FR2684672A1 - Derives de pyrimidine, utiles pour le traitement d'etats tels que l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, et procede pour leur preparation. - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des dérivés hétérocycliques nouveaux à usage pharmaceutique, de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 R4 et A1 sont des radicaux organiques, R3 et R4 pouvant aussi représenter l'hydrogène, ainsi que leurs sels non toxiques, et des compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'invention concerne aussi un procédé de préparation de ces dérivés. Les dérivés nouveaux de l'invention sont intéressants à utiliser pour le traitement d'états tels que l'hypertension et l'insuffisance cardiaque.

Description

i La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques nouveaux et,

plus particulièrement, des dérivés nouveaux de pyrimidine qui possèdent des propriétés

pharmacologiquement utiles d'antagonisation au moins par-

tielle d'une ou plusieurs des actions des substances appelées angiotensines, et en particulier de celle qui est appelée angiotensine II ("AII" ci-après) L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques des composés nouveaux destinées à être utilisées dans le traitement de maladies ou d'états médicaux tels que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et/ou l'hyperaldostéronisme chez les animaux à sang chaud (y compris l'homme), de même que dans d'autres maladies

et d'autres états médicaux dans lesquels le système rénine-

angiotensine-aldostérone joue un rôle causal important.

L'invention concerne aussi des procédés de production des composés nouveaux et leur utilisation dans le traitement de l'une des maladies ou de l'un des états médicaux mentionnés

ci-dessus et pour la préparation de compositions pharmaceuti-

ques nouvelles destinées à être utilisées dans de tels

traitements médicaux.

Les angiotensines sont des médiateurs clés du système rénineangiotensine-aldostérone qui est impliqué dans

la maîtrise de l'hémostase et de l'équilibre liqui-

des/électrolytes chez de nombreux animaux à sang chaud, y compris l'homme L'angiotensine désignée par "AII" est produite par l'action de l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ACE) sur l'angiotensine I, elle-même produite par l'action enzymatique de la rénine sur l'angiotensinogène, protéine du plasma sanguin L'angiotensine AII est un puissant spasmogène, notamment dans le système vasculaire, et il est connu qu'elle accroît la résistance vasculaire et la pression sanguine On sait en outre que les angiotensines stimulent la libération de l'aldostérone et entraînent donc une congestion vasculaire et une hypertension par des mécanismes de rétention du sodium et des liquides Il existe déjà un certain nombre d'approches différentes relatives à

l'intervention pharmacologique dans le système rénine-

angiotensine-aldostérone pour la maîtrise thérapeutique de la pression sanguine et/ou de l'équilibre liquides/électrolytes, comprenant par exemple l'inhibition des actions de la rénine ou de l'ACE Toutefois, il demeure nécessaire de trouver une autre approche à cause des effets secondaires et/ou des réactions idiosyncratiques associées à toute approche

thérapeutique particulière.

Certaines pyrimidines douées d'activité d' antago-

nisation de la AII sont révélées dans la demande de brevet européen publiée sous le No (EPA) 424 317, le document EPA 465 323 et la demande de brevet internationale publiée sous le N' WO 91/15 209 Le document EPA 475 206 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 5 149 699 (tous deux publiés après la date de priorité de la présente invention) font

connaître respectivement certaines pyrimidines et pyridopyri-

midines douées d'activité d'antagonisation de la substance

AII Le document EPA 475 206 révèle la 4-lN-butyl-N-( 2 '-(l H-

tétrazole-5-yl)biphényl-4-ylméthyl)aminol-2,6-diméthyl-

pyrimidine. La Demanderesse vient de mettre en évidence le fait que les composés de l'invention (indiqués ci-dessous) antagonisent de façon surprenante une ou plusieurs des

actions des substances appelées angiotensines (et en parti-

culier de la substance AII) et minimisent par conséquent les effets physiologiques associés à leur présence chez les animaux à sang chaud (y compris l'homme), et ceci constitue

la base de l'invention.

Conformément à l'invention, il est proposé un

dérivé de pyrimidine de formule I (indiqué ci-après, conjoin-

tement avec les autres formules chimiques identifiées par des chiffres romains) o Ri est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C 8, cycloalkyle en C 3 à C 8, phényle ou alkyle en Ci à C 4 substitué, ce dernier portant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant cycloalkyle en C 3 à C 8 alkoxy en C 1 à C 4 ou phényle; R 2 est choisi entre un groupe alkyle en C 1 à C 8, cycloalkyle en C 3 à C 8, phényle ou alkyle en C 1 à C 4 substitué, ce dernier portant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant cycloalkyle en C 3 à C 8, alkoxy en C 1 à C 4 ou phényle, un radical halogéno, un groupe alkoxy en C 1 à C 4, amino, et des groupes alkylamino et dialkylamino ayant jusqu'à 6 atomes de carbone; R 3 est choisi entre l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 8, cycloalkyle en C 3 à C 8, alkyle en C 1 à C 4 substitué portant un substituant cycloalkyle en C 3 à C 8, amino, hydroxy, alkoxy en C 1 à C 4, carboxy ou (alkoxy en C 1 à C 4)carbonyle ou contenant un ou plusieurs substituants fluoro, un groupe

hydroxy-(alkoxy en C 1 à C 4), carboxy, (alkoxy en C 1 à C 4)-

carbonyle, alcényloxycarbonyle en C 3 à C 6, cyano, nitro,

carbamoyle, alcanoyle en C 1 à C 4, N-alkylcarbamoyle et di-(N-

alkyl)carbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, halogéno, amino, alkylamino et dialkylamino ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcanoylamino en C 1 à C 4, phényle, phényl-(alkyle en C 1 à C 4) et benzoyle, le noyau benzénique de ces trois

derniers groupes portant facultativement un ou deux substi-

tuants choisis entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, carboxy, alcanoylamino en C 1 à C 4, alcanoyle en C à C 4, fluoralkoxy en C 1 à C 4, hydroxyalkyle en C 1 à C 4, (alkoxy en C 1 à C 4)-(alkyle en C 1 à C 4), carbamoyle, alkyle et dialkylcarbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyle, N-alkyl ou di-(N-alkyl)sulfamoyle ayant jusqu'à

6 atomes de carbone, (alkoxy en C 1 à C 4)carbonyle, alcanesul-

fonamido en C 1 à C 4, (alkyle en C 1 à C 4 S(O)n lo N a la valeur zéro, 1 ou 2 l, 1 H-tétrazole-5-yle, phényle, phénoxy,

benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesul-

fonamido, le noyau benzénique des six derniers groupes portant facultativement un substituant halogéno, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; R 4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4; ou bien R 2 et R 3 complètent ensemble un noyau benzénique, ledit noyau benzénique portant facultativement un ou deux5 substituants choisis indépendamment parmi toutes les valeurs indiquées ci-dessus pour R 3; ou bien R 2 et R 3 forment conjointement un groupe alcénylène en C 3 à C 6, un groupe alkylène en C 3 à C 6 ou un groupe alkylène en C 3 à C 6 dans lequel un radical méthylène est remplacé par un groupe carbonyle; ou bien R 3 et R 4 forment conjointement un groupe de jonction A qui est choisi entre -CH 2-CH 2-, -CH 2-CH 2-CH 2-, -CO-CH 2-, -CH 2-CO-, -CO- CH 2-CH 2-, -CH 2-CH 2-C 0-, -CO-CH=CH et -CH=CH-CO-, ce groupe de jonction A portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment entre des groupes alkyle en C 1 à C 4, alkyle en C 1 à C 4 substitués

contenant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant cycloalkyle en C 3 à C 8, alkoxy en C 1 à C 4 ou phényle, un groupe cycloalkyle en C 3 à C 8, alkoxy en C 1 à C 4,20 un radical halogéno, un groupe carboxy, (alkoxy en C 1 à C 4)-

carbonyle, (alcényloxy en C 3 à C 6)carbonyle, cyano, nitro, alcanoyle en C 1 à C 4-, (alkyle en C 1 à C 4) S(O)m lo m a la valeur zéro, 1 ou 2 l et phénylsulfonyle; A 1 est un groupe de la formule partielle I Ia, I Ib ou I Ic o ( 1) dans la formule partielle I Ia, Bl est une liaison directe ou un groupe phénylène portant facultativement un substituant choisi entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, alcanoyle en C 1 à C 4, trifluorométhyle, cyano et nitro; Ra est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle ou nitro; et Za est un groupe 1 Htétrazole-5-yle, un groupe carboxy ou un ester de ce groupe hydrolysable in vivo, un groupe -CO NH (l H-tétrazole-5-yle), ou un groupe de formule -CO NH CO 2 R 8 dans laquelle R 8 est un radical alkyle en C 1 à C 6, cycloalkyle en C 3 à C 8, trifluorométhyle ou phényle; ( 2) dans la formule partielle I Ib, B 2 est l'oxygène, le soufre ou un groupe de formule -NR 5 dans laquelle R 5 est l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 à C 4; Zb a l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus pour Za; B 3 est un groupe phényle portant facultativement un ou deux substi- tuants choisis indépendamment entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4 et halogéno; et Rb et Rc sont choisis indépendamment entre l'hydrogène, des groupes alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4 et halogéno; et

( 3) dans la formule partielle I Ic, Zc est un groupe 1 H-

tétrazole-5-yle, un groupe carboxy ou un ester de ce groupe hydrolysable in vivo ou un groupe de formule CF 3 SO 2 NH; Rd est choisi entre l'hydrogène, des groupes alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, trifluorométhyle, cyano et nitro; X 1 est l'oxygène, le soufre ou un groupe de formule -NR 6 dans laquelle R 6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4; et X 2 est l'azote ou un groupe de formule -C(R 7)= dans laquelle R 7 est l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone contenant facultativement un ou plusieurs

substituants fluoro, un groupe carbamoyle ou un groupe N-

alkyle ou di-(N-alkyl)carbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de

carbone, un groupe halogéno, cyano, (alkoxy en C 1 à C 4)carbo-

nyle ou alcanoyle en C 1 à C 4; et l'un quelconque desdits groupements phényle de R 1, R 2 ou R 8 ou d'un substituant facultatif du groupe de jonction A

peut ne pas être substitué ou peut porter un ou deux substi-

tuants choisis indépendamment entre des substituants alkyle

en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, cyano et trifluoro-

méthyle; ou un sel non toxique de ce dérivé, mais à l'exclu-

sion de la 4-lN-butyl-N-( 2 '-( 1 H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-

ylméthyl)aminol-2,6-diméthylpyrimidine. Il y a lieu de remarquer que, selon la nature des substituants, certains des composés de formule I peuvent posseder un ou plusieurs centres de chiralité et peuvent être isolés sous une ou plusieurs formes racémiques ou optiquement actives On doit remarquer que la présente invention concerne toute forme d'un tel composé de formule I qui possède les propriétés pharmacologiques utiles mentionnées ci-dessus, le mode de préparation de formes optiquement actives, par exemple par synthèse à partir de composés intermédiaires

chiraux convenables, et la façon de déterminer leurs propri-

étés pharmacologiques, par exemple par l'utilisation des

tests classiques décrits ci-après, étant bien connus.

Il y a lieu de remarquer que les termes généri-

ques tels que "alkyle" englobent les formes à chaîne droite et à chaîne ramifiée lorsque les nombres d'atomes de carbone le permettent Toutefois, lorsqu'on indique un radical particulier tel que "propyle", ce radical correspond à la forme à chaîne droite, les formes à chaîne ramifiée telles que "isopropyle" étant spécialement nommées lorsqu'on le

désire La même convention s'applique à d'autres radicaux.

Une valeur particulière pour Ri ou R 2 lorsqu'il s'agit d'un groupe alkyle est, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, sec -butyle, pentyle ou hexyle; lorsqu'il s'agit d'un groupe cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; lorsqu'il s'agit d'un groupe alkyle portant un ou plusieurs

substituants fluoro, par exemple fluorométhyle, trifluoro-

méthyle, 2,2,2-trifluoréthyle ou pentafluoréthyle; et lorsqu'il s'agit d'un groupe alkyle portant un substituant cycloalkyle, alkoxy en C 1 à C 4 ou phényle, par exemple un

groupe cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexyl-

méthyle, cyclopentyléthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle,

benzyle, 1-phényléthyle ou 2-phényléthyle.

Une valeur particulière pour R 2 lorsqu'il s'agit d'un radical halogéno est par exemple un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo; lorsqu'il s'agit d'un groupe alkoxy, par exemple méthoxy, éthoxy; lorsqu'il s'agit d'un groupe alkylamino ou dialkylamino ayant jusqu'à 6 atomes de carbone,

par exemple méthylamino, éthylamino, butylamino, diméthyl-

amino, diéthylamino ou dipropylamino.

Les valeurs particulières pour R 3 sont, à titre d'exemples, pour un groupe alkyle: méthyle, éthyle, propyle, butyle,5 isobutyle, sec -butyle, pentyle ou hexyle; pour un groupe cycloalkyle: cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; pour un groupe alkyle portant un substituant cycloalkyle, amino, hydroxy, alkoxy, carboxy ou alkoxycarbonyle: cyclo-10 propylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle,

cyclopentyléthyle, hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle, 2-

hydroxyéthyle, aminométhyle, 2-aminoéthyle, méthoxyméthyle,

2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-

éthyle, 2-carboxyéthyle, méthoxycarbonylméthyle, éthoxycar-

bonylméthyle, 2-mêthoxycarbonyléthyle ou 2-éthoxycar- bonyléthyle; pour un groupe alkyle contenant un ou plusieurs substituants fluoro: fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-trifluor- éthyle ou pentafluoréthyle; pour un groupe hydroxyalkoxy: hydroxyméthyle, 1-hydroxyéthyle, 2-hydroxyéthyle ou 3- hydroxypropyle;

pour un groupe alkoxycarbonyle: méthoxycarbonyle, éthoxycar- bonyle ou propoxycarbonyle; pour un groupe alcényloxycarbonyle: allyloxycarbonyle, 2-25 méthyl-2-propényloxycarbonyle ou 3-méthyl-3- butényloxycar-

bonyle; pour un groupe alcanoyle: formyle, acétyle ou butyryle;

pour un groupe N-alkylcarbamoyle: N-méthyl ou N-éthylcar-

bamoyle; pour un groupe di(N-alkyl)carbamoyle: N,N-diméthylcarbamoyle ou N,N-diéthylcarbamoyle; pour un radical halogéno: fluoro, chloro, bromo ou iodo; pour un groupe alkylamino: méthylamino, éthylamino ou butylamino; pour un groupe dialkylamino: diméthylamino, diéthylamino ou dipropylamino;

pour un groupe alcanoylamino: formamido, acétamido ou propanamido; et pour un groupe phénylalkyle: benzyle, 1-phényléthyle ou 2-5 phényléthyle.

Une valeur particulière pour R 4, R 5 ou R 6 lorsqu'il s'agit d'un groupe alkyle est, par exemple un

groupe méthyle, éthyle ou propyle.

Des valeurs particulières pour un substituant

facultatif porté par R 3 lorsqu'il s'agit d'un groupe phényle, phényl(alkyle en C 1 à C 4) ou benzoyle, ou pour des substi-

tuants facultatifs portés par R 2 et R 3 lorsqu'ils complètent ensemble un noyau benzénique, comprennent, à titre d'exem- ples, pour un substituant alkyle: méthyle et éthyle; pour15 un substituant alkoxy: méthoxy et éthoxy; et pour un substituant halogéno: chloro, bromo et iodo; pour un

substituant alcanoylamino: formamido, acétamido ou propana-

mido; pour un substituant alcanoyle: formyle, acétyle et

butyryle; pour un substituant fluoralkoxy: trifluoro-

méthoxy, 2-fluoréthoxy, 2,2,2-trifluoréthoxy et 3,3,3- trifluoropropoxy; pour un substituant hydroxyalkyle: hydroxyméthyle, 1- hydroxyéthyle et 2-hydroxyéthyle; pour un substituant alkoxyalkyle: 2- méthoxyéthyle et 2-éthoxy- éthyle; pour un substituant N- alkylcarbamoyle: N-méthyl et N-éthylcarbamoyle; pour un substituant di(N-alkyl)carba- moyle: N,N-diméthylcarbamoyle et N,N- diéthylcarbamoyle; pour un substituant N-alkylsulfamoyle: N-méthyl et N- éthylsulfamoyle; pour un substituant di(N-alkyl)sulfamoyle: N,N- diméthylsulfamoyle et N,N-diéthylsulfamoyle; pour un

substituant alkoxycarbonyle: méthoxycarbonyle, éthoxycar- bonyle et propoxycarbonyle; pour un substituant alcanesul-

fonamido: méthanesulfonamido et éthanesulfonamido; pour un substituant alkylthio: méthylthio et éthylthio; pour un substituant alkylsulfinyle: méthylsulfinyle et éthylsul-35 finyle; pour un substituant alkylsulfonyle: méthylsulfonyle et éthylsulfonyle; et pour un substituant phényle, phénoxy,

benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesul-

fonamido facultativement substitué: phényle, phénoxy,

benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesul-

fonamido portant facultativement un substituant fluoro,

chloro, bromo, méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy.

