42 ml) og methylenchlorid (10 ml), som er kølet til 5°C, og blandingen omrøres i yderligere 5 minutter og vaskes derpå to gange med iskoldt vand, tørres og inddampes til tørhed. Resten opløses i dimethylformamid (3 ml), og opløsningen sættes dråbevis til en omrørt opløsning af natriumhydrid (0,15 g) i dimethylformamid (3 ml). Blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i 1 time og derpå ved 60°C i 1 time, udhældes derefter i vand, og blandingen ekstraheres tre gange med ethylacetat. De forenede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed, og resten renses ved hjælp af tyktlagskromatografi på silica=

Claims (1)

  1. 29 142325 gelplader under anvendelse af en blanding af 6:3:1 v/v/v-toluen:ethyl= acetat:triethylamin som elueringsmiddel. Der opnås således 6-(2,6-dichlorphenyl)-7-ethoxycarbonyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrol[1,2-a]-imidazol med smeltepunkt 109-112°C. Eksempel 14 En opløsning af 6-(2,6-dichlor-3-nitrophenyl)-2,3>6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[l,2-a]imidazolhydrobromid (2,3 g) i vand (70 ml) rystes med hydrogen i nærværelse af en Raney-nikkelkatalysator (0,5 g) ved la= boratorietemperatur og atmosfærisk tryk indtil optagelse af hydrogen ophører. Blandingen filtreres, filtratet inddampes til tørhed, og resten opløses i varm ethanol (200 ml). Opløsningen inddampes til 20 ml ved destillation og køles derefter og filtreres. Der opnås således som fast rest 6-(3-amino-2,6-dichlorphenyl)-2,3j6,7-tetrahydro-5H-pyrrol[l,2-a]imidazolhydrobromid med smeltepunkt 275-277°C. Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-aryl-pyrrol[1,2-a]imid= azolderivater med den almene formel: i5 12 3 5 hvori R , R , R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med indtil 4 carbonato- 4 mer, og hvori R enten betyder hydrogen eller en alkylgruppe med indtil 4 carbonatomer, og Ar en phenyl-, naphthyl-, thienyl-, pyridyl-eller furylkerne, der kan være usubstitueret eller bære en, to eller tre substituenter valgt blandt halogenatomer, amino-, nitro- og tri= fluormethylgrupper, og alkyl-, alkoxy-, acylamino- og dialkylamino= grupper, hver med indtil 6 carbonatomer, eller hvori Ar betyder en kerne som ovenfor defineret bærende en substituent i nabostillingen til bindingspositionen, hvilken substituent sammen med substituenten R^ danner en alkylengruppe med indtil 3 carbonatomer, hvilken kerne 30 142325 Ar eventuelt kan bære en eller flere yderligere substituenter som ovenfor defineret, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man enten (a) cykliserer en forbindelse med formlen r3 ^"1-MH chr2x (I) R5 eller -N CHR X (II) R4X eller R3_i J.BRZ (III) r4 R5 \hr1 eller r3 ^-N-CHR2-CHR1 Ar-^ I n 1 (IV) NH2 R^ R5
DK32276AA 1975-01-31 1976-01-27 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-aryl-pyrrol(1,2-a)imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf. DK142325B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB430375 1975-01-31
GB4303/75A GB1513742A (en) 1975-01-31 1975-01-31 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo(1,2-a)imidazole derivatives processes for their manufacture and compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK32276A DK32276A (da) 1976-08-01
DK142325B true DK142325B (da) 1980-10-13
DK142325C DK142325C (da) 1981-03-02

