JPH04312591A

JPH04312591A - ホウ素化合物

Info

Publication number: JPH04312591A
Application number: JP4006885A
Authority: JP
Inventors: Andrew P Thomas; アンドリュー・ピーター・トーマス; Stanley A Lee; スタンレイ・アーノルド・リー; Michael Glanville Martin David; デービッド・マイケル・グランヴィル・マーチン; Lyn Powell; リン・パウエル
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1991-01-17
Filing date: 1992-01-17
Publication date: 1992-11-04
Also published as: EP0495627A1; ZW892A1; US5245035A; CA2058910A1; HU9200131D0; AU9011991A; FI920213A0; CS9892A3; IE914573A1; MX9200204A; NO920223L; NO920223D0; GB9200705D0; IL100581A0; FI920213A; KR920014820A; PT100024A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なホウ素化合物、
さらに詳しくは、アンギオテンシンとして知られる物質
、特に、アンギオテンシンＩＩ（以下「ＡＩＩ」と称さ
れる）として知られる物質の１種類以上の作用の少なく
とも一部分に拮抗する点で薬理学的に有用な性質を有す
るある種のキノリン誘導体、ピリジン誘導体およびイミ
ダゾール誘導体の製造において化学的中間体として有用
な化合物である、キノリン基、ピリジン基またはイミダ
ゾール基を有する新規なホウ素化合物に関する。更に、
本発明は、前記のキノリン誘導体、ピリジン誘導体およ
びイミダゾール誘導体の製造のための新規な方法に関す
る。

【０００２】アンギオテンシンは、ヒトなどの多数の温
血動物においてホメオスタシスの調節および体液／電解
質平衡に関与するレニン−アンギオテンシン−アルドス
テロン系の鍵媒体である。ＡＩＩとして知られるアンギ
オテンシンは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の
作用によってアンギオテンシンＩから生産され、それ自
体はレニン酵素の作用によって血漿タンパク質アンギオ
テンシノーゲンから生産される。ＡＩＩは、特に血管系
において強力なスパスモーゲンであり且つ血管の抵抗性
および血圧を上昇させることが知られている。更に、ア
ンギオテンシンはアルドステロンの放出を刺激し、それ
によって血管うっ血並びにナトリウムおよび体液停滞機
序による高血圧症を引き起こすことが知られている。Ａ
ＩＩ抑制因子は、ＡＩＩの作用によって生じたこれらの
作用を低減させ且つ防止するのに有用である。多数のＡ
ＩＩ抑制因子が知られているが、別の抑制因子の必要性
並びに新規なおよび既知の双方のＡＩＩ抑制因子の生産
のための効果的な合成方法に対する必要性はなお存続し
ている。本発明は、新規なおよび既知の双方のＡＩＩ抑
制因子を得るための手段を提供する。

【０００３】

【従来の技術】本出願人の同時係属欧州特許出願公開第
４１２８４８号明細書に、（下記に記載した）式Ｉを有
し、式中、Ｒ１は水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜
８Ｃ）シクロアルキル、フェニル、或いは１個以上のフ
ルオロ置換基を有するかまたは（３〜８Ｃ）シクロアル
キル置換基、ヒドロキシ置換基、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ置換基若しくはフェニル置換基を有する置換（１〜４
Ｃ）アルキルであり；Ｒ２は水素、（１〜８Ｃ）アルキ
ル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロ
アルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１〜
４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニ
ルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ３お
よびＲ４は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（
１〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ、ニトロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ
、最大６個までの炭素原子を有するアルキルアミノおよ
びジアルキルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノ−アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、
カルバモイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ−ア
ルキルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−アルキル）カルバ
モイル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニ
ル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキル
スルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル並びに
、アミノ置換基、ヒドロキシ置換基または（１〜４Ｃ）
アルコキシ置換基を有する置換（１〜４Ｃ）アルキルか
ら選択され；またはＲ３およびＲ４が一緒に、式Ｉのベ
ンゼン残基の隣接する炭素原子に結合した（１〜４Ｃ）
アルキレンジオキシを形成し；ＲａおよびＲ５は独立し
て、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコ
キシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまたはニ
トロから選択され；Ａはメチレンであり；Ｘは、場合に
より、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロ
から選択される置換基を有するフェニレンであるかまた
はＸは隣接するフェニル基および残基Ａの間の１個の直
接結合であり；Ｚａは、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、
−ＣＯ・ＮＨ・（１Ｈテトラゾル−５−イル）または式
−ＣＯ・ＯＲ６若しくは−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ２・Ｒ７を
有する基であり、但し、Ｒ６は水素または、生理学的に
許容し得るアルコール若しくはフェノールの無毒性の生
分解性残基であり、Ｒ７は（１〜６Ｃ）アルキル、（３
〜８Ｃ）シクロアルキルまたはフェニルであり；そして
前記のフェニル残基はいずれも非置換であってもよいし
または、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチルから独
立して選択される１個または２個の置換基を有していて
もよい（ＡＩＩアンタゴニストの性質を有する）一連の
キノリン誘導体またはそれらの無毒性塩であるが２−［
（３−メトキシカルボニルキノリン−４−イルオキシ）
メチル］安息香酸メチルを除くものが記載されている。

【０００４】特に興味深いＸの具体的な意味は、例えば
ｐ−フェニレンである。

【０００５】Ｒ５に好ましい意味は、例えば水素であり
、Ｒ１には、例えばメチル、エチルまたはプロピルであ
る。

【０００６】Ｚａに特に好ましい意味は、例えば、１Ｈ
−テトラゾル−５−イルであり、特にそれが基Ｘに対し
てオルトで結合している場合である。

【０００７】本出願人の前記の同時係属出願で開示され
た特に好ましい化合物は、２−メチル−４−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン、２−エチル−４−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン、２−エチル−７−ヒドロキシ
メチル−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル
）−ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン、２−
エチル−６−（２−フルオロエトキシ）−４−［（２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−
イル）メトキシ］キノリン、２−エチル−６−（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）−４−［（２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］キノリンおよび２−エチル−６−イソプロポキ
シ）−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
−ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン並びにそ
れらのそれらの無毒性塩である。

【０００８】更に、本出願人は、例えば本出願人の別の
同時係属出願公開第４５３２１０号に記載したように、
（下記に記載した）式ＩＩを有し、式中、Ｔ１は水素、
（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、
フェニル、或いは１個以上のフルオロ置換基を有するか
または（３〜８Ｃ）シクロアルキル置換基、（１〜４Ｃ
）アルコキシ置換基若しくはフェニル置換基を有する置
換（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｔ２は水素、（１〜８
Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８
Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキ
シ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３〜６Ｃ）
アルケニルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニ
ルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｔ３は
、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、最大６
個までの炭素原子を有するアルキルアミノおよびジアル
キルアミノ並びにＴ１について定義した任意の意味から
選択され；Ｔ４は、水素、場合によりアミノ置換基、（
１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ置換基、フェニルカルボ
ニルアミノ置換基、ヒドロキシ置換基または（１〜４Ｃ
）アルコキシ置換基を有する（１〜４Ｃ）アルキル、カ
ルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３〜
６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、
カルバモイル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、最大７個ま
での炭素原子を有するＮ−アルキルカルバモイルおよび
ジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、ホルミル、ハロゲ
ノ、アミノ、最大６個までの炭素原子を有するアルキル
アミノおよびジアルキルアミノ、３−（１〜４Ｃ）アル
キルウレイド並びに（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノか
ら選択され；またはＴ４は式−Ａ１・Ａ２・Ｅを有する
基であり、但し、Ａ１はカルボニルオキシであり、Ａ２
は（１〜６Ｃ）アルキレンであり、そしてＥはヒドロキ
シ基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、フェニルオキシ基、
フェニル（１〜４Ｃ）アルコキシ基、ピリジル（１〜４
Ｃ）アルコキシ基、４−モルホリノ（１〜４Ｃ）アルコ
キシ基、フェニルアミノ基、アミノ基、最大６個までの
炭素原子を有するアルキルアミノ基およびジアルキルア
ミノ基、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ基、（１〜４
Ｃ）アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル
アミノ基、スルファモイルアミノ基（−ＮＨ・ＳＯ２・
ＮＨ２）、カルボキサミドメチルアミノ基（−ＮＨ・Ｃ
Ｈ２・ＣＯ・ＮＨ２）、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキ
シ基、フェニルカルボニルオキシ基、アミノカルボニル
オキシ基（−Ｏ・ＣＯ・ＮＨ２）、（１〜４Ｃ）アルキ
ルアミノカルボニルオキシ基、カルボキシ基、（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、最大７
個までの炭素原子を有するＮ−アルキルカルバモイル基
およびジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル基、（１〜４
Ｃ）アルカノイル基、４−モルホリノ基、１−イミダゾ
リル基並びにスクシンイミド基から選択され；またはＥ
は、式−Ａ３・Ｅ１を有する基であり、但し、Ａ３はオ
キシ、オキシカルボニルまたはイミノであり、Ｅ１は、
１個または２個の窒素原子を有する５員または６員飽和
または不飽和複素環式環であり且つ１個の環炭素原子に
よってＡ３に結合し；またはＡ３はオキシカルボニルで
あり、Ｅ１は４−モルホリノ基であるかまたは１個若し
くは２個の窒素原子を有する５員若しくは６員飽和複素
環式環であり、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル基を
有し且つ１個の環窒素原子によってＡ３に結合し：そし
てＥ１の残りの環原子は炭素であり；またはＴ３および
Ｔ４が一緒に、（３〜６Ｃ）アルキレンを形成し、その
メチレン基の一つが、場合により、カルボニル基で置き
替わっていてもよいものまたは（３〜６Ｃ）アルケニレ
ンを形成し；Ｔ５は水素であり；Ｔ６は水素または（１
〜４Ｃ）アルキルであり；Ｔ７は、水素、（１〜４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフ
ルオロメチル、シアノおよびニトロから選択され；Ｕは
、場合により（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル
コキシ、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルカノイル、トリフ
ルオロメチル、シアノおよびニトロから選択される置換
基を有するフェニレンであるかまたはＵは隣接するフェ
ニル基と、Ｔ５およびＴ６を有する炭素原子との間の１
個の直接結合であり；Ｚｂは１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル、−ＣＯ・ＮＨ・（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ま
たは式−ＣＯ・ＯＴ８若しくは−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ２・
Ｔ９を有する基であり、但し、Ｔ８は水素または、生理
学的に許容し得るアルコール若しくはフェノールの無毒
性の生分解性残基であり、Ｔ９は（１〜６Ｃ）アルキル
、（３〜８Ｃ）シクロアルキルまたはフェニルであり；
そして前記のフェニル残基はいずれも非置換であっても
よいしまたは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、ハロゲノ、シアノおよびトリフルオロメチル
から独立して選択される１個または２個の置換基を有し
ていてもよい（ＡＩＩアンタゴニストの性質を有する）
一連のピリジン誘導体またはそれらの無毒性塩について
承知している。

【０００９】特に興味深いＵの具体的な意味は、例えば
ｐ−フェニレンである。

【００１０】Ｔ１またはＴ３に好ましい意味は、例えば
メチルまたはエチルである。

【００１１】Ｔ２に好ましい意味は、例えば水素、非置
換フェニルまたは、独立して、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シ
アノおよびトリフルオロメチルから選択される１個また
は２個の置換基を有するフェニルである。

【００１２】Ｔ４に好ましい意味は、例えば水素、アル
コキシカルボニルまたはアルケニルオキシカルボニルで
ある。

【００１３】Ｔ６に好ましい意味は、例えば水素である
。

【００１４】Ｔ３およびＴ４が互いにアルキレンを形成
している場合のそれらに好ましい意味は、例えばトリメ
チレンまたはテトラメチレンである。

【００１５】Ｚｂに好ましい意味は、例えば１Ｈ−テト
ラゾル−５−イルであり、それが基Ｕに対してオルトで
結合している場合に特に好ましい。

【００１６】特に好ましい意味の組み合わせは、例えば
、Ｔ１およびＴ３の双方がアルキルである場合またはＴ
１がアルキルであり且つＴ３がＴ４と一緒にアルキレン
を形成している場合である。

【００１７】本出願人の前記の同時係属出願で開示され
た特に興味深い化合物は、２，６−ジメチル−４−［（
２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メトキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（
２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メトキシ］キノリン；６，７−ジヒドロ−２−
メチル−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｂ］ピリジン；２−エチル−６−メチル−４−［
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
；６−エチル−２−メチル−４−［（２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］ピリジン−３−カルボン酸メチル；２，６−ジエチル
−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−カルボン
酸メチル；６，７−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２
′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メトキシ］−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
；２，６−ジメチル−３−フェニル−４−［（２′−（
１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メトキシ］ピリジン；および２，６−ジメチル−４−［
（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニル
−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−カルボン酸アリ
ル並びにそれらのそれらの無毒性塩である。

【００１８】前記に挙げた欧州特許出願公開明細書には
、その明細書中で定義された式Ｉおよび式ＩＩを有する
化合物として、その明細書中に記載された１個以上のキ
ラル中心が存在する場合に有用な薬理学的性質を有する
ラセミ体および光学活性体が含まれる。更に、「アルキ
ル」などの総称には、炭素数が許される場合の直鎖およ
び分枝鎖双方の異性体が含まれる。しかしながら、「プ
ロピル」などの特定の基が与えられる場合、それは直鎖
異性体に対して特定的であり、「イソプロピル」などの
分枝鎖異性体は、意図したところで具体的に銘記される
。同じ慣例が他の基にも適用される。

【００１９】欧州特許出願公開第２５３３１０号明細書
には、（下記に記載した）式ＩＩＩを有し、式中、Ａｌ
ｋ．は（３〜１０Ｃ）アルキル基であり、Ｘ１は、水素
、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、トリフ
ルオロメチルおよびシアノから選択され；そしてＬ１お
よびＬ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）ア
ルコキシから選択されるイミダゾール誘導体が開示され
ている。これらの化合物は、ＡＩＩアンタゴニストの性
質を有するものとしてその明細書中に記載されている。

【００２０】

【発明が解決しようとする課題】ここで、本出願人は、
本発明のホウ素化合物が、ＸおよびＵが、場合により置
換したｐ−フェニレンであり、ＺａおよびＺｂがテトラ
ゾイルかまたは式ＩＩＩを有するイミダゾール誘導体で
あり、他の変異部分が本明細書中前記に定義した任意の
意味を有する式Ｉを有するキノリン誘導体および式ＩＩ
を有するピリジン誘導体を得るための好都合な手段を提
供することを発見した。

【００２１】

【課題を解決するための手段】本発明により、（下記に
記載した）式ＩＶを有し、式中、Ｑは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４およびＲａが本明細書中前記に定義した任意の
意味を有する（下記に記載した）式Ｖａを有する４−キ
ノリルオキシ残基；Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４が本明
細書中前記に定義した任意の意味を有する（下記に記載
した）式Ｖｂを有する４−ピリジルオキシ残基；および
Ａｌｋ．が本明細書中前記に定義した任意の意味を有す
る（下記に記載した）式Ｖｃを有する１−イミダゾリル
残基；から選択され；Ｙ１は、水素、（１〜４Ｃ）アル
キル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、（１〜４Ｃ
）アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノおよびニ
トロから選択され；そしてＧ１およびＧ２は独立して、
ヒドロキシ基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（１〜６Ｃ
）アルキル基および、場合により、（１〜４Ｃ）アルキ
ル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基またはハロゲノ基で置
換したフェニル基から選択され；またはＧ１がＧ２と一
緒に、ホウ素原子に結合した（１〜４Ｃ）アルキレンジ
オキシ基を形成し、その１個のメチレン基は、場合によ
り１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基を有してい
てもよいし；またはＧ１およびＧ２が、それらが結合し
ているホウ素原子と一緒に、別のホウ素原子および酸素
原子を有する４員環または６員環を完成し、その環の各
ホウ素原子は（下記に記載した）式ＶＩを有し、式中、
ＱおよびＹ１は前記に定義の任意の意味を有する同一の
基を有するホウ素化合物；またはそれらの酸若しくは塩
基付加塩を提供する。

【００２２】式ＩＶにおいて（および本明細書中で論及
される他の式のいずれにおいても）用いた文字Ｂは、ホ
ウ素の化学記号であることは理解される。

【００２３】Ｑが式Ｖａを有する４−キノリルオキシ残
基である場合のその特定の意味として、例えば、それが
下記の任意の意味、すなわち、２−メチル−４−キノリ
ルオキシ、２−エチル−４−キノリルオキシ、２−エチ
ル−６−メトキシ−４−キノリルオキシ、６，７−ジメ
トキシ−２−エチル−４−キノリルオキシ、２−エチル
−５，６，７−トリメトキシ−４−キノリルオキシ、２
−エチル−６−ヒドロキシ−４−キノリルオキシ、２−
エチル−６−メチルチオ−４−キノリルオキシ、２−エ
チル−７−ヒドロキシメチル−４−キノリルオキシ、２
−エチル−６−（２−フルオロエトキシ）−４−キノリ
ルオキシ、２−エチル−６−カルボキサミド−４−キノ
リルオキシ、２−エチル−６−フルオロ−４−キノリル
オキシ、２−エチル−６−イソプロポキシ−４−キノリ
ルオキシまたは６−アミノメチル−２−エチル−４−キ
ノリルオキシを有する場合が挙げられる。

【００２４】Ｒ１に特に適当な意味は、例えば、それが
（１〜４Ｃ）アルキル、例えばメチル、エチルまたはプ
ロピルである場合であり、メチルおよびエチルが好まし
い。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲａに特に好ましい意味は
、例えば水素である。

【００２５】Ｑが式Ｖｂを有する４−ピリジルオキシ残
基である場合のその特定の意味として、例えば、それが
、２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４−ピ
リジルオキシ残基、２−エチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４−キノリルオキシ残基、６，７−ジヒドロ
−２−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリド−４−
イルオキシ残基、２−エチル−６−メチル−３−メトキ
シカルボニル−４−ピリジルオキシ残基、６−エチル−
２−メチル−３−メトキシカルボニル−４−ピリジルオ
キシ残基、２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル
−４−ピリジルオキシ残基、６，７−ジヒドロ−２−エ
チル−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリド−４−イルオキ
シ残基、２，６−ジメチル−３−フェニル−４−ピリジ
ルオキシ残基または２，６−ジメチル−３−アリルオキ
シカルボニル−４−ピリジルオキシ残基である場合が挙
げられる。

【００２６】Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３若しくはＴ４にまたはＴ
３およびＴ４のお互いに特に適当な意味は、前記に挙げ
たこのような好ましい意味および特に好ましい意味の組
み合わせである。

【００２７】Ｑが式しＶｃを有する１−イミダゾリル残
基である場合のその特定の意味として、例えば、それが
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
イミダゾリル残基である場合が挙げられる。

【００２８】Ａｌｋ．に特に適当な意味は、例えばプロ
ピルまたはブチルであり、Ｘ１については、例えばクロ
ロである。

【００２９】Ｙ１に、またはＧ１若しくはＧ２がフェニ
ルである場合のそれに対する任意の置換基に特定の意味
は、例えば、それがアルキル、すなわち、メチルまたは
エチルである場合；それがアルコキシ、すなわち、メト
キシまたはエトキシである場合；およびそれがハロゲノ
、すなわち、フルオロ、クロロまたはブロモである場合
である。

【００３０】Ｙ１がアルカノイルである場合のその特定
の意味は、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオイ
ルである。

【００３１】Ｇ１またはＧ２の特定の意味として、例え
ば、それがアルコキシ、すなわち、メトキシまたはエト
キシである場合；およびそれがアルキル、すなわちメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ
−ブチルである場合；が挙げられる。

【００３２】Ｇ１およびＧ２が一緒にアルキレンジオキ
シ基を形成し、その１個のメチレン基が、場合により１
個または２個のアルキル基を有していてもよい場合のＧ
１およびＧ２の特定の意味は、例えば、式−Ｏ・ＣＨ２
・Ｏ−、−Ｏ・ＣＨ２・ＣＨ２・Ｏ−、−Ｏ・ＣＨ２・
ＣＨ２・ＣＨ２・Ｏ−または−Ｏ・ＣＨ２・Ｃ（ＣＨ３
）２・ＣＨ２・Ｏ−を有する基である。

【００３３】Ｑの特定の意味は、それが式Ｖａを有する
４−キノリルオキシ残基である場合、例えば、２−エチ
ル−４−キノリルオキシまたは式Ｖｂを有する４−ピリ
ジルオキシ残基である場合、例えば、２−エチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４−キノリルオキシである
。

【００３４】Ｙ１の好ましい意味は、例えば水素である
。

【００３５】Ｇ１およびＧ２の好ましい意味として、例
えば、それらの双方がヒドロキシである場合またはＧ１
およびＧ２が一緒に、前記に定義のアルキレンジオキシ
基を形成している場合、例えば基−Ｏ・ＣＨ２・Ｃ（Ｃ
Ｈ３）２・ＣＨ２・Ｏ−が挙げられる。

【００３６】特に興味深い本発明の化合物として、例え
ば、本明細書中下記の添付の実施例１〜４に記載した式
ＩＶを有するこのような化合物が挙げられ、これらの化
合物およびそれらの酸または塩基付加塩を本発明のもう
一つの特徴として提供する。式ＩＶを有する化合物は、
構造的に類似の化合物の生産のための当該技術分野で周
知の有機化学の標準法によって得ることができる。この
ような方法を本発明の更に別の特徴として提供し、そし
て例として、一般的な基が特に断らない限り前記に与え
られた任意の意味を有する下記の方法が挙げられる。

【００３７】（ａ）Ｒ１が水素以外である式ＶＩＩＩａ
を有する化合物；Ｔ１およびＴ３が水素以外である式Ｖ
ＩＩＩｂを有する化合物；または式ＶＩＩＩｃを有する
化合物；を、Ｈａｌ．が適当な脱離基、例えばクロロ、
ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシを表わす式ＶＩＩを有する化合
物でアルキル化する。

【００３８】アルキル化は、適当な塩基、例えばアルカ
リ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド若し
くはナトリウムエトキシド；アルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム；またはアルカ
リ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；の存在下お
よび溶媒または稀釈剤、例えば、アルカリ金属アルコキ
シドを用いる場合、（１〜４Ｃ）アルカノール、例えば
メタノール若しくはエタノール中で或いはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの極
性溶媒中で、そして例えば１０〜１００℃の範囲の温度
で行うのが一般的である。或いは、第四水酸化アンモニ
ウムを、水性または非水性溶媒、例えば水およびジクロ
ロメタンの混合物中で用いてもよい。

【００３９】式ＶＩＩＩａ、式ＶＩＩＩｂおよび式ＶＩ
ＩＩｃを有するある種の化合物は既知であり、他の化合
物も、当該技術分野で周知の、例えば、エルダーフィー
ルド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）によって監修された文献
またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．１９５１．，Ｃｏｌｌ．第ＩＩ
Ｉ巻，３７４〜５９３頁；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅｆｕ
ｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ．，１９６９，１００，１３２；Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｂ），１９６８，８６６；Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，１６５６
；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８２，１３，２３９
；または欧州特許出願公開第４１２８４８号明細書、同
第４５３２１０号明細書および同第２５３３１０号明細
書のような複素環式化学の標準的な文献に記載の有機化
学の標準法を用いてそれらを類推することによって得る
ことができる。式ＶＩＩを有する化合物は、例えば、４
−メチルフェニルホウ酸を適当な溶媒、例えばメチル−
クロロホルム中で還流しながら加熱して水を共沸除去し
た後、例えば、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドお
よびアゾ（ビスイソブチロニトリル）を用いてラジカル
臭素化（現場で行ってもよい）することによって得るこ
とができる。或いは、それらを、例えば、４−メチルフ
ェニルホウ酸および適当なアルカンジオール（例えば、
２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール）をシク
ロヘキサンなどの溶媒中で一緒に還流しながら加熱して
水を共沸除去した後、同様のラジカル臭素化法によって
得ることができる。必要ならば、引き続き酸加水分解す
ることによって、Ｇ１およびＧ２双方がヒドロキシであ
る式ＶＩＩを有する化合物を得ることができる。

【００４０】（ｂ）Ｑが、式Ｖａを有する４−キノリル
オキシ残基または式Ｖｂを有する４−ピリジルオキシ残
基である式ＶＩを有する化合物に対しては、Ｐ２が適当
な脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは
トリフルオロメタンスルホニルオキシ）である式Ｘａま
たは式Ｘｂを有する化合物を、式ＩＸを有するアルコー
ルと反応させる。

【００４１】反応は、適当な塩基、例えばアルカリ金属
アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド若しくはナ
トリウムエトキシド；またはアルカリ金属水素化物、例
えば水素化ナトリウム；の存在下および適当な溶媒また
は稀釈剤、例えば、アルカリ金属アルコキシドを用いる
場合、（１〜４Ｃ）アルカノール、例えばメタノール若
しくはエタノール中で或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの極性溶媒中で行うのが一般的である。或いは
、（Ｇ１および／またはＧ２がヒドロキシである場合）
式ＩＸを有するアルコールを、予め生成されたそのアル
カリ金属塩または二アルカリ金属塩の形態で用いてもよ
い。通常、反応は４０〜１２０℃の範囲の温度で行う。或いは、反応を、塩基性条件下の代わりにｐ−トルエン
スルホン酸などの酸触媒存在下でおよびトルエンなどの
不活性溶媒または稀釈剤存在下で式ＩＸの化合物を用い
て行ってもよい。

【００４２】式Ｘａおよび式Ｘｂを有する化合物は、例
えば、式ＶＩＩＩａまたは式ＶＩＩＩｂの対応する化合
物のハロゲン化によって、例えば溶媒不存在下またはト
ルエン若しくはジオキサンなどの不活性溶媒若しくは稀
釈剤存在下でおよび６０〜１１０℃の範囲の温度で塩化
ホスホリルと反応させることによって得ることができる
。Ｐ２がメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
であり且つＲ１、Ｔ１およびＴ３が水素以外である式Ｘ
ａまたは式Ｘｂを有する化合物は、例えば、式ＶＩＩＩ
ａまたは式ＶＩＩＩｂの対応する化合物を、対応する塩
化スルホニルを用いて標準条件下でアシル化することに
よって得ることができる。Ｐ２がメタンスルホニルであ
る式Ｘａまたは式Ｘｂを有する化合物は、対応するメル
カプトキノリンまたはメルカプトピリジンのアルキル化
に続いて、標準条件下での酸化によって得ることができ
る。式ＩＸを有するアルコールは、式ＶＩＩを有する化
合物から、例えば、酢酸カリウムおよびヘキサオキサシ
クロオクタデカンと、ジメトキシエタン中で還流しなが
ら反応させた後、生じたアセトキシ化合物と、テトラヒ
ドロフラン中の水素化ホウ素リチウムとを０〜２５℃の
範囲の温度で反応させることによって得ることができる
。

【００４３】次に、Ｇ１およびＧ２双方がヒドロキシで
ある式ＩＶを有するこのような化合物を、Ｇ１および／
またはＧ２がヒドロキシ以外である式ＩＶを有する化合
物の酸加水分解によって得ることができる。この酸加水
分解は、方法（ａ）または（ｂ）を行った後に現場で行
うことができるということは理解される。

【００４４】続いて、式ＩＶを有する化合物の塩が必要
である場合、それは、例えば、適当な酸若しくは塩基と
の反応によってまたは他の任意の通常の塩生成法によっ
て得ることができる。

【００４５】本明細書中で定義したある種の中間体、例
えば、式ＶＩＩを有するある種の化合物は新規であり、
これらを本発明のもう一つの特徴として提供する。

【００４６】本発明のもう一つの態様は、本発明が、式
Ｉを有するキノリン誘導体若しくは式ＩＩを有するピリ
ジン誘導体、但し、ＸおよびＵは、場合により置換した
ｐ−フェニレンであり且つＺａおよびＺｂはテトラゾイ
ルである；または式ＩＩＩを有するイミダゾール誘導体
、但し、他の変異部分は前記に定義した任意の意味を有
するある種の誘導体を製造するための新規な且つ好都合
な方法を提供することである。

【００４７】したがって、本発明のもう一つの態様によ
り、（下記に記載した）式ＸＩを有し、式中、Ｑは、式
Ｖａを有する４−キノリルオキシ残基、式Ｖｂを有する
４−ピリジルオキシ残基および式Ｖｃを有する１−イミ
ダゾリル残基から選択され；Ｙ１は、水素、（１〜４Ｃ
）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、（１
〜４Ｃ）アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノお
よびニトロから選択され；Ｙ２は水素、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフル
オロメチル、シアノおよびニトロから選択され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ
４、Ｘ１およびＡｌｋ．は前記に定義した任意の意味を
有する化合物の製造方法であって、（ｉ）式ＩＶを有し
、式中、Ｑ、Ｙ１、Ｇ１およびＧ２は前記に定義した任
意の意味を有する化合物と、式ＸＩＩを有し、式中、Ｐ
１は電子不足フェニル基であるかまたはピリジル基若し
くはピリミジル基であり；Ｗはブロモ基、ヨード基また
はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり；そし
てＹ２は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノまた
はニトロである化合物とを、パラジウム（０）、パラジ
ウム（ＩＩ）、ニッケル（０）およびニッケル（ＩＩ）
から選択される触媒存在下、場合によりラジカル開始剤
存在下；そして場合により塩化リチウム存在下で反応さ
せて、式ＸＩＩＩを有し、式中、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２および
Ｐ１がは記に定義した任意の意味を有する化合物を与え
；続いて、（ｉｉ）前記に定義の式ＸＩＩＩを有する化
合物を、アルカリ金属の水酸化物、（１〜１２Ｃ）アル
カノエート、（１〜１２Ｃ）アルカンチオラート、フェ
ノラート、チオフェノラートおよびジフェニルリン化物
から選択される塩基であって、場合により、後者の三つ
の塩基のフェニル環はいずれも（１〜４Ｃ）アルキル基
、（１〜４Ｃ）アルコキシ基またはハロゲノ基を有して
いてもよい塩基と反応させることを含む前記の製造方法
を提供する。

【００４８】段階（ｉ）において、Ｐ１が電子不足フェ
ニル基である場合のその特定の意味として、例えば、ハ
ロゲノ（典型的には、クロロまたはブロモ）、ニトロ、
シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選択され
る１個、２個または３個の電子吸引性基を有するフェニ
ル基が挙げられる。Ｐ１の好ましい意味は、例えば、ニ
トロフェニル基、４−ピリジル基、４−シアノフェニル
基、（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル
基、４−（ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノスルホニル）
フェニル基または４−（（１〜４Ｃ）アルキルスルホニ
ル）フェニル基であり、４−ニトロフェニルが特に好ま
しい。Ｗの好ましい意味は、例えばブロモである。Ｑ、
Ｙ１、Ｇ１若しくはＧ２に、またはＧ１およびＧ２のお
互いに特定の且つ好ましい意味は前記に与えられた意味
である。Ｙ２がアルキル、アルコキシまたはハロゲノで
ある場合のその特定の意味は、例えばＹ１について前記
に与えたこのような意味であり、Ｙ２の好ましい意味は
、例えば水素である。好ましい触媒は、例えば、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは塩化
パラジウム（ＩＩ）であり、特に後者が好ましい。好ま
しいラジカル開始剤は、例えばアゾ（ビスイソブチロニ
トリル）である。

【００４９】段階（ｉ）は、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムまたはトリエチルアミンなどの塩基存在下で行うの
が好ましい。更に、段階（ｉ）は、不活性溶媒または稀
釈剤中、例えばトルエン若しくはキシレンなどの炭化水
素；ジオキサン若しくはテトラヒドロフランなどのエー
テル；メタノール、エタノール若しくはブタノールなど
の（１〜４Ｃ）アルカノール；水；またはそれらの混合
物中、例えば水、メタノールおよびトルエンまたはブタ
ノールおよび水の混合物中で、そして例えば５０℃〜１
５０℃の範囲の温度で、便宜上、用いられる溶媒または
溶媒混合物の還流温度で行うのが好ましい。

【００５０】段階（ｉｉ）において、適当な塩基は、例
として、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム；アルカリ金属アルカノラー
トとしては、アルカリ金属（１〜８Ｃ）アルカノラート
、例えばアルカリ金属（１〜４Ｃ）アルコキシド、例え
ばナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド
、プロポキシドまたはブトキシド；アルカリ金属アルカ
ンチオラートとしては、アルカリ金属（１〜８Ｃ）アル
カンチオラート、例えば、アルカリ金属（１〜４Ｃ）ア
ルカンチオラート、例えばナトリウムまたはカリウムの
メタンチオラート、エタンチオラート、プロパンチオラ
ートまたはブタンチオラート；フェノラートまたはチオ
フェノラートとしては、フェノール、チオフェノールま
たは、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基若しくはヨード基を有
するフェノール若しくはチオフェノール、例えば、４−
フルオロチオフェノールなどの４−ハロゲノチオフェノ
ールのナトリウム塩またはカリウム塩である。特に好ま
しい塩基は、ナトリウムまたはカリウムのプロパンチオ
ラート、メトキシドまたはエトキシドである。

【００５１】塩基がアルカリ金属のアルカノラート、ア
ルカンチオラート、フェノラート、チオフェノラートま
たはジフェニルリン化物である場合、それを対応するア
ルカノール、アルカンチオール、フェノール、チオフェ
ノールまたはジフェニルホスフィンから、適当なアルカ
リ金属塩基、例えば、水素化リチウム、水素化カリウム
または水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物を
用いて現場生成してもよいことは理解される。便宜上、
アルカリ金属アルカノラートの対応するアルコール中溶
液、例えばナトリウムメトキシドのメタノール中溶液を
用いることができる。

【００５２】反応は、適当な不活性有機溶媒または稀釈
剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メ
チルピロリドンなどの極性溶媒中で行うのが好都合であ
る。或いは、例えば、アルカリ金属の水酸化物またはア
ルコキシド、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化
物、メトキシドまたはエトキシドを用いる場合、混合物
中でメタノールまたはエタノールなどのアルカノールを
用いてもよい。反応は、例えば−３０℃〜５０℃の範囲
の温度で行うのが一般的である。温度の選択は用いられ
る塩基の性質によるものであることは理解される。例え
ば、アルカリ金属のアルカンチオラートまたはアルカノ
ラートを用いる場合、０℃〜周囲温度までの範囲の温度
が好ましい。

【００５３】段階（ｉ）で用いた式ＸＩＩを有する化合
物は、例えば、スキーム１で図示したように得ることが
できる。

【００５４】段階（ｉ）とは異なる別の方法では、基Ｐ
１がテトラゾール環の窒素原子に１位以外で結合してい
る式ＸＩＩを有する出発物質を用いることを行うことは
理解される。次に、そのようにして得られた生成物を段
階（ｉｉ）にしたがって塩基と反応させる。この種の変
法に必要な出発物質は、構造的に類似の化合物の製造の
ための当該技術分野で周知の方法によって得ることがで
きる。

【００５５】本発明の更に別の態様により、（下記に記
載した）式ＸＩを有し、式中、Ｑは、式Ｖａを有する４
−キノリルオキシ残基；式Ｖｂを有する４−ピリジルオ
キシ残基；および式Ｖｃを有する１−イミダゾリル残基
；から選択され；Ｙ１は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル
、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）ア
ルカノイル、トリフルオロメチル、シアノおよびニトロ
から選択され；Ｙ２は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（
１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル
、シアノおよびニトロから選択され；そしてＲ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ１お
よびＡｌｋ．は前記に定義した任意の意味を有する化合
物の製造方法であって、（１）式ＩＶを有し、式中、Ｑ
、Ｙ１、Ｇ１およびＧ２は前記に定義した任意の意味を
有する化合物と、式ＸＩＶを有し、式中、Ｗ１はブロモ
基、ヨード基またはトリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基であり且つＹ２は前記に定義した任意の意味を有す
る化合物とを、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）
、ニッケル（０）およびニッケル（ＩＩ）から選択され
る触媒存在下、場合によりラジカル開始剤存在下；そし
て場合により塩化リチウム存在下で反応させて、式ＸＶ
を有し、式中、Ｑ、Ｙ１およびＹ２は前記に定義した任
意の意味を有する化合物を与え；続いて、（２）前記に
定義の式ＸＶを有する化合物を、式（Ｒｘ）３・Ｓｎ・
Ｎ３を有し、式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル基また
は、場合により（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）
アルコキシ基またはハロゲノ基で置換したフェニル基で
ある三置換アジ化スズと反応させて、式ＸＶＩを有し、
式中、Ｑ、Ｙ１およびＹ２は前記に定義した任意の意味
を有する化合物を与え；次に、（３）式ＸＶＩの化合物
から三置換スズ残基を除去すること；を含む前記の製造
方法を提供する。

【００５６】段階（１）において、Ｗ１は、好ましくは
ブロモであり、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｇ１、Ｇ２に、若しく
はＧ１およびＧ２のお互いに特定の且つ好ましい意味、
触媒またはラジカル開始剤は前記の段階（ｉ）に定義し
た通りである。段階（１）は、前記の段階（ｉ）と同様
の方法で行われる。

【００５７】段階（２）において、Ｒｘは、好ましくは
アルキルであり、特に、例えば（１〜４Ｃ）アルキル、
例えばメチルまたはブチルであり、後者が特に好ましい
。段階（２）は適当な溶媒または稀釈在中、例えばトル
エンまたはキシレン中で、そして例えば５０〜１５０℃
の範囲の温度で、便宜上、用いられる溶媒の還流温度で
行うのが好都合である。

【００５８】段階（３）において、三置換スズ残基Ｓｎ
（Ｒｘ）３は、例えば、酸または塩基加水分解によって
除去することができる。反応は、例えば、式ＸＶＩを有
する化合物を無機酸、例えば塩酸水溶液を用いて適当な
溶媒または稀釈剤存在下で処理することによって行うの
が好都合である。適当な溶媒または稀釈剤は、例えば、
炭化水素、例えばトルエン若しくはキシレン；エーテル
、例えばジオキサン若しくはテトラヒドロフラン；また
は水；或いはそれらの混合物である。反応は、例えば０
〜５０℃の範囲の温度で、便宜上、周囲温度またはその
付近で行うのが一般的である。

【００５９】段階（１）で用いられる式ＸＩＶを有する
化合物および段階（３）で用いられる式（Ｒｘ）３・Ｓ
ｎ・Ｎ３を有する三置換アジ化スズは既知であるかまた
は当該技術分野で周知の有機化学の標準法によって製造
することができる。

【００６０】段階（２）および（３）の方法を行うため
の変法において、式ＸＶＩを有する化合物は、式ＸＶを
有する化合物から、式（Ｒｘ）３・Ｓｎ・Ｎ３を有する
アジ化物との反応によって現場で生成される。次に、三
置換スズ残基Ｓｎ（Ｒｘ）３を、式ＸＩＶの化合物を単
離することなく、例えば水性無機酸を反応混合物に加え
ることによって除去することができる。

【００６１】段階（ｉ）および（ｉｉ）または段階（１
）、（２）および（３）を行った後、式ＸＩを有する化
合物の無毒性塩が必要な場合、それは、例えば、生理学
的に許容し得る陽イオンを与える適当な塩基と若しくは
生理学的に許容し得る陰イオンを与える適当な酸と反応
させることによって、または他の任意の通常の塩生成方
法によって得ることができる。

【００６２】更に、式ＸＩを有する化合物の光学活性体
が必要な場合、前記に記載した方法を、光学活性の出発
物質を用いて行ってもよい。或いは、式ＸＩを有する化
合物のラセミ体を、例えば、適当な有機塩基、例えばエ
フェドリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フェニルエ
チル）アンモニウム水酸化物または１−フェニルエチル
アミンの光学活性体と反応させた後、このようにして得
られた塩のジアステレオマー混合物を、例えば、（１〜
４Ｃ）アルカノールなどの適当な溶媒からの分別結晶に
よる通常の分離を行なうことによって分割してもよいし
、次に、式ＸＩを有する前記の化合物の光学活性体を、
通常の方法を用いて、例えば稀塩酸などの水性無機酸を
用いる酸による処理によって遊離させてもよい。

【００６３】段階（ｉ）および（ｉｉ）を含む方法およ
び段階（１）、（２）および（３）を含む方法は、式Ｘ
Ｉを有し、式中、Ｑは前記に定義の４−キノリルオキシ
基または４−ピリジルオキシ基である化合物、特に、式
ＸＩの化合物のテトラゾール基が隣接するフェニル基に
関してオルト位である場合の化合物の製造に特に適当で
ある。特に、その方法は、本出願人の同時係属出願にお
いて、特に好ましいかまたは特に興味深いものとして記
載されたこのような化合物の製造に特に有用である。特
に興味深いものである段階（ｉ）および（ｉｉ）を含む
方法および段階（１）、（２）および（３）を含む方法
の具体的な実施態様として、例えば、下記の添付の実施
例で記載したものが挙げられ、これらを本発明のもう一
つの特徴として提供する。

【００６４】ＡＩＩの１種類以上の生理学的作用の拮抗
作用、特に、ＡＩＩと、標的組織に対するその作用を媒
介するレセプターとの相互作用の拮抗作用は、下記の日
常的実験室方法の１種類以上を用いて評価することがで
きる。

【００６５】試験Ａ：　　このインビトロの方法では、
試験化合物を、放射性標識したＡＩＩおよび適当なアン
ギオテンシン標的組織から調製された細胞表面膜部分を
含む緩衝混合物中、最初に１００マイクロモル（または
未満）の濃度でインキュベーションすることを行う。こ
の試験において、細胞表面膜源は、ＡＩＩに対して応答
することが周知であるモルモットの副腎である。放射性
標識したＡＩＩとそのレセプターとの（特定の膜部分に
結合させた放射性標識として、この種の研究において標
準的であるような迅速濾過法によって非結合放射性標識
を除去して評価される）相互作用は、膜レセプター部位
に更に結合している化合物によって拮抗され、（膜に結
合した放射能の変位として試験において観察される）そ
の拮抗作用の程度は、特定の試験濃度での試験化合物の
存在下のレセプターに結合した放射能を、試験化合物不
存在で決定された対照値と比較することによって容易に
決定される。この方法を用いて、濃度１０−４モルで結
合している放射性標識したＡＩＩについて少なくとも５
０％の変位を示す化合物を、更に低濃度で再試験してそ
れらの力価を決定する。ＩＣ５０（放射性標識したＡＩ
Ｉ結合の変位５０％での濃度）の測定のために、通常、
試験化合物の濃度を選択して、予測された近似ＩＣ５０
におよそ集中した少なくとも４次数程度で試験すること
を可能にし、その後者のＩＣ５０は、引き続き、試験化
合物に対する変位％のプロットから決定される。

【００６６】概して、前記に定義の式Ｉまたは式ＩＩを
有する化合物は、試験Ａにおいて、５０マイクロモルま
たはそれよりはるかに低い濃度で有意の抑制を示す。

【００６７】試験Ｂ：　　このインビトロの試験では、
単離され、生理的塩類溶液中３７℃で保持されたウサギ
の大動脈のＡＩＩに誘発された収縮に対する試験化合物
の拮抗的作用についての測定を行う。化合物の作用がＡ
ＩＩの拮抗作用に対して特異的であることを確実にする
ために、ノルアドレナリンに誘発される収縮に対する試
験化合物の作用も、同じ組織標本で測定することができ
る。

【００６８】概して、前記に定義の式Ｉまたは式ＩＩを
有する化合物は、試験Ｂにおいて、５０マイクロモルま
たはそれよりはるかに低い濃度で有意の抑制を示す。

【００６９】試験Ｃ：　　このインビボの試験では、神
経末梢に注射して麻酔したかまたは意識のあるラットに
、血圧の変化測定用に動脈用カテーテルを麻酔下で挿入
して用いることを行う。経口的または非経口的投与に続
く試験化合物のＡＩＩの拮抗的作用は、アンギオテンシ
ンＩＩに誘発された血圧上昇反応に対して評価される。その作用が特異的であることを確実にするために、バソ
プレシンに誘発される血圧上昇反応に対する試験化合物
の作用も同じ被験動物で測定することができる。概して
、前記に定義の式Ｉまたは式ＩＩを有する化合物は、試
験Ｃにおいて、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれより
はるかに少ない投与量で、明らかな毒性学的作用または
他の不適当な薬理学的作用を全く伴わずに、特異的ＡＩ
Ｉアンタゴニストの性質を示す。

【００７０】試験Ｄ：　　このインビボの試験では、ラ
ット、マーモセットおよびイヌなどの様々な種において
、低ナトリウム含量の食餌を与えることおよびフルセミ
ドとして知られる適当な日用量の利尿薬をあたえること
によって内因性のＡＩＩ生合成を刺激することを行う。次に、試験化合物を、血圧の変化測定用に動脈用カテー
テルを麻酔下で挿入された被験動物に対して経口的にま
たは非経口的に投与する。　　概して、前記に定義の式
Ｉまたは式ＩＩを有する化合物は、試験Ｄにおいて、５
０ｍｇ／ｋｇ（体重）またはそれよりはるかに少ない投
与量で、明らかな毒性学的作用または他の不適当な薬理
学的作用を全く伴わずに、血圧の有意の低下によって実
証される特異的ＡＩＩアンタゴニストの性質を示す。

【００７１】式Ｉおよび式ＩＩを有する化合物のアンギ
オテンシンＩＩ抑制性を例証することによって、２−メ
チル−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン塩酸塩によ
り、前記に記載した試験Ａ、ＢおよびＣにおいて下記の
結果が得られた。

【００７２】試験Ａにおいて、平均ＩＣ５０は１．７×
１０−８モルであり；試験Ｂにおいて、平均ｐＡ２は８
．９５であり；試験Ｃにおいて、ＥＤ５０は０．５ｍｇ
／ｋｇ（静脈内投与）であった。

【００７３】同様に、２−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）メトキシ］キノリン塩酸塩により、前記に記載し
た試験ＡおよびＣにおいて以下の結果が得られた。

【００７４】試験Ａにおいて、平均ＩＣ５０は３×１０
−８モルであり；試験Ｃにおいて、ＥＤ５０は０．２８
ｍｇ／ｋｇ（静脈内投与）であった。

【００７５】ここで、本発明を下記の非制限実施例によ
って例証するが、特に断らない限り、（ｉ）　　　　濃
縮および蒸発はロータリーエバポレーターによる真空中
で行われたものであり；（ｉｉ）　　操作は室温で、す
なわち１８〜２６℃の範囲で行われたものであり；（ｉ
ｉｉ）収率が与えられた場合、それは単に読み取りを助
けるためのものであって、苦心して処理を開発すること
によって得ることが可能な最大値を必要とするものでは
なく；（ｉｖ）　　１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、通常、
内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて
ＣＤＣｌ３中２７０ＭＨｚで測定されたものであり、Ｔ
ＭＳに関するｐｐｍでの化学シフト（デルタ値）として
、主要なピークを表示するための常用略語、すなわち、
ｓは一重線；ｍは多重線；ｔは三重線；ｂｒは幅広；ｄ
は二重線；を用いて表わされ；そして（ｖ）　　　　「
１Ｈ−テトラゾル−５−イル」という用語は、「１Ｈ−
１，２，３，４−テトラゾル−５−イル」を表わすもの
である。

【００７６】

【実施例１〜４】これらの実施例で、式ＩＶを有するホ
ウ素化合物の製造を例証する。

【００７７】実施例１（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．，第ＩＩＩ巻、３７４
頁および５９３頁に記載されたのと同様の方法を用いて
アニリンおよびプロピオニル酢酸エチルから製造された
）２−エチル−４−キノロン（６．９ｇ；０．０４モル
）の（ＮＭＰ）（５０ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％の分散液１．６ｇ；０．０４モル）の
ＮＭＰ（５０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に３０分間に
わたって加え、その混合物を３０分間撹拌した。［４−
メチルフェニルホウ酸（６．８ｇ）および２，２−ジメ
チルプロパン−１，３−ジオール（５．２ｇ）のシクロ
ヘキサン（１５０ｍｌ）中混合物を還流しながら加熱し
て水を共沸除去した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８
．９ｇ）およびアゾ（ビスイソブチロニトリル）（０．
２ｇ）を加え、その混合物を還流しながら３時間加熱し
、そして懸濁したスクシンイミドを濾過によって除去す
ることによって予め製造された］２−（４−ブロモメチ
ルフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキ
サボリナンのシクロヘキサン中溶液を加え、その混合物
を６０〜７０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却した
後、その混合物がｐＨ４になるまで酢酸を加え、続いて
、水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）を
加えた。その混合物を２０分間撹拌した後、有機相を分
離し、水で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発によって除去して結晶性固体を生じた
。その固体を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解させ、濃
塩酸（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、そしてその
混合物を１８時間撹拌した。結果として生じた沈殿を濾
過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させ
て、４−［（２−エチルキノリン−４−イルオキシ）メ
チル］フェニルホウ酸塩酸塩（７ｇ）を固体として生じ
、ＮＭＲ（ｄ４−メタノール）：１．５（ｔ，３Ｈ），
３．２１（ｑ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．５
５（ｓ，１Ｈ），７．６〜８．１５（ｍ，７Ｈ），８．
４０（ｄ，２Ｈ）であった。

【００７８】実施例２２−エチル−４−キノロン（１．０ｇ）、４−ブロモメ
チルフェニルホウ酸の無水物（化合物Ａ）（２．７ｇ）
、炭酸カリウム（２．０ｇ）およびＮＭＰ（５ｍｌ）の
混合物を７０℃で３時間撹拌しながら加熱した。その混合物を冷却した後、水（５０ｍｌ）に対して激し
く撹拌しながら徐々に加えた。混合物を２０分間放置し
た後、固体の沈殿を濾過によって集めた。その固体を酢
酸エチル（２５ｍｌ）に懸濁させ、濃塩酸（２ｍｌ）を
加えた後、その混合物を３０分間撹拌した。水（１０ｍ
ｌ）を加え、その混合物を更に２０分間放置した。懸濁
した固体を濾過によって集め且つ酢酸エチル（１０ｍｌ
）で洗浄して、４［（２−エチルキノリン−４−イルオ
キシ）メチル］フェニルホウ酸塩酸塩（１．２ｇ）を生
じ、ＮＭＲは実施例１の生成物について得られたのと同
様であった。

【００７９】化合物Ａは下記のようにして得られた。

【００８０】４−メチルフェニルホウ酸（２７．２ｇ；
０．２モル）のメチル−クロロホルム（２５０ｍｌ）中
混合物を還流しながら加熱して、およそ２．５ｍｌの水
が集められるまで水を共沸除去し、結晶性スラリーを生
成させた。アゾ（ビスイソブチロニトリル）（１．０ｇ
）および臭素（３２ｇ）のメチル−クロロホルム（２５
ｍｌ）中溶液を還流スラリーに対して２〜３時間にわた
って加えた。次に、その混合物を、臭素の色が消失する
まで還流させた。反応混合物を冷却し且つ１０〜１５℃
で３０分間撹拌した。懸濁した固体を濾過によって集め
、メチル−クロロホルム（２×５０ｍｌ）で洗浄し、そ
して周囲温度で乾燥させて、４−ブロモメチルフェニル
ホウ酸の無水物（２９ｇ）（化合物Ａ）を白色の結晶性
固体として生じた。

【００８１】実施例３４−メチルフェニルホウ酸（３４．０ｇ；０．２５モル
）および２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール
（２６．０ｇ；０．２５モル）の混合物をシクロヘキサ
ン（５００ｍｌ）中で還流しながら加熱して水を共沸除
去した。水をそれ以上集められなくなったら、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（４４．５ｇ）およびアゾ（ビスイソ
ブチロニトリル）（１．０ｇ）を加え、その混合物を還
流しながら３時間加熱した。懸濁したスクシンイミドを
濾過によって除去し、冷却した濾液を、２−エチル−４
−キノロン（３１．２ｇ；０．１８モル）、炭酸カリウ
ム（３８．４ｇ；０．２１モル）およびＮＭＰ（１２０
ｍｌ）の混合物に加えた。その混合物を６０〜７０℃で
１８時間加熱した後、冷却した。炭酸カリウム水溶液（
１０％ｗ／ｖ；４００ｍｌ）を加え、生じた結晶性沈殿
を濾過によって集め、水およびシクロヘキサンで洗浄し
、そして周囲温度で乾燥させた。このようにして、２−
（４−［（２−エチルキノリン−４−イルオキシ）メチ
ル］フェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオ
キサボリナン（３７ｇ）が得られ、ｍ．ｐ．１５４〜１
５６℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０３（６Ｈ，ｓ）
，１．３７（３Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｑ），３．
８０（４Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．７２（
１Ｈ，ｓ），７．４〜８．３（８Ｈ，ｍ）であった。

【００８２】実施例４水素化ナトリウム（油中６０％分散液；１８０ｍｇ）を
、２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１
Ｈ）−キノロン（６６０ｍｇ）および（Ｊ．Ａｍｅｒ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，８０，８３５に記載さ
れたように得られた）４−ブロモメチルフェニルホウ酸
（８００ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）中混合物に、アル
ゴン雰囲気下で加えた。その混合物を４０時間撹拌した
後、水（０．２ｍｌ）を加えた。揮発性物質を蒸発によ
って除去し、残留物を暖かい０．５モル水酸化ナトリウ
ム溶液（１０ｍｌ）に溶解させた。不溶性物質を濾過に
よって除去し、濾液を２０％クエン酸溶液を用いてｐＨ
４まで酸性にした。沈殿固体を濾過によって集め、水（
２０ｍｌ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、４
−［（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン−４−イル）オキシメチル］フェニルホウ酸（Ｃ）
（１．１５ｇ）を生じ、ｍ．ｐ．２２９〜２３１℃、Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），１．６
〜１．９（ｍ，４Ｈ），２．５〜２．７（ｍ，２Ｈ），
２．７５〜２．９５（ｍ，４Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ）
，７．３（ｄ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．５（
ｄ，２Ｈ）であった。

【００８３】出発物質２−エチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４（１Ｈ）−キノロン［ｍ．ｐ．２２６〜
２２７℃、ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１５（ｔ，
３Ｈ），１．５５〜１．７５（ｍ，４Ｈ），２．２５（
ｔ，２Ｈ），２．４（ｑ，２Ｈ），２．４５〜２．５５
（ｍ，２Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ）］は、２−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キノロン
を製造するためのＬｉｅｂｉｇｓ　　Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ
．，１９８２，１６５６〜１６７６に記載されたのと同
様の方法を用いたが、酢酸中１気圧で酸化白金上の接触
水素添加を行うことによって中間体２−エチル−４（１
Ｈ）−キノロンを減少させて得られた。

【００８４】

【実施例５〜９】これらの実施例で、式ＸＩＩＩを有す
る化合物を、式ＩＶを有する化合物から製造することを
例証する。

【００８５】実施例５炭酸カリウム（５．８ｇ）、５−（２−ブロモフェニル
）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
（５．８１ｇ）（化合物Ｂ）、水（４３ｍｌ）、トルエ
ン（４３ｍｌ）およびメタノール（４３ｍｌ）の混合物
を６０℃まで加熱して透明な溶液を生じた。４−［（２
−エチルキノリン−４−イルオキシ）メチル］フェニル
ホウ酸塩酸塩（４．３ｇ）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０．０３２ｇ）を加え、
その反応混合物を還流しながら４時間加熱した。混合物を冷却し、更にトルエン（５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し且つ水性相をトルエン（２×５０ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、結果として生
じた固体をトルエンから再結晶させて、２−エチル−４
−［（２′−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］キノリンを固体として生じ（４．３ｇ）、ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：１．４２（３Ｈ，ｔ），３．０（２Ｈ，ｑ
），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ），６
．７５（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ），７．２５
（２Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ
，ｔ），７．７０（３Ｈ，ｍ），７．９０（３Ｈ，ｄ）
，８．０５（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）であっ
た。

【００８６】出発物質Ｂは下記のように得られた。

【００８７】（ｉ）　　塩化チオニル（１２０．５ｇ）
を、２−ブロモ安息香酸（１９４ｇ）のトルエン（５０
０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）（５ｍｌ）中で撹拌された混合物に加え、その混合物
を８０℃で４時間加熱した。溶液を２０℃まで冷却し且
つ４−ニトロアニリン（１３３．１ｇ）のトルエン（５
００ｍｌ）およびＮＭＰ（１２０ｍｌ）中溶液に徐々に
加え、反応混合物の温度を２０〜２５℃の間で保持した
。次に、固体が沈殿した場合、反応混合物を２４時間撹
拌した。水（３６０ｍｌ）を激しく撹拌しながら加え、
懸濁した固体を濾過によって集め、そして順次に、水、
トルエンおよびアセトニトリルで洗浄して２−ブロモ−
Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンズアミドを固体として
収率８７％で生じ、これを更に精製または特性表示する
ことなく用いた。

【００８８】（ｉｉ）トリエチルアミン（１．０４ｇ；
１０．３８ミリモル）を、２−ブロモ−Ｎ−（４−ニト
ロフェニル）ベンズアミド（３ｇ；９．３５ミリモル）
のアセトニトリル（１２ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１８
９ｇ；２．５８ミリモル）中混合物に加え、その混合物
を９０分間撹拌した。次に、塩化チオニル（１．４４ｇ
；１２．１４ミリモル）を、反応温度を２５℃未満で保
持しながら徐々に加えた。混合物を周囲温度で５時間撹
拌した後、１０℃まで冷却した。次に、トリエチルアミ
ン（２．８３ｇ；２８ミリモル）を加え、続いて、アジ
化ナトリウム（１．３３ｇ；２０．４ミリモル）および
臭化テトラブチルアンモニウム（０．４２ｇ；１．３ミ
リモル）を加えた。その混合物を１０℃で２時間撹拌し
た後、周囲温度まで加温し且つ２４時間撹拌した。混合
物を過剰の水に注加し、沈殿した固体を濾過によって集
めた。その固体を、酢酸エチル（２６ｍｌ）、ヘキサン
（２．６ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）
の熱混合物で摩砕することによって精製して、５−（２
−ブロモフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−１
Ｈ−テトラゾール（Ｂ）（２．３６ｇ；収率７３％）を
オフホワイトの固体として生じ、ＮＭＲ（ｄ６−アセト
ン；２７０ＭＨｚ）：７．６１〜７．８６（ｍ，６Ｈ）
，８．４１（ｄ，２Ｈ）；微量分析実測値：Ｃ，４４．
８；Ｈ，２．１；Ｎ，２０．０；Ｂｒ，２３．６％；Ｃ
１３Ｈ８ＢｒＮ５Ｏ２の計算値：Ｃ，４５．１；Ｈ，２
．３；Ｎ，２０．２；Ｂｒ，２３．１％であった。

【００８９】実施例６炭酸カリウム（１．０８ｇ；７．８ミリモル）、５−（
２−ブロモフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−
１Ｈ−テトラゾール（１．１６ｇ；３．２ミリモル）、
水（１０ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）およびメタノー
ル（１０ｍｌ）の混合物を６０℃まで加熱して透明な溶
液を生じた。２−（４−［（２−エチルキノリン−４−
イルオキシ）メチル］フェニル−５，５−ジメチル−１
，３，２−ジオキサボリナン（１．０ｇ；２．６ミリモ
ル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０．０６ｇ；０．０５ミリモル）を加え、その
反応混合物を還流しながら６時間加熱した。混合物を冷
却し、更にトルエン（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分
離し且つ水性相をトルエン（２×２０ｍｌ）で抽出した
。合わせた有機相を蒸発させ、結果として生じた固体を
トルエンから再結晶させて、２−エチル−４−［（２′
−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン
を固体として生じ（０．８ｇ）、ｍ．ｐ．およびＮＭＲ
は実施例５の生成物の場合と同様であった。

【００９０】実施例７実施例１８に記載した方法と同様の方法を用いるが、２
−ブロモベンゾニトリルおよび比例した量の他の必要な
試薬の代わりに５−（２−ブロモフェニル）−１−（４
−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２０２ｍｇ
）を用い、酢酸エチル／ヘキサン（３：１ｖ／ｖ）で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーおよびエーテル／
ヘキサンでの摩砕の後、２−エチル−４−［（２′−（
１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−５，６，７
，８−テトラヒドロキノリン（Ａ）（１３４ｍｇ）がオ
フホワイトの固体として得られ、ｍ．ｐ．２０８〜２１
０℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｔ，３Ｈ），
１．８〜２．０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），
２．７８（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），５．０
３（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ
，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ
），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），
７．８５〜７．９５（ｍ，３Ｈ）；質量スペクトル（＋
ｖｅ　　ＦＡＢ　　ＤＭＳＯ，ＣＨ３ＯＨ，ＮＢＡ）５
３３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析実測値：Ｃ，６９．５；Ｈ
，５．４；Ｎ，１５．５；Ｃ３１Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の計算
値：Ｃ，６９．９；Ｈ，５．３；Ｎ，１５．８％であっ
た。

【００９１】実施例８実施例６に記載した方法と同様の方法を用いるが、化合
物Ｂの代わりに５−（２−ブロモフェニル）−１−（４
−シアノ−３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾ
ール（Ｃ）から出発して、２−エチル−４−［（２′−
（１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル
）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリンが固体として得られ、ｍ．ｐ．
１６５〜６℃であった。

【００９２】出発物質Ｃは、実施例５において（ｉ）お
よび（ｉｉ）の部分に記載した方法と同様の方法を用い
、（ｉ）の部分の４−ニトロアニリンの代わりに４−シ
アノ−３−トリフルオロメチルアニリンを用いて得られ
た。このようにして得られた中間体は下記、すなわち、
２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ベンズアミド；ｍ．ｐ．１５６〜１６０℃
および５−（２−ブロモフェニル）−１−（４−シアノ
−３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾ
ール；ｍ．ｐ．１７７〜９℃であった。

【００９３】実施例９実施例５に記載した方法と同様の方法を用いるが、化合
物Ｂの代わりに５−（２−ブロモフェニル）−１−（４
−ピリジル）−１Ｈ−テトラゾール（Ｄ）から出発して
、２−エチル−４−［（２′−（１−（４−ピリジル）
−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］キノリンが得られ、ｍ．ｐ．１５５〜１７
０℃であった。

【００９４】出発物質Ｄは、実施例５の（ｉ）および（
ｉｉ）の部分に記載した方法と同様の方法を用い、４−
ニトロアニリンの代わりに４−アミノピリジンを用いて
得られた。このようにして得られた中間体は下記、すな
わち、２−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド
；ｍ．ｐ．１８５〜６℃および５−（２−ブロモフェニ
ル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−テトラゾール；ｍ
．ｐ．１２１〜２℃であった。

【００９５】

【実施例１０〜１６】これらの実施例で、式ＸＩを有す
る化合物を、式ＸＩＩＩを有する化合物から製造するこ
とを例証する。

【００９６】実施例１０水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液；０．０９１ｇ
；１．９ミリモル）をヘキサンで洗浄し、窒素流を用い
て乾燥させ、そしてＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（
５ｍｌ）を上においた。その混合物を１０℃未満に冷却
し、プロパンジオール（０．１４５ｇ；１．９ミリモル
）を撹拌しながら徐々に加えた。１５分後、２−エチル
−４−［（２′−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］キノリン（０．５ｇ；０．９５ミリモル）のＮＭ
Ｐ（１０ｍｌ）中溶液を、反応混合物の温度を１０℃未
満で保持しながら徐々に加えた。次に、その混合物を２
時間撹拌した。濃塩酸を、反応混合物がｐＨ２になるま
で加えた。次に、水（２５ｍｌ）を加え、懸濁した白色
固体を濾過によって集めた。粗生成物をエタノールから
再結晶させて、２−エチル−４−［（２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］キノリン塩酸塩を固体として収率６４％で生じ、ｍ．
ｐ．１７８〜１８１℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１
．５３（３Ｈ，ｔ），３．３０（２Ｈ，ｑ），５．６５
（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．５０〜７．
７５（６Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ），７．９０（
１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｔ），８．３５（１Ｈ，
ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）であった。

【００９７】実施例１１実施例１０に記載した方法と同様の方法を用いるが、プ
ロパンジオールの代わりにエタノール（９５％；０．０
９２ｇ；１．９ミリモル）を用い且つその反応混合物を
４時間撹拌し、このようにして２−エチル−４−［（２
′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メトキシ］キノリン塩酸塩が固体として収率６０
％で得られ、ｍ．ｐ．およびＮＭＲは実施例１０の生成
物について得られたのと同様であった。

【００９８】実施例１２実施例１０に記載した方法と同様の方法を用いるが、出
発物質として２−エチル−４−［（２′−（１−（４−
ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン（０．５ｇ）を用いて、２−エチル−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］キノリン塩酸塩が固体として収率５４％で得られ、
ｍ．ｐ．２３５〜２３７℃；ＮＭＲは実施例２０の生成
物について得られたのと同様であった。

【００９９】実施例１３実施例１２に記載した方法と同様の方法を用いるが、水
素化ナトリウムおよびプロパンジオールの代わりにナト
リウムメトキシド（２当量）またはナトリウムエトキシ
ド（２当量）をＮＭＰ中で用い且つその反応を周囲温度
で行って、２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−４−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ］キノリン塩酸塩が収率８
０〜９０％で得られ、ｍ．ｐ．およびＮＭＲは実施例１
２の生成物について得られたのと同様であった。

【０１００】実施例１４ナトリウムメトキシド（メタノール中３０重量％溶液；
７．２ｍｌ）を、２−エチル−４−［（２′−（１−（
４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン（１０ｇ）
のＮＭＰ（３０ｍｌ）中溶液に１５〜２０℃で加え、そ
の溶液を４時間撹拌した。メチルイソブチルケトン（３
０ｍｌ）を加え、混合物を４０℃まで加熱した。濃塩酸（５．８ｍｌ）を、４０〜４５℃で温度を保持し
ながら滴下した。次に、水（６０ｍｌ）を加え、その混
合物を４０℃で１５分間撹拌した。混合物を周囲温度ま
で冷却し、懸濁した固体を濾過によって集めた。その固
体を水（２×８ｍｌ）で、続いてエタノール（２×８ｍ
ｌ）で洗浄した後、真空下３０℃で乾燥させた。このよ
うにして、２−エチル−４−［（２′−（１Ｈ）−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
キノリン塩酸塩が固体＊として収率７４％で得られた。［＊エタノールからの再結晶により、実施例１０の生成
物について得られたのと同様のｍ．ｐ．およびＮＭＲを
有する生成物が得られる］。

【０１０１】

【実施例１５および１６】実施例１４に記載した方法と
同様の方法を用いるが、（実施例１５において）２−エ
チル−４−［（２′−（１−（４−シアノ−３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリンおよび（
実施例１６において）２−エチル−４−［（２′−（１
−（４−ピリジル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メトキシ］キノリンからそれぞれ
出発して、２−エチル−４−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キ
ノリン塩酸塩が固体として収率３８〜４０％で得られた
。

【０１０２】

【実施例１７および１８】これらの実施例で、式ＸＶを
有する化合物を、式ＩＶを有する化合物から製造するこ
とを例証する。

【０１０３】実施例１７トリエチルアミン（１３．８ｍｌ）を、４−［（２−エ
チルキノリン−４−イルオキシ）メチル］フェニルホウ
酸塩酸塩（１２．７４ｇ）、２−ブロモベンゾニトリル
（５．９２ｇ）および塩化パラジウム（０．１３ｇ）の
ブタノール（８０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中混合物
に加え、その混合物を還流しながら３時間加熱した。熱
反応混合物を珪藻土を介して濾過し、その濾液を周囲温
度まで冷却しながら撹拌した。次に、混合物を４℃まで
３０分間冷却した。結晶化した固体を濾過によって集め
、冷ブタノール（１６ｍｌ）および水（２×１６ｍｌ）
で洗浄し、そして５５℃で乾燥させて、４′−［（２−
エチルキノリン−４−イルオキシ）メチル］ビフェニル
−２−カルボニトリル（１０．８ｇ）を生じ、ｍ．ｐ．
１６１〜１６２℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４（ｔ
，３Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ
），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．４〜７．６（ｍ，３Ｈ
），７．６〜７．８（ｍ，６Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）
，８．２５（ｄ，１Ｈ）であった。

【０１０４】実施例１８テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４
０ｍｇ）を、４−［（２−エチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン−４−イル）オキシメチル］フェニ
ルホウ酸（２００ｍｇ）および２−ブロモベンゾニトリ
ル（１０６ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）、エタノール（
０．５ｍｌ）および２モル炭酸ナトリウム水溶液（０．
５８ｍｌ）中懸濁液に加えた。その混合物を脱気させ且
つアルゴン雰囲気下に置いた後、還流下で１２時間加熱
した。得られた溶液を周囲温度まで冷却し、ジクロロメ
タン（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機
層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸
発によって除去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン
（３：１ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製し、その生成物をエーテル／ヘキサン
で摩砕して、４−［（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］−２−エチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン（１０６ｍｇ）を白色の固体として生じ
、ｍ．ｐ．１４７〜１４８℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
１．２９（ｔ，３Ｈ），１．７〜１．９５（ｍ，４Ｈ）
，５．１７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．
４〜７．７（複雑　　ｍ，７Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ
）；質量スペクトル（＋ｖｅ　　ＣＩ）３６９（Ｍ＋Ｈ
）＋であった。

【０１０５】

【実施例１９および２０】これらの実施例で、式ＸＩを
有する化合物を、式ＸＶＩを有する化合物から製造する
ことを例証する。

【０１０６】実施例１９４′−［（２−エチルキノリン−４−イルオキシ）メチ
ル］ビフェニル−２−カルボニトリル（０．９ｇ）と、
［塩化トリブチルスズ（３．３ｇ）およびアジ化ナトリ
ウム（１．１３ｇ）を水（２２．５ｍｌ）中、周囲温度
で４時間反応させた後、トルエンで抽出し、そしてその
抽出物から水を共沸除去して容量１５ｍｌを残すことに
よって製造された］アジ化トリブチルスズのトルエン中
溶液（１５ｍｌ）との混合物を９０時間還流することに
よって現場で製造された２−エチル−４−［（２′−（
２−トリブチルスタニル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリンのトルエ
ン中溶液（１５ｍｌ）を、亜硝酸ナトリウム（２．５ｇ
）の水（１０ｍｌ）中溶液に１２％ｗ／ｖの塩酸（１０
ｍｌ）を含むものに、混合物の温度を５℃未満で保持し
ながら１時間にわたって徐々に加えた。次に、スルファ
ミド酸（１．４３ｇ）の水（１０ｍｌ）中溶液を、温度
を５℃で保持しながら加え、その混合物を１時間撹拌し
た。結果として得られた懸濁した半固体を濾過によって
集め、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、続いてトルエン（
１０ｍｌ）で洗浄した。次に、その半固体をテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）に加え、それによって
生成物を溶解させた後、白色固体として晶出させた。固体を１時間冷却した後、濾過によって集め、ＴＨＦ（
５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させて、２−エチル−４
−［（２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］キノリン塩酸塩を生じ、ＮＭ
Ｒは実施例１０から得られた生成物と同様であった。

【０１０７】実施例２０塩化水素を、［４−［（２′−シアノビフェニル−４−
イル）メトキシ］−２−エチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン（１．１ｇ）およびアジ化トリブチル
スズ（３．０ｇ）のキシレン（３ｍｌ）中混合物を、ア
ルゴン雰囲気下で６０時間還流することによって製造さ
れた］２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４
−［（２′−（２−トリブチルスタニル−２Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キ
ノリンのキシレン中溶液全体に１５分間通気した。次に
、揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶させて、２−エチル−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
キノリン塩酸塩（０．７７ｇ）を生じ、ＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），１．７〜１．９（ｍ
，４Ｈ），２．６〜２．７（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．
０（ｍ，４Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２
Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７
．５５〜７．８（複雑　　ｍ，４Ｈ）であった。

【０１０８】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【化４１】試薬：（ａ）ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、トルエン、８０℃；続いて
、Ｐ１・ＮＨ２に対して加えた、トルエン、ＮＭＰ、周
囲温度（ｂ）（ｉ）　　　　Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ；
（ｉｉ）　　ＳＯＣｌ２、１０℃；および（ｉｉｉ）Ｅ
ｔ３Ｎ、ＮａＮ３、臭化テトラブチルアンモニウム、１
０℃〜周囲温度

