SE434836B

SE434836B - Tiazolidinforeningar

Info

Publication number: SE434836B
Application number: SE7807335A
Authority: SE
Inventors: K Arimura; S Murakami; T Oka
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-06-29
Filing date: 1978-06-28
Publication date: 1984-08-20
Also published as: GB2000508A; IT1105731B; FR2395998B1; GB2000508B; FR2395998A1; DE2828578A1; DE2828578C2; NL7807023A; SE7807335L; IT7850037A0; ES471239A1

Description

73437335-'0 ;yL_sd ' (11I)_ vari R2 och R3 har den angivna betydelsen. Det funktionella derivatet av karbonsyran med formeln (II) utgöres exempelvis av en syrahalid (såsom en.syraklorid eller en syrabromid), en syraanhydrid, en blandad syraanhydrid med ett alkylkarbo- nat eller en oorganisk halid (såsom tionylklorid, fosforoxi- klorid eller fosfortriklorid) eller en reaktionsbenägen ester (såsom p-nitrofenylester eller polyklorfenylester).

Reaktionen utföres vanligen i närvaro av en syraacceptor, såsom trietylamin, dimetylanilin, pyridin, natriumvätekarbo- nat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, i ett inert lös- ningsmedel, såsom vatten, metylenklorid, kloroform, etyleter, bensen, toluen, dioxan eller dimetylformamid, vid rumstempera- tur eller under upphettning eller kylning.

Metod II: Denna metod, som tillämpas för framställning av föreningar med formeln (I), vari R är en väteatom, omfattar hydrolys av en förening med formeln (I), vari R har annan betydelse än väte.

Hydrolysen utföres vanligen i närvaro av en basisk substans, *såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumvätekarhonat, kaliumvätekarbonat, ammoniak eller hydrazin, eller i närvaro' av en mineralsyra, såsom saltsyra eller svavelsyra, i ett inert lösningsmedel, såsom vatten, metanol eller etanol, vid rumstemperatur, företrädesvis under en inert atmosfär.

Metod III = _ Denna metod, som tillämpas för framställning av föreningar med formeln (I), vari R betecknar en lägre alkanoylgrupp eller en lägre alkoxikarbonylgrupp, omfattar omsättning av en förening med formeln (I), vari R är en väteatom, dvs. en förening med formeln 7807335-Û 3 III). >Å_ 5 .I us-cﬂz-ca-co-N ! (ï'a) / coon . 1 2 ' i _ vari R , R och R3 har den angivna betydelsen, med en förening med formeln R - Hal (IV) vari R är en lägre alkanoylgrupp eller en lägre alkoxikarbonyl- grupp och Hal är en halogenatom (såsom Cl eller Br).

Reaktionen utföres vanligen i närvaro av en basisk substans, såsom en sådan som nämnes i samband med metod I, i ett inert lösningsmedel, såsom ett sådant som nämnes i samband med metod I, vid rumstemperatur eller under upphettning eller kyl- ninq, företrädesvis i en inert atmosfär. , Metod IV: Denna metod, som tillämpas för framställning av föreningar med formeln (I), vari R är en lägre alkylkarbamoylgrupp eller en lägre alkyltiokarbamoylgrupp, omfattar omsättning av en förening med formeln (I-a) enligt ovan med ett isocyanat eller ett isotiocyanat med formeln R4 - N = C = X (V) vari R4 är en lägre alkylgrupp och X är en syreatom eller en .svavelatom.

Omsättningen utföres vanligen 1 ett inert lösningsmedel, såsom metylenklorid, kloroform, bensen, toluen, dimetylformamid eller pyridin, vid rumstemperatur eller under upohettning eller kyl- ning, företrädesvis i en inert atmosfär; Föreningarna med formeln (I) kan överföras till metallsalterna, såsom natriumsalt, kaliumsalt och kalciumsalt, eller de orga- 78Û7335-Ûi 4 niska bassalterna, såsom dicyklohexylaminsalt, N-metylhexyl- aminsalt, dietanolaminsalt, N-metylpiperazinsalt, pyridinsalt, pyrrolidinsalt, dimetylaminsalt, dietylaminsalt, brucinsalt och N-metyl-D-glukaminsalt, eller aminosyrasalterna, såsom glycinsalt, lysinsalt och argininsalt.

Tiazolidinföreningarna enligt uppfinningen föreligger såsom optiska isomerer eller stereoisomerer eller såsom blandningar av dessa isomerer. Samtliga dessa ligger inom ramen för uppfinningen.

En blandning av isomererna kan eventuellt separeras i de indi- viduella isomererna på konventionellt sätt, såsom fraktionerad kristallisation eller kromatografering.

Hypertension antages vara en betydelsefull riskfaktor för gerontologiska sjukdomar. Ett antal antihypertensiva medel har utvecklats och de kan klassificeras, med undantag för diuretiska medel, i två breda klasser, nämligen medel som iverkar på nervsystemet och medel som verkar direkt på det vaskulära systemet. Under senare år har avsevärd uppmärksam- het riktats mot renin-angiotensin-aldosteronsystemet såsom väsentlig bidragande faktor till hypertension. Föreliggande uppfinning har utvecklats på det faktum att tiazolidin- föreningarna med formeln (I) uppvisar en kraftig inhiberande aktivitet på angiotensin I-omvandlande enzym och de är därför ' värdefulla såsom antihypertensiva medel för behandling av renal hypertension, malign hypertension och essentiell hyper- tension. u Enligt farmakologiska försök uppvisar föreningarna enligt uppfinningen inhiberande aktivitet på vasopressorsvar hos råtta och på kontraktila svar hos isolerad ileum från marsvin mot angiotensin I, och antihypertensiv aktivitet hos spontant hypertensiv råtta och renalihypertensiv råtta. Vidare upp- visar föreningarna med formeln (I) mindre skadliga effekter, såsom takykardi, ökning av ödembildning genom karrageenin_ och smärtsvar inducerade med bradykinin hos råtta, och de uppvisar en mycket låg akut toxicitet hos råtta och mus.

Pâ basis av olika tester, inkl. de ovan nämnda, kan föreningarna 7 enligt uppfinningen med formeln (I) i bas-_eller saltform på 7807335-0 5 ett säkert sätt administreras för behandling av hypertensiva sjukdomar i form av ett farmaceutiskt preparat med en lämplig och konventionell farmaceutiskt godtagbar bärare, utan att skadligt påverka patienterna.

De farmaceutiska preparaten kan föreligga i varje konventionell form, såsom tabletter, kapslar, granuler, pulver eller injek- tionslösningar.

Såsom exempel på kompositioner med vilka en förening enligt uppfinningen administreras för farmaceutiska ändamål kan nämnas: (a) Tabletter (100 mg) framställes med följande komposition: Förening I eller ett salt därav p 100 mg Majsstärkelse 40 mg Mikrokristallin cellulosa 30 mg Metylcellulosa 1 mg Laktos 27 mg Magnesiumstearat 2 mg (b) Injektionslösningar (50 mg/2 ml) framställes ur följande komposition: _ Förening I eller ett salt därav p 50 mg Natriumklorid 16 mg Metyl-p-hydroxibensoat 1,6 mg O 4 mg Propyl-p-hydroxibensoat en tillräcklig mängd för inställ- ning av volymen på 2 ml Vatten för injektion Den dagliga dosen av föreningen (I) eller ett salt därav för vuxna människor varierar vanligen från ungefär 30 mg till ungefär 1500 mg för oral administration, i enhets- eller multipeldoser, men den kan variera med hänsyn till ålder, kroppsvikt och/eller allvarligheten av det tillstånd som skall behandlas såväl som svaret på medicineringen.

Uppfinningen åsﬁådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader. 7807335-0 gxemgel 1, En lösning av 5,4 g 3-acetyltio-2-metylpropionsyra i 25 ml vattenfri bensen försättes med 7,1 g tionylklorid och bland- ningen omröres två timmar vid 50-600. Reaktionsblandningen kon- centreras under reducerat tryck. 3-acetyltio-2-metylpropionyl- kloriden erhållen på så sätt sättes till en lösning av 10,7 g 2-(p-klorfenyl)-4(R)-ti-zolidinkarbonsyra och 8,9 g trietylamin i metylenklorid under kylning vid -100 och blandningen omröres en timme vid -8 till -50 och därefter 4 timmar vid rumstempera- tur. Reaktionsblandningen koncentreras därefter under reducerat tryck. Återstoden försättes med 3N saltsyra under ískylning och den utskilda oljan extraheras med kloroform. Extraktet tvättas med en mättad natriumkloridlösning, torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck. Den blekgula oljeartade återstoden löses i 50 ml aceton, varefter en lösning av 8,2 g dicyklohexylamin i 20 ml aceton tillsättes under iskylning. Fällningen tillvaratages genom filt- rering och omkristalliseras ur etanol för bildning av dicyklo- hexylaminsaltet av 3:(3-acetyltio-2-metylpropionyl)-2-(p-klor- fenyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra i form av ett vitt kristallint _pulver med smältpunkten 233-2340 (sönderdelníng).

Exemgel 2. _ . _ 6 g 3-(3~acetyltio-2-metylpropionyl)-2-(p~klorfenyl)-4(R)- -tiazolidinkarbonsyra sättes långsamt till 50 ml 3N natrium- hydroxidlösning under kväveatmosfär och blandningen omröres 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen försättes med 30 ml 30%-ig svavelsyra under iskylning och den utskilda oljan extraheras med etyleter. Extraktet tvättas med en mättad natriumkloridlösning och torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck. Den såsom återstod erhållna fasta substansen omkristalliseras ur en blandning av etylacetat och hexan för bildning av 2-(p-klorfenyl)- -3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra i form av ett vitt kristallint pulver med smältpunkten 100-1030.

Exemgel 3, -En blandning av 6,6 g 3-acetyltio-2(S)-metylpropionylklorid, ll g 2-(p-metoxifenyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra och 9 g trij etylamin i metylenklorid behandlas enligt exempel l_för_bild- 7807335-0 7 ning av 3-(3~acetyltio-2(S)ëmetylpropíonyl)-2-(p-metoxifenyl)- -4(R)-tiazolidinkarbonsyra i form av en blekgul olja. lalšs = +78,5 (metanol).

Denna produkt hydrolyseras enligt exempel 2. På så sätt, erhåller man 3-(3-merkapto-2(S)-metylpropionyl)-2-(p-metoxi- feny1>-4(R)-tiazoliainkarbonsyra med en smältpunkt av 130-1s2°. [a]â5 = +l22,9 (metanol). I Följande föreningar framställes på analogt sätt: (a) 3-(3-acetyltio-2(S)-metylpropionyl)-2-(3,4,5-trimetoxi- fenyl)-4(R)ftiazolidinkarbonsyra, olja; [a]š5 = +66,l (metanol) (b) 3-(3-acetyltio-2(S)-metylpropionyl)-2-(m-nitrofenyl)-4(R)- -tiazolidinkarbonsyra, olja; [a]š = +35,8 (metanol) (c) 3-(e-acetyltio-2(S)-metylpropionyl)-2-(p-fluorfenyl)-4(R)- -tiazolidinkarbonsyra, olja; [alš = +5l,5 (metanol) (d) 3~(3-acetyltio-2(S)-metylpropionyl)-2-(p-bromfenyl)-4(R)- ~tiazolidinkarbonsyra, olja; lalšs = +65,3 (metanol) (e) 3-(3-merkapto-2(S)-metylpropionyl)-2-(3,4,5-trimetoxi- fenyl)-4(R)-tiazoliainkarbonsyra, olja; [a1š5.= +1zs,ss (metanol) (f) 3-(3-merkapto-2(S)-metylpropionyl)-2-(m-nitrofenyl)-4(R)- -tiazolidinkarbonsyra, amorft pulver; smältpunkt ll7-1250 (g) 2-(p-fluorfenyl)-3-(3-merkapto-2(S)-metylpropionyl)-4(R)- -tiazolidinkarbonsyra, amorft pulver; smältpunkt 141-1440 (h) 2-(p-bromfenyl)-3-(3-merkapto-2(S)-metylpropionyl)~4(R)- ~tiazolidinkarbonsyra, smältpunkt 151-1560.

Försöken enligt exemplen 1-2 upprepas, varvid man använder en ekvi- valent mängd av lämpliga utgångsmaterial och erhåller följande före- ningar: I (1) 3-(3-acetyltio-2-metylpropionyl)-2-(2,4-diklorfenyl)-4(Rl~ -tiazolidinkarbonsyra-dicyklohcxylaminsalt, smältpunkt 230-2329; (2) 3-(3-acetyltio-2-metylpropionyl)-2-(2,6-diklorfenyl)~4(R)“ -tiazolidinkarbonsyra, smältpunkt l70~l75°; (3) 3-(3-acetyltio-2-metY1Pr°Pi°ﬂY1)'2'fe:Y1'4(R)'tiaZ°1idin" karbonsyra-brucinsalt, smältPunkt 122'l23 7 <4; 3-(s-aCety1ti°-2-mecylPr°Pi°ﬂY1>'2'(m'met°*ife“Y1)"4(“)' . 2 _ . -tiazoliainkarbonsyrﬂ. olna: IQID - +128f° (meta“°1)' (5) 3-(3~acetyltio-2-metylpropionyl)-2-(p-etoxifenyl)~4(R)- .. 25 _ . -tiazolidinkarbonsyra; olja; IGID - +121f5 (m°ta“9l)' “7âÛ7355-0 8 (6) 3-(3-etylkarbamoyltiøpropionyl)-2-(p-tolyl)-4(R)-tiazoli- dinkarbonsyra, olja; (7) 4-(3-acetyltio-2-metylpropionyl)-1-tia-4-azaspiro[4,5]dekan- -3(R)-karbonsyra, smältpunkt les-1ss°; ( 8) 2-(2,4-diklorfenyl)-3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-4(R)- -tiazo1idinkarbonsyra-dicyklohexylaminsalt, smältpunkt 200-2030; (_97 2-(2,6-diklorfenyl)-3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-4(R)- ~tiazolidinkarbonsyra, smältpunkt 202-2030 (sönderdelning); (10) 3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-2-fenyl-4(R)-tiazolidin-7 karbonsyra, olja; nås = l,5795; [alâs = ~78,2 (metanol); (11) 2-(3,4-dimetoxifenyl)-3-(3-merkapto~2-metylpropionyl)-4(R)- -tiazolidingarbonsyra, amorft pulver; [a]š5 = +l35,9 (metanol); (12) 3-(3~merkapto-2-metylprcpionyl)-2-(o-metoxifenyl)-4(R)- -tiazolidinkarbonsyra, amørft pulver; Ialšs = +l69,0 (metanol); (13) 3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-2-(m-metoxifenyl)-4(R)- -tiazolidínkarbonsyra, smältpunkt 116-1200; ' (14) 3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)~2-(p-metoxifenyl)-4(R)- -tiazølidinkarbonsyra, smältpunkz 152-1s4°; (15) 2-(p-etoxifenyl)-3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-4(R)- -tiazolidinkarbonsyra, smältpunkt 147-l48°; (16) 3-(3-merkaptopropionyl)-2-(p-tolyl)-4(R)-tiazolidinkarbon- syra, olja; (17) 4-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-l-tia-4-azaspiro[4.5]dekan- -3(R)-karbonsyra, smältpunkt 175-17s°.

Claims

1. 7807335-Û 9 PATENTKRAV l. Tiazolidinförening med formeln Ra Râ nl >/-s I H-S-CH2~CH-CO-N ! COOH eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, där R är väte, lägre alkanoyl, lägre alkylkarbamoyl, lägre alkyltiokarbamoyl eller lägre alkoxikarbonyl, där R1 är väte eller metyl, och där R2 är väte och R3 är en fenylgrupp, vilken kan vara substituerad med minst en substituent i en eller flera av ställningarna på fenylkärnan, var- vid varje substituent oberoende väljes bland halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi och nitro, eller där R2 och R3 tillsammans bildar en alkylengrupp innehållande 5 kolatomer.

2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2-(p-klorfenyl)-3-(34merkapto-2- metylpropionyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra.

3. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e_t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-2- (3,4,5-trimetoxifenyl)-4(R)ftiazolidinkarbonsyra.

4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3~(3-merkapto-2-metylpropionyl)-2- (m-nitrofenyl)-4(R)-tiazolidinkarbcnsyra.

5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2-(p-fluorfenyl)-3-(3-merkapto-2~ metylpropionyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra.

6. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2-(p-bromfenyl)-3-(3-merkapto-2-metyl- propionyl)-4(R)~tiazolidinkarbonsyra. 7807335-0 10 u 7. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2-(2,4-diklorfenyl)-3-(3-merkapto~2- +metylpropionyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 8. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2-(2,6-diklorfenyl)-3-(3-merkapto- -2-metylpropionyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 9. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-2- -fenyl-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 10. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2-(3,4-dimetoxifenyl)-3-(3-merkapto- ~2-metylpropionyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 11. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-2- (o-metoxifenyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 121 Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-2- (m-metoxifenyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 13. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-2- - (p-metoxifenyi) -4 (n) -ciazo1idinkarbonsyra. * -' 14; Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2-(p-etoxifenyl)-3-(3-merkapto-2- metylpropionyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 15. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 4-(3-merkapto-2-metylpropionyl)-1- tia-4-azaspiro[4.5]dekan-3(R)-karbonsyra. 1807335-0 11 16. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att åen utgöres av 3-(3-acetyltio-2-metylpropionyl)-2- -(p-metoxifenyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 17% Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-(3-acetyltio-2-metylpropionyl)-2- ~(3,4,5-trimetoxiﬁäwl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 18: Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-(3-acetyltio-2-metylprøpionyl)-2- -(m-nitrofenyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. l9. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-(3-acetyltio-2-metylpropionyl)-2- -(p-fluorfenyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. 20. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 3-(3-acetyltio-2-metylpropionyl)-2- -(p-bromfenyl)-4(R)-tiazolidinkarbonsyra. r 7807335-0 SAMMANDRAG Tiazolidinföreningar med formeln na n3 nl >¿-s l R-S-Cliz-Cli-CO-Ií COOH och farmaceutiskt godtagbara salter därav, där R är väte, lägre alkanoyl, lägre alkylkarbamoyl, lägre alkyltiokarbamoyl eller lägre alkoxikarbonyl, där R1 är väte eller metyl, och där R2 är väte och R3 är en fenylgrupp, vilken kan vara substituerad med minst en Substituent iuen eller flera av ställningarna på fenylkärnan, var- vid varje substituent oberoende väljes bland halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi och nitro, eller där R? och R3 tillsammans bildar en alkylengrupp innehållande 5 kolatomer. Föreningarna är användbara såsom antihypertensiva medel.