Une valeur particulière pour R 2 et R 3 lorsqu'ils forment conjointement un groupe alkylène en C 3 à C 6 est, par

exemple, un groupe triméthylène, tétraméthylène ou penta-

méthylène; lorsqu'ils forment conjointement un groupe

alcénylène en C 3 à C 6, par exemple 1-propénylène, 2-propény-

lène, 1-buténylène, 2-buténylène ou 3-buténylène; et lorsqu'ils forment conjointement un groupe alkylène en C 3 à C 6 dans lequel l'un des groupes méthylène est remplacé par un

groupe carbonyle, par exemple 1-oxopropylidène, 3-oxopropyli- dène, 1oxobutylidène ou 4-oxobutylidène.

Des valeurs particulières pour des substituants

facultatifs portés par R 3 et R 4 lorsqu'ils forment conjoin-

tement un groupe de jonction A comprennent, à titre d'exem-

ples, pour un groupe alkyle: méthyle et éthyle; pour un groupe alkyle contenant un ou plusieurs substituants fluoro:

fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-trifluoréthyle et pentafluoréthyle; pour un groupe alkyle portant un substi- tuant cycloalkyle, alkoxy en C 1 à C 4 ou phényle: cyclopro-25 pylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclopen- tyléthyle, 2- méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, benzyle, 1-

phényléthyle et 2-phényléthyle; pour un groupe cycloalkyle: cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle; pour un groupe alkoxy: méthoxy, éthoxy et propoxy; pour un groupe halo-30 géno: fluoro, chloro, bromo et iodo; pour un groupe alkoxycarbonyle: méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle et propoxycarbonyle; pour un groupe alcényloxycarbonyle:

allyloxycarbonyle, 2-méthyl-2-propényloxycarbonyle et 3-

méthyl-3-butényloxycarbonyle; pour un groupe alcanoyle: formyle, acétyle et butyryle; pour un groupe alkylthio: méthylthio et éthylthio; pour un groupe alkylsulfinyle: méthylsulfinyle et éthylsulfinyle; et pour un groupe alkylsulfonyle: méthylsulfonyle et éthylsulfonyle. Une valeur particulière pour Ra, Rb, Rc Rd ou un substituant facultatif porté par Bl lorsqu'il s'agit d'un groupe phénylène, ou pour un ou plusieurs substituants facultatifs portés par B 3 lorsqu'il s'agit de groupes alkyle, est par exemple un groupe méthyle ou éthyle; lorsqu'il s'agit d'un groupe alkoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy; et10 lorsqu'il s'agit d'un groupe halogéno, par exemple fluoro,

chloro ou bromo.

Une valeur particulière pour un substituant alcanoyle porté par Bl lorsqu'il s'agit d'un groupe phénylène

est par exemple un groupe formyle, acétyle ou propionyle.

Une valeur particulière pour Za, Zb ou Zc lorsqu'il s'agit d'un ester hydrolysable in vivo est, par exemple, un ester dérivé d'un alcanol en C 1 à C 6 tel que le méthanol ou l'éthanol, ou du phénol, du glycérol, etc. Une valeur particulière pour R 8 lorsqu'il s'agit d'un groupe alkyle est, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou pentyle; et lorsqu'il s'agit d'un groupe cycloalkyle, par exemple cyclobutyle,

cyclopentyle ou cyclohexyle.

Une valeur particulière pour R 7 comprend, à titre

d'exemple,

pour un groupe alkyle: méthyle et éthyle; pour un groupe alkyle contenant un ou plusieurs substituants

fluoro: fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-trifluor-

éthyle et pentafluoréthyle;

pour un groupe N-alkylcarbamoyle: N-méthyl et N-éthylcar-

bamoyle; pour un groupe di(N-alkyl)carbamoyle: H,N-diméthylcarbamoyle et N,N-diéthylcarbamoyle; pour un groupe halogéno: fluoro, chloro, bromo ou iodo;

pour un groupe alkoxycarbonyle: méthoxycarbonyle ou éthoxy-

carbonyle; et

pour un groupe alcanoyle: formyle, acétyle ou propionyle.

Des valeurs particulières pour des substituants facultatifs qui peuvent être présents sur des groupements phényle de R 1, R 2 ou R 8 ou sur le groupe de jonction A comprennent, par exemple, pour un substituant halogéno: fluoro, chloro et bromo; pour un substituant alkyle: méthyle et éthyle; et pour un substituant alkoxy: méthoxy

et éthoxy.

Une valeur appréciée pour R 1 ou R 2 est par

exemple un groupe méthyle, éthyle ou propyle.

Une valeur appréciée pour R 3 est par exemple l'hydrogène, un radical halogéno (notamment iodo) ou un

groupe phényl(alkyle en Ci à C 4).

Une valeur appréciée pour R 4 est, par exemple,

l'hydrogène ou le groupe méthyle.

Une valeur appréciée pour R 2 et R 3 lorsqu'ils forment conjointement un groupe alkylène est, par exemple, un

groupe triméthylène ou tétraméthylène.

Une valeur appréciée pour R 3 et R 4 lorsqu'ils forment conjointement un groupe de jonction A est, par

exemple, un groupe -CH=CH-CO-, -CH 2-CH 2-CH 2 ou -CH 2-CH 2-CO-.

Une valeur appréciée pour A 1 est, par exemple un

groupe de formule partielle I Ia.

Une valeur appréciée pour Bl est par exemple un

groupe p-phénylène.

Une valeur appréciée pour Za, Zb ou Zc est, par

exemple, un groupe carboxy ou l H-tétrazole-5-yle.

Une valeur particulièrement appréciée pour Za existe lorsque ce groupe est attaché en position ortho par rapport à B 1 Za est particulièrement apprécié lorsqu'il

représente le groupe 1 H-tétrazole-5-yle.

Une valeur appréciée pour B 2 est, par exemple, l'oxygène. Le cas o Ri et R 2 sont tous deux des groupes alkyle constitue une association de valeurs particulièrement appréciée. Un groupe apprécié de composés de formule I comprend les composés de formule I dans laquelle A 1 est un groupe de formule partielle I Ia dans laquelle Za est un groupe 1 H- tétrazole-5-yle ou carboxy et R 1, R 2, R 3, R 4, Ra et B 1 ont l'une quelconque des définitions données ci-dessus; et leurs sels non toxiques On apprécie particulièrement dans

ce groupe les composés dans lesquels Za est un groupe 1 H-

tétrazole-5-yle, notamment lorsqu'il est attaché en position ortho par rapport à B. Des groupes particuliers de composés nouveaux de l'invention sont, par exemple, des composés de formule I dans laquelle: ( 1) R 3 est un radical halogéno et R 1, R 2, R 4 et A 1 ont l'une quelconque des valeurs données ci-dessus; ( 2) R 3 est un groupe (alkoxy en C 1 à C 4)carbonyle et R 1, R 2,

R 4 et A 1 ont l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus.

( 3) R 3 est un groupe benzoyle portant facultativement un ou

deux substituants choisis indépendamment entre des substi-

tuants alkyle en Ci à C 4, alkoxy en Cl à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, carboxy, alcanoylamino en Ci à C 4, alcanoyle en Cl à C 4, fluoralkoxy en Cl à C 4, hydroxyalkyle en Ci à C 4, (alkoxy en Cl à C 4)-(alkyle en Cl à C 4), carbamoyle, alkyle ou dialkylcarbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyle, alkyle ou dialkylsulfamoyle

ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, (alkoxy en C 1 à C 4)carbo-

nyle, alcanesulfonamido en Ci à C 4, (alkyle en Cl à C 4) S(O)n lo N a la valeur 0, 1 ou 2 l, 1 H-tétrazole-5-yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido, la portion benzène des six derniers groupes portant facultativement un substituant halogéno, alkyle en Ci à C 4 ou alkoxy en Ci à C 4; et R 1,, R, R 4 et A ont l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus; ( 4) R 3 est un groupe phényle portant facultativement un ou

deux substituants choisis indépendamment entre des substi-

tuants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en Cl à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, carboxy, alcanoylamino en C 1 à C 4, alcanoyle en C 1 à C 4, fluoralkoxy en C 1 à C 4, hydroxyalkyle en C 1 à C 4 (alkoxy en C 1 à C 4)-(alkyle en C 1 à C 4), carbamoyle, alkyle ou dialkylcarbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyle, alkyle ou dialkylsulfamoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, (alkoxy en C 1 à C 4)-10 carbonyle, alcanesulfonamido en C 1 à C 4, (alkyle en C 1 à C 4) S(O)n lo N a la valeur 0, 1 ou 2 l, 1 H-tétrazole-5-yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido, la portion benzène des six derniers groupes portant facultativement un substituant halogéno, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et R 1, R 2, R 4 et A 1 ont l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus; ( 5) R 2 et R 3 forment ensemble un groupe alkylène en C 3 à C 6;

et R 1, R 4 et A 1 ont l'une quelconque des valeurs définies ci-

dessus; ou bien ( 6) R 3 et R 4 forment ensemble un groupe de jonction A tel que défini ci-dessus; et

R 1, R 2 et A 1 ont l'une quelconque des valeurs définies ci-

dessus. D'autres groupes particuliers de composés nouveaux de l'invention sont par exemple des composés de formule I dans laquelle ( 7) R 3 est un groupe phényl(alkyle en C 1 à C 4) portant

facultativement un ou deux substituants choisis indépendam-

ment entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en Cl à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, carboxy, alcanoylamino en C 1 à C 4, alcanoyle en C 1 à C 4, fluoralkoxy en C 1 à C 4, hydroxyalkyle en C 1 à C 4, (alkoxy en

C 1 à C 4)-(alkyle en C 1 à C 4), carbamoyle, alkyle ou dialkyl-

carbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyle, alkyle ou dialkylsulfamoyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, (alkoxy en Ci à C 4)carbonyle, alcanesulfonamido en Ci à C 4, (alkyle en Cl à C 4) S (O)n lo N a la valeur 0, 1 ou 2 l, l H-tétrazole-5-yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido, la portion benzène des six derniers groupes portant facul- tativement un substituant halogéno, alkyle en Ci à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; et R 1, R 2, R 4 et A 1 ont l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus; ou bien ( 8) R 3 et R 4 forment conjointement un groupe de jonction -CH 2- CH 2 ou -CH 2-CH 2-CH 2 (dont le dernier offre un intérêt particulier); et R 1, R 2 et Ai ont l'une quelconque des

valeurs définies ci-dessus.

Des composés de l'invention qui offrent un intérêt particulier comprennent, par exemple, les formes de réalisation particulières indiquées ci-dessous dans les Exemples annexés, notamment les composés des Exemples 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9 et 10 Ces composés, ou un sel non toxique de ces composés, sont présentés comme autre particularité de l'invention. Bien que tous les composés de formule I puissent former des sels avec des acides convenables, il y a lieu de remarquer que les composés de formule I dans laquelle Za, Zb ou Zc représentent autre chose qu'un groupe ester ou dans lesquels R 3 ou un groupe de jonction A porte un groupe carboxy, peuvent former des sels avec des bases de même qu'avec des acides Des sels non toxiques particulièrement convenables pour ces composés comprennent donc également, par exemple, des sels formés avec des bases apportant des cations physiologiquement acceptables, par exemple des sels de métaux

alcalins (tels que sodium et potassium), de métaux alcalino-

terreux (tels que magnésium et calcium), d'aluminium et d'ammonium, de même que des sels formés avec des bases

organiques convenables telles que l'éthanolamine, la méthyl-

amine, la diéthylamine ou la triéthylamine, ainsi que des

sels formés avec des acides apportant des anions physiologi-

quement acceptables, tels que des sels formés avec des acides minéraux,par exemple des halogénures d'hydrogène (tels que le chlorure d'hydrogène et le bromure d'hydrogène), l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, et avec des acides organiques forts, par exemple les acides p-toluènesulfonique

et méthanesulfonique.

Les composés de formule I peuvent être obtenus par des procédés classiques de chimie organique, bien connus dans le domaine de la production de composés de structure

analogue Ces procédés sont proposés comme autre parti-

cularité de l'invention et comprennent, à titre d'exemple, les procédés suivants dans lesquels les radicaux généraux ont l'une quelconque des valeurs indiquées ci-dessus, sauf spécification contraire: a) Pour les composés dans lesquels Ai est un groupe de formule partielle I Ia, I Ib ou I Ic dans laquelle Za, Zb et Zc sont respectivement des groupes carboxy, un dérivé d'acide carboxylique de formule II Ia, II Ib ou II Ic dans laquelle Qa, Qb et Qc sont respectivement des groupes carboxy protégés choisis entre des groupes (alkoxy en Ci à C 6) carbonyle

(notamment méthoxy-, éthoxy-, propoxy ou tertiobutoxy-

carbonyle), phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle et car-

bamoyle, est converti en carboxy.

La transformation peut être effectuée par exemple par hydrolyse, avantageusement en présence d'une base convenable telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de lithium, sodium ou potassium On effectue généralement l'hydrolyse en présence d'un solvant ou diluant aqueux convenable, par exemple dans un alcanol en Ci

à C 4 aqueux tel que du méthanol ou de l'éthanol aqueux.

Toutefois, la transformation peut aussi être effectuée dans un mélange d'un solvant aqueux et d'un solvant non aqueux tels que l'eau et le toluène en utilisant un catalyseur

classique de transfert de phase du type ammonium quaternaire.

L'hydrolyse est généralement effectuée à une température comprise par exemple dans la plage de O à 120 C, selon la

réactivité du groupe QA, Qb ou Qc En général, lorsque Qa, Qb ou Qc représente un groupe carbamoyle, des températures comprises par exemple dans la plage de 40 à 120 C sont5 nécessaires pour effectuer l'hydrolyse.

En variante, lorsque Qa, Qb ou Qc est un groupe benzyloxycarbonyle, la transformation peut aussi être effectuée par hydrogénolyse, en utilisant par exemple de l'hydrogène sous pression de 1 à 3 bars en présence d'un10 catalyseur convenable tel que le palladium fixé sur du charbon ou sur du sulfate de calcium, dans un solvant ou diluant convenable tel qu'un alcanol en Ci à C 4 (normalement l'éthanol ou le 2-propanol) et à une température comprise,

par exemple, dans la plage de O à 40 C.

En outre, lorsque Qa, Qb ou Qc est un groupe tertiobutoxycarbonyle, la transformation peut aussi être effectuée par hydrolyse à une température comprise, par exemple, dans la plage de O à 100 C, en présence d'un

catalyseur du type d'un acide fort tel que l'acide trifluor-

acétique L'hydrolyse peut être effectuée dans un excès de l'acide ou en présence d'un diluant convenable tel que le tétrahydrofuranne, l'éther de tertiobutyle et de méthyle ou

le 1,2-diméthoxyéthane.

b) Pour les composés de formule I dans laquelle A 1 est un groupe de formule partielle I Ia, I Ib ou I Ic o Za, Zb et Zc représentent respectivement un groupe tétrazolyle, on élimine la protection d'un composé de formule I Va, I Vb ou I Vc dans laquelle La, Lb et Lc sont respectivement des groupes protecteurs convenables tels que trityle, benzhydryle, trialkylétain (par exemple trméthylétain ou tributylétain) ou triphénylétain, fixés à un atome d'azote du groupement tétrazolyle. Les conditions réactionnelles utilisées pour

effectuer l'élimination de la protection dépendent néces-

sairement de la nature du groupe La, Lb ou Lc A titre d'illustration, lorsqu'il s'agit d'un groupe trityle, benzhydryle, trialkylétain ou triphénylétain, les conditions de décomposition comprennent par exemple une hydrolyse catalysée par un acide, dans un acide minéral (tel qu'une5 solution aqueuse d'acide chlorhydrique), avantageusement dans un solvant aqueux (tel que le dioxanne ou le 2-propanol aqueux) En variante, un groupe trityle ou benzhydryle peut être éliminé par hydrogénolyse, par exemple comme décrit en

(a) ci-dessus pour la transformation d'un groupe benzyloxy-

carbonyle en un groupe carboxy.