Family

ID=9774625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK32276AA DK142325B (da) 1975-01-31 1976-01-27 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-aryl-pyrrol(1,2-a)imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4046898A (da)
JP (1) JPS6221794B2 (da)
AR (1) AR214971A1 (da)
AT (1) AT350049B (da)
BE (1) BE838128A (da)
CA (1) CA1076580A (da)
CH (3) CH617701A5 (da)
DE (1) DE2603399A1 (da)
DK (1) DK142325B (da)
ES (2) ES444786A1 (da)
FI (1) FI61489C (da)
FR (1) FR2299029A1 (da)
GB (1) GB1513742A (da)
IE (1) IE42626B1 (da)
IL (1) IL48938A (da)
LU (1) LU74276A1 (da)
MX (1) MX3878E (da)
NL (1) NL7600968A (da)
NO (1) NO143907C (da)
PH (1) PH12440A (da)
SE (1) SE422462B (da)
ZA (1) ZA76414B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186205A (en) * 1979-01-08 1980-01-29 Smithkline Corporation 2,3-Di(4-substituted phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazoles
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
CH655658B (da) * 1980-09-18 1986-05-15
US4462418A (en) * 1982-02-25 1984-07-31 The Al Xander Co., Inc. Unitized pneumatic cycling and timing system
JPS6016989A (ja) * 1983-07-06 1985-01-28 Shionogi & Co Ltd オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物
RU2111746C1 (ru) * 1996-07-31 1998-05-27 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Водный раствор, обладающий гепатопротекторным действием
AU2006255944B2 (en) * 2005-06-08 2010-03-04 Japan Tobacco Inc. Heterocyclic compound
CN102863447B (zh) * 2008-09-04 2016-03-30 上海交通大学 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法
WO2016182780A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 E I Du Pont De Nemours And Company Aryl substituted bicyclic compounds as herbicides
JP7201609B2 (ja) 2017-03-21 2023-01-10 エフ エム シー コーポレーション ピロリジノン及びこれらを調製するためのプロセス
CN107935863A (zh) * 2017-11-30 2018-04-20 厦门海乐景生化有限公司 Elagolix的关键原料化合物C的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES444786A1 (es) 1977-12-01
NO143907C (no) 1981-05-06
DK32276A (da) 1976-08-01
NO760314L (da) 1976-08-03
BE838128A (fr) 1976-07-30
NO143907B (no) 1981-01-26
AT350049B (de) 1979-05-10
FI61489B (fi) 1982-04-30
SE7600945L (sv) 1976-08-02
CH618438A5 (da) 1980-07-31
CH618439A5 (da) 1980-07-31
SE422462B (sv) 1982-03-08
IL48938A0 (en) 1976-03-31
ES458821A1 (es) 1978-08-01
CA1076580A (en) 1980-04-29
DE2603399A1 (de) 1976-08-05
FI61489C (fi) 1982-08-10
ATA65176A (de) 1978-10-15
JPS6221794B2 (da) 1987-05-14
FR2299029B1 (da) 1979-09-21
MX3878E (es) 1981-08-26
IE42626L (en) 1976-07-31
IE42626B1 (en) 1980-09-10
JPS51101992A (da) 1976-09-08
AR214971A1 (es) 1979-08-31
DK142325C (da) 1981-03-02
GB1513742A (en) 1978-06-07
ZA76414B (en) 1977-01-26
US4046898A (en) 1977-09-06
AU1063976A (en) 1977-08-04
FR2299029A1 (fr) 1976-08-27
IL48938A (en) 1979-09-30
PH12440A (en) 1979-03-01
CH617701A5 (da) 1980-06-13
FI760236A7 (da) 1976-08-01
LU74276A1 (da) 1977-03-18
NL7600968A (nl) 1976-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4312870A (en) Pyrazoloquinolines
US4585771A (en) Antiinflammatory imidazole derivatives
JPH0383981A (ja) アゾール殺虫剤
CA1210393A (en) Alkylimidazo¬1,2-c|pyrazolo¬3,4-e|pyrimidines as antipsychotic agents
CZ277698B6 (en) Racemic or optically active bis-aza-bicyclic compounds, process for preparing thereof, intermediates and use thereof
DK142325B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-aryl-pyrrol(1,2-a)imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf.
FI66180B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner
KR19990063989A (ko) 염증 치료용의 1,3,5-삼치환된 피라졸 화합물
US5965491A (en) Pesticidal 1-aryl-3-iminopyrazoles
CZ17988A3 (en) BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
IE921390A1 (en) Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
JPH039114B2 (da)
IE63043B1 (en) Cyclic amides
EP0299493B1 (en) N-[(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-acetyl]piperazine derivatives and drug for senile dementia
JPH04503675A (ja) ９―置換―８―非置換―９―デアザグアニン類
JPS5851953B2 (ja) ピラゾ−ルユウドウタイノセイゾウホウホウオヨビドウブツヨウイヤク
US4791132A (en) Phenyl, Pyrrolidin-2-yl substituted pyrroles having antipsychotic properties
RU2116308C1 (ru) Триазолпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция
US20030153558A1 (en) 4-Pyridyl-and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in pharmacy
KR890002227B1 (ko) 약리학적으로 활성인 신규의 피라졸로피리딘류의 제조 방법
SE434836B (sv) Tiazolidinforeningar
US3813412A (en) Certain triazolyl benzhydrol compounds
US5114944A (en) 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects
WO1998016526A1 (en) Tetrahydro-6h-pyrazino[1,2-b]isoquinoline 1,4-diones as apoprotein b-100 inhibitors
HU196803B (en) Process for producing abeo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed