JPH05239053A - キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用 - Google Patents
キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用Info
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- JPH05239053A JPH05239053A JP4288458A JP28845892A JPH05239053A JP H05239053 A JPH05239053 A JP H05239053A JP 4288458 A JP4288458 A JP 4288458A JP 28845892 A JP28845892 A JP 28845892A JP H05239053 A JPH05239053 A JP H05239053A
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（Ｉ）で示されるキノリン誘導体ならびに
その薬学的に許容しうる酸付加塩、その製造方法ならび
に該キノリン誘導体を含有する医薬組成物。また、式
（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体である式（Ｘ）で
示される化合物。 ［式中Ｒ１は１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯ
ＯＨを表わし；Ｒ２は（Ｃ１−７）アルキル等；Ｒ３，
Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ，（Ｃ１−７）アルキル
等；Ｗはメチル、−ＣＨ２Ｒ１１（但しＲ１１はＣｌ，
Ｂｒ、トシルオキシ等の脱離基）、Ｚはハロゲン、Ｃ
Ｎ，１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＯＲ（但しＲ
は（Ｃ１−４）アルキル）；を表わす］ 【効果】 式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、
種々の形態の高血圧異常、心臓、腎臓および肺の不全の
治療に、ならびに緑内障の治療に使用することができ
る。
その薬学的に許容しうる酸付加塩、その製造方法ならび
に該キノリン誘導体を含有する医薬組成物。また、式
（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体である式（Ｘ）で
示される化合物。 ［式中Ｒ１は１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたはＣＯ
ＯＨを表わし；Ｒ２は（Ｃ１−７）アルキル等；Ｒ３，
Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ，（Ｃ１−７）アルキル
等；Ｗはメチル、−ＣＨ２Ｒ１１（但しＲ１１はＣｌ，
Ｂｒ、トシルオキシ等の脱離基）、Ｚはハロゲン、Ｃ
Ｎ，１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＣＯＯＲ（但しＲ
は（Ｃ１−４）アルキル）；を表わす］ 【効果】 式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、
種々の形態の高血圧異常、心臓、腎臓および肺の不全の
治療に、ならびに緑内障の治療に使用することができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、キノリン誘導体、該誘
導体の製造方法、ならびに該誘導体の治療学的な応用に
関する。
導体の製造方法、ならびに該誘導体の治療学的な応用に
関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、以下の一般
式(Ｉ)で示される化合物を提供するものである：
式(Ｉ)で示される化合物を提供するものである：
【化１９】 {式中、Ｒ1は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基またはＣ
Ｏ2Ｈ基を表し、Ｒ2は(Ｃ1-7)アルキル基または(Ｃ2-6)
アルケニル基を表し、Ｒ3およびＲ4は互いに独立して水
素原子、ハロゲン原子、シアノ基、(Ｃ1-7)アルキル
基、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル基、アリー
ル基、アリール(Ｃ1-4)アルキル基、アリール(Ｃ2-6)ア
ルケニル基、(ＣＨ2)m−ＣＯＲ5基[ここで、ｍは０〜４
であり、Ｒ5は水素原子、ＯＨ基、(Ｃ1-6)アルコキシ基
またはＮＲ7Ｒ8基を表す；ここで、Ｒ7およびＲ8は互い
に独立して水素原子または(Ｃ1-4)アルキル基を表す]、
または(ＣＨ2)n−Ｒ6基[ここで、ｎは１〜４であり、Ｒ
6はＯＨ基、(Ｃ1-6)アルコキシ基、(Ｃ1-4)アルコキシ
(Ｃ1-4)アルコキシ基または(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ
1-4)アルコキシ基を表す]を表す}。
Ｏ2Ｈ基を表し、Ｒ2は(Ｃ1-7)アルキル基または(Ｃ2-6)
アルケニル基を表し、Ｒ3およびＲ4は互いに独立して水
素原子、ハロゲン原子、シアノ基、(Ｃ1-7)アルキル
基、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルキル基、アリー
ル基、アリール(Ｃ1-4)アルキル基、アリール(Ｃ2-6)ア
ルケニル基、(ＣＨ2)m−ＣＯＲ5基[ここで、ｍは０〜４
であり、Ｒ5は水素原子、ＯＨ基、(Ｃ1-6)アルコキシ基
またはＮＲ7Ｒ8基を表す；ここで、Ｒ7およびＲ8は互い
に独立して水素原子または(Ｃ1-4)アルキル基を表す]、
または(ＣＨ2)n−Ｒ6基[ここで、ｎは１〜４であり、Ｒ
6はＯＨ基、(Ｃ1-6)アルコキシ基、(Ｃ1-4)アルコキシ
(Ｃ1-4)アルコキシ基または(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ
1-4)アルコキシ基を表す]を表す}。
【０００３】好ましい本発明の化合物は、Ｒ1が１Ｈ−
テトラゾール−５−イル基またはＣＯ2Ｈ基を表し、Ｒ2
が(Ｃ1-7)アルキル基を表し、Ｒ3がハロゲン原子、(Ｃ
1-7)アルキル基またはアリール(Ｃ1-4)アルキル基を表
し、そしてＲ4が(ＣＨ2)m−ＣＯＲ5基[ここで、ｍは０
〜４であり、Ｒ5は水素原子、ＯＨ基、(Ｃ1-6)アルコキ
シ基またはＮＲ7Ｒ8基を表す；ここで、Ｒ7およびＲ8は
互いに独立して水素原子または(Ｃ1-4)アルキル基を表
す]、または(ＣＨ2)n−Ｒ6基[ここで、ｎは１〜４であ
り、Ｒ6はＯＨ基または(Ｃ1-6)アルコキシ基を表す]を
表す化合物である。
テトラゾール−５−イル基またはＣＯ2Ｈ基を表し、Ｒ2
が(Ｃ1-7)アルキル基を表し、Ｒ3がハロゲン原子、(Ｃ
1-7)アルキル基またはアリール(Ｃ1-4)アルキル基を表
し、そしてＲ4が(ＣＨ2)m−ＣＯＲ5基[ここで、ｍは０
〜４であり、Ｒ5は水素原子、ＯＨ基、(Ｃ1-6)アルコキ
シ基またはＮＲ7Ｒ8基を表す；ここで、Ｒ7およびＲ8は
互いに独立して水素原子または(Ｃ1-4)アルキル基を表
す]、または(ＣＨ2)n−Ｒ6基[ここで、ｎは１〜４であ
り、Ｒ6はＯＨ基または(Ｃ1-6)アルコキシ基を表す]を
表す化合物である。
【０００４】さらに好ましい化合物は、Ｒ1が１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル基を表し、Ｒ2がブチル基を表
し、Ｒ3が塩素原子、エチル基またはフェネチル基を表
し、そしてＲ4がＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ
Ｈ3、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5またはＣＨ2ＯＣＨ3基を表す化合物で
ある。
トラゾール−５−イル基を表し、Ｒ2がブチル基を表
し、Ｒ3が塩素原子、エチル基またはフェネチル基を表
し、そしてＲ4がＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ
Ｈ3、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5またはＣＨ2ＯＣＨ3基を表す化合物で
ある。
【０００５】本発明の化合物は、遊離の形態であっても
よいし、また薬学的に許容しうる有機または無機の塩の
形態であってもよい。
よいし、また薬学的に許容しうる有機または無機の塩の
形態であってもよい。
【０００６】
【課題を解決するための手段】Ｒ1が１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル基である本発明の化合物は、以下の反応式
Ｉに従って製造することができる：
ル−５−イル基である本発明の化合物は、以下の反応式
Ｉに従って製造することができる：
【化２０】
【０００７】第１段階において、４−メチルベンゼンア
ミン(パラトルイジン)を、ベンゼンの溶液中、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸(パラトルエンスルホン酸または
ＰＴＳＡ)などの触媒の存在下に還流温度で、式(II)[式
中、Ｘは臭素またはヨウ素原子を表す]のベンズアルデ
ヒドと反応させる。冷却後にプロピオル酸を加え、この
混合物を還流温度に加熱して式(III)の化合物を得る。
ミン(パラトルイジン)を、ベンゼンの溶液中、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸(パラトルエンスルホン酸または
ＰＴＳＡ)などの触媒の存在下に還流温度で、式(II)[式
中、Ｘは臭素またはヨウ素原子を表す]のベンズアルデ
ヒドと反応させる。冷却後にプロピオル酸を加え、この
混合物を還流温度に加熱して式(III)の化合物を得る。
【０００８】第２段階において、ピリジンなどの溶媒中
の化合物(III)とシアン化銅(Ｉ)の混合物を加熱して２
−(６−メチルキノリン−２−イル)ベンゾニトリル(IV)
を得る。
の化合物(III)とシアン化銅(Ｉ)の混合物を加熱して２
−(６−メチルキノリン−２−イル)ベンゾニトリル(IV)
を得る。
【０００９】第３段階において、２−(６−メチルキノ
リン−２−イル)ベンゾニトリル(IV)を有機金属アジド
(アジ化トリメチルスズ)または金属アジド(アジ化ナト
リウム)と反応させ、次いで、得られた化合物に塩酸ガ
スを通して６−メチル−２−[２−(１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)フェニル]キノリン(Ｖ)を得る。この最初の
反応はキシレンなどの溶媒中、還流温度で行ない、２番
目の反応はトルエン／テトラヒドロフラン混合液などの
溶媒中、室温で行なう。
リン−２−イル)ベンゾニトリル(IV)を有機金属アジド
(アジ化トリメチルスズ)または金属アジド(アジ化ナト
リウム)と反応させ、次いで、得られた化合物に塩酸ガ
スを通して６−メチル−２−[２−(１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)フェニル]キノリン(Ｖ)を得る。この最初の
反応はキシレンなどの溶媒中、還流温度で行ない、２番
目の反応はトルエン／テトラヒドロフラン混合液などの
溶媒中、室温で行なう。
【００１０】第４段階において、６−メチル−２−[２
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]キノリン
(Ｖ)のテトラゾール基を、式：ＣＲ13Ｒ14Ｒ15[式中、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15のそれぞれは互いに独立して(Ｃ
1-2)アルキル基またはアリール基を表す]で示される保
護基で保護する。即ち、この段階で化合物(Ｖ)をジクロ
ロメタンなどの溶媒中、塩基(Ｎ−メチルモルホリンま
たはトリエチルアミンなど)の存在下に室温で保護試薬
(例えば、塩化トリチルなど)と反応させ、Ｒ13、Ｒ14お
よびＲ15が先に定義した通りである式(VI)の化合物を得
る。このテトラゾール基の保護は２位で優先的に起こ
る。
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]キノリン
(Ｖ)のテトラゾール基を、式：ＣＲ13Ｒ14Ｒ15[式中、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15のそれぞれは互いに独立して(Ｃ
1-2)アルキル基またはアリール基を表す]で示される保
護基で保護する。即ち、この段階で化合物(Ｖ)をジクロ
ロメタンなどの溶媒中、塩基(Ｎ−メチルモルホリンま
たはトリエチルアミンなど)の存在下に室温で保護試薬
(例えば、塩化トリチルなど)と反応させ、Ｒ13、Ｒ14お
よびＲ15が先に定義した通りである式(VI)の化合物を得
る。このテトラゾール基の保護は２位で優先的に起こ
る。
【００１１】第５段階において、式(VI)のキノリンの６
位のメチル基を、そこに脱離基を導入することによって
官能基化する。脱離基がブロモ基である場合には、式(V
I)の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させてＣ
Ｒ13Ｒ14Ｒ15が先に定義した通りである式(VII)の化合
物を得る。この反応は、四塩化炭素などの溶媒中、過酸
化ベンゾイルまたはα,α'もしくはアゾビスイソブチロ
ニトリルなどの開始剤の存在下に還流温度で行なう。
位のメチル基を、そこに脱離基を導入することによって
官能基化する。脱離基がブロモ基である場合には、式(V
I)の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させてＣ
Ｒ13Ｒ14Ｒ15が先に定義した通りである式(VII)の化合
物を得る。この反応は、四塩化炭素などの溶媒中、過酸
化ベンゾイルまたはα,α'もしくはアゾビスイソブチロ
ニトリルなどの開始剤の存在下に還流温度で行なう。
【００１２】第６段階において、式(VII)の化合物を、
式(VIII)[式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は先に定義した通
り]のイミダゾールと反応させて、式(IX)の誘導体を得
る。この反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
炭酸カリウムなどの塩基の存在下に０〜５０℃の温度で
行なう。
式(VIII)[式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は先に定義した通
り]のイミダゾールと反応させて、式(IX)の誘導体を得
る。この反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
炭酸カリウムなどの塩基の存在下に０〜５０℃の温度で
行なう。
【００１３】第７段階において、テトラゾリル基の脱保
護を行なって式(Ｉa)の化合物を得る。
護を行なって式(Ｉa)の化合物を得る。
【００１４】Ｒ1がＣＯ2Ｈ基である本発明の化合物は、
以下の反応式IIに従って製造することができる：
以下の反応式IIに従って製造することができる：
【化２１】
【００１５】第１段階において、４−メチルベンゼンア
ミン(パラトルイジン)を、ベンゼンの溶液中、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸(パラトルエンスルホン酸または
ＰＴＳＡ)などの触媒の存在下に還流温度で、式(II)[式
中、Ｘは臭素またはヨウ素原子を表す]のベンズアルデ
ヒドと反応させる。冷却後にプロピオル酸を加え、この
混合物を還流温度に加熱して式(III)の化合物を得る。
ミン(パラトルイジン)を、ベンゼンの溶液中、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸(パラトルエンスルホン酸または
ＰＴＳＡ)などの触媒の存在下に還流温度で、式(II)[式
中、Ｘは臭素またはヨウ素原子を表す]のベンズアルデ
ヒドと反応させる。冷却後にプロピオル酸を加え、この
混合物を還流温度に加熱して式(III)の化合物を得る。
【００１６】第２段階において、ピリジンなどの溶媒中
の化合物(III)とシアン化銅(Ｉ)の混合物を加熱して２
−(６−メチルキノリン−２−イル)ベンゾニトリル(IV)
を得る。
の化合物(III)とシアン化銅(Ｉ)の混合物を加熱して２
−(６−メチルキノリン−２−イル)ベンゾニトリル(IV)
を得る。
【００１７】第３段階において、２−(６−メチルキノ
リン−２−イル)ベンゾニトリル(IV)をアルコール：Ｒ
−ＯＨ(Ｖ')[式中、Ｒは分岐または非分岐の(Ｃ1-4)ア
ルキル基である]と酸(例えば、硫酸)の存在下で反応さ
せ、式(VI')[式中、Ｒは先に定義した通り]のキノリン
を得る。
リン−２−イル)ベンゾニトリル(IV)をアルコール：Ｒ
−ＯＨ(Ｖ')[式中、Ｒは分岐または非分岐の(Ｃ1-4)ア
ルキル基である]と酸(例えば、硫酸)の存在下で反応さ
せ、式(VI')[式中、Ｒは先に定義した通り]のキノリン
を得る。
【００１８】第４段階において、上記キノリンの６位の
メチル基を、そこに脱離基を導入することによって官能
基化する。脱離基がブロモ基である場合には、式(VI')
のキノリンをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて式
(VII')[式中、Ｒは先に定義した通り]のキノリンを得
る。この反応は、四塩化炭素などの溶媒中、過酸化ベン
ゾイルまたはα,α'−アゾビスイソブチロニトリルなど
の開始剤の存在下に還流温度で行なう。
メチル基を、そこに脱離基を導入することによって官能
基化する。脱離基がブロモ基である場合には、式(VI')
のキノリンをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて式
(VII')[式中、Ｒは先に定義した通り]のキノリンを得
る。この反応は、四塩化炭素などの溶媒中、過酸化ベン
ゾイルまたはα,α'−アゾビスイソブチロニトリルなど
の開始剤の存在下に還流温度で行なう。
【００１９】第５段階において、式(VII')のキノリンを
式(VIII)[式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は先に定義した通
り]のイミダゾールと反応させて、式(IX')の誘導体を得
る。この反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下
に０〜５０℃の温度で行なう。
式(VIII)[式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は先に定義した通
り]のイミダゾールと反応させて、式(IX')の誘導体を得
る。この反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、
水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下
に０〜５０℃の温度で行なう。
【００２０】第６段階において、式(IX')のキノリンの
エステル官能基を加水分解して式(Ｉb)の化合物を得
る。
エステル官能基を加水分解して式(Ｉb)の化合物を得
る。
【００２１】中間体の化合物は新規であり、本発明の一
部を構成する。この化合物は以下の式(Ｘ)で示される：
部を構成する。この化合物は以下の式(Ｘ)で示される：