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式ＩＶ【化１】を有するホウ素化合物であって、式中、Ｑは、（１）式
Ｖａ【化２】（式中、Ｒ１は水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８
Ｃ）シクロアルキル、フェニル、或いは１個以上のフル
オロ置換基を有するかまたは（３〜８Ｃ）シクロアルキ
ル置換基、ヒドロキシ置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ
置換基若しくはフェニル置換基を有する置換（１〜４Ｃ
）アルキルであり；Ｒ２は水素、（１〜８Ｃ）アルキル
、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロア
ルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１〜４
Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル
またはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ３およ
びＲ４は独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１
〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１〜４Ｃ）アルコキシ
、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ
、ニトロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、
最大６個までの炭素原子を有するアルキルアミノおよび
ジアルキルアミノ、３〜８個の炭素原子を有するジアル
キルアミノ−アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、カ
ルバモイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ−アル
キルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−アルキル）カルバモ
イル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル
、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルス
ルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル並びに、
アミノ置換基、ヒドロキシ置換基または（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ置換基を有する置換（１〜４Ｃ）アルキルから
選択され；またはＲ３およびＲ４が一緒に、式Ｉのベン
ゼン残基の隣接する炭素原子に結合した（１〜４Ｃ）ア
ルキレンジオキシを形成し；そしてＲａは水素、（１〜
４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、
トリフルオロメチル、シアノまたはニトロから選択され
る）を有する４−キノリルオキシ残基；（２）式Ｖｂ【化３】（式中、Ｔ１は水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８
Ｃ）シクロアルキル、フェニル、或いは１個以上のフル
オロ置換基を有するかまたは（３〜８Ｃ）シクロアルキ
ル置換基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基若しくはフェ
ニル置換基を有する置換（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｔ２は水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シク
ロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ
）アルキル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカル
ボニル、（３〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、シ
アノ、ニトロ、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）ア
ルキルであり；Ｔ３は、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルコ
キシ、アミノ、最大６個までの炭素原子を有するアルキ
ルアミノおよびジアルキルアミノ並びにＴ１について定
義された任意の意味から選択され；Ｔ４は、水素、場合
によりアミノ置換基、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ
置換基、フェニルカルボニルアミノ置換基、ヒドロキシ
置換基または（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基を有する（
１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコ
キシカルボニル、（３〜６Ｃ）アルケニルオキシカルボ
ニル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（１〜４Ｃ）ア
ルカノイル、最大７個までの炭素原子を有するＮ−アル
キルカルバモイルおよびジ−（Ｎ−アルキル）カルバモ
イル、ホルミル、ハロゲノ、アミノ、最大６個までの炭
素原子を有するアルキルアミノおよびジアルキルアミノ
、３−（１〜４Ｃ）アルキルウレイド並びに（１〜４Ｃ
）アルカノイルアミノから選択され；またはＴ４は式−
Ａ１・Ａ２・Ｅを有する基であり、但し、Ａ１はカルボ
ニルオキシであり、Ａ２は（１〜６Ｃ）アルキレンであ
り、そしてＥはヒドロキシ基、（１〜４Ｃ）アルコキシ
基、フェニルオキシ基、フェニル（１〜４Ｃ）アルコキ
シ基、ピリジル（１〜４Ｃ）アルコキシ基、４−モルホ
リノ（１〜４Ｃ）アルコキシ基、フェニルアミノ基、ア
ミノ基、最大６個までの炭素原子を有するアルキルアミ
ノ基およびジアルキルアミノ基、（１〜４Ｃ）アルカノ
イルアミノ基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ
基、フェニルスルホニルアミノ基、スルファモイルアミ
ノ基（−ＮＨ・ＳＯ２・ＮＨ２）、カルボキサミドメチ
ルアミノ基（−ＮＨ・ＣＨ２・ＣＯ・ＮＨ２）、（１〜
４Ｃ）アルカノイルオキシ基、フェニルカルボニルオキ
シ基、アミノカルボニルオキシ基（−Ｏ・ＣＯ・ＮＨ２
）、（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルオキシ基、
カルボキシ基、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、最大７個までの炭素原子を有するＮ−
アルキルカルバモイル基およびジ−（Ｎ−アルキル）カ
ルバモイル基、（１〜４Ｃ）アルカノイル基、４−モル
ホリノ基、１−イミダゾリル基並びにスクシンイミド基
から選択され；またはＥは、式−Ａ３・Ｅ１を有する基
であり、但し、Ａ３はオキシ、オキシカルボニルまたは
イミノであり、Ｅ１は、１個または２個の窒素原子を有
する５員または６員飽和または不飽和複素環式環であり
且つ１個の環炭素原子によってＡ３に結合し；またはＡ
３はオキシカルボニルであり、Ｅ１は４−モルホリノ基
であるかまたは１個若しくは２個の窒素原子を有する５
員若しくは６員飽和複素環式環であり、場合により、（
１〜４Ｃ）アルキル基を有し且つ１個の環窒素原子によ
ってＡ３に結合し：そしてＥ１の残りの環原子は炭素で
あり；またはＴ３およびＴ４が一緒に、（３〜６Ｃ）ア
ルキレンを形成し、そのメチレン基の一つが、場合によ
り、カルボニル基で置き替わっていてもよいものまたは
（３〜６Ｃ）アルケニレンを形成する）を有する４−ピ
リジルオキシ残基；および（３）式Ｖｃ【化４】（式中、Ａｌｋ．は（３〜１０Ｃ）アルキル基であり、
Ｘ１は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニト
ロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される）
を有する１−イミダゾリル残基；から選択され；Ｙ１は
、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、ハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルカノイル、トリフルオ
ロメチル、シアノおよびニトロから選択され；そしてＧ
１およびＧ２は独立して、ヒドロキシ基、（１〜４Ｃ）
アルコキシ基、（１〜６Ｃ）アルキル基および、場合に
より、（１〜４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ基またはハロゲノ基で置換したフェニル基から選択さ
れ；またはＧ１はＧ２と一緒に、ホウ素原子に結合した
（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ基を形成し、そのメチ
レン基は、場合により１個または２個の（１〜４Ｃ）ア
ルキル基を有していてもよいし；またはＧ１およびＧ２
が、それらが結合しているホウ素原子と一緒に、別のホ
ウ素原子および酸素原子を有する４員環または６員環を
完成し、但し、その環の各ホウ素原子は式ＶＩ【化５】（式中、ＱおよびＹ１は前記に定義の任意の意味を有す
る）で表わされる同一の基を有する；前記のホウ素化合
物またはそれらの酸若しくは塩基付加塩。
【請求項２】　　Ｑが、（１）Ｒ１が（１〜４Ｃ）アル
キルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａがいずれも水
素である式Ｖａを有する４−キノリルオキシ残基；（２
）Ｔ１が（１〜８Ｃ）アルキルであり；Ｔ２が水素、非
置換フェニルまたは、メチル、エチル、メトキシ、エト
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよ
びトリフルオロメチルから独立して選択される１個また
は２個の置換基を有するフェニルであり；Ｔ３が（１〜
８Ｃ）アルキルであり；Ｔ４が水素、（１〜４Ｃ）アル
コキシカルボニルまたは（３〜６Ｃ）アルケニルオキシ
カルボニルであり；またはＴ３およびＴ４が一緒に、ト
リメチレン若しくはテトラメチレンを形成する式Ｖｂを
有する４−ピリジルオキシ残基；および（３）Ａｌｋ．
がプロピルまたはブチルであり、Ｘ１がクロロである式
Ｖｃを有する１−イミダゾリル残基；から選択される請
求項１に記載の化合物。
【請求項３】　　Ｑが、２−メチル−４−キノリルオキ
シ残基、２−エチル−４−キノリルオキシ残基、２−エ
チル−６−メトキシ−４−キノリルオキシ残基、６，７
−ジメトキシ−２−エチル−４−キノリルオキシ残基、
２−エチル−５，６，７−トリメトキシ−４−キノリル
オキシ残基、２−エチル−６−ヒドロキシ−４−キノリ
ルオキシ残基、２−エチル−６−メチルチオ−４−キノ
リルオキシ残基、２−エチル−７−ヒドロキシメチル−
４−キノリルオキシ残基、２−エチル−６−（２−フル
オロエトキシ）−４−キノリルオキシ残基、２−エチル
−６−カルボキサミド−４−キノリルオキシ残基、２−
エチル−６−フルオロ−４−キノリルオキシ残基、２−
エチル−６−イソプロポキシ−４−キノリルオキシ残基
、６−アミノメチル−２−エチル−４−キノリルオキシ
残基、２，６−ジメチル−３−メトキシカルボニル−４
−ピリジルオキシ残基、２−エチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４−キノリルオキシ残基、６，７−ジヒ
ドロ−２−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリド−
４−イルオキシ残基、２−エチル−６−メチル−３−メ
トキシカルボニル−４−ピリジルオキシ残基、６−エチ
ル−２−メチル−３−メトキシカルボニル−４−ピリジ
ルオキシ残基、２，６−ジメチル−３−メトキシカルボ
ニル−４−ピリジルオキシ残基、６，７−ジヒドロ−２
−エチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリド−４−イル
オキシ残基、２，６−ジメチル−３−フェニル−４−ピ
リジルオキシ残基、２，６−ジメチル−３−アリルオキ
シカルボニル−４−ピリジルオキシ残基および２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−イミダゾ
リルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】　　Ｇ１およびＧ２が独立して、ヒドロキ
シ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルおよび、場合により
メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオ
ロ基、クロロ基またはブロモ基で置換したフェニルから
選択され；またはＧ１がＧ２と一緒に、ホウ素原子に結
合した式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ
−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−を有する基を
形成し；またはＧ１およびＧ２が、それらが結合してい
るホウ素原子と一緒に、別のホウ素原子および酸素原子
を有する４員環または６員環を完成し、但し、その環の
各ホウ素原子は、式ＶＩを有し、式中、ＱおよびＹ１は
前記に定義した任意の意味を有し；そしてＹ１は、水素
、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ト
リフルオロメチル、シアノおよびニトロから選択される
同一の基を有する請求項１、２または３に記載の化合物
。
【請求項５】　　Ｇ１およびＧ２双方がヒドロキシ基で
あるかまたはＧ１およびＧ２が一緒に（１〜４Ｃ）アル
キレンジオキシ基を形成する請求項１〜４のいずれか１
項に記載の化合物。
【請求項６】　　Ｑが、２−エチル−４−キノリルオキ
シまたは２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４−キノリルオキシである請求項１〜５のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項７】　　４−［（２−エチルキノリン−４−イ
ルオキシ）メチル］フェニルホウ酸；２−（４−［（２
−エチルキノリン−４−イルオキシ）メチル］フェニル
）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン
；および４−［（２−エチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン−４−イル）オキシメチル］フェニルホ
ウ酸；並びにそれらの酸または塩基付加塩から選択され
る式ＩＶを有する化合物。
【請求項８】　　請求項１に記載の式ＩＶを有する化合
物またはそれらの酸付加塩の製造方法であって、（ａ）
式ＶＩＩＩａ【化６】（式中、Ｒ１は水素以外である）を有する化合物；式Ｖ
ＩＩＩｂ【化７】（式中、Ｔ１およびＴ３は水素以外である）を有する化
合物；または式ＶＩＩＩｃ【化８】を有する化合物；を、式ＶＩＩ【化９】（式中、Ｈａｌ．は脱離基である）を有する化合物でア
ルキル化し；（ｂ）Ｑが、式Ｖａを有する４−キノリル
オキシ残基または式Ｖｂを有する４−ピリジルオキシ残
基である式ＩＶを有する化合物に対しては、式Ｘａ【化
１０】を有する化合物；または式Ｘｂ【化１１】（式中、Ｐ２は脱離基である）を有する化合物を、式Ｉ
Ｘ【化１２】を有するアルコールと反応させ、続いて、Ｇ１およびＧ
２双方がヒドロキシである式ＩＶを有する化合物が必要
な場合、Ｇ１および／またはＧ２がヒドロキシ以外であ
る式ＩＶを有する化合物を酸性条件下で加水分解し、式
ＩＶを有する化合物の塩が必要である場合、適当な酸若
しくは塩基との反応によってまたは他の任意の通常の塩
生成法によってそれを得ることを特徴とし；そしてＲ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、
Ａｌｋ．、Ｘ１、Ｙ１、Ｇ１およびＧ２が請求項１〜５
のいずれか１項に定義の任意の意味を有することを特徴
とする前記の製造方法。
【請求項９】　　式ＸＩ【化１３】（式中、Ｑは請求項１、２、３または６に定義した任意
の意味を有し、Ｙ１およびＹ２は請求項１または４に定
義した任意の意味を有する）を有する化合物またはそれ
らの無毒性塩の製造方法であって、下記の段階、（ｉ）
式ＩＶを有するホウ素化合物と、式ＸＩＩ【化１４】（式中、Ｐ１は電子不足フェニル基であるかまたはピリ
ジル基若しくはピリミジル基であり；Ｗはブロモ基、ヨ
ード基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基で
あり；そしてＹ２は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１
〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、
シアノまたはニトロである）を有する化合物とを、パラ
ジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）お
よびニッケル（ＩＩ）から選択される触媒存在下、場合
によりラジカル開始剤存在下；そして場合により塩化リ
チウム存在下で反応させて、式ＸＩＩＩ【化１５】（式中、Ｐ１は前記に定義した任意の意味を有する）を
有する化合物を与え；続いて、（ｉｉ）前記の式ＸＩＩ
Ｉを有する化合物を、アルカリ金属の水酸化物、（１〜
１２Ｃ）アルカノエート、（１〜１２Ｃ）アルカンチオ
ラート、フェノラート、チオフェノラートまたはジフェ
ニルリン化物から選択される塩基であって、場合により
、後者の三つの塩基のフェニル環はいずれも（１〜４Ｃ
）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基またはハロゲ
ノ基を有していてもよい塩基と反応させて、前記の式Ｘ
Ｉを有する化合物を与え；次に、式ＸＩを有する化合物
の無毒性塩が必要である場合、生理学的に許容し得るイ
オンを与える適当な酸若しくは塩基と反応させることに
よってまたは他の任意の通常の塩生成法によってそれを
得て；式ＸＩを有する化合物の光学活性体が必要である
場合、段階（ｉ）を光学活性の出発物質を用いて行うか
または式ＸＩを有する化合物のラセミ体を適当な有機塩
基の光学活性体と反応させた後、そのようにして得られ
た塩のジアステレオマー混合物を通常の分離を行うこと
によって分割し、そして酸を用いる通常の処理によって
前記の式ＸＩを有する化合物の必要な光学活性体を遊離
させることを特徴とし；そしてＱ、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ１お
よびＹ２が請求項１〜６のいずれか１項に定義した任意
の意味を有することを特徴とする前記の製造方法。
【請求項１０】　　式ＸＩ【化１６】（式中、Ｑは請求項１、２、３または６に定義した任意
の意味を有し、Ｙ１およびＹ２は請求項１または４に定
義した任意の意味を有する）を有する化合物またはそれ
らの無毒性塩の製造方法であって、下記の段階、（１）
式ＩＶを有するホウ素化合物と、式ＸＩＶ【化１７】（式中、Ｗ１はブロモ基、ヨード基またはトリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基である）を有する化合物とを
、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（
０）およびニッケル（ＩＩ）から選択される触媒存在下
、場合によりラジカル開始剤存在下；そして場合により
塩化リチウム存在下で反応させて、式ＸＶ【化１８】を有する化合物を与え；続いて、（２）前記の式ＸＶを
有する化合物を、式（Ｒｘ）３・Ｓｎ・Ｎ３（式中、Ｒ
ｘは（１〜６Ｃ）アルキル基または、場合により（１〜
４Ｃ）アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基またはハ
ロゲノ基で置換したフェニル基である）を有する三置換
アジ化スズと反応させて、式ＸＶＩ【化１９】（式中、Ｒｘは前記に定義した任意の意味を有する）を
有する化合物を与え；次に、（３）前記の式ＸＶＩを有
する化合物から三置換スズ残基を除去し；続いて、式Ｘ
Ｉを有する化合物の無毒性塩が必要である場合、生理学
的に許容し得るイオンを与える適当な酸若しくは塩基と
反応させることによってまたは他の任意の通常の塩生成
法によってそれを得て；式ＸＩを有する化合物の光学活
性体が必要である場合、段階（ｉ）を光学活性の出発物
質を用いて行うかまたは式ＸＩを有する化合物のラセミ
体を適当な有機塩基の光学活性体と反応させた後、その
ようにして得られた塩のジアステレオマー混合物を通常
の分離を行うことによって分割し、そして酸による通常
の処理によって前記の式ＸＩを有する化合物の必要な光
学活性体を遊離させることを特徴とし；そしてＱ、Ｇ１
、Ｇ２、Ｙ１およびＹ２が請求項１〜６のいずれか１項
に定義した任意の意味を有することを特徴とする前記の
製造方法。
【請求項１１】　　式ＩＶを有する出発物質において、
Ｑが２−エチル−４−キノリルオキシまたは２−エチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−キノリルである
請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】　　請求項９〜１１のいずれか一つの方
法によって製造される場合の請求項９または１０に定義
の式ＸＩを有する全ての化合物またはそれらの明らかな
化学的同等物。