Des composés de formule I Va, I Vb ou I Vc dans laquelle La, Lb et Lc sont respectivement des groupes trialkylétain ou triphénylétain peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'un nitrile de formule I Xa, I Xb ou I Xc, respectivement, avec un azoture de trialkylétain tel que l'azoture de tributylétain ou respectivement l'azoture de triphénylétain On conduit avantageusement la réaction dans un solvant ou diluant convenable tel que le toluène ou le xylène et à une température comprise, par exemple, dans la plage de 50 à 150 C Des nitriles de formule I Xa, I Xb ou I Xc

peuvent être obtenus, par exemple, par alkylation d'une 4-

aminopyrimidine de formule V, dans laquelle Ri et R 2 repré-

sentent autre chose que l'hydrogène, avec un nitrile de

formule respective Xa, Xb ou Xc, dans laquelle Hal repré-

sente un groupe partant convenable tel que chloro, bromo,

iodo, méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy, en utili-

sant des conditions analogues à celles qui ont été utilisées dans le procédé (c) décrit ci-après Les composés nécessaires de formule Xa, Xb ou Xc de même que les composés de formule VI Ia, VI Ib, VI Ic, VII Ia, VII Ib ou VII Ic décrits dans le présent mémoire peuvent être obtenus, par exemple, comme décrit dans les demandes de brevets européens publiées sous les N 253 310, 291 969, 453 210, 434 249, 430 709, 429 257

et dans la demande de brevet internationale N WO 91/11 999.

Les nitriles de formule I Xa, I Xb ou I Xc peuvent aussi être obtenus, par exemple, par réaction d'une pyrimi-

dine de formule VI dans laquelle Y 1 est un groupe partant convenable (tel que chloro, bromo, iodo, méthanesulfonyle,5 méthanesulfonyloxy, ptoluènesulfonyloxyou trifluorométhane-

sulfonyloxy) avec une amine de formule X Ia, X Ib ou respec-

tivement X Ic en utilisant des conditions analogues à celles

qui ont été utilisées dans le procédé (d) décrit ci-après.

Les amines de formule X Ia, X Ib ou X Ic peuvent être obtenues, par exemple, par des procédés classiques, par exemple à partir des composés correspondants de formule Xa, Xb ou Xc par réaction avec l'amine appropriée de formule

R 4 NH 2, dans des conditions classiques.

En variante, des composés de formule I Va, I Vb ou I Vc peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'une pyrimidine de formule VI dans laquelle Y 1 est tel que défini

ci-dessus avec une amine de formule XI Ia, XI Ib ou respec-

tivement XI Ic dans des conditions analogues à celles qui ont été décrites ci-après dans le procédé (d) Les amines de formule XI Ia, XI Ib ou XI Ic peuvent être obtenues, par exemple, à partir du composé correspondant de formule respective VII Ia, VII Ib ou VII Ic par réaction avec l'amine

appropriée de formule R 4 NH 2 dans des conditions classiques.

c) Pour des composés de formule I, une aminopyrimi-

dine de formule V est alkylée avec un composé de formule VI Ia, VI Ib ou VI Ic dans laquelle Hal représente un groupe

partant convenable tel que chloro, bromo, iodo, méthanesul-

fonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy.

On conduit avantageusement la réaction en présence d'une base non nucléophile convenable, par exemple un tertiobutylate de métal alcalin tel que le tertiobutylate de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou une base

organique telle que la diisopropyléthylamine ou la 4-dimé-

thylaminopyridine La réaction est avantageusement conduite dans un solvant ou diluant convenable, par exemple un alcanol en Ci à C 4 tel que le méthanol ou l'éthanol ou dans un solvant polaire tel que le N,Ndiméthylformamide ou la N-5 méthylpyrrolidone et à une température comprise, par exemple, dans la plage de 10 à 1000 C Dans la mise en oeuvre du procédé (c), lorsque, dans la matière de départ, Za, Zb ou Zc est un groupe acide, environ deux équivalents molaires d'une base convenable sont généralement nécessaires, tandis que lorsque Za, Zb ou Zc ne porte pas de groupe acide, la présence d'un équivalent moléculaire d'une base convenable est généralement suffisante. Le mode opératoire (c) est particulièrement convenable pour la production des composés de formule I dans laquelle Za, Zb ou Zc représente un groupe ester, par exemple lorsque Za, Zb ou Zc est un ester d'alkyle en Ci à C 6, de benzyle ou de phényle, ces composés étant aussi des matières de départ de formules respectives II Ia, II Ib et II Ic pour les réactions décrites en (a) ci-dessus De même, en utilisant un mode opératoire similaire, mais en partant du composé approprié de formule VII Ia, VII Ib ou VII Ic, on peut obtenir respectivement les matières de départ de formule I Va, I Vb ou

I Vc pour le mode opératoire (b).

Beaucoup des aminopyrimidines de formule V sont déjà connues et les autres peuvent être préparées par analogie avec elles en utilisant des modes opératoires classiques de chimie organique bien connus dans l'art

antérieur, par exemple comme décrit dans les travaux classi-

ques de chimie hétérocyclique tels que "Chemistry of Hetero-

cyclic Compounds" publié sous la direction de Weissberger, ou comme illustré dans le Schéma I. (d) Pour des composés de formule I, on fait réagir avec une amine de formule XII Ia, XII Ib ou XII Ic, un dérivé hétérocyclique de formule VI dans laquelle Yi est un groupe

partant convenable (tel que chloro, bromo, iodo, méthanesul-

fonyle, méthanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou trifluo-

rométhanesulfonyloxy). On conduit avantageusement la réaction en présence d'une base convenable, par exemple un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, ou d'une base organi- que, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthyl- amine On conduit avantageusement la réaction dans un solvant ou diluant convenable, par exemple un alcanol en C 1 à C 4 tel10 que le méthanol, l'éthanol ou le butanol, un solvant non polaire tel que le dioxanne ou l'éther de diphényle ou un

solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide ou la N-

méthylpyrrolidone, et habituellement à une température

comprise dans la plage de 40 à 180 C.

Des dérivés hétérocycliques de formule VI dans laquelle Y 1 est un radical halogéno peuvent être obtenus, par exemple, par halogénation des 4-pyrimidones correspondantes, elles-mêmes déjà connues ou pouvant être préparées par analogie avec celles qui sont connues, en utilisant des modes opératoires bien connus dans l'art antérieur et décrits dans

des ouvrages classiques de chimie organique tels que "Chemis-

try of Heterocyclic Compounds" publié sous la direction de Weissberger Par exemple, les composés de formule VI peuvent être obtenus par réaction de la 4-pyrimidone correspondante avec l'oxychlorure de phosphore en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant ou diluant inerte tel que le toluène ou le dioxanne et à une température comprise dans la plage de à 110 C Des composés de formule VII dans laquelle Y 1 est un groupe méthanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou trifluorométhanesulfonyloxy et Ri et R 3 représentent autre chose que l'hydrogène peuvent être obtenus, par exemple, par acylation de la 4- pyrimidone correspondante avec le chlorure

de sulfonyle correspondant, dans des conditions classiques.

Des composés de formule VI dans laquelle Y 1 est un groupe méthanesulfonyle peuvent être obtenus par alkylation de la mercaptopyrimidine correspondante, elle-même connue ou obtenue par analogie avec celles qui sont connues, l'opéra- tion étant suivie d'une oxydation dans des conditions classiques Les amines de formule XII Ia, XII Ib et XII Ic5 peuvent être obtenues, par exemple, à partir du composé correspondant de formules VI Ia, VI Ib et respectivement VI Ic par réaction avec l'amine appropriée de formule R 4 NH 2, dans

des conditions classiques.

* (e) Pour les composés de formule I dans laquelle A 1 est un groupe de structure partielle I Ic o Zc est un groupe de formule CF 3 SO 2 NH-, on fait réagir un composé de formule

XIV avec l'anhydride d'acide trifluorométhanesulfonique.

On conduit avantageusement la réaction en présence d'une base telle que la triéthylamine et avantageu-

sement dans un solvant ou diluant convenable, par exemple le dichlorométhane, et à une température comprise dans une plage allant de 78 C à la température ambiante Les composés de formule XIV peuvent être obtenus par alkylation d'un composé de formule V avec un composé de formule XV (lui-même obtenu en utilisant des modes opératoires analogues à ceux qui ont été décrits dans les documents EPA 429 257 et 430 709) en utilisant des conditions analogues à celles du procédé (c) ci-dessus, l'opération étant suivie de la réduction du groupe nitro dans le composé intermédiaire obtenu, par exemple par

hydrogénation catalytique classique.

Ensuite, les composés de formule I dans laquelle Za, Zb ou Zc est un groupe l H-tétrazole-5-yle peuvent être obtenus par transformation par étapes d'un composé de formule

I dans laquelle Za, Zb ou Zc est un groupe acide ou respec-

tivement ester carboxylique en le nitrile correspondant dans des conditions classiques, cette transformation étant suivie de la réaction du nitrile avec un azoture tel qu'un azoture de métal alcalin, avantageusement en présence d'un halogénure d'ammonium et de préférence en présence d'un solvant polaire

convenable tel que le N,N-diméthylformamide et à une tempéra-

ture comprise par exemple dans la plage de 50 à 1600 C. Ensuite, les composés de formule I dans laquelle Za, Zb ou Zc est un groupe -CO NH (l H-tétrazole-5-yle), un groupe de formule -CO NH SO RB ou un groupe ester peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'un acide carboxyli- que de formule I dans laquelle Za, Zb et Zc représentent un

groupe carboxy (ou un dérivé réactif de cet acide) avec le 5-

aminotétrazole, un sulfonamide de formule NH 2 * 502 R 8 ou un sel correspondant (par exemple un sel de métal alcalin) ou un alcool approprié ou l'un de ses sels (par exemple un sel de métal alcalin) Des dérivés réactifs convenables comprennent,

par exemple, le chlorure, le bromure, l'azide, l'anhydride et l'anhydride mixte avec l'acide formique ou l'acide acétique de l'acide carboxylique de formule I comme défini ci-dessus.15 Lorsqu'on utilise la forme acide libre, on conduit générale-

ment la réaction en présence d'un agent déshydratant con-

venable tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le 3-( 3-

diméthylaminopropyl)-l-éthylcarbodiimide en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine Lorsqu'on utilise un dérivé réactif, on conduit la réaction en présence d'une base comme mentionné ci-dessus ou bien, pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle Za, Zb ou Zc est un groupe de formule -CO NH 502 R 8 ou un groupe ester, on utilise le sulfonamide ou le composé hydroxylé sous forme d'un sel, tel que son sel de métal alcalin (en particulier son sel de lithium, de sodium ou de potassium) On conduit généralement la réaction en présence d'un diluant ou solvant convenable tel que le dioxanne, l'éther de tertiobutyle et de

méthyle ou le tétrahydrofuranne et à une température compri-

se, par exemple dans la plage de O à 600 C. Ensuite, lorsqu'on désire un sel non toxique d'un composé de formule I, on peut l'obtenir, par exemple, par

réaction avec la base appropriée apportant un cation physio-

logiquement acceptable, ou avec l'acide approprié apportant un anion physiologiquement acceptable, ou par tout autre

procédé classique de formation d'un sel.

En outre, lorsqu'on désire une forme optiquement active d'un composé de formule I, on peut mettre en oeuvre l'un des procédés mentionnés cidessus en utilisant une5 matière de départ optiquement active En variante, la forme racémique d'un composé de formule I dans laquelle Za, Zb ou

Zc est un groupe acide peut être dédoublée, par exemple, par réaction avec une forme optiquement active d'une base organique convenable, par exemple l'éphédrine, l'hydroxyde de10 N,N,N-triméthyl( 1- phényléthyl)ammonium ou la 1-phényléthyl-

amine, puis fractionnement classique du mélange diastéréo-

isomérique de sels ainsi obtenu, par exemple par cristal-

lisation fractionnée dans un solvant convenable tel qu'un alcanol en C 1 à C 4, après quoi la forme optiquement active du composé de formule I peut être libérée par traitement avec un acide par un mode opératoire classique, en utilisant par exemple un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué. Conformément à un autre aspect de l'invention, il est proposé un procédé de production d'un composé de formule I dans laquelle Ai est un groupe de structure partielle I Ia dans laquelle Za est-un groupe tétrazolyle, Bl est un groupe p-phénylène portant facultativement un sustituant choisi entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, alcanoyle en Ci à C 4, trifluorométhyle, cyano et nitro et R 1, R 2, R 3, R 4 et Ra ont l'une quelconque des définitions données ci-dessus; procédé qui comprend la réaction d'un composé de formule XVI dans laquelle pl est un

groupe phényle déficitaire en électrons ou un groupe pyrimi-

dyle ou pyridyle; Re est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C 4, alkoxy en Cl à C 4, un radical halogéno, un groupe alcanoyle en C 1 à C 4, trifluorométhyle, cyano ou nitro; et R 1, R 2, R 3, R 4 et Ra ont l'une quelconque des valeurs

indiquées ci-dessus; avec une base choisie entre un hydroxy-

de, un alcanolate en C 1 à C 12, un alcanethiolate en Cl à C 12, un phénolate, un thiophénolate ou un diphénylphosphure de métal alcalin, tout noyau phénylique de ces trois derniers groupes pouvant facultativement porter un substituant alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en CI à C 4 ou halogéno.5 Une valeur particulière pour p 1 comprend par exemple un groupe phényle portant 1, 2 ou 3 groupes attirant des électrons, choisis indépendamment entre des groupes nitro, cyano et trifluorométhyle. Une valeur particulière pour Re lorsqu'il s'agit d'un groupe alkyle est, par exemple, un groupe méthyle ou éthyle; lorsqu'il s'agit d'un groupe alkoxy, c'est par exemple un groupe méthoxy ou éthoxy; et lorsqu'il s'agit d'un radical halogéno, c'est par exemple un radical fluoro,

chloro, bromo ou iodo.

Une valeur particulière pour une base comprend à titre d'exemple les bases suivantes: pour un hydroxyde de métal alcalin: hydroxyde de sodium ou de potassium; pour un alcanolate de métal alcalin: alcanolate en Ci à C 8 de métal alcalin, par exemple alcoolate en C 1 à C 4 de métal alcalin tel que méthylate, éthylate, propylate ou butylate de sodium ou de potassium; pour un alcanethiolate de métal alcalin: alcanethiolate en Ci à C 8 de métal alcalin, par exemple alcanethiolate en Ci à C 4 de métal alcalin tel que méthanethiolate, éthanethiolate,

propanethiolate ou butanethiolate de sodium ou de potassium.

Une valeur particulière pour un substituant facultatif du groupe phényle d'un phénolate, thiophénolate ou diphénylphosphure de métal alcalin, lorsqu'il s'agit d'un groupe alkyle, est par exemple un groupe méthyle ou éthyle; lorsqu'il s'agit d'un groupe alkoxy, par exemple un groupe

méthoxy ou éthoxy; et lorsqu'il s'agit d'un radical halogé-

no, c'est par exemple un radical fluoro, chloro ou bromo.

Une valeur appréciée pour pl est par exemple un

groupe nitrophényle, notamment 4-nitrophényle.

Une valeur appréciée pour X est par exemple un groupe p-phénylène non substitué.

Une base particulièrement appréciée est un alcanethiolate de métal alcalin tel que le propanethiolate de sodium ou de potassium, un alcanolate de métal alcalin tel que l'éthylate de sodium ou de potassium ou un thiophénolate de métal alcalin tel que le 4- fluorothiophénolate de sodium ou de potassium. Il y a lieu de remarquer que lorsque la base est

un alcanolate, un alcanethiolate, un phénolate, un thiophéno-

late ou un diphénylphosphure de métal alcalin, cette base peut être engendrée in situ à partir de l'alcanol, de

l'alcanethiol, du phénol, du thiophénol ou de la diphényl-

phosphine correspondant, avec une base convenable contenant un métal alcalin telle qu'un hydrure de métal alcalin, par

exemple l'hydrure de lithium, potassium ou sodium.

Le procédé de l'invention est particulièrement utile pour la préparation de composés de formule I dans

laquelle le groupe tétrazolyle occupe la position ortho par20 rapport au groupe phényle adjacent.

On conduit avantageusement la réaction dans un solvant ou diluant organique inerte convenable, par exemple

un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide ou la N-

méthylpyrrolidone En variante, on peut utiliser un alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol, par exemple lorsqu'on utilise un hydroxyde ou alcoolate de métal alcalin tel que l'hydroxyde, le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de

potassium On conduit généralement la réaction à une tempéra-

ture comprise, par exemple, dans la plage de -30 C à 50 C Il y a lieu de remarquer que le choix de la température dépend de la nature de la base utilisée Par exemple, lorsqu'on utilise un alcanethiolate ou un alcanolate de métal alcalin, on donne la préférence à une température comprise dans la

plage allant de O C à la température ambiante.

Des composés de formule XVI peuvent être obtenus par réaction d'un acide boronique de formule XVII avec un

composé de formule XVIII dans laquelle Pl est un groupe phényle déficitaire en électrons ou un groupe pyrimidyle ou5 pyridyle ayant l'une quelconque des définitions données ci- dessus et W est un groupe bromo, iodo ou trifluorométhane-

sulfonyloxy, en présence d'un catalyseur au palladium (O) ou au palladium (II), tel que le tétrakis(triphénylphosphine)- palladium (O) ou le chlorure de palladium (II) On conduit10 avantageusement la réaction en présence d'une base telle que le carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant ou diluant inerte, par exemple un hydrocarbure tel que le toluène ou le xylène, un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un alcanol en Ci à C 4 tel que le méthanol ou l'éthanol, l'eau ou un mélange de ces solvants, par exemple un mélange d'eau, de méthanol et de toluène et à une température comprise par exemple dans la plage de 50 à 150 'C et avantageusement à la température de reflux ou aux environs de la température de reflux du solvant ou du mélange de

solvants que l'on utilise.