【化２２】 {式中、Ｗはメチル基または−ＣＨ2Ｒ11基[ここで、Ｒ
11は塩素原子、臭素原子または脱離基ＯＲ12を表す；こ
こで、Ｒ12はトシル基またはメシル基などの基である]
を表し、Ｚはハロゲン原子、シアノ基、１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル基、式：ＣＲ13Ｒ14Ｒ15[ここで、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は互いに独立して(Ｃ1-2)アルキ
ル基またはアリール基を表す]で示される保護基で保護
された１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、またはＣＯＯ
Ｒ基[ここで、Ｒは分岐または非分岐の(Ｃ1-4)アルキル
基である]を表す}。
11は塩素原子、臭素原子または脱離基ＯＲ12を表す；こ
こで、Ｒ12はトシル基またはメシル基などの基である]
を表し、Ｚはハロゲン原子、シアノ基、１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル基、式：ＣＲ13Ｒ14Ｒ15[ここで、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は互いに独立して(Ｃ1-2)アルキ
ル基またはアリール基を表す]で示される保護基で保護
された１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、またはＣＯＯ
Ｒ基[ここで、Ｒは分岐または非分岐の(Ｃ1-4)アルキル
基である]を表す}。
【００２２】出発化合物は市販品から入手可能である
か、または文献に記載されており、文献に記載された方
法もしくは当業者には既知である方法を用いて製造する
ことができる。
か、または文献に記載されており、文献に記載された方
法もしくは当業者には既知である方法を用いて製造する
ことができる。
【００２３】
【実施例】以下に挙げる実施例は本発明をさらに詳しく
説明するものである。微量分析ならびにＩＲおよびＮＭ
Ｒスペクトルによって、得られた化合物の構造を確認し
た。
説明するものである。微量分析ならびにＩＲおよびＮＭ
Ｒスペクトルによって、得られた化合物の構造を確認し
た。
【００２４】実施例１ ２−ブチル−４−クロロ−１−
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド・塩酸塩 １.１ ２−(２−ブロモフェニル)−６−メチルキノリ
ン ２−ブロモベンズアルデヒド(５０g；２７０mモル)を、
ディーン-スタークを装着した丸底フラスコ中、ベンゼ
ン(１Ｌ)溶液中のパラトルイジン(２９.５g；２７６mモ
ル)およびパラトルエンスルホン酸(０.５g)と共に還流
温度まで加熱した。水の除去が完了したら(約５ml)、予
め約５０℃に冷却しておいた反応溶媒にプロピオル酸
(８.３ml；１３５mモル)を加えた。ＣＯ2のかなりの放
出が観察され、この混合物を３時間還流した。この反応
を、ジクロロメタン／ヘキサン混合液(７０／３０)の薄
層クロマトグラフィーでモニターした。我々の実験条件
のもとでは、反応を完結させるためには２０％過剰のプ
ロピオル酸を加え、次いで１時間還流することが必要で
あった。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／ヘキ
サンの混合液(７０／３０)で溶離して精製した。期待さ
れる誘導体(２２g)が結晶の形態で回収された。 収量＝２２g；融点＝９２℃；収率＝２７％。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＣＤＣl3)：δ２.５５(ｓ,３
Ｈ)、７.２５−７.７０(ｍ,７Ｈ)、８.０２−８.１５
(ｍ,２Ｈ)。 同様に、２−ヨードベンズアルデヒドから２−(２−ヨ
ードフェニル)−６−メチルキノリンを製造した。 融点＝７７〜７７.５℃。
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド・塩酸塩 １.１ ２−(２−ブロモフェニル)−６−メチルキノリ
ン ２−ブロモベンズアルデヒド(５０g；２７０mモル)を、
ディーン-スタークを装着した丸底フラスコ中、ベンゼ
ン(１Ｌ)溶液中のパラトルイジン(２９.５g；２７６mモ
ル)およびパラトルエンスルホン酸(０.５g)と共に還流
温度まで加熱した。水の除去が完了したら(約５ml)、予
め約５０℃に冷却しておいた反応溶媒にプロピオル酸
(８.３ml；１３５mモル)を加えた。ＣＯ2のかなりの放
出が観察され、この混合物を３時間還流した。この反応
を、ジクロロメタン／ヘキサン混合液(７０／３０)の薄
層クロマトグラフィーでモニターした。我々の実験条件
のもとでは、反応を完結させるためには２０％過剰のプ
ロピオル酸を加え、次いで１時間還流することが必要で
あった。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／ヘキ
サンの混合液(７０／３０)で溶離して精製した。期待さ
れる誘導体(２２g)が結晶の形態で回収された。 収量＝２２g；融点＝９２℃；収率＝２７％。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＣＤＣl3)：δ２.５５(ｓ,３
Ｈ)、７.２５−７.７０(ｍ,７Ｈ)、８.０２−８.１５
(ｍ,２Ｈ)。 同様に、２−ヨードベンズアルデヒドから２−(２−ヨ
ードフェニル)−６−メチルキノリンを製造した。 融点＝７７〜７７.５℃。
【００２５】１.２ ２−(６−メチルキノリン−２−イ
ル)ベンゾニトリル ピリジン(６０ml)中に上記１.１で得た化合物(１５g；
５０mモル)とシアン化銅(Ｉ)(５g；５６mモル)を含有す
る混合物をアルゴン下で１２時間、１６０℃に加熱し
た。この反応をジクロロメタンの薄層クロマトグラフィ
ー(ＴＬＣ)でモニターした。ピリジンを減圧下で蒸発さ
せ、残留物をジクロロメタン中に取った。この有機相を
水酸化アンモニウムの水溶液で数回、水相が無色になる
まで洗浄した。水による最後の洗浄の後、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。この残留物
を石油エーテルに取った。 収量＝９.６g；融点＝１５７℃；収率＝７８％。
ル)ベンゾニトリル ピリジン(６０ml)中に上記１.１で得た化合物(１５g；
５０mモル)とシアン化銅(Ｉ)(５g；５６mモル)を含有す
る混合物をアルゴン下で１２時間、１６０℃に加熱し
た。この反応をジクロロメタンの薄層クロマトグラフィ
ー(ＴＬＣ)でモニターした。ピリジンを減圧下で蒸発さ
せ、残留物をジクロロメタン中に取った。この有機相を
水酸化アンモニウムの水溶液で数回、水相が無色になる
まで洗浄した。水による最後の洗浄の後、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。この残留物
を石油エーテルに取った。 収量＝９.６g；融点＝１５７℃；収率＝７８％。
【００２６】１.３ ６−メチル−２−[２−(１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)フェニル]キノリン・塩酸塩 上記１.２で得たニトリル(９.６g；３９.２９mモル)と
アジ化トリメチルスズ(１４.９６g；７２.７mモル)をキ
シレン(１１０ml)中に入れた。この混合物を１５時間還
流した。冷却後に固体を濾過し、トルエン(１１５ml)お
よびテトラヒドロフラン(７ml)中に懸濁した。氷浴を用
いて冷却した混合物について２時間の塩酸ガスの通気を
行なった。不溶性の分画を濾過して回収し、次いでトル
エンおよび水で洗浄した。 収量＝１３g。
トラゾール−５−イル)フェニル]キノリン・塩酸塩 上記１.２で得たニトリル(９.６g；３９.２９mモル)と
アジ化トリメチルスズ(１４.９６g；７２.７mモル)をキ
シレン(１１０ml)中に入れた。この混合物を１５時間還
流した。冷却後に固体を濾過し、トルエン(１１５ml)お
よびテトラヒドロフラン(７ml)中に懸濁した。氷浴を用
いて冷却した混合物について２時間の塩酸ガスの通気を
行なった。不溶性の分画を濾過して回収し、次いでトル
エンおよび水で洗浄した。 収量＝１３g。
【００２７】１.４ ６−メチル−２−{２−[２−(トリ
フェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]フェ
ニル}キノリン 上記１.３で得た化合物(８０.５g；０.２１９モル)、Ｎ
−メチルモルホリン(６０ml；０.５４７モル)および塩
化トリチル(７３.１g；０.２６２モル)を室温でジクロ
ロメタン(１Ｌ)に加えた。この溶液を一晩撹拌し、水中
に取り、有機相を水で２回洗浄し、次いで乾燥させた。
この溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のエーテルから結
晶化させた。 収量＝１１９g；融点＝１７６〜１７７℃；収率＝８７
％。
フェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]フェ
ニル}キノリン 上記１.３で得た化合物(８０.５g；０.２１９モル)、Ｎ
−メチルモルホリン(６０ml；０.５４７モル)および塩
化トリチル(７３.１g；０.２６２モル)を室温でジクロ
ロメタン(１Ｌ)に加えた。この溶液を一晩撹拌し、水中
に取り、有機相を水で２回洗浄し、次いで乾燥させた。
この溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のエーテルから結
晶化させた。 収量＝１１９g；融点＝１７６〜１７７℃；収率＝８７
％。
【００２８】１.５ ６−ブロモメチル−２−{２−[２
−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル]フェニル}キノリン 上記１.４で得た化合物(１０g；０.１８９モル)を四塩
化炭素(３００ml)に加え、この混合物が完全に溶解する
まで約６０℃に加熱した。この温度で、Ｎ−ブロモスク
シンイミド(３.７g；０.２０８モル)およびα,α'−ア
ゾビスイソブチロニトリル(６０mg；０.００３７モル)
の全部を一度に加えた。この混合物を、Ｎ−ブロモスク
シンイミドが消失するまで２〜３時間還流させた。冷却
した混合物に水(１００ml)およびジクロロメタン(３０
０ml)を加えた。この有機相を水で数回洗浄し、次いで
乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエ
ーテル中でトリチュレートした。９０％純度の生成物を
得、これをそのまま用いた。 収量＝１０.３g。
−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル]フェニル}キノリン 上記１.４で得た化合物(１０g；０.１８９モル)を四塩
化炭素(３００ml)に加え、この混合物が完全に溶解する
まで約６０℃に加熱した。この温度で、Ｎ−ブロモスク
シンイミド(３.７g；０.２０８モル)およびα,α'−ア
ゾビスイソブチロニトリル(６０mg；０.００３７モル)
の全部を一度に加えた。この混合物を、Ｎ−ブロモスク
シンイミドが消失するまで２〜３時間還流させた。冷却
した混合物に水(１００ml)およびジクロロメタン(３０
０ml)を加えた。この有機相を水で数回洗浄し、次いで
乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエ
ーテル中でトリチュレートした。９０％純度の生成物を
得、これをそのまま用いた。 収量＝１０.３g。
【００２９】１.６ ２−ブチル−４−クロロ−１−
{[２−[２−[２−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル]フェニル]キノリン−６−イル]メチ
ル}−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド ａ）２−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−メタノ
ール Ｎ−クロロスクシンイミド(９.５２g；０.０７１モル)
を、０〜５℃の温度で酢酸エチル(２００ml)中の２−ブ
チルイミダゾール−４−メタノール(１０g；０.０６５
モル)の懸濁液中に加えた。この温度を維持しながら混
合物を一晩撹拌した。この溶液を濾過し、固体を氷冷の
酢酸エチル(２０ml)で洗浄し、液を抜き、水で洗浄して
痕跡量のスクシンイミドと出発物質を除去し、次いで乾
燥した。 収量＝７.３g；融点＝１４３℃；収率＝７３％。
{[２−[２−[２−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル]フェニル]キノリン−６−イル]メチ
ル}−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド ａ）２−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−メタノ
ール Ｎ−クロロスクシンイミド(９.５２g；０.０７１モル)
を、０〜５℃の温度で酢酸エチル(２００ml)中の２−ブ
チルイミダゾール−４−メタノール(１０g；０.０６５
モル)の懸濁液中に加えた。この温度を維持しながら混
合物を一晩撹拌した。この溶液を濾過し、固体を氷冷の
酢酸エチル(２０ml)で洗浄し、液を抜き、水で洗浄して
痕跡量のスクシンイミドと出発物質を除去し、次いで乾
燥した。 収量＝７.３g；融点＝１４３℃；収率＝７３％。
【００３０】ｂ）２−ブチル−４−クロロイミダゾール
−５−カルボキシアルデヒド 酢酸(５２ml)に溶解した上記で得た化合物(１７.３g；
０.０９２モル)を含有する溶液を、水(２００ml)に溶解
した硝酸セリウムアンモニウム(１３３g；０.２４３モ
ル)に、溶媒の温度を２２〜２８℃に保ちながら滴下し
た。この溶液が無色になるまで反応液を３〜５時間放置
した。この溶液を冷却し、１０Ｎ水酸化ナトリウムを加
えることによってpＨ５〜６に調節した。生成した物質
を３部のエーテルを用いて抽出し、有機相を炭酸水素ナ
トリウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。１６.
４gの化合物が得られ、これをシクロヘキサンから再結
晶した。 収量＝１３.９g；融点＝９２〜９３℃；収率＝８１％。
−５−カルボキシアルデヒド 酢酸(５２ml)に溶解した上記で得た化合物(１７.３g；
０.０９２モル)を含有する溶液を、水(２００ml)に溶解
した硝酸セリウムアンモニウム(１３３g；０.２４３モ
ル)に、溶媒の温度を２２〜２８℃に保ちながら滴下し
た。この溶液が無色になるまで反応液を３〜５時間放置
した。この溶液を冷却し、１０Ｎ水酸化ナトリウムを加
えることによってpＨ５〜６に調節した。生成した物質
を３部のエーテルを用いて抽出し、有機相を炭酸水素ナ
トリウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。１６.
４gの化合物が得られ、これをシクロヘキサンから再結
晶した。 収量＝１３.９g；融点＝９２〜９３℃；収率＝８１％。
【００３１】ｃ）２−ブチル−４−クロロ−１−{[２−
[２−[２−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル]フェニル]キノリン−６−イル]メチル}−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド 上記１.５で得た化合物(１９.１g；０.０２８モル)およ
び炭酸カリウム(５.１１g；０.０３７モル)を、氷浴で
冷却しながら、ジメチルホルムアミド(４０ml)中の２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシアル
デヒド(５.０７g；０.０２７モル)の溶液に加えた。こ
の混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その温度を室温ま
で戻した。この反応液を水中に注ぎ、生成した固体を回
収し、乾燥した。得られた化合物をシリカカラムにか
け、トルエン／酢酸エチルの混合液(９０／１０)で溶離
することによって精製した。 収量＝１１.９g；融点＝１６５℃；収率＝５７％。
[２−[２−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル]フェニル]キノリン−６−イル]メチル}−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド 上記１.５で得た化合物(１９.１g；０.０２８モル)およ
び炭酸カリウム(５.１１g；０.０３７モル)を、氷浴で
冷却しながら、ジメチルホルムアミド(４０ml)中の２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシアル
デヒド(５.０７g；０.０２７モル)の溶液に加えた。こ
の混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その温度を室温ま
で戻した。この反応液を水中に注ぎ、生成した固体を回
収し、乾燥した。得られた化合物をシリカカラムにか
け、トルエン／酢酸エチルの混合液(９０／１０)で溶離
することによって精製した。 収量＝１１.９g；融点＝１６５℃；収率＝５７％。
【００３２】１.７ ２−ブチル−４−クロロ−１−
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド ４Ｎ塩酸(１０ml；０.０４０モル)を、テトラヒドロフ
ラン(１３０ml)中の上記１.６で得た化合物(１１g；０.
０１５モル)の溶液に加えた。この混合物をアルゴン雰
囲気下に室温で一晩撹拌した。期待される生成物の塩酸
塩が反応液から結晶化した。これを濾過して回収し、氷
冷のテトラヒドロフラン(１０ml)で洗浄した。 収量＝７.４g；融点＝１８５℃(分解)；収率＝９４％。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＤＭＳＯ)：δ０.８(ｔ,３
Ｈ)、１.２−１.４(ｍ,２Ｈ)、１.５−１.６５(ｍ,２
Ｈ)、５.８(ｓ,２Ｈ)、７.６−８.０(ｍ,８Ｈ)、８.６
(ｄ,１Ｈ)、９.７(ｓ,１Ｈ)。
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド ４Ｎ塩酸(１０ml；０.０４０モル)を、テトラヒドロフ
ラン(１３０ml)中の上記１.６で得た化合物(１１g；０.
０１５モル)の溶液に加えた。この混合物をアルゴン雰
囲気下に室温で一晩撹拌した。期待される生成物の塩酸
塩が反応液から結晶化した。これを濾過して回収し、氷
冷のテトラヒドロフラン(１０ml)で洗浄した。 収量＝７.４g；融点＝１８５℃(分解)；収率＝９４％。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＤＭＳＯ)：δ０.８(ｔ,３
Ｈ)、１.２−１.４(ｍ,２Ｈ)、１.５−１.６５(ｍ,２
Ｈ)、５.８(ｓ,２Ｈ)、７.６−８.０(ｍ,８Ｈ)、８.６
(ｄ,１Ｈ)、９.７(ｓ,１Ｈ)。
【００３３】実施例２ ２−ブチル−４−クロロ−１−
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸 メタノール(５ml)、シアン化カリウム(２４１mg；３.７
mモル)、酢酸(６４μl)および二酸化マンガン(１.５g)
を、上記１.６で得たアルデヒド誘導体(３４４mg；０.
７３mモル)に加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌
した。生成したメチルエステルを濾過と蒸発の後に回収
した。１Ｎ水酸化ナトリウム(２.５５ml；２.５５mモ
ル)を直ちに加え、この溶液を室温で３時間放置した。
溶液のpＨを３.５に調節し、不溶性物質を濾過し、洗浄
し、そして乾燥した。 収量＝２３０mg；融点＝１７０℃(分解)；収率＝７０
％。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＤＭＳＯ)：δ０.８(ｔ,３
Ｈ)、１.２−１.４(ｍ,２Ｈ)、１.５−１.６５(ｍ,２
Ｈ)、２.６５(ｔ,２Ｈ)、５.８(ｓ,２Ｈ)、７.４５−８
(ｍ,８Ｈ)、８.６(ｄ,１Ｈ)。
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸 メタノール(５ml)、シアン化カリウム(２４１mg；３.７
mモル)、酢酸(６４μl)および二酸化マンガン(１.５g)
を、上記１.６で得たアルデヒド誘導体(３４４mg；０.
７３mモル)に加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌
した。生成したメチルエステルを濾過と蒸発の後に回収
した。１Ｎ水酸化ナトリウム(２.５５ml；２.５５mモ
ル)を直ちに加え、この溶液を室温で３時間放置した。
溶液のpＨを３.５に調節し、不溶性物質を濾過し、洗浄
し、そして乾燥した。 収量＝２３０mg；融点＝１７０℃(分解)；収率＝７０
％。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＤＭＳＯ)：δ０.８(ｔ,３
Ｈ)、１.２−１.４(ｍ,２Ｈ)、１.５−１.６５(ｍ,２
Ｈ)、２.６５(ｔ,２Ｈ)、５.８(ｓ,２Ｈ)、７.４５−８
(ｍ,８Ｈ)、８.６(ｄ,１Ｈ)。
【００３４】実施例３ ２−ブチル−４−クロロ−１−
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−メタノール ３.１ ２−ブチル−４−クロロ−１−{[２−[２−[２
−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル]フェニル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−メタノール 水素化ホウ素ナトリウム(３３０mg；６.９mモル)を、メ
タノール(１５０ml)中の上記１.６で得た化合物(１.６
５g；２.３mモル)の溶液に少量づつ加えた。３０分間反
応させた後、この混合物を濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液中に注いだ。得られた化合物をジクロロメタンで
抽出した。このようにして得た粗製の生成物を、クロロ
ホルム／酢酸エチル(８０／２０)の混合液を用いるシリ
カカラムのクロマトグラフィーで精製した。 収量＝１.１２g；融点＝１７５℃；収率＝６８％。
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−メタノール ３.１ ２−ブチル−４−クロロ−１−{[２−[２−[２
−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル]フェニル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−メタノール 水素化ホウ素ナトリウム(３３０mg；６.９mモル)を、メ
タノール(１５０ml)中の上記１.６で得た化合物(１.６
５g；２.３mモル)の溶液に少量づつ加えた。３０分間反
応させた後、この混合物を濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液中に注いだ。得られた化合物をジクロロメタンで
抽出した。このようにして得た粗製の生成物を、クロロ
ホルム／酢酸エチル(８０／２０)の混合液を用いるシリ
カカラムのクロマトグラフィーで精製した。 収量＝１.１２g；融点＝１７５℃；収率＝６８％。
【００３５】３.２ ２−ブチル−４−クロロ−１−
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−メタノール 上記３.１で得た化合物(１.１g)を、テトラヒドロフラ
ン(３１ml)、メタノール(３１ml)および酢酸(５ml)から
なる混合液に溶解した。この溶液を２４時間還流させ
た。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル中でトリチュレ
ートし、不溶性物質を濾過して回収した。この生成物を
２−ブタノン中で再結晶させた。 収量＝４５０mg；融点＝１５０〜１５２℃；収率＝６２
％。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＤＭＳＯ)：δ０.７５(ｔ,３
Ｈ)、１.２５(ｍ,２Ｈ)、１.５(ｍ,２Ｈ)、２.５３(ｍ,
２Ｈ)、４.３６(ｓ,２Ｈ)、５.２(ｓ,１Ｈ)、５.４６
(ｓ,２Ｈ)、７.５３(ｍ,３Ｈ)、７.７−７.７９(ｍ,４
Ｈ)、７.９３(ｄ,１Ｈ)、８.３(ｄ,１Ｈ)。
{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５
−メタノール 上記３.１で得た化合物(１.１g)を、テトラヒドロフラ
ン(３１ml)、メタノール(３１ml)および酢酸(５ml)から
なる混合液に溶解した。この溶液を２４時間還流させ
た。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル中でトリチュレ
ートし、不溶性物質を濾過して回収した。この生成物を
２−ブタノン中で再結晶させた。 収量＝４５０mg；融点＝１５０〜１５２℃；収率＝６２
％。1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＤＭＳＯ)：δ０.７５(ｔ,３
Ｈ)、１.２５(ｍ,２Ｈ)、１.５(ｍ,２Ｈ)、２.５３(ｍ,
２Ｈ)、４.３６(ｓ,２Ｈ)、５.２(ｓ,１Ｈ)、５.４６
(ｓ,２Ｈ)、７.５３(ｍ,３Ｈ)、７.７−７.７９(ｍ,４
Ｈ)、７.９３(ｄ,１Ｈ)、８.３(ｄ,１Ｈ)。
【００３６】実施例４ ２−ブチル−４−フェネチル−
１−{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェ
ニル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド ４.１ ２−ブチル−４−フェニルエテニルイミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド (Ｅ)−β−トリ−n−ブチルスタニルスチレン(１０.２
g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)(１g)を、乾燥トルエン(８０ml)中のアルゴン雰
囲気下の２−n−ブチル−４−ヨードイミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド(６g)に加えた。この混合物を
６時間還流させた。獣炭を加えた後に濾過することによ
ってこの溶液を透明にし、溶媒を蒸発させた。この残留
物をヘキサン中に取り、スズ誘導体を除去した。得られ
た化合物を塩酸塩またはシュウ酸塩の形態で精製した。 塩酸塩 ： 融点＝２２５℃(分解)； シュウ酸塩： 融点＝２１７℃。 収量＝５.１g；収率＝９９％。
１−{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェ
ニル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド ４.１ ２−ブチル−４−フェニルエテニルイミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド (Ｅ)−β−トリ−n−ブチルスタニルスチレン(１０.２
g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)(１g)を、乾燥トルエン(８０ml)中のアルゴン雰
囲気下の２−n−ブチル−４−ヨードイミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド(６g)に加えた。この混合物を
６時間還流させた。獣炭を加えた後に濾過することによ
ってこの溶液を透明にし、溶媒を蒸発させた。この残留
物をヘキサン中に取り、スズ誘導体を除去した。得られ
た化合物を塩酸塩またはシュウ酸塩の形態で精製した。 塩酸塩 ： 融点＝２２５℃(分解)； シュウ酸塩： 融点＝２１７℃。 収量＝５.１g；収率＝９９％。
【００３７】４.２ ２−ブチル−４−フェネチルイミ
ダゾール−５−カルボキシアルデヒド エタノール(５０ml)中に溶解した上記４.１で得た化合
物(２.５g)の溶液を、触媒としてパラジウム／炭素の存
在下に室温および大気圧で接触還元にかけた。３０分後
に触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させた。２.５gの
期待される化合物がゴムの形態で得られた。この化合物
を塩酸塩の形態で精製した。 塩酸塩 ： 融点＝１７９.５℃。
ダゾール−５−カルボキシアルデヒド エタノール(５０ml)中に溶解した上記４.１で得た化合
物(２.５g)の溶液を、触媒としてパラジウム／炭素の存
在下に室温および大気圧で接触還元にかけた。３０分後
に触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させた。２.５gの
期待される化合物がゴムの形態で得られた。この化合物
を塩酸塩の形態で精製した。 塩酸塩 ： 融点＝１７９.５℃。
【００３８】４.３ ２−ブチル−４−フェネチル−１
−{[２−[２−[２−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル]フェニル]キノリン−６−イル]メ
チル}−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ
ド この化合物は、実施例１.６に記載した方法に従って、
２−ブチル−４−フェネチルイミダゾール−５−カルボ
キシアルデヒドと実施例１.５に記載の臭素含有の誘導
体を反応させることによって得た。融点＝１４２.５
℃。
−{[２−[２−[２−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル]フェニル]キノリン−６−イル]メ
チル}−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ
ド この化合物は、実施例１.６に記載した方法に従って、
２−ブチル−４−フェネチルイミダゾール−５−カルボ
キシアルデヒドと実施例１.５に記載の臭素含有の誘導
体を反応させることによって得た。融点＝１４２.５
℃。
【００３９】４.４ ２−ブチル−４−フェネチル−１
−{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニ
ル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキシアルデヒド この化合物は、上記４.３で得た化合物をメタノール
中、還流温度で２４時間加熱することにより脱トリチル
化することによって得た。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＣＤＣl3)：[sic] ０.８(ｔ,
３Ｈ)、１.２５(ｍ,２Ｈ)、１.６(ｍ,２Ｈ)、２.５(ｔ,
２Ｈ)、３.１(ｍ,４Ｈ)、５.７５(ｓ,２Ｈ)、７−７.５
(ｍ,１１Ｈ)、７.６(ｄ,１Ｈ)、７.７５(ｄ,１Ｈ)、７.
９(ｄ,１Ｈ)、９.５５(ｓ,１Ｈ)。
−{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニ
ル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボキシアルデヒド この化合物は、上記４.３で得た化合物をメタノール
中、還流温度で２４時間加熱することにより脱トリチル
化することによって得た。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＣＤＣl3)：[sic] ０.８(ｔ,
３Ｈ)、１.２５(ｍ,２Ｈ)、１.６(ｍ,２Ｈ)、２.５(ｔ,
２Ｈ)、３.１(ｍ,４Ｈ)、５.７５(ｓ,２Ｈ)、７−７.５
(ｍ,１１Ｈ)、７.６(ｄ,１Ｈ)、７.７５(ｄ,１Ｈ)、７.
９(ｄ,１Ｈ)、９.５５(ｓ,１Ｈ)。
【００４０】実施例５ ２−ブチル−４−フェネチル−
１−{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェ
ニル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−メタノール ５.１ ２−ブチル−４−フェネチル−１−{[２−[２−
[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル]フェニル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−
イミダゾール−５−メタノール この化合物は、実施例３.１に記載した方法に従って、
上記４.３で得た化合物から製造した。 融点＝１５０℃。
１−{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェ
ニル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−メタノール ５.１ ２−ブチル−４−フェネチル−１−{[２−[２−
[１−(トリフェニルメチル)−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル]フェニル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−
イミダゾール−５−メタノール この化合物は、実施例３.１に記載した方法に従って、
上記４.３で得た化合物から製造した。 融点＝１５０℃。
【００４１】５.２ ２−ブチル−４−フェネチル−１
−{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニ
ル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール
−５−メタノール この化合物は、上記５.１で得た化合物をメタノール
中、還流温度で２４時間加熱することにより脱トリチル
化することによって得た。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＣＤＣl3−ＤＭＳＯ)：δ０.
８(ｔ,３Ｈ)、１.３(ｍ,２Ｈ)、１.６(ｍ,２Ｈ)、２.６
５(ｔ,２Ｈ)、２.９(ｍ,４Ｈ)、４.１５(ｓ,２Ｈ)、５.
４(ｓ,２Ｈ)、７.１５−７.９(ｍ,１３Ｈ)、８.１(ｄ,
１Ｈ)。
−{[２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニ
ル]キノリン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール
−５−メタノール この化合物は、上記５.１で得た化合物をメタノール
中、還流温度で２４時間加熱することにより脱トリチル
化することによって得た。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨz、ＣＤＣl3−ＤＭＳＯ)：δ０.
８(ｔ,３Ｈ)、１.３(ｍ,２Ｈ)、１.６(ｍ,２Ｈ)、２.６
５(ｔ,２Ｈ)、２.９(ｍ,４Ｈ)、４.１５(ｓ,２Ｈ)、５.
４(ｓ,２Ｈ)、７.１５−７.９(ｍ,１３Ｈ)、８.１(ｄ,
１Ｈ)。
【００４２】実施例６ ６−{[２−ブチル−４−クロロ
−５−(メトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル]メチル}−２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)フェニル]キノリン 実施例３に記載した化合物(１.５g)をメタノール(３６m
l)中に加え、濃硫酸(０.１８ml)を加えた。この混合物
を１５時間還流させ、メタノールを蒸発させ、残留物を
１Ｎ水酸化ナトリウムとトルエンの混合液中に取った。
この水相を回収し、塩酸を用いてpＨ３まで酸性化し
た。生成した沈澱を濾過し、シリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／酢
酸の混合液(９５／５／０.１)で溶離することによって
精製した。 収量＝０.４g；融点＝１０２℃(分解)；収率＝４０％。
−５−(メトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル]メチル}−２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)フェニル]キノリン 実施例３に記載した化合物(１.５g)をメタノール(３６m
l)中に加え、濃硫酸(０.１８ml)を加えた。この混合物
を１５時間還流させ、メタノールを蒸発させ、残留物を
１Ｎ水酸化ナトリウムとトルエンの混合液中に取った。
この水相を回収し、塩酸を用いてpＨ３まで酸性化し
た。生成した沈澱を濾過し、シリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／酢
酸の混合液(９５／５／０.１)で溶離することによって
精製した。 収量＝０.４g；融点＝１０２℃(分解)；収率＝４０％。
【００４３】以下に挙げる表１は本発明化合物の一部の
構造および物理的性質を示すものである。表１におい
て、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、以下の式(Ｉ)：
構造および物理的性質を示すものである。表１におい
て、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、以下の式(Ｉ)：
【化２３】 で示される化合物のそれぞれの基に対応している。ま
た、表１において、ＨＣlは塩酸を表し；decは分解を表
し；ＣＮ4Ｈは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表
し；cＣ3Ｈ7はシクロプロピル基を表し；そして、＊は
その生成物がＮＭＲスペクトルによって特徴付けられた
ことを示す(対応する実施例を参照)。
た、表１において、ＨＣlは塩酸を表し；decは分解を表
し；ＣＮ4Ｈは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表
し；cＣ3Ｈ7はシクロプロピル基を表し；そして、＊は
その生成物がＮＭＲスペクトルによって特徴付けられた
ことを示す(対応する実施例を参照)。
【表１】 表 １ Ｎo. Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 塩 融点(℃) １ -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CHO HCl 185(dec)* ２ -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2OH - 150-152* ３ -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -COOH - 170(dec) ４ -CN4H -(CH2)3CH3 フェネチル -CHO - -* ５ -CN4H -(CH2)3CH3 フェネチル -CH2OH - 184(dec)* ６ -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CN - 138(dec) ７ -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2OCH3 - 98(dec) ８ -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -COOCH3 - 181-184 ９ -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2OC2H5 - 170-172.5 10 -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CHO - 186(dec) 11 -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2OCH(CH3)2 - 157.5-160 12 -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2O(CH2)3CH3 - 91(dec) 13 -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2OCH2CH(CH3)2 - 90(dec) 14 -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2OCH(CH3)CH2CH3 98(dec) 15 -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2O(CH2)2OCH3 - 119.5-122.5 16 -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2O(CH2)2CH3 - 139-140 17 -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -CH2OCH 2cC3H7 - 83(dec) 18 -CN4H -(CH2)4CH3 -Cl -CHO HCl 188(dec) 19 -CN4H -(CH2)4CH3 -Cl -CH2OH - 160-163 20 -CN4H -CH2CH3 -Cl -CHO - 197-199 21 -CN4H -(CH2)4CH3 -Cl -COOCH2CH3 - 142-144 22 -CN4H -(CH2)2CH3 -C2H5 -COOCH2CH3 - 196(dec) 23 -CN4H -(CH2)3CH3 -Cl -COOCH2CH3 - 151-152 24 -CN4H -CH2CH3 -Cl -COOCH2CH3 - 188-189 25 -CN4H -(CH2)4CH3 -Cl -CH2OCH3 - 106-108 26 -CN4H -CH2CH3 -Cl -COOH - 250 27 -CN4H -(CH2)2CH3 -C2H5 -COOH H2O 177 28 -CN4H -(CH2)2CH3 -Cl -CHO - 180.5 29 -CN4H -(CH2)2CH3 -Cl -CH2OH - 166(dec)
【００４４】本発明の化合物について薬理学的な試験を
行ない、これら化合物のアンギオテンシンIIに対するア
ンタゴニストの性質が示された。ウサギ副腎皮質への[3Ｈ]−アンギオテンシンIIの結合
の試験 ２〜３kgのFauves de Bourgogne雄性ウサギを用いた。
頸部脱臼によってウサギを犠牲にした後、副腎を切除
し、氷を用いて冷却した培養プレート上で皮質を切り分
けた。これを、塩酸でpＨを７.４に調節しておいた０.
３３Ｍスクロースおよび１mＭエチレンジアミン四酢酸
を含む１０mＭトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
の氷冷緩衝液(１０ml)に入れた。この組織を、１２００
回転／分の速度で１３前後運動のピストンを用いる電気
式Potter装置によってホモジナイズした。調製物の容量
をトリス−スクロース緩衝液を用いて２５mlに調節し、
次いで１０７５ｘｇで１５分間遠心した。この上清を保
存した。ペレットはトリス−スクロース緩衝液(１０ml)
に再懸濁した後、上記の条件のもとでもう一度電気式Po
tterにかけてホモジナイズし、次いで遠心した。得られ
た上清を最初の上清に加え、これを４７８００ｘｇで３
０分間遠心した。最後に、このペレットを、１５０mＭ
ＮaＣl、５mＭ エチレンジアミン四酢酸、１.２５μg／
mlバシトラシン、１００μＭ フッ化フェニルメチルス
ルホニルおよび０.２％ ウシ血清アルブミンを含有する
５０mＭトリス-ＨＣl緩衝液(pＨ＝７.４；２５℃)の１
５０容量中に取った(即ち、１５mlの緩衝液中に１００m
gの組織)。この懸濁液は副腎皮質ミクロソームを含有し
ており、以下の試験においてそのまま使用する。
行ない、これら化合物のアンギオテンシンIIに対するア
ンタゴニストの性質が示された。ウサギ副腎皮質への[3Ｈ]−アンギオテンシンIIの結合
の試験 ２〜３kgのFauves de Bourgogne雄性ウサギを用いた。
頸部脱臼によってウサギを犠牲にした後、副腎を切除
し、氷を用いて冷却した培養プレート上で皮質を切り分
けた。これを、塩酸でpＨを７.４に調節しておいた０.
３３Ｍスクロースおよび１mＭエチレンジアミン四酢酸
を含む１０mＭトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
の氷冷緩衝液(１０ml)に入れた。この組織を、１２００
回転／分の速度で１３前後運動のピストンを用いる電気
式Potter装置によってホモジナイズした。調製物の容量
をトリス−スクロース緩衝液を用いて２５mlに調節し、
次いで１０７５ｘｇで１５分間遠心した。この上清を保
存した。ペレットはトリス−スクロース緩衝液(１０ml)
に再懸濁した後、上記の条件のもとでもう一度電気式Po
tterにかけてホモジナイズし、次いで遠心した。得られ
た上清を最初の上清に加え、これを４７８００ｘｇで３
０分間遠心した。最後に、このペレットを、１５０mＭ
ＮaＣl、５mＭ エチレンジアミン四酢酸、１.２５μg／
mlバシトラシン、１００μＭ フッ化フェニルメチルス
ルホニルおよび０.２％ ウシ血清アルブミンを含有する
５０mＭトリス-ＨＣl緩衝液(pＨ＝７.４；２５℃)の１
５０容量中に取った(即ち、１５mlの緩衝液中に１００m
gの組織)。この懸濁液は副腎皮質ミクロソームを含有し
ており、以下の試験においてそのまま使用する。
【００４５】懸濁液の一部(１００μl)を、最終容量１m
lのトリス-ＨＣl緩衝液(この組成は上に記載した)中、[
3Ｈ]−アンギオテンシンII[New England Nuclear；６１
Ｃi／mモルの比活性を有する]の存在下でインキュベー
トした。２５℃で３０分間インキュベートした後、予め
ウシ血清アルブミンの１％溶液中に浸漬することによっ
て整えておいた０.４５μm Millipore ＨＡＷＰTM硝酸
セルロースフィルターで濾過することによってミクロソ
ームを回収した。このフィルターを、氷冷のトリス-Ｈ
Ｃl緩衝液(５ml)で３回洗浄した。組織に結合し、フィ
ルター上に保持された放射活性の量をシンチレーション
分光法によって測定した。 [3Ｈ]−アンギオテンシンIIの非特異的な結合は、１μ
Ｍの非放射活性アンギオテンシンIIの存在下でインキュ
ベートすることによって測定した。この非特異的な結合
は、フィルターに結合した放射活性の全体量の５〜１０
％である。特異的な結合は、フィルター上に回収された
全放射活性と非特異的な放射活性の差である。[3Ｈ]−
アンギオテンシンの結合を種々濃度の試験化合物の存在
下で測定し、ＩＣ50、即ち[3Ｈ]−アンギオテンシンII
の特異的な結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度を
グラフから求めた。本発明の化合物のＩＣ50値は５〜１
０nＭであった。
lのトリス-ＨＣl緩衝液(この組成は上に記載した)中、[
3Ｈ]−アンギオテンシンII[New England Nuclear；６１
Ｃi／mモルの比活性を有する]の存在下でインキュベー
トした。２５℃で３０分間インキュベートした後、予め
ウシ血清アルブミンの１％溶液中に浸漬することによっ
て整えておいた０.４５μm Millipore ＨＡＷＰTM硝酸
セルロースフィルターで濾過することによってミクロソ
ームを回収した。このフィルターを、氷冷のトリス-Ｈ
Ｃl緩衝液(５ml)で３回洗浄した。組織に結合し、フィ
ルター上に保持された放射活性の量をシンチレーション
分光法によって測定した。 [3Ｈ]−アンギオテンシンIIの非特異的な結合は、１μ
Ｍの非放射活性アンギオテンシンIIの存在下でインキュ
ベートすることによって測定した。この非特異的な結合
は、フィルターに結合した放射活性の全体量の５〜１０
％である。特異的な結合は、フィルター上に回収された
全放射活性と非特異的な放射活性の差である。[3Ｈ]−
アンギオテンシンの結合を種々濃度の試験化合物の存在
下で測定し、ＩＣ50、即ち[3Ｈ]−アンギオテンシンII
の特異的な結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度を
グラフから求めた。本発明の化合物のＩＣ50値は５〜１
０nＭであった。
【００４６】ラット血圧におけるアンギオテンシンIIに
対する応答の阻害 体重２５０〜２８０gの雄性ラット[Sprague-Dawley, Ch
arles River France]を用いた。これらラットをペント
バルビタールナトリウム(５５mg／kg；i.p.)で麻酔し、
人工呼吸器[HarvardTM呼吸器；１分間あたり７０mlの呼
吸頻度、体重１００gあたり空気容量１ml]のもとで維持
した。右目の眼窩から導入し、脊柱の長さに沿って降ろ
した金属棒によってによって、動物を「スピナライズ(s
pinalise)」した。右側および左側の迷走神経を切り[ビ
バゴトミー(bivagotomy)]、右側の頸動脈は結紮し、左
側の頸動脈には圧力セル[StathamTM Ｐ２３Ｄb型]を用
いて血圧を測定するためにカテーテルを挿入した。種々
の化合物を投与するために大腿静脈にカテーテルを挿入
した。本発明化合物の投与前に０.５μg／kg用量で静脈
内投与されるアンギオテンシンによって誘導される平均
の血圧変動および本発明化合物の静脈内投与の５分後ま
たはそれらの経口投与の３０分後に同一条件のもとで投
与されるアンギオテンシンによって誘導される平均の血
圧変動を測定した。本発明の化合物は０.０１〜１００m
g／kgの範囲の用量で投与した。アンギオテンシンIIに
対する対照の応答の阻害率を用いて、アンギオテンシン
IIに対する本発明化合物のアンタゴニスト能力を評価し
た。
対する応答の阻害 体重２５０〜２８０gの雄性ラット[Sprague-Dawley, Ch
arles River France]を用いた。これらラットをペント
バルビタールナトリウム(５５mg／kg；i.p.)で麻酔し、
人工呼吸器[HarvardTM呼吸器；１分間あたり７０mlの呼
吸頻度、体重１００gあたり空気容量１ml]のもとで維持
した。右目の眼窩から導入し、脊柱の長さに沿って降ろ
した金属棒によってによって、動物を「スピナライズ(s
pinalise)」した。右側および左側の迷走神経を切り[ビ
バゴトミー(bivagotomy)]、右側の頸動脈は結紮し、左
側の頸動脈には圧力セル[StathamTM Ｐ２３Ｄb型]を用
いて血圧を測定するためにカテーテルを挿入した。種々
の化合物を投与するために大腿静脈にカテーテルを挿入
した。本発明化合物の投与前に０.５μg／kg用量で静脈
内投与されるアンギオテンシンによって誘導される平均
の血圧変動および本発明化合物の静脈内投与の５分後ま
たはそれらの経口投与の３０分後に同一条件のもとで投
与されるアンギオテンシンによって誘導される平均の血
圧変動を測定した。本発明の化合物は０.０１〜１００m
g／kgの範囲の用量で投与した。アンギオテンシンIIに
対する対照の応答の阻害率を用いて、アンギオテンシン
IIに対する本発明化合物のアンタゴニスト能力を評価し
た。
【００４７】本発明の化合物またはその適当な塩を、種
々の形態の高血圧異常、心臓、腎臓および肺の不全の治
療に、ならびに緑内障の治療に使用することができる。
さらに、本発明の化合物またはその適当な塩を、心臓血
管活性を有する他の物質、例えば、利尿薬、α−遮断
薬、β−遮断薬、カルシウム・アンタゴニストまたはア
ンギオテンシンＩ変換酵素阻害物質などと組合わせて使
用することもできる。
々の形態の高血圧異常、心臓、腎臓および肺の不全の治
療に、ならびに緑内障の治療に使用することができる。
さらに、本発明の化合物またはその適当な塩を、心臓血
管活性を有する他の物質、例えば、利尿薬、α−遮断
薬、β−遮断薬、カルシウム・アンタゴニストまたはア