Des composés de formule XVII peuvent être

obtenus, par exemple-, par chauffage au reflux d'un acide 4-

méthylphénylboronique dans un solvant tel que le méthylchlo-

roforme avec élimination azéotropique de l'eau, suivi d'une bromation radicalaire du produit que l'on peut effectuer in situ, par exemple avec du brome ou du N-bromosuccinimide en

présence d'azo(bis-isobutyronitrile) L'anhydride d'acide 4-

bromométhylphénylboronique résultant peut ensuite être utilisé pour alkyler un composé de formule V (en utilisant des conditions d'alkylation analogues à celles qui ont été utilisées dans le procédé (c) décrit ci-dessus), l'opération étant suivie d'une hydrolyse acide, pour former un composé de formule XVII En variante, le produit venant de l'étape d'alkylation avant l'hydrolyse peut être isolé et amené à réagir directement avec un composé de formule XVIII dans des conditions analogues à celles qui ont été décrites ci-dessus pour obtenir directement un composé de formule XVI Dans un autre procédé en variante, un acide 4-méthylphénylboronique et un alcanediol approprié, par exemple le 2,2-diméthylpro-5 pane-l,3-diol, peuvent être chauffés au reflux dans un

solvant (tel que le cyclohexane) avec élimination azéotropi-

que de l'eau, puis bromation par radicaux libres du produit,

opération que l'on peut conduire in situ Le composé bromomé-

thylique résultant peut ensuite être amené à réagir par des

modes opératoires analogues à ceux qui ont été décrits ci-

dessus pour l'anhydride d'acide 4-bromométhylphénylboronique afin d'obtenir directement un composé de formule XVII ou un composé de formule XVI Des composés de formule XVIII peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'un chlorure de benzoyle convenablement substitué avec une amine de formule p 1.NH 2 dans des conditions classiques L'amide résultant est ensuite, par exemple, amené à réagir avec le chlorure de

thionyle en présence de triéthylamine et de N,N-diméthylfor-

mamide dans l'acétonitrile à la température ambiante pour former l'iodure d'imidoyle correspondant que l'on fait réagir in situ avec la triéthylamine, l'azoture de sodium et le bromure de tétrabutylammonium à 10-30 C, ce qui donne le

composé de formule XVIII.

Ensuite, les étapes facultatives de formation

d'un sel non toxique et/ou d'obtention d'une forme opti-

quement active d'un composé de formule I peuvent être conduites de la manière décrite ci-dessus pour les procédés

(a) à (e).

Certains des composés intermédiaires définis dans le présent mémoire sont nouveaux, par exemple les composés de formule II Ia, II Ib, II Ic, I Va, I Vb, I Vc, I Xa, I Xb et I Xc et

sont proposés comme autre particularité de l'invention.

Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I produisent des effet pharmacologiques bénéfiques chez les animaux à sang chaud (y compris l'homme) dans des maladies et des états médicaux dans lesquels une amélioration des propriétés vasoconstrictrices et des propriétés de rétention des liquides du système rénine-angiotensine-aldostérone est désirable, au moins en partie par antagonisation d'une ou plusieurs des actions physiologiques de la substance AII Les composés de l'invention sont par conséquent utiles dans le

traitement de maladies ou d'états médicaux tels que l'hyper-

tension, 1 ' insuffisance cardiaque et/ou 1 'hyperaldostéronisme chez les animaux à sang chaud (y compris l'homme), ainsi que pour d'autres maladies ou états médicaux dans lesquels le système rénine-angiotensinealdostérone joue un rôle causal important Les composés de l'invention peuvent aussi être utiles pour le traitement de l'hypertension oculaire, du glaucome, de troubles cognitifs (tels que la maladie d'Alzheimer, l'amnésie, la démence sénile et des troubles d'apprentissage), ainsi que d'autres maladies telles que

l'insuffisance rénale, l'insuffisance cardiaque, le post-

infarctus du myocarde, des troubles cérébrovasculaires, l'anxiété, la dépression et certaines maladies mentales

telles que la schizophrénie.

L'antagonisation d'une ou plusieurs des actions physiologiques de la substance AII et, en particulier,

l'antagonisation de l'interaction entre AII et les récepteurs médiateurs de ses effets sur un tissu cible, peuvent être25 déterminées à l'aided'une ou plusieurs des méthodes classi-

ques de laboratoire suivantes: Test A: Cette méthode in vitro implique l'incubation du composé d'essai initialement à une concentration de 100 micromoles (ou moins) dans un mélange tamponné contenant des concentrations déterminées de substance AII marquée par un élément radioactif et une fraction de membrane extérieure de cellule préparée à partir d'un tissu cible d'angiotensine convenable Dans ce test, la source de membranes extérieures de cellules est la glande surrénale de cobaye dont la réponse à la substance AII est bien connue L'interaction de la substance AII marquée par un élément radioactif avec ses récepteurs (estimée d'après le marqueur radioactif lié à la fraction de membrane en particules après élimination du marqueur radioactif non lié par une méthode de filtration rapide comme cela est classique dans de telles études) est antagonisée par des composés qui se lient également aux sites récepteurs de la membrane et le degré d'antagonisation (observé dans le test comme déplacement de la radioactivité liée à la membrane) est déterminé aisément par comparaison de la radioactivité liée au récepteur en présence du composé d'essai à la concentration d'essai spécifiée, avec une valeur témoin déterminée en l'absence du composé d'essai Des composés présentant un déplacement d'au moins 50 % de la liaison de la substance AII marquée par la radioactivité à une concentration de 10-4 M sont testés à nouveau par ce mode

opératoire à des concentrations plus basses afin de déter-

miner leur activité Pour la détermination de la con-

centration CI, (concentration pour le déplacement de 50 % de la liaison de la substance AII marquée par la radioactivité), on choisit ordinairement des concentrations du composé d'essai afin de rendre l'essai possible sur au moins quatre

ordres de grandeur centrés autour de la valeur CI 50 approxi-

mative prédite, la valeur CI 50 étant ensuite déterminée d'après un graphique représentant la variation du pourcentage de déplacement en fonction de la concentration du composé d'essai. En général, des composés acides de formule I tels que définis ci-dessus montrent une inhibition importante dans le Test A à une concentration égale ou très inférieure à

50 micromoles.

Test B: Ce test in vitro implique la mesure des effet d'antagonisation produits par le composé d'essai contre les contractions, induites par la substance AII, de l'aorte isolée de lapin, maintenue dans une solution physiologique de sel à 370 C Pour assurer la spécificité de l'effet du composé à l'égard de l'antagonisation de la substance AII, on peut

aussi déterminer l'effet du composé testé sur les contrac-

tions induites par la noradrénaline dans la même préparation.

En général, des composés acides de formule I tels que définis ci-dessus montrent une inhibition importante dans le Test B à une concentration finale de 50 micromoles ou beaucoup moins lRemarque: des composés de formule I dans laquelle Za, Zb ou Zc est un groupe ester ne montrent généralement qu'une faible activité dans les tests A ou B in

vitrol.

Test C Ce test in vivo implique l'utilisation de rats en phase terminale d'anesthésie ou conscients chez lesquels une sonde artérielle a été implantée sous anesthésie en vue de la mesure de variations de la pression sanguine Les effets d'antagonisation de la substance AII du composé d'essai après administration orale ou parentérale sont évalués en fonction des réponses pressives induites par l'angiotensine II Pour assurer la spécificité de l'effet du composé testé sur les réponses pressives induites par la vasopressine, on peut

aussi déterminer cet effet sur la même préparation.

Les composés de formule I montrent en général des propriétés spécifiques d'antagonisation de la substance AII dans le Test C à la dose de 50 mg/kg de poids corporel ou à une dose bien inférieure, sans aucun effet toxicologique ou

autre effet pharmacologique indésirable manifeste.

Test D: Ce test in vivo implique la stimulation de la biosynthèse endogène de la substance AII chez diverses espèces comprenant le rat, le ouistiti et le chien que l'on soumet à un régime à faible teneur en sodium et auxquelles on

administre des doses journalières appropriées d'un saliuréti-

que appelé frusemide Le composé d'essai est ensuite admi-

nistré par voie orale ou parentérale à l'animal auquel une sonde artérielle a été implantée sous anesthésie pour la

mesure de variations de la pression sanguine.

En général, les composés de formule I présentent des propriétés d'antagonisation de la substance AII dans le

Test D comme mis en évidence par une réduction importante de la pression sanguine à une dose de 50 mg/kg de poids corporel5 ou bien inférieure, sans aucun effet toxicologique ni autre effet pharmacologique indésirable manifeste.

Les composés de formule I sont généralement administrés à des fins thérapeutiques ou prophylactiques à des animaux à sang chaud (y compris l'homme) nécessitant un10 tel traitement sous forme d'une composition pharmaceutique,

comme cela est bien connu dans le domaine de la pharmacie.

Selon une autre particularité de l'invention, il est proposé une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I ou un sel tel que défini ci-dessus, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique Ces compositions peuvent se présenter

avantageusement sous une forme qui convient pour l'adminis-

tration orale (par exemple comprimé, gélule, solution, suspension ou émulsion) ou l'administration parentérale (par exemple sous forme d'une solution aqueuse ou huileuse

injectable ou d'une émulsion injectable).

Les composés de formule I, ou un sel non toxique

de ces composés, peuvent aussi être administrés avantageuse-

ment à des fins thérapeutiques ou prophylactiques conjoin-

tement avec un autre agent pharmacologique connu en général comme étant intéressant à utiliser dans le traitement d'un ou

plusieurs des états médicaux ou pathologiques indiqués ci-

dessus, par exemple un bêta-bloquant (tel que l'aténolol), un agent de blocage des vannes à calcium (par exemple la

nifédipine), un inhibiteur de l'enzyme transformant l'angio-

tensine (ACE) (par exemple le lisinopril) ou un diurétique (par exemple le furosémide ou l'hydrochlorothiazide) Il y a lieu de remarquer que cette thérapie d'association constitue

un autre aspect de la présente invention.

En général, un composé de formule I (ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, selon le cas) est généralement administré à l'homme de manière qu'il reçoive par exemple une dose journalière orale allant jusqu'à 50 mg/kg de poids corporel (et de préférence jusqu'à 10 mg/kg) ou une dose journalière parentérale allant jusqu'à 5 mg/kg de poids corporel (et de préférence jusqu'à 1 mg/kg), en doses divisées si nécessaire, la quantité précise de composé (ou de sel) administrée et la voie et la forme d'administration dépendant du poids, de l'âge et du sexe du patient que l'on traite et de la maladie particulière ou de l'état médical particulier en traitement conformément

à des principes bien connus dans le domaine médical.

En plus de leur utilisation mentionnée ci-dessus en médecine thérapeutique chez l'homme, les composés de formule I sont aussi utiles en médecine vétérinaire pour le traitement d'états similaires affectant des animaux à sang chaud présentant un intérêt commercial, tels que chiens, chats, chevaux et bovins En général, pour un tel traitement, les composés de formule I sont généralement administrés en une quantité et d'une manière analogues à celles qui ont été décrites ci- dessus pour l'administration à des êtres humains. Les composés de formule I présentent aussi un intérêt comme outils pharmacologiques dans la mise au point et la normali-25 sation de tests d'évaluation des effets de la substance AII chez les animaux de laboratoires tels que chats, chiens, lapins, singes, rats et souris, en tant que partie de la recherche continuelle d'agents thérapeutiques nouveaux et perfectionnés. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants dans lesquels, sauf spécification contraire: (i) les concentrations et les évaporations ont été effectuées à l'évaporateur rotatif sous vide; (ii) les opérations ont été conduites à la température ambiante, c'est-à-dire dans la plage de 18 à 26 C; (iii) la chromatographie sur colonne flash a été effectuée sur gel de silice Merck Kieselgel 60 (Art N 9385) de la firme E Merck de Darmstadt, Allemagne; (iv) les rendements, lorsqu'ils sont indiqués, ne

servent qu'à aider le lecteur et ne représentent pas néces-

sairement le maximum pouvant être atteint par une exploita-

tion appliquée du procédé; (v) les spectres de résonance magnétique des protons ont été normalement déterminés à 200 M Hz dans du CD C 13 en utilisant du tétraméthylsilane (TMS) comme étalon interne, et ils sont exprimés par les déplacements chimiques (valeurs delta) en parties par million par rapport au TMS, avec utilisation des abréviations classiques pour la désignation des principaux pics: s, singulet; m, multiplet; t, triplet; 1, large; d, doublet; (vi) les spectres de résonance magnétique des noyaux de 13 C ont été normalement déterminés à 100 M Hz dans du CD Cl 3 ou du d 6- diméthylsulfoxyde (d 6-DMSO) en utilisant le signal du solvant comme étalon interne et ils sont exprimés par les dérives chimiques (valeurs delta) en parties par million par rapport au TMS; et (vii) tous les produits finals ont présenté des

microanalyses satisfaisantes.

EXEMPLE i

De l'acide chlorhydrique concentré ( 0,5 ml) a été

ajouté à une solution de 2,6-diméthyl-4-lN-( 2 '-( 2-triphényl-

méthyl-2 H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-ylméthyl)aminolpyrimidine (A) ( 0,5 g) dans du méthanol et le mélange a été agité pendant 10 minutes La matière volatile a été chassée par évaporation et le résidu a été purifié par cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éthanol en donnant le

chlorhydrate de 2,6-diméthyl-4-lN-( 2 '-(l H-tétrazole-5-

yl)biphényl-4-ylméthyl)aminolpyrimidine ( 138 mg) sous forme d'une substance solide d'un blanc légèrement sale, fondant à 248-252 C (décomposition); RMN (d 6-DMSO): 2,37 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 4,63 (d, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 7,11 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,43-7,66 (m, 4 H), 9, 29 (large s, 1 H); spectre de masse (bombardement positif par atomes rapides (FAB positif), DMSO/méthanol/alcool nitrobenzylique): 358 (M+ H)+; micro-

analyse, trouvé: C, 60,1; H, 5,3; N, 23,4 %; C 2 OH 19 N 7 H Cl 0,25 C 2 H 5 OH 0,25 H 20 nécessite: C, 60,0; H, 5,4; N, 23,2 %.

La matière de départ A a été préparée comme suit: (i) On a ajouté de la 4-amino-2,6-diméthylpyrimidine (B) ( 2,5 g) à une suspension d'hydrure de sodium (dispersion

à 60 % dans l'huile minérale; 1,11 g) dans du N,N-diméthyl-

formamide (DMF) ( 180 ml) et on a agité le mélange pendant

6 heures On a ajouté du 5-l 2-( 4 '-bromométhylbiphényl)l-2-

triphénylméthyl-2 H-tétrazole ( 14,8 g) (obtenu comme décrit dans la demande de brevet européen publiée sous le N 291 969) et on a agité le mélange pendant 16 heures Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau La phase organique a été séparée, lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium et déshydratée Le solvant a été chassé

par évaporation et le résidu a été purifié par chromatogra-

phie flash avec élution par un mélange acétate d'éthyle/mé-

thanol ( 49:1 en volume) Les fractions contenant le composé désiré ont été rassemblées et le solvant a été chassé par

évaporation Le résidu a encore été purifié par chromatogra-

phie flash avec élution par un mélange dichlorométhane/métha-

nol ( 19:1 en volume), ce qui a donné la 2,6-diméthyl-4-lN-

( 2 '-(l H-triphénylméthyl-2 H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-yl-

méthyl)aminolpyrimidine (A) ( 1,52 g) sous forme d'une mousse blanche; RMN (CD C 13): 2,26 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 4,41 (d, 2 H), 4,88 (large s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 6,86-6,97 (m, 6 H), 7,02-7,17 (m, 4 H), 7,19-7, 55 (m complexe, 12 H), 7,96 (m,

1 H); spectre de masse (FAB positif, méthanol/alcool nitro-

benzylique): 600 (M+H)+

EXEMPLE 2-7

En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'Exemple 1, mais en partant du composé approprié de formule I Va dans laquelle La est un groupe triphénylméthyle, on a obtenu les composés de formule I suivants (dans lesquels Ai est un groupe de structure

partielle I Ia) en des rendements de 52-92 %.

(Exemple 2): Chlorhydrate de 2,6-diméthyl-4-lN-méthyl-N-( 2 '-

(l H-tétrazole-5-yl)-biphényl-4-ylméthyl)aminolpyrimidine sous

forme d'une substance solide, fondant à 222-226 C; RMN (d 6-

DMSO/acide d 4-acétique): 2,41, 2,46 (d de s, 3 H), 2,56, 2,58 (d de s, 3 H), 3,17, 3,32 (d de s, 3 H), 4,85, 5,05 (d de s,

2 H), 6,75, 6,9 (d de s, 1 H), 7,05-7,4 (m complexe, 4 H), 7,45-

7,8 (m complexe, 4 H); spectre de masse (FAB positif, glycérol/méthanol): 372 (M+H)+; microanalyse, trouvé: C, 61,3; H, 5,2; N, 26,6 %; C 21 H 21 N 7 H Cl nécessite C, 61,8;

H, 5,44; N, 24,0 %.

(Exemple 3): Chlorhydrate de 2-éthyl-4-l( 2 '-( 1 H-tétrazole-5-

yl)biphényl-4-ylméthyl)aminol-5,6,7,8-tétrahydroquinazoline sous forme d'une substance solide fondant à 277-278 C; RMN (d 6-DMSO): 1,19 (t, 3 H), 1,78 (m, 4 H), 2,38 (m, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 2,74 (q, 2 H), 4,70 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 7,27 (d, 2 H), 7,56 (m, 4 H), 9,05 (t, 1 H); spectre de masse (FAB positif méthanol/alcool nitrobenzylique): 412 (M+ H)+; microanalyse, trouvé: C, 64,1; H, 5,9; N, 21,8 %;

C 24 H 25 N 7 H Cl nécessite: C, 64,3; H, 5,8; N, 21,9 %.

(Exemple 4): Chlorhydrate de 2,6-diméthyl-5-iodo-4-l ( 2 '-(l H-

tétrazole-5-yl)biphényl-4-ylméthyl)aminolpyrimidine sous

forme d'une substance solide fondant à 221-223 C; RMN (d 6-

DMSO): 2,40 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 4,72 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H), 7,64 (m, 4 H), 8,92 (large t, 1 H); spectre

de masse (FAB positif, DMSO/glycérol): 484 (M+H)+; micro-

analyse, trouvé: C, 45,8; H, 3,7; N, 18,6 %;

C 20 H 18 IN 7 H Cl nécessite: C, 46,2; H, 3,7; N, 18,9 %.

(Exemple 5): Chlorhydrate de 2-éthyl-4-l( 2 '-(l H-tétrazole-5yl)biphényl-4-ylméthyl)aminolquinazoline sous forme d'une substance solide fondant à 256-257 C; RMN (d 6-DMSO): 1,315 (t, 3 H), 2,93 (q, 2 H), 4,95 (d, 2 H), 7,07 (d, 2 H), 7,37 (d, 2 H), 7,60 (m, 5 H), 7,88 (d, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,59 (d, 1 H),

,83 (t, 1 H); spectre de masse (FAB positif, DMSO/mé-

thanol/alcool nitrobenzylique): 408 (M+H)+; micro-

analyse, trouvé: C, 64,3; H, 5,0; N, 21,6 %; C 24 H 21 N 7 H Cl 0, 25 CH 3 OH nécessite: C, 64,4; H, 5,1; N,

21,7 %.

(Exemple 6): Chlorhydrate de 2,6-diéthyl-5-iodo-4-l( 2 '-( 1 H-

tétrazole-5-yl)biphényl-4-ylméthyl)aminolpyrimidine sous

forme d'une substance solide fondant à 226-229 C; RMN (d 6-

DMSO): 1,18 (d de t, 6 H), 2,80 (d de q, 4 H), 4,7 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 7,27 (d, 2 H), 7,85 (m, 4 H), 8,9 (large s, 1 H); spectre de masse (FAB positif, DMSO/alcool nitrobenzylique): 512 (M+H)+; microanalyse, trouvé: C, 48,6; H, 4,2; N, 17,8 %; C 22 H 22 IN 7 H Cl nécessite: C, 48, 2; H, 4,2; N,

17,9 %.

(Exemple 7):2,4-diéthyl-8-l( 2 '-( 1 H-tétrazole-5-yl)biphényl-

4-ylméthyl)lpyridol 2; 3-dlpyrimidine-7 ( 8 H)-one sous forme d'une substance solide fondant à 214-215 C; RMN (d 6-DMSO): 1,26 (d de t, 6 H), 2,89 (q, 2 H), 3,05 (q, 2 H), 5,53 (s, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 7,26 (d, 2 H), 7,56 (m, 4 H), 8,21 (d, 1 H); spectre de masse (FAB positif, méthanol/alcool nitrobenzylique): 438 (M+H)+; microanalyse, trouvé: C, 67,1; H, 5,4; N, 21,5 %; C 25 H 23 H 70 0,5 H 20 nécessite: C,

67,2; H, 5,4; N, 21,9 %.

Les matières de départ de formule I Va que l'on doit utiliser dans les Exemples 2-7, qui correspondent à la matière de départ A de l'Exemple 1, ont été obtenues en des rendements de 30-75 % par le même mode opératoire que celui qui est décrit dans la partie (i) de l'Exemple 1, comme suit:

(Exemple 2 A): 2,6-diméthyl-4-lN-méthyl-N-( 2 '-( 2-triphényl-

méthyl-2 H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-ylméthyl)aminolpyrimidine

sous forme d'une substance solide fondant à 155 C (décom-

position); RMN (CD C 13): 2,31 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 4,72 (s, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 6,6-6,92 (m, 6 H), 6,93 (d, 2 H), 7,09 (d, 2 H), 7,15-7,4 (m complexe, 10 H), 7,45 (m,

2 H), 7,95 (m, 1 H); spectre de masse (FAB positif, DMSO/mé-

thanol/alcool nitrobenzylique): 614 (M+H)+.

(Exemple 3 A): 2-éthyl-4-l( 2 '-( 2-triphénylméthyl-2 H-tétra-

zole-5-yl)biphényl-4-ylméthyl)aminol-5,6,7,8-tétrahydro-

quinazoline sous forme d'une substance solide fondant à 190-

192 C; RMN (CD C 13): 1,32 (t, 3 H), 1,75 (m, 4 H), 2,08 (m, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 2,74 (q, 2 H), 4,5 (large t, 1 H), 4,64 (d, 2 H), 6,91 (m, 6 H), 7,10 (s, 4 H), 7,25 (m complexe, 10 H), 7,48

(m, 2 H), 7,95 (m, 1 H).

(Exemple 4 A):2,6-diméthyl-5-iodo-4-l( 2 '-( 2-triphénylméthyl-

2 H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-ylméthyl)aminolpyrimidine sous forme d'une substance solide; RMN (CD C 13): 2,48 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 4,62 (d, 2 H), 5,55 (large t, 1 H), 6,92 (m, 6 H), 7,10 (m, 4 H), 7,26 (m complexe, 10 H), 7,48 (m, 2 H), 7,95 (m, 1 H).

(Exemple 5 A): 2-éthyl-4-l( 2 '-( 2-triphénylméthyl-2 H-tétra-

zole-5-yl)biphényl-4-ylméthyl)aminolquinazoline sous forme d'une mousse; RMN (CDC 13): 1,39 (t, 3 H), 2,92 (q, 2 H), 4,79 (d, 2 H), 5,55 (large t, 1 H), 6,90 (m, 6 H), 7,26 (m complexe, H), 7,41 (m, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,67 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H),

7,98 (m, 1 H).

(Exemple 6 A): De la 4-amino-2,6-diéthyl-5-iodopyrimidine ( 320 mg) a été ajoutée à un mélange de tertiobutylate de

potassium ( 130 mg) et de 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclo-oc-

tadécane ( 20 mg) dans du THF ( 25 ml) et le mélange a été

agité pendant 5 minutes Une solution de 5-l 2-( 4 '-bromo-

méthylbiphényl)l-2-triphénylméthyl-2 H-tétrazole ( 111 mg) dans du tétrahydrofuranne (THF) ( 2 ml) a été ajoutée et le mélange a été agité pendant 4 heures Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée de chlorure de sodium La phase aqueuse a été séparée, extraite à l'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés ont été déshydratés Le5 solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été purifié par chromatographie flash avec élution par un mélange éther de diéthyle/hexane ( 2:3 en volume), ce qui a donné la 2,6-diéthyl-5-iodo-4- l( 2 '-( 2-triphénylméthyl-2 H-tétrazole-5- yl)biphényl-4ylméthyl)aminolpyrimidine sous forme d'une mousse; RMN (CDC 13): 1, 25 (double t, 6 H), 2,82 (d de q, 4 H), 4,36 (d, 2 H), 5,68 (large s, 1 H), 6,92 (m, 6 H), 7,09 (s, 4 H), 7,26 (m complexe, 8 H), 7,38 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,95

(m, 1 H).

(Exemple 7 A): La 2,4-diéthyl-8-l ( 2 ' ( 2-triphénylméthyl) -2 H-

tétrazole-5-yl)biphényl-4-ylméthyl) l pyridol 2,3-dlpyrimidine-

7 ( 8 H)-one a été obtenue par un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'Exemple 6 A sous forme d'une substance solide; RMN (CDC 13): 1,35 (t, 6 H), 3,0 (d de q, 4 H), 5,60 (s, 2 H), 6,69 (d, 1 H), 6,93 (m, 6 H), 7,04 (d, 2 H),

7,35 (m complexe, 14 H), 7,83 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H).

Les matières de départ nécessaires de formule V utilisées dans les Exemples 2 à 4, correspondant au composé B dans l'Exemple 1, ont été obtenues comme suit: (Exemple 2 B): Une solution 8 M de méthylamine dans l'éthanol

( 6,2 ml) a été ajoutée à une solution de 6-chloro-2,4-

diméthylpyrimidine ( 1,42 g) (obtenue comme décrit dans Chem. Ber, 1902, 35, 1576) dans l'éthanol ( 5 ml) et le mélange a été agité pendant 16 heures Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été partagé entre une solution de carbonate de sodium 0,25 M ( 50 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 25 ml) La phase aqueuse a été séparée et extraite à l'acétate d'éthyle ( 2 x 25 ml) Les extraits organiques rassemblés ont été lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium et déshydratés Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été trituré avec de l'acétate

d'éthyle en donnant la 2,6-diméthyl-4-(N-méthylamino)-

pyrimidine ( 1,07 g) sous forme d'une substance solide jaune pâle; RMN (CD C 13): 2,33 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,09 et 2,92 (deux s, 3 H), 5, 2 (large s, 1 H), 6,00 (s, 1 H); spectre de masse (IC, ammoniac): 138 (M+H)+.

(Exemple 3 b): (i) Une solution de chlorhydrate de pro-

pionamidine ( 2,7 g) dans l'éthanol ( 25 ml) a été ajoutée à une solution de sodium ( 600 mg) dans de l'éthanol ( 25 ml) et

le mélange a été agité pendant 10 minutes Du cyclohexanone-

2-carboxylate d'éthyle ( 4,25 g) a été ajouté et le mélange a été agité pendant deux jours puis chauffé au reflux pendant une heure Le solvant a été chassé par évaporation et de la glace a été ajoutée au résidu Le mélange a été ensuite extrait à l'acétate d'éthyle ( 2 x 50 ml) Les extraits rassemblés ont été lavés à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis déshydratés (Mg SO 4) Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été trituré avec de l'hexane La matière solide résultante a été recueillie

par filtration en donnant la 4-hydroxy-2-éthyl-5,6,7,8-

tétrahydroquinazoline (C) ( 1,1 g) sous forme d'une substance solide fondant à 199-200 C; RMN (CD C 13): 1,33 (t, 3 H), 1,77 (m, 4 H), 2,5 (m, 2 H), 2,66 (m, 4 H), 12,5 (large s, 1 H);

spectre de masse (IC, ammoniac): 179 (M+H)+.

(ii) Une solution du composé C ( 100 mg) dans de l'oxychlorure de phosphore ( 2 ml) a été chauffée au reflux

pendant 45 minutes Le mélange a été refroidi à la tempéra-

ture ambiante et la matière volatile a été chassée par évaporation De la glace a été ajoutée au résidu et le mélange a été alcalinisé avec du bicarbonate de sodium Le mélange a été extrait à l'acétate d'éthyle et l'extrait a été déshydraté (Mg SO 4) Le solvant a été chassé par évaporation en donnant la 4-chloro-2-éthyl-5,6,7,8-tétrahydroquinazoline (D) ( 92 mg) sous forme d'une substance solide de bas point de fusion; RMN (CD C 13): 1,33 (t, 3 H), 1,66 (m, 4 H), 2,69 (m, 2 H), 2,85 (m, 4 H); spectre de masse (IC, ammoniac): 196,

198 (M+H)+.

(iii) Le composé D ( 4,7 g) a été ajouté à une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol ( 50 ml) et le mélange a été chauffé à 135 C dans un tube scellé, pendant 12 heures La matière volatile a été chassée par évaporation et le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau La phase organique a été séparée et le solvant a été chassé par évaporation Le résidu a été purifié par chromatographie flash avec élution par un mélange acétate d'éthyle/méthanol

( 9:1 en volume), ce qui a donné la 4-amino-2-éthyl-5,6,7,8-

tétrahydroquinazoline ( 2,1 g) sous forme d'une substance solide fondant à 184 C; RMN (d 6-DMSO): 1,15 (t, 3 H), 1,7 (m, 4 H), 2,25 (large s, 2 H), 2,5 (m, 4 H), 6,25 (large s,

2 H); spectre de masse (IC, ammoniac): 178 (M+H)+.

(Exemple 4 B): Du bis(trifluoracétoxy)iodobenzène ( 4,3 g) et

de l'iode ( 1,27 g) ont été ajoutés à une solution de 4-amino-

2,6-diméthylpyrimidine ( 1,23 g) dans du dichlorométhane ( 30 ml) et du méthanol ( 70 ml) et la mélange a été agité pendant 16 heures Le solvant a été chassé par évaporation et une solution à 5 % de métabisulfite de sodium ( 50 ml) a été ajoutée au résidu Le mélange a été alcalinisé avec du bicarbonate de sodium et la matière solide résultante a été

recueillie par filtration en donnant la 6-iodo-2,4-diméthyl-

pyrimidine ( 1,5 g) sous forme d'une substance solide jaune fondant à 133-134 C; RMN (d 6-DMSO): 2,26 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 6,73 (large s, 2 H); spectre de masse (IC, ammoniac):

250 (M+H)+.

(Exemple 5 B): (i) Un mélange de 2-aminobenzamide ( 13,6 g),

de propionylacétate de méthyle ( 26,6 ml) et d'acide p-

* toluènesulfonique ( 150 mg) dans du benzène ( 200 ml) a été

chauffé au reflux pendant 6 heures avec élimination azéotro-

pique de l'eau Le mélange a été refroidi à la température ambiante et le solvant a été chassé par évaporation Le résidu a été dissous dans un mélange eutectique de diphényle et d'éther de diphényle ( 1:2,77 en volume) ( 10 ml) et la solution a été ajoutée à un mélange eutectique au reflux de

diphényle et d'éther de diphényle ( 1:2,77 en volume) ( 40 ml).

Le mélange a été chauffé au reflux pendant 20 minutes puis refroidi à la température ambiante De l'hexane ( 200 ml) a été ajouté et le mélange a ensuite été décanté en laissant un résidu solide Le résidu a été lavé à l'hexane ( 2 x 200 ml)

et recueilli par filtration en donnant la 2-éthyl-4-hydroxy-

quinazoline (C) ( 16,9 g) sous forme d'une substance solide brune fondant à 199-201 C; RMN (d 6-DMSO): 1,25 (t, 3 H), 2,64 (q, 2 H), 7, 4 (m, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 8,06

(dd, 1 H), 12,12 (large s, 1 H).

(ii) Une solution du composé C ( 1 g) dans de l'oxy-

chlorure de phosphore ( 12 ml) a été chauffée au reflux pendant 1 heure Le mélange a été refroidi à la température

ambiante et la matière volatile a été chassée par évapora-

tion De la glace a été ajoutée au résidu et le mélange a été alcalinisé avec du carbonate de potassium Le mélange a été extrait à l'éther ( 2 x 10 ml) et les extraits rassemblés ont été déshydratés (Mg 504) Du carbone activé décolorant a été ajouté à la solution dans l'éther et le carbone a ensuite été

enlevé par filtration Le solvant a été chassé par évapora-

tion en donnant la 4-chloro-2-éthylquinazoline (D) ( 500 mg) sous forme d'une substance solide jaune; RMN (CD C 13): 1,4 (t, 3 H), 3,10 (q, 2 H), 7,64 (m, 1 H), 7,98 (m, 2 H), 8,23 (dd,

1 H); spectre de masse (IC, ammoniac): 192, 194 (M+H)+.

(iii) Le composé D ( 600 mg) a été ajouté à une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol ( 25 ml) et le mélange a été chauffé à 180 C pendant 18 heures La matière volatile a été

chassée par évaporation et une solution saturée de bicar-

bonate de sodium ( 25 ml) a été ajoutée au résidu La matière solide résultante a été recueillie par filtration en donnant la 4-amino-2éthylquinazoline (B) ( 250 mg) sous forme d'une

substance solide d'un blanc légèrement sale fondant à 214-

216 C (décomposition); RMN (CD C 13): 1,39 (t, 3 H), 2,87 (q, 2 H), 5, 58 (large s, 2 H), 7,44 (m, 1 H), 7,75 (m, 3 H); spectre

de masse (IC, ammoniac): 174 (M+H)+.

(Exemple 6 B): (i) De la 4-chloro-2,6-diéthylpyrimidine ( 0,86 g) (obtenue de la manière décrite dans J Chem Soc, 1963, 5642) a été ajoutée à une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol ( 50 ml) et le mélange a été chauffé à 135 C dans un tube scellé pendant 16 heures Le mélange a été refroidi à la température ambiante et le solvant a été chassé parévaporation Le résidu a été trituré avec de l'éther de diéthyle ( 3 x 2,5 ml) en donnant le chlorhydrate de 4-amino-10 2,6- diéthylpyrimidine (C) ( 0,57 g) sous forme d'une substance solide d'un blanc légèrement sale; RMN (d 6-DMSO): 1,18 (d de t, 6 H), 2,55 (q, 2 H), 2,66 (q, 2 H), 7,6 (large s, 1 H);

spectre de masse (IC, ammoniac): 152 (M+H)+.

(ii) En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'Exemple 4 B, mais en partant du

composé (C), on a obtenu en un rendement de 38 % la 4-amino-

2,6-diéthyl-5-iodopyrimidine sous forme d'une substance solide; RMN (CD C 13): 1,28 (d de t, 6 H), 2,71 (q, 2 H), 2,85

(q, 2 H), 5,42 (large s, 2 H); spectre de masse (IC, am-

moniac): 278 (M+H)+.

(Exemple 7 B): (i) On a ajouté de l'iode ( 20,3 g) à une solution de 2,6diéthyl-4-hydroxypyrimidine ( 15,2 g) (obtenue comme décrit dans J Chem Soc, 1963, 5642) dans une solution d'hydroxyde de sodium 1 M ( 105 ml) et on a agité le mélange pendant 2 heures Le produit a été recueilli par

filtration, lavé à l'eau et séché en donnant la 2,6-diéthyl-

4-hydroxy-5-iodopyrimidine (C) ( 14,6 g) sous forme d'une

substance solide d'un blanc légèrement sale, fondant à 166-

168 C; RMN (d 6-DMSO): 1,13 (d de t, 6 H), 2,51 (q, 2 H), 2,70

(q, 2 H), 12,53 (large s, 1 H); spectre de masse (IC, am- moniac): 279 (M+H)+.

(ii) Un mélange de composé C ( 556 mg), d'acrylate d'éthyle ( 0, 33 ml), d'acétate de palladium (II) ( 50 mg) et de triéthylamine ( 1 ml) dans du DMF ( 3 ml) a été chauffé à 120 C35 pendant 6 heures On a laissé refroidir le mélange à la température ambiante et on l'a trituré avec une solution saturée de carbonate de sodium Le produit a été recueilli par filtration et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle en donnant le 3-l( 2,6-diéthyl-4-hydroxy)pyrimidine-5-yllacrylate d'éthyle (D) ( 200 mg) sous forme d'une substance solide d'un blanc légèrement sale fondant à 171-174 C; RMN (CD C 13): 1,33 (t de t, 9 H), 2,80 (d de q, 4 H), 4,26 (q, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H); spectre de masse (IC, ammoniac):

268 (M+NH 4)+, 251 (M+H)+.

(iii) Une solution de composé D ( 1 g) dans de l'oxy-

chlorure de phosphore ( 10 ml) a été chauffée au reflux pendant 1 heure On a laissé refroidir le mélange à la température ambiante et on a chassé la matière volatile par évaporation On a ajouté de la glace au résidu puis on a alcalinisé le mélange avec du carbonate de potassium Le mélange a été extrait à l'éther ( 3 x 50 ml) et les extraits

rassemblés ont été déshydratés (Mg SO 4) Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été purifié par chromatographie flash avec élution par un mélange acétate20 d'éthyle/hexane ( 1:9 en volume), ce qui a donné le 3-l( 4-

chloro-2,6-diéthyl)pyrimidine-3-yllacrylate d'éthyle (E) ( 720 mg) sous forme d'une huile; RMN (CDC 13): 1,32 (t de t, 9 H), 2,89 (d de q, 4 H), 4,30 (q, 2 H), 6,35 (d, 1 H), 7,71 (d,

1 H); spectre de masse (IC, ammoniac); 268, 270 (M+H)+.

(iv) On a ajouté du composé E ( 700 mg) à une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol ( 50 ml) et on a chauffé le mélange à 120 C pendant 12 heures dans un tube scellé On a laissé refroidir le mélange à la température ambiante et on a chassé le solvant par évaporation Le résidu a été trituré avec de l'acétone et la matière solide a été enlevée par

filtration et jetée Le filtrat a été concentré par évapora-

tion et le résidu a été purifié par chromatographie flash en donnant le 3-l( 4-amino-2,6-diéthyl)pyrimidine-5-yllacrylate d'éthyle (F) ( 220 mg) sous forme d'une huile; RMN (CDC 13): 1,30 (t de t, 9 H), 2,73 (d de q, 4 H), 4,28 (q, 2 H), 5,07 (large s, 2 H), 6,29 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H); spectre de masse

(IC, ammoniac): 250 (M+H)+.

(v) On a ajouté du composé F ( 50 mg) à une solution de sodium ( 18 mg) dans de l'éthanol ( 10 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures On a laissé refroidir le mélange à la température ambiante et on a chassé le solvant par évaporation On a ajouté une solution saturée de chlorure de sodium ( 10 ml) au résidu et on a acidifié le mélange à p H 4 avec une solution d'acide citrique 1 M Le mélange a ensuite été extrait au dichlorométhane ( 2 x 10 ml) et les extraits rassemblés ont été déshydratés (Mg SO 4) Le

solvant a été chassé par évaporation en donnant la 2,4-

diéthylpyridol 2,3-dlpyrimidine-7 ( 8 H)-one (B) ( 22 mg) sous forme d'une mousse; RMN (CD C 13): 1,37 (t, 6 H), 3,01 (d de q, 4 H), 6,66 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 9,57 (large s, 1 H);

spectre de masse (IC, ammoniac): 204 (M+H)+.

EXEMPLES 8-11

En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'Exemple 1 mais en partant du composé approprié correspondant à la matière de départ A dans l'Exemple 1, on a obtenu les composés suivants, en des rendements de 53-85 %:

(Exemple 8): Chlorhydrate de 2,4-diéthyl-8-l( 2 '-(l H-tétra-

zole-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl-5,6,7,8-tétrahydropyridol 2,3-

dlpyrimidine-7-one sous forme d'une substance solide, fondant à 240-241 C; RMN (d 6-DMSO): 1,2 (dt, 6 H), 2,85 (m, 6 H), 2,99 (q, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 7,01 (d, 2 H), 7,24 (d, 2 H),

7,60 (m, 4 H); spectre de masse (FAB positif, métha-

nol/alcool nitrobenzylique): 462 (M+Na)+ 440 (M+H)+; microanalyse, trouvé: C, 62,4; H, 5,5; N, 19,7 %; C 25 H 27 N 7 O 1,0 H Cl 0,1 (C 2 H 5)20 nécessite: C, 62,1; H, 5,5;

N, 19,9 %.

(Exemple 9): Chlorhydrate de 2,6-diéthyl-5-( 4-méthylphényl)-

4-l( 2 '-( 1 H-tétrazole-5-yl)méthylaminolpyrimidine sous forme d'une substance solide fondant à 246 C; RMN (d 6-DMSO): 1,05 (t, 3 H), 1,24 (t, 3 H), 2,39 (q, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,86 (q, 2 H), 4,60 (d, 2 H), 7, 03 (d, 2 H), 7,20 (d, 4 H), 7,39 (d, 2 H), 7,48 (m, 4 H), 8,30 (t, 1 H); spectre de masse (FAB positif, méthanol/alcool nitrobenzylique): 476 (M+ H)+; microanalyse, trouvé: C, 67,9; H, 6,0; N, 19,3 %; C 29 H 29 N 7 1, 0 H Cl

nécessite: C, 68,0; H, 5,9; N, 19,1 %.

(Exemple 10): Chlorhydrate de 2,6-diéthyl-5-(phénylméthyl)-

4-l( 2 '-( 1 H-tétrazole-5-yl)méthylaminolpyrimidine sous forme d'une substance solide, P F 202-203 C; RMN (d 6-DMSO): 1,02 (t, 3 H), 1,15 (t, 3 H), 2,5 (q, 2 H), 2,55 (q, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 4,58 (d, 2 H), 6, 95 (d, 2 H), 7,07 (d, 4 H), 7,2 (m, 3 H), 7,55 (m, 5 H); spectre de masse (FAB positif, méthanol/alcool nitrobenzylique); 476 (M+H)+; microanalyse, trouvé: C,

,4; H, 6,4; N, 19,6 %; C 29 H 29 N 7 1,OH Cl l,OH 20 néces-

site: C, 70,5; H, 6,3; N, 19,8 %.

(Exemple 11): Chlorhydrate de 2,4-diéthyl-8-l( 2 '-(l H-

tétrazole-5-yl)biphényl-4-yl)méthyll-5,6,7,8-tétrahydro-

pyridol 2,3-dlpyrimidine sous forme d'une substance solide, P.F 255-256 C; RMN (d 6-DMSO): 1,20 (dt, 6 H), 1,88 (m, 2 H), 2,70 (m, 6 H), 3,55 (m, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 7,08 (d, 2 H), 7,27 (d, 2 H), 7,60 (m, 4 H); spectre de masse (FAB positif,

méthanol/alcool nitrobenzylique): 426 (M+H)+; micro-

analyse, trouvé: C, 64,1; H, 5,9; N, 20,1 %; C 25 N 27 N 5 1,0 H Cl 0,15 (C 2 H 5)20 nécessite: C, 64,3; H, 6,0;

N, 20,5 %.

Les matières de départ nécessaires de formule I Va utilisées dans les Exemples 8-11, correspondant à la matière

de départ A de l'Exemple 1, ont été obtenues en des ren-

dements de 28-75 % comme suit: (Exemple 8 A): En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'Exemple 6 A, on a ainsi obtenu

la 2,4-diéthyl-8-l( 2 '-( 2-triphénylméthyl-2 H-tétrazole-5-

yl)biphényl-4-yl)méthyll-5,6,7,8-tétrahydropyridol 2,3-dl-

pyrimidine-7-one sous forme d'une mousse; RMN (CD C 13): 1,24 (t, 3 H), 1,32 (t, 3 H), 2,8 (m, 8 H), 5,26 (s, 2 H), 6,9 (m, 6 H), 7,03 (d, 2 H), 7,28 (m complexe, 12 H), 7,45 (m, 2 H), 7,89

(m, 1 H).

(Exemple 9 A): En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'Exemple 6 A, on a ainsi obtenu la 2,6-diéthyl-5-( 4méthylphényl)-4-l( 2 '-( 2-triphénylméthyl- 2 H-tétrazole-5-yl)biphényl4-yl)méthylaminolpyrimidine sous forme d'une mousse; RMN (CD C 13): 1,10 (t, 3 H), 1,35 (t, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,40 (q, 2 H), 2,83 (q, 2 H), 4, 95 (d, 2 H), 4,6 (ls, H), 6,90 (m complexe, 8 H), 7,05 (m complexe, 7 H),

7,25 (m complexe, 9 H), 7,45 (m, 2 H), 7,90 (m, 1 H).

(Exemple 10 A): En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a éé décrit dans l'Exemple 6 A, on a ainsi obtenu la

2,6-diéthyl-5-(phénylméthyl)-4-l 2-( 2-triphénylméthyl-2 H-

tétrazole-5-yl)biphényl-4-yl)méthylaminolpyrimidine sous forme d'une mousse; RMN (CD Cl 3: 1,31 (dt, 6 H), 3,0 (large s, 4 H), 3,81 (s, 1 H), 4,57 (d, 2 H), 6,73 (d, 2 H), 6,90 (m complexe, 6 H), 7,00 (m complexe, 4 H), 7,10 (s, 1 H), 7,26 (m complexe, 11 H), 7,50 (m, 3 H), 7, 91 (m, 1 H); spectre de masse

(FAB positif, DMSO/alcool nitrobenzylique): 718 (M+H)+.

(Exemple 11 A): En utilisant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit dans la partie (i) de l'Exemple 1, on

a obtenu la 2,4-diéthyl-8-l 2 '-( 2-triphénylméthyl-2 H-tétra-

zole-5-yl)biphényl-4-yl)méthyll-5,6,7,8-tétrahydropyridol 2,3-

dlpyrimidine sous forme d'une mousse; RMN (CD C 13): 1,25 (dt, 6 H), 1, 8 (m, 2 H), 2,59 (m, 4 H), 2,72 (q, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 6,9 (m, 6 H), 7,07 (s, 3 H), 7,15-7,5 (m complexe, 14 H), 7,92 (m, 1 H); spectre de masse (FAB positif,

méthanol/alcool nitrobenzylique): 668 (M+H)+.

Les matières de départ nécessaires de formule V utilisées dans les Exemples 8-11 correspondant à B dans l'Exemple 1 ont été préparées comme suit:

(Exemple 8 B): (i) Une solution de 3-l( 4-amino-2,6-diéthyl)-

pyrimidine-5-yllacrylate d'éthyle ( 100 mg) dans de l'éthanol ( 6 ml) a été hydrogénée catalytiquement sur du palladium à 30 % sur du carbone Lorsque l'absorption d'hydrogène eut cessé, le catalyseur a été enlevé par filtration sur de la

terre de diatomées Le solvant a été chassé du filtrat par évaporation en donnant le 3-l( 4-amino-2,6-diéthyl)pyrimidine-

-yllpropionate d'éthyle (B) ( 88 mg) sous forme d'une huile; RMN (CD C 13): 1,18 (m, 9 H), 2,6 (m, 8 H), 4,09 (q, 2 H), 5,09 (large s, 2 H); spectre de masse (ionisation chimique, ammoniac): 252 (M+H)+, (ii) Du sodium métallique ( 27 mg) a été ajouté à une solution de composé B ( 290 mg) dans de l'éthanol ( 15 ml) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été partagé entre de l'eau ( 5 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 20 ml) La phase aqueuse a été séparée et extraite à l'acétate d'éthyle ( 20 ml) Les solutions organiques rassemblées ont été déshydratées (Mg SO 4) et le solvant a été

chassé par évaporation en donnant la 2,4-diéthyl-5,6,7,8-

tétrahydropyridol 2,3-dlpyrimidine-7-one (C) ( 205 mg) sous forme d'une substance solide rose pâle fondant à 93-96 C; RMN (CD C 13): 1,30 (dt, 6 H), 2,86 (m, 8 H), 8,02 (large s, 2 H); spectre de masse (ionisation chimique, ammoniac): 206

(M+H) +

(Exemple 9 B): (i) Une solution de 2,6-diéthyl-4-hydroxy-5-

iodopyrimidine ( 1,0 g) dans de l'oxychlorure de phosphore ( 10 ml) a été chauffée au reflux pendant 2 heures On a laissé la solution refroidir à la température ambiante et on a chassé la matière volatile par évaporation Le résidu a été traitée avec de l'eau ( 100 ml) et le mélange a été alcalinisé avec du carbonate de potassium solide Le mélange a été extrait à l'éther ( 2 x 50 ml) et les extraits organiques rassemblés ont été déshydratés (Mg SO 4) Le solvant a été

chassé par évaporation en donnant la 4-chloro-2,6-diéthyl-5-

iodopyrimidine (C) ( 1,01 g); RMN (CD C 13): 1,31 (dt, 6 H), 2,94 (dq, 4 H); spectre de masse (ionisation chimique,

ammoniac): 296, 298 (M+H)+.

(ii) Un mélange de composé C ( 0,72 g), d'acide 4-

méthylphénylboronique ( 0,35 g), de tétrakis(triphénylphos-

phine)palladium ( 86 mg), de solution saturée de bicarbonate de sodium ( 12 ml) et de toluène ( 40 ml) a été chauffé au reflux pendant 6 heures On a laissé refroidir le mélange à la température ambiante et on a séparé la phase organique La phase aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées ont été déshydratées (Mg SO 4) et le solvant a été chassé par évaporation Le résidu a été purifié par chromatographie flash avec élution par un mélange

acétate d'éthyle/hexane ( 1:9 en volume), en donnant la 4-

chloro-2,6-diéthyl-5-( 4-méthylphényl)pyrimidine (D) ( 0,42 g) sous forme d'une substance solide; RMN (CDC 13): 1,13 (t, 3 H), 1,39 (t, 3 H), 2,56 (q, 2 H), 2,97 (q, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 7,27 (d, 2 H); spectre de masse (ionisation chimique,

ammoniac): (M+H)+.

(iii) On a ajouté du composé D ( 0,40 g) à une solution saturée d'ammoniac dans de l'éthanol ( 10 ml) et on a chauffé le mélange à 150 C pendant 12 heures La matière volatile a été chassée par évaporation et le résidu a été partagé entre une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 5 ml) et de l'acétate d'éthyle ( 20 ml) La phase aqueuse a été séparée, extraite à l'acétate d'éthyle ( 20 ml) et les extraits organiques rassemblés ont été déshydratés (Mg SO 4) Le solvant a été chassé par évaporation et le résidu a été purifié par chromatographie flash avec élution par l'acétate d'éthyle, en donnant la 4-amino-2,6-diéthyl-5-( 4-méthylphényl)pyrimidine

(E) ( 0,2 g) sous forme d'une substance solide, P F 110-

114 C; RMN (CDC 13): 1,10 (t, 3 H), 1,35 (t, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2, 42 (q, 2 H), 2,78 (q, 2 H), 4,62 (large s, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 7,27 (d, 2 H); spectre de masse (ionisation chimique,

ammoniac): 242 (M+H)+.

(Exemple 10 B): (i) Du bromure de benzyle ( 1,18 ml) a été ajouté à une suspension de zinc en poudre ( 1,0 g) dans du THF ( 25 ml) contenant du dibrométhane ( 20 mg) et le mélange a été

agité à la température ambiante pendant 1 heure De la 4-

chloro-2,6-diéthyl-5-iodopyrimidine ( 0,9 g) et du tétrakis-

(triphénylphosphine)palladium ( 0,1 g) ont été ajoutés, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4 heures sous une atmosphère d'argon On a laissé refroidir le mélange à la température ambiante et on a enlevé la matière insoluble par filtration Le filtrat a été extrait avec une solution saturée d'acide éthylènediamine-tétra-acétique et la phase organique a été séparée et déshydratée (Mg SO 4) La matière10 volatile a été chassée par évaporation et le résidu a été purifié par chromatographie flash avec élution par un mélange acétate d'éthyle/hexane ( 1:9 en volume) en donnant la 4- chloro-2,6-diéthyl-5- (phénylméthyl)pyrimidine (C) ( 0,5 g) sous forme d'une huile: RMN (CDC 13): 1,19 (t, 3 H), 1,38 (t,15 3 H), 2,74 (q, 2 H), 2,93 (q, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 7,08 (d, 2 H),

7,27 (m, 3 H).

(ii) On a ajouté du composé C ( 0,5 g) à une solution saturée d'ammoniac dans de l'éthanol ( 15 ml) et on a chauffé le mélange à 150 C pendant 18 heures La matière volatile a été chassée par évaporation et le résidu a été purifié par chromatographie flash avec élution par l'acétate d'éthyle, en donnant la 4-amino-2,6-diéthyl-5- (phénylméthyl)pyrimidine ( 0,15 g) sous forme d'une huile; RMN (CDC 13): 1,28 (dt, 6 H), 2,77 (dq, 4 H), 3,91 (s, 2 H), 4,67 (large s, 2 H), 7,13

(m, 2 H), 7,28 (m, 3 H); spectre de masse (ionisation chimi-

que, ammoniac): 242 (M+H)+.

(Exemple ll B): Une solution de 2,4-diéthyl-5,6,7,8-tétrahy-

dropyridol 2,3-d 3 pyrimidine-7-one ( 205 mg) dans du THF ( 5 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 40 ml) dans du THF ( 10 ml) Le mélange a été chauffé au reflux pendant 1 heure sous une atmosphère d'argon On a laissé refroidir le mélange à la température ambiante et on a ajouté une solution d'hydroxyde de sodium 1 M ( 1 ml) La matière volatile a été chassée par35 évaporation et le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle ( 20 ml) et de l'eau ( 5 ml) La phase organique a été séparée et déshydratée (Mg SO 4) Le solvant a été chassé par

évaporation en donnant la 2,4-diéthyl-5,6,7,8-tétrahydro-

pyridol 2,3-dlpyrimidine sous forme d'une substance solide; RMN (CD C 13): 1,23 (dt, 6 H), 1,94 (m, 2 H), 2,62 (m, 6 H), 3,40 (m, 2 H), 5,22 (large s, 1 H); spectre de masse (ionisation

chimique, ammoniac): 192 (M+H)+.

EXEMPLE 12

(Remarque: toutes les parties sont en poids)

Les composés de l'invention peuvent être adminis-

trés à des fins thérapeutiques ou prophylactiques à des

animaux à sang chaud tels que l'homme sous forme de compo-

sitions pharmaceutiques classiques, dont des exemples représentatifs comprennent les suivants: a) Gélule (pour l'administration orale) Ingrédient actif * 20 Lactose en poudre 578,5 Stéarate de magnésium 1,5 b) Comprimé (pour l'administration orale) Ingrédient actif * 50 Cellulose microcristalline 400 Amidon (prégélatinisé) 47,5 Stéarate de magnésium 2,5 c) Solution injectable (pour l'administration intraveineuse) Ingrédient actif * 0,05 1,0 Propylèneglycol 5,0 Polyéthylèneglycol ( 300) 3,0 5,0 Eau purifiée complément à 100 %

d) Suspension injectable (pour l'administration intramus-

culaire) Ingrédient actif * 0,05 1,0 Méthylcellulose 0,5 Tween 80 0,05 Alcool benzylique 0,9 Chlorure de benzalkonium 0,1 Eau purifiée complément à 100 % Remarque: L'ingrédient actif marqué d'un * peut normalement être un exemple de composé décrit ci- dessus et il est avantageusement présent sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, tel que le chlorhydrate Des formulations en comprimés et gélules peuvent être revêtues d'une manière classique en vue de

modifier ou d'entretenir la dissolution de l'ingrédient actif Ainsi, par exemple, elles peuvent recevoir un revête- ment classique pouvant être digéré dans l'intestin.

-0 AE * 0-1

DIII II

Wd II * 11 Wdc -OII 9 i I -,Oz -D? g V 99-HÈ-p î 7 a 9 Ji Z r T s Uan D Tu Iqo Sl Un Ino Io Zg 9 v 89 Z n, "I-UdS 1 9 -a l Formules chimiques (suite) R N y Zo,. Roi Vilos 1 qa-L-Lcr "VI Icx, PM'

I 2

R N R %,e y lb 6 il 3 Ao t 4-1 14 %Rc L N -N t Lb CN B Rc H-g R& &Rc II Ib C.N N 2 3 f PR Rc I Xb v I Zc -R& Vtlc -A. VIIM Ic il Formules chimiques (suite) CN zt t paï. X xc d_ P CN k i Ro. CA 1 ? 4 N -N H Rb Rc Xl Cs<L Ge R-e HI I

93 RA

xic xt Ho __ 6 c N G XllI Z Ib a i 3 Ht Xlllc C\ X O k Formules chimiques (suite) P Mlx PM X X X> Nol N-N Prr\ 1 \l\ NU

1, XI/4 II

RCI XVI Re ca r'h X 2 C N 3 z 4

1yï + P czcoz-

R 2 + R\ n(b) comppltent Schéma 1 l - ,(d) K 2.

e_ Nu-±

o

Remarque: R' = alkyle inférieur; Rx et Ry sont des substi-

tuants facultatifs.5 Réactifs: a) éthylate de sodium, éthanol, température ambiante b) acide p-toluènesulfonique, benzène, reflux avec élimination azéotropique de l'eau; chaleur c) PO C 13, reflux d) R 4 NH 2, Et OH, de la température ambiante à C e) bis(trifluoracétoxy)iodobenzène, I 2, CH 2 C 12/Me OH f) tétrakis(triphénylphosphine)palladium, triéthylamine, diméthoxyéthane g) acrylate d'éthyle, acétate de Pd(II), Et 3 N,

C, DMF

h) éthylate de sodium, éthanol, reflux i) hydrogénation, palladium sur carbone I IL 3 l

Claims (12)

REVENDICATIONS

1 Dérivé de pyrimidine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule I i z. N N-R dans laquelle R 1 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 8, cycloalkyle en C 3 à C 8, phényle ou alkyle en C 1 à C 4 substitué, ce dernier portant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant cycloalkyle en C 3 à C 8, alkoxy en C 1 à C 4 ou phényle; R 2 est choisi entre un groupe alkyle en C 1 à C 8, cycloalkyle en C 3 à C 8, phényle ou alkyle en C 1 à C 4 substitué, ce dernier portant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant cycloalkyle en C 3 à C 8, alkoxy en C à C 4 ou phényle, un radical halogéno, un groupe alkoxy en C 1 à C 4, amino, et des groupes alkylamino et dialkylamino ayant jusqu'à 6 atomes de carbone; R 3 est choisi entre l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 8, cycloalkyle en C 3 à C 8, alkyle en C 1 à C 4 substitué portant un substituant cycloalkyle en C 3 à C 8, amino, hydroxy, alkoxy en C 1 à C 4, carboxy ou (alkoxy en C 1 à C 4)carbonyle ou contenant un ou plusieurs substituants fluoro, un groupe

hydroxy-(alkoxy en C 1 à C 4), carboxy, (alkoxy en C 1 à C 4)-

carbonyle, alcényloxycarbonyle en C 3 à C 6, cyano, nitro,

carbamoyle, alcanoyle en C 1 à C 4, N-alkylcarbamoyle et di-(N-

alkyl)carbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, halogéno, amino, alkylamino et dialkylamino ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, alcanoylamino en C 1 à C 4, phényle, phényl-(alkyle en C 1 à C 4) et benzoyle, le noyau benzénique de ces trois

derniers groupes portant facultativement un ou deux substi-

tuants choisis entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, carboxy, alcanoylamino en C 1 à C 4, alcanoyle en C 15 à C 4, fluoralkoxy en C 1 à C 4, hydroxyalkyle en C 1 à C 4, (alkoxy en C 1 à C 4)-(alkyle en C 1 à C 4), carbamoyle, alkyle et dialkylcarbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyle, N-alkyl ou di-(N-alkyl)sulfamoyle ayant jusqu'à

6 atomes de carbone, (alkoxy en C 1 à C 4)carbonyle, alcanesul-

fonamido en C 1 à C 4, (alkyle en C 1 à C 4 S(O)n lo N a la valeur zéro, 1 ou 2 l, 1 H-tétrazole-5-yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesul- fonamido, le noyau benzénique des six derniers groupes portant facultativement un substituant halogéno, alkyle en C15 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; R 4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4; ou bien R 2 et R 3 complètent ensemble un noyau benzénique, ledit noyau benzénique portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment parmi toutes les valeurs indiquées ci-dessus pour R 3; ou bien R 2 et R 3 forment conjointement un groupe alcénylène en C 3 à C 6, un groupe alkylène en C 3 à C 6 ou un groupe alkylène en C 3 à C 6 dans lequel un radical méthylène est remplacé par un groupe carbonyle; ou bien R 3 et R 4 forment conjointement un groupe de jonction A qui est choisi entre - CH 2-CH 2-, -CH 2-CH 2-CH 2-, -CO-CH 2-, -CH 2-CO-, -CO-CH 2-CH 2-, - CH 2-CH 2-CO-, -CO-CH=CH et -CH=CH-CO-, ce groupe de jonction A portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment entre des groupes alkyle en C 1 à C 4, alkyle en C 1 à C 4 substitués contenant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant cycloalkyle en C 3 à C 8, alkoxy en C 1 à C 4 ou phényle, un groupe cycloalkyle en C 3 à C 8, alkoxy en C 1 à C 4,

un radical halogéno, un groupe carboxy, (alkoxy en C 1 à C 4)-

carbonyle, (alcényloxy en C 3 à C 6)carbonyle, cyano, nitro, alcanoyle en C 1 à C 4, (alkyle en CI à C 4) S(O)m lo m a la valeur zéro, 1 ou 2 l et phénylsulfonyle; A 1 est un groupe de la formule partielle I Ia, I Ib ou I Ic Zb z Io Z 3 L Z c tx R 6 Rc I Ios 6 I Ic o ( 1) dans la formule partielle I Ia, Bl est une liaison directe ou un groupe phénylène portant facultativement un substituant choisi entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en CI à C 4, halogéno, alcanoyle en C 1 à C 4, trifluorométhyle, cyano et nitro; Ra est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle ou nitro; et Za est un groupe 1 H-tétrazole-5-yle, un groupe carboxy ou un ester de ce groupe hydrolysable in vivo, un groupe - CO NH (l H-tétrazole-5-yle), ou un groupe de formule -CO NH CO 2 R 8 dans laquelle R 8 est un radical alkyle en C 1 à C 6, cycloalkyle en C 3 à C 8, trifluorométhyle ou phényle; ( 2) dans la formule partielle I Ib, B 2 est l'oxygène, le soufre ou un groupe de formule -NR 5 dans laquelle R 5 est l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 à C 4; Zb a l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus pour Za; B 3 est un

groupe phényle portant facultativement un ou deux substi-

tuants choisis indépendamment entre des substituants alkyle en Ci à C 4, alkoxy en Cl à C 4 et halogéno; et Rb et Rc sont choisis indépendamment entre l'hydrogène, des groupes alkyle en Ci à C 4, alkoxy en Cl à C 4 et halogéno; et

( 3) dans la formule partielle I Ic, Zc est un groupe 1 H-

tétrazole-5-yle, un groupe carboxy ou un ester de ce groupe hydrolysable in vivo ou un groupe de formule CF 3 SO 2 NH; Rd est choisi entre l'hydrogène, des groupes alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, trifluorométhyle, cyano et nitro; X 1 est l'oxygène, le soufre ou un groupe de formule5 -NR 6 dans laquelle R 6 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4; et X 2 est l'azote ou un groupe de formule -C(R 7)= dans laquelle R 7 est l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone contenant facultativement un ou plusieurs

substituants fluoro, un groupe carbamoyle ou un groupe N-

alkyle ou di-(N-alkyl)carbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de

carbone, un groupe halogéno, cyano, (alkoxy en C 1 à C 4)carbo-

nyle ou alcanoyle en C 1 à C 4; et l'un quelconque desdits groupements phényle de R 1, R 2 ou R 8 ou d'un substituant facultatif du groupe de jonction A

peut ne pas être substitué ou peut porter un ou deux substi-

tuants choisis indépendamment entre des substituants alkyle

en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, cyano et trifluoro-

méthyle; ou un sel non toxique de ce dérivé, mais à l'exclu-

sion de la 4-lN-butyl-N-( 2 '-(l H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-

ylméthyl)aminol-2,6-diméthylpyrimidine.

2 Composé suivant la revendication 1, carac-

térisé en ce que R 1 est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, sec -butyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, phényle, fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-trifluororéthyle, pentafluoréthyle, cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle,

cyclohexylméthyle, cyclopentyléthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-

éthoxyéthyle, benzyle, 1-phényléthyle ou 2-phényléthyle; R 2 est un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, sec -butyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclopentyle,

cyclohexyle, phényle, fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-

trifluoréthyle, pentafluoréthyle, cyclopropylméthyle, cyclo-

pentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclopentyléthyle, 2-

méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, benzyle, 1-phényléthyle ou 2-

phényléthyle; R 3 est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, sec -butyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cyclopentyléthyle,

hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle, 2-hydroxyéthyle, amino-

méthyle, 2-aminoéthyle, méthoxyméthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-

éthoxyéthyle, carboxyméthyle, l-carboxyéthyle, 2-carboxy-

éthyle, méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, 2-

méthoxycarbonyléthyle, 2-éthoxycarbonyléthyle, fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-trifluoréthyle, pentafluoréthyle,

hydroxyméthyloxy, l-hydroxyéthyloxy, 2-hydroxyéthyloxy, 3-

hydroxypropyloxy, carboxy, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle,

propoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, 2-méthyl-2-propényloxy-

carbonyle, 3-méthyl-3-butényloxycarbonyle, cyano, nitro, carbamoyle, formyle, acétyle, butyryle, N-méthylcarbamoyle,

N-éthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarba-

moyle, fluoro, chloro, bromo, iodo, amino, méthylamino,

éthylamino, butylamino, diméthylamino, diéthylamino, dipro-

pylamino, formamido, acétamido, propanamido, phényle, benzyle, 1phényléthyle, 2-phényléthyle ou benzoyle, le noyau benzénique des cinq derniers groupes portant facultativement un ou deux substituants choisis entre des substituants méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, chloro, bromo, iodo, cyano, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, carboxy, formamido,

acétamido, propanamido, formyle, acétyle, butyryle, trifluo-

rométhoxy, 2-fluoréthoxy, 2,2,2-trifluoréthoxy, 3,3,3-

trifluoropropoxy, hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle, 2-hydro-

xyéthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, carbamoyle, N-

méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle,

N,N-diéthylcarbamoyle, sulfamoyle, N-méthylsulfamoyle, N-

éthylsulfamoyle, N,N-diméthylsulfamoyle, N,N-diéthylsul-

famoyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, méthanesulfonamido, éthanesulfonamido, méthylthio, éthylthio,

méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle, éthylsul-

fonyle, l H-tétrazole-5-yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido, le

groupement benzène des six derniers groupes portant faculta-

tivement un substituant fluoro, chloro, bromo, méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy; R 4 est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou propyle; ou bien R 2 et R 3 complètent ensemble un noyau benzénique, ledit noyau benzénique portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment parmi toutes les valeurs indiquées ci-dessus pour R 3;

ou bien R 2 et R 3 forment conjointement un groupe l-propény-

lène, 2-propénylène, 1-buténylène, 2-buténylène, 3-butény-

lène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, 1-

oxopropylidène, 3-oxopropylidène, 1-oxobutylidène ou 4-

oxobutylidène; ou bien R 3 et R 4 forment conjointement un groupe de jonction A qui est choisi entre -CH 2-CH 2-,

-CH 2-CH 2-CH 2-, -CO-CH 2-, -CH 2-CO-, -CO-CH 2-CH 2-,

-CH 2-CH 2-CO-, -CO-CH=CH et -CH=CH-CO-, et ledit groupe de jonction A porte facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les substituants méthyle,

éthyle, fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-trifluor-

éthyle, pentafluoréthyle, cyclopropylméthyle, cyclopentyl-

méthyle, cyclohexyléthyle, cyclopentyléthyle, 2-méthoxy-

éthyle, 2-éthoxyéthyle, benzyle, 1-phényléthyle, 2-phényl-

éthyle, cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, fluoro, chloro, bromo, iodo, carboxy,

méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, allyl-

oxycarbonyle, 2-méthyl-2-propényloxycarbonyle, 3-méthyl-3-

butényloxycarbonyle, cyano, nitro, formyle, acétyle, butyry-

le, méthylthio, éthylthio, méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle, éthylsulfonyle et phénylsulfonyle; A 1 est un groupe de formule partielle I Ia, I Ib ou I Ic o ( 1) dans la formule partielle I Ia, Bl est une liaison directe ou un groupe phénylène portant facultativement un substituant choisi entre méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy,

fluoro, chloro, bromo, formyle, acétyle, propionyle, tri-

fluorométhyle, cyano et nitro; Ra est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, fluoro, chloro, bromo, trifluorométhyle, cyano ou nitro; R 8 est un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, trifluorométhyle ou phényle; ( 2) dans la formule partielle I Ib, B 2 est l'oxygène, le soufre ou un groupe de formule -NR 5 dans laquelle R 5 est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou propyle; B 3 est un

groupe phényle portant facultativement un ou deux substi-

tuants choisis indépendamment entre des substituants méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, fluoro, chloro ou bromo; et Rb et Rc sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, fluoro, chloro et bromo; et ( 3) dans la formule partielle I Ic, Rd est choisi entre l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, fluoro, chloro, bromo, trifluorométhyle, cyano et nitro; X 1 est l'oxygène, le soufre ou un groupe de formule -NR 6 dans laquelle R 6 est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou propyle; et x 2 est l'azote ou représente un groupe de

formule -C(R 7)= dans laquelle R 7 est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, fluorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-

trifluoréthyle, pentafluoréthyle, carbamoyle, N-méthylcar- bamoyle, Néthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle, N,N- diéthylcarbamoyle, fluoro, chloro, bromo, iodo, cyano,25 méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, formyle, acétyle ou propionyle; et l'une quelconque des portions phényle de R 1, R 2 ou R 8 ou d'un substituant facultatif porté par le groupe de jonction A peut ne pas être substitué ou peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment entre des substituants méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano et trifluorométhyle; ou un sel non toxique de ce composé.

3 Composé suivant la revendication 1, carac-

térisé en ce que R 1 et R 2 sont tous deux des groupes alkyle

en C 1 à C 8.

4 Composé suivant la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que R 1 est un groupe alkyle en C 1 à C 8; R 2 est un groupe alkyle en C 1 à C 8; R 3 est un radical halo-5 géno; R 4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4; ou bien R 2 et R 3 forment ensemble un groupe alkylène en C 3 à C 6 ou bien R 3 et R 4 forment ensemble un groupe de jonction A qui est choisi entre -CH 2-CH 2-, -CH 2-CH 2-CH 2-, -CO-CH 2-, -CH 2- 10 CO-, -CO-CH 2-CH 2-, -CH 2 CH 2-CO-, -CO-CH=CH et -CH=CH-CO-, et le groupe de jonction A porte facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment entre des groupes alkyle en C 1 à C 4, des groupes alkyle en C 1 à C 4 substitués portant un ou plusieurs substituants fluoro ou portant un substituant cycloalkyle en C 3 à C 8, alkoxy en C 1 à C 4 ou phényle, un groupe cycloalkyle en C 3 à C 8, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, carboxy, (alkoxy en C 1 à C 4)carbonyle, (alcényloxy en C 3 à C 6)carbonyle, cyano, nitro, alcanoyle en C 1 à C 4, (alkyle en

C 1 à C 4) S(O)m lo m a la valeur zéro, 1 ou 2 l et phénylsul-

fonyle; A 1 est un groupe de formule partielle I Ia, I Ib ou I Ic pour lequel ( 1) dans la formule partielle I Ia, Bl est une liaison directe ou un groupe phénylène portant facultativement un substituant choisi entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, alcanoyle en C 1 à C 4, trifluorométhyle, cyano et nitro; Ra est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle ou nitro; et Za est un groupe l Htétrazole-5-yle, un groupe carboxy ou un ester correspondant hydrolysable in vivo, un groupe -CO NH ( 1 H-tétrazole-5-yle) ou un groupe de formule -CO NH C 02 R 8 dans laquelle R 8 est un groupe alkyle en C 1 à C 6, cycloalkyle en C 3 à C 8, trifluorométhyle ou phényle; ( 2) dans la formule partielle I Ib, B 2 est l'oxygène, le soufre ou un groupe de formule -NR 5 dans laquelle R 5 est l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 à C 4; Zb a l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus pour Za; B 3 est un groupe phényle portant facultativement un ou deux substi- tuants choisis indépendamment entre des substituants alkyle

en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4 et halogéno; et Rb et Rc sont choisis indépendamment entre l'hydrogène, des groupes alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4 et halogéno; et10 ( 3) dans la formule partielle I Ic, Zc est un groupe 1 H-

tétrazole-5-yle, carboxy ou un ester correspondant hydroly-

sable in vivo ou un groupe de formule CF 3 SO 2 NH; Rd est choisi entre l'hydrogène, des groupes alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en Ci à C 4, halogéno, trifluorométhyle, cyano et nitro; X 1 est l'oxygène, le soufre ou un groupe de formule -NR 6 dans laquelle R 6 est l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 à C 4; et x 2 est l'azote ou un groupe de formule -C(R 7)= dans laquelle R 7 est l'hydrogène, un radical alkyle

en Ci à C 4 portant facultativement un ou plusieurs substi-

tuants fluoro, un groupe carbamoyle ou N-alkyle ou un groupe di-(Nalkyl)carbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, halogéno, cyano, (alkoxy en Ci à C 4)carbonyle ou alcanoyle en Ci à C 4; et l'un quelconque desdites portions phényle de R 1, R 2 ou R 8 ou d'un substituant facultatif du groupe de jonction A peut être non substitué ou peut porter un ou deux substituants choisis indépendamment entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en Cl à C 4, halogéno, cyano et trifluorométhyle;

ou un sel non toxique de ce composé.

5 Composé suivant la revendication 3 ou 4, dans

lequel R 3 est un radical halogéno.

6 Composé suivant la revendication 1, 3 ou 4, dans lequel R 2 et R 3 forment conjointement un groupe alkylène

en C 3 à C 6.

7 Composé suivant la revendication 1 ou 3, dans lequel R 3 est un groupe phényle ou benzoyle, l'un ou l'autre de ces groupes pouvant porter facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, carboxy, alcanoylamino en C 1 à C 4, alcanoyle en C 1 à C 4, fluoralkoxy en C 1 à C 4, hydroxyalkyle en C 1 à C 4, (alkoxy en C 1 à C 4)-(alkyle en C 1 à C 4), carbamoyle, alkyl ou dialkylcarbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyle, alkyl ou dialkylsulfamoyle

ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, (alkoxy en C 1 à C 4)-

carbonyle, alcanesulfonamido en C 1 à C 4, (alkyle en C 1 à

C 4) S(O)n lo N a la valeur zéro, 1 ou 2 l, 1 H-tétrazole-5-

yle, phényle, phénoxy, benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesulfonamido, la portion benzène des six derniers groupes portant facultativement un substituant halogéno, alkyle en C 1 à C 4 ou alkoxy en C 1 à C 4; ou un sel

non toxique de ce composé.

8 Composé suivant la revendication 1 ou 3, caractérisé en ce que R 3 est un groupe phényl-(alkyle en C à C 4) portant facultativement un ou deux substituants choisis indépendamment entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, cyano, trifluorométhyle, nitro, hydroxy, carboxy, alcanoylamino en C 1 à C 4, alcanoyle en Cl à C 4, fluoralkoxy en C 1 à C 4, hydroxyalkyle en C 1 à C 4,

(alkoxy en C 1 à C 4)-(alkyle en C 1 à C 4), carbamoyle, alkyl-

ou dialkylcarbamoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, sulfamoyle, alkyl ou dialkylsulfamoyle ayant jusqu'à 6

atomes de carbone, (alkoxy en C 1 à C 4)carbonyle, alcanesul-

fonamido en C 1 à C 4, (alkyle en C 1 à C 4) S(O)n lo N a la valeur zéro, 1 ou 2 l, 1 H-tétrazole-5-yle, phényle, phénoxy,

benzyloxy, benzyloxycarbonyle, benzamido et benzènesul- fonamido, la portion benzène des six derniers groupes portant facultativement un substituant halogéno, alkyle en C 1 à C 4 ou35 alkoxy en C 1 à C 4; ou un sel non toxique de ce composé.

9 La 2,6-diméthyl-4-lN-( 2 ' -(l H-tétrazole-5- yl)biphényl-4ylméthyl)aminolpyrimidine; la 2-éthyl-4-l( 2 ' -(l H-tétrazole-5yl)biphényl-4- ylméthyl)aminol-5,6,7,8-tétrahydroquinazoline; la 2,6-diméthyl-5-iodo-4-l( 2 '(l H-tétrazole-5- yl)biphényl-4ylméthyl)aminolpyrimidine; la 2,6-diéthyl-5-iodo-4-l( 2 ' (l Htétrazole-5- yl)biphényl-4-ylméthyl)aminolpyrimidine;

la 2,4-diéthyl-8-l( 2 '-(l H-tétrazole-5-yl)biphé-

nyl-4-ylméthyl)lpyridol 2,3-dlpyrimidine-7 ( 8 H) -one;

la 2,4-diéthyl-8-l( 2 '-(l H-tétrazole-5-yl)- biphényl-4-yl)méthyll5,6,7,8-tétrahydropyridol 2,3-dl-

pyrimidine-7-one; la 2,6-diéthyl-5-( 4-méthylphényl)-4- l( 2 '-(l H-

tétrazole-5-yl)méthylaminolpyrimidine; ou la 2,6-diéthyl-5(phénylméthyl)-4-l( 2 '-(l H- tétrazole-5-yl)méthylaminolpyrimidine de formule I suivant la

revendication 1 ou leurs sels non toxiques.

10 Sel suivant l'une quelconque des reven-

dications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi entre des sels formés avec des acides apportant des anions physiologiquement acceptables et, pour les composés de formule I qui sont acides, entre des sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'aluminium et d'ammonium et des

sels formés avec des bases organiques apportant des cations physiologiquement acceptables.

11 Procédé de production d'un composé de formule I ou d'un sel non toxique de ce composé suivant l'une

quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce

que: (a) pour des composés de formule I dans laquelle A 1 est un groupe de formule partielle I Ia, I Ib ou I Ic o Za, Zb et Zc représentent respectivement un groupe carboxy, un dérivé d'acide carboxylique de formule II Ia, II Ib ou II Ic

ROW RS RC

r,. II Ic II Ib Ih IC dans laquelle Qa, Qb et Qc sont respectivement des groupes carboxy protégés choisis entre des groupes (alkoxy en Ci à C 6)carbonyle, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle et5 carbamoyle, est converti en carboxy; (b) pour des composés de formule I dans laquelle A 1 est un groupe de formule partielle I Ia, I Ib ou I Ic o Za, Zb et Zc sont respectivement des groupes tétrazolyle, un composé de formule I Va, I Vb ou I Vc N-N 4- pl Lb N

N-RN L S -CH-B 3 N î

4 N

PIC, RG lvb Rb Ra I dans laquelle La, Lb et Lc représentent respectivement des groupes protecteurs fixés à un atome d'azote du groupement tétrazolyle, est débarrassé de sa protection; (c) une aminopyrimidine de formule V Ry N & NHR est alkylée avec un composé de formule VI Ia, VI Ib ou VI Ic 2-b -VII 6 b x MC-1 c V Ue. o Hal représente un groupe partant convenable; (d) un dérivé hétérocyclique de formule VI NR y ZIR 7 VI dans laquelle Y 1 est un groupe partant convenable est amené à réagir avec une amine de formule XII Ia, XII Ib ou XII Ic

H Zc,.

-61/A R Ns t'je /\

x\II 0-

M P, Zl H cb lkb Rc 1 (e) pour les composés de formule I dans laquelle A 1 est un groupe de formule partielle I Ic dans laquelle Zc est un groupe de formule CF 3 SO 2 NH-, un composé de formule XIV Prr

1 -R (I} NR 2-

xw- Zo. Wol i \û G

R O 10

H 4 NR Xilic I

est amené à réagir avec l'anhydride d'acide trifluorométhane-

sulfonique; ou bien (f) pour des composés de formule I dans laquelle A 1 est un groupe de structure partielle I Ia dans laquelle Za est un groupe tétrazolyle, Bl est un groupe p-phénylène portant facultativement un substituant choisi entre des substituants alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, alcanoyle en C 1 à C 4, trifluorométhyle, cyano et nitro, un composé de formule XVI N N XV' dans laquelle p 1 est un groupe phényle déficitaire en électrons ou un groupe pyrimidyle ou pyridyle; Re est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4, alkoxy en C 1 à C 4, halogéno, alcanoyle en C 1 à C 4, trifluorométhyle, cyano ou nitro, est amené à réagir avec une base choisie entre un hydroxyde, un alcanolate en C 1 à C 12, un alcanethiolate en C 1 à C 12, un phénolate, un thiophénolate ou un diphénylphosphure de métal alcalin, tout noyau phényle des trois derniers groupes pouvant facultativement porter un groupe alkyle en C à C 4, alkoxy en C 1 à C 4 ou halogéno; après quoi, lorsqu'on désire un composé de formule I dans

laquelle Za, Zb ou Zc est un groupe -CO NH (l H-tétrazole-5-

yle), un groupe de formule -CO NH SO 2 R 8 ou un groupe ester, un acide carboxylique de formule I dans laquelle Za, Zb et Zc sont des groupes carboxy (ou un dérivé réactif dudit acide) est amené à réagir avec le 5aminotétrazole, un sulfonamide de formule NH 2 502 R 8 ou un sel de ce composé, ou un alcool approprié ou avec un sel de cet alcool; AL $ lorsqu'un sel non toxique d'un composé de formule I est désiré, on l'obtient par réaction avec la base appropriée apportant un cation physiologiquement acceptable ou avec l'acide approprié apportant un anion physiologiquement acceptable, ou par tout autre procédé classique de formation d'un sel; et lorsqu'on désire une forme optiquement active d'un composé de

formule I, on conduit l'un des modes opératoires (a)-(e) ci-

dessus en utilisant une matière de départ optiquement active, ou bien la forme racémique d'un composé de formule I dans laquelle Za, Zb ou Zc est un groupe acide, est dédoublée par réaction avec une forme optiquement active d'une base organique convenable, l'opération étant suivie de la séparation classique du mélange diastéréo-isomérique de sels ainsi obtenu, et de la libération de la forme optiquement active

désirée dudit composé de formule I par un traitement classi-

que avec un acide; et dans laquelle le groupe Pm est un groupe de formule partielle RN Z R 3

et les radicaux génériques ont l'une quelconque des défini-

tions données dans l'une quelconque des revendications 1 à 8,

sauf spécification contraire.

12 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I ou un sel non

toxique de ce composé suivant l'une quelconque des reven-

dications 1 à 10, en association avec un diluant ou support

acceptable du point de vue pharmaceutique.