ンギオテンシンＩ変換酵素阻害物質などと組合わせて使
用することもできる。
【００４８】本発明の化合物またはその適当な塩を、経
口、非経口、筋肉内または直腸投与による治療に適する
任意の医薬形態、即ち、錠剤、カプセル剤、硬ゼラチン
カプセル剤、滅菌液剤もしくは懸濁剤、座剤などで供す
ることができる。緑内障の治療のためには、本発明の化
合物を錠剤、硬ゼラチンカプセル、注射用液剤または局
所用眼製剤の形態で供することができる。本発明の組成
物は、患者あたり１日に１〜１０００mgの範囲の量を１
回またはそれ以上の投与回数で投与することができる。
口、非経口、筋肉内または直腸投与による治療に適する
任意の医薬形態、即ち、錠剤、カプセル剤、硬ゼラチン
カプセル剤、滅菌液剤もしくは懸濁剤、座剤などで供す
ることができる。緑内障の治療のためには、本発明の化
合物を錠剤、硬ゼラチンカプセル、注射用液剤または局
所用眼製剤の形態で供することができる。本発明の組成
物は、患者あたり１日に１〜１０００mgの範囲の量を１
回またはそれ以上の投与回数で投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−クロード・ミュラー フランス91390モルサン−シュール−オル ジュ、アブニュー・ドゥ・レスペランス４ 番
Claims (11)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 {式中、Ｒ1は１Ｈ−テトラゾール−５−イル基またはＣ
Ｏ2Ｈ基を表し、 Ｒ2は(Ｃ1-7)アルキル基または(Ｃ2-6)アルケニル基を
表し、 Ｒ3およびＲ4は互いに独立して水素原子、ハロゲン原
子、シアノ基、(Ｃ1-7)アルキル基、(Ｃ3-7)シクロアル
キル(Ｃ1-4)アルキル基、アリール基、アリール(Ｃ1-4)
アルキル基、アリール(Ｃ2-6)アルケニル基、(ＣＨ2)m
−ＣＯＲ5基[ここで、ｍは０〜４であり、Ｒ5は水素原
子、ＯＨ基、(Ｃ1-6)アルコキシ基またはＮＲ7Ｒ8基を
表す；ここで、Ｒ7およびＲ8は互いに独立して水素原子
または(Ｃ1-4)アルキル基を表す]、または(ＣＨ2)n−Ｒ
6基[ここで、ｎは１〜４であり、Ｒ6はＯＨ基、(Ｃ1-6)
アルコキシ基、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルコキシ基
または(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルコキシ基を表
す]を表す}で示されるキノリン誘導体ならびにその薬学
的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基
またはＣＯ2Ｈ基を表し、 Ｒ2が(Ｃ1-7)アルキル基を表し、 Ｒ3がハロゲン原子、(Ｃ1-7)アルキル基またはアリール
(Ｃ1-4)アルキル基を表し、そしてＲ4が(ＣＨ2)m−ＣＯ
Ｒ5基[ここで、ｍは０〜４であり、Ｒ5は水素原子、Ｏ
Ｈ基、(Ｃ1-6)アルコキシ基またはＮＲ7Ｒ8基を表す；
ここで、Ｒ7およびＲ8は互いに独立して水素原子または
(Ｃ1-4)アルキル基を表す]、または(ＣＨ2)n−Ｒ6基[こ
こで、ｎは１〜４であり、Ｒ6はＯＨ基または(Ｃ1-6)ア
ルコキシ基を表す]を表す請求項１記載の誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ1が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基
を表し、 Ｒ2がブチル基を表し、 Ｒ3が塩素原子、エチル基またはフェネチル基を表し、
そしてＲ4がＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ
Ｈ3、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5またはＣＨ2ＯＣＨ3基を表す請求項２
記載の誘導体。 - 【請求項４】 ２−ブチル−４−クロロ−１−{[２−
[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]キノリ
ン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒドならびにその薬学的に許容しうる酸付
加塩。 - 【請求項５】 ２−ブチル−４−クロロ−１−{[２−
[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]キノリ
ン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸ならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項６】 ２−ブチル−４−クロロ−１−{[２−
[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]キノリ
ン−６−イル]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−５−メタ
ノールならびにその薬学的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項７】 ６−{[２−ブチル−４−クロロ−５−
(メトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メ
チル}−２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェ
ニル]キノリンならびにその薬学的に許容しうる酸付加
塩。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物の製造方法であっ
て、 ４−メチルベンゼンアミンを、プロピオル酸の存在下
に、式(II)： 【化２】 [式中、Ｘは臭素またはヨウ素原子を表す］で示される
ベンズアルデヒドと反応させ、次いで、得られた化合物
（ＩＩＩ）： 【化３】 をシアン化銅(Ｉ)と反応させ、 次いで、２−(６−メチルキノリン−２−イル)ベンゾニ
トリル(IV)： 【化４】 を有機金属または金属アジドと反応させ、 次いで、得られた化合物に塩酸ガスを通し、 次いで、６−メチル−２−[２−(１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)フェニル]キノリン(Ｖ)： 【化５】 のテトラゾール基を、式：ＣＲ13Ｒ14Ｒ15[式中、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15のそれぞれは互いに独立して(Ｃ
1-2)アルキル基またはアリール基を表す]で示される保
護基で保護し、 そして、式(VI)： 【化６】 で示される化合物のメチル基を、そこに脱離基を導入す
ることによって官能基化し、 次いで、得られた化合物(VII)： 【化７】 を、式(VIII)： 【化８】 [式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１の定義に同じ]で
示されるイミダゾールと反応させ、 最後に、式(IX)： 【化９】 で示される誘導体のテトラゾリル基の脱保護を行なっ
て、式(Ｉa)： 【化１０】 で示される化合物を得るか、または２−(６−メチルキ
ノリン−２−イル)ベンゾニトリル(IV)： 【化１１】 を、式(Ｖ')： 【化１２】 [式中、Ｒは分岐または非分岐の(Ｃ1-4)アルキル基であ
る]で示されるアルコールと酸性溶媒中で反応させ、 式(VI')： 【化１３】 で示されるキノリンの６位のメチル基を、そこに脱離基
を導入することによって官能基化し、 式(VII')： 【化１４】 で示されるキノリンを、式(VIII)： 【化１５】 [式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１の定義に同じ]で
示されるイミダゾールと反応させ、 次いで、式(IX')： 【化１６】 で示されるキノリンのエステル官能基を加水分解して、
式(Ｉb)： 【化１７】 で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項９】 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
を含有することを特徴とする医薬産物。 - 【請求項１０】 適当な賦形剤と共に請求項１〜７のい
ずれかに記載の化合物を含有することを特徴とする医薬
組成物。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物の合成に有用
な、式(Ｘ)： 【化１８】 {式中、Ｗはメチル基または−ＣＨ2Ｒ11基[ここで、Ｒ
11は塩素原子、臭素原子または脱離基ＯＲ12を表す；こ
こで、Ｒ12はトシル基またはメシル基などの基である]
を表し、 Ｚはハロゲン原子、シアノ基、１Ｈ−テトラゾール−５
−イル基、式：ＣＲ13Ｒ14Ｒ15[ここで、Ｒ13、Ｒ14お
よびＲ15は互いに独立して(Ｃ1-2)アルキル基またはア
リール基を表す]で示される保護基で保護された１Ｈ−
テトラゾール−５−イル基、またはＣＯＯＲ基[ここ
で、Ｒは分岐または非分岐の(Ｃ1-4)アルキル基である]
を表す}で示される化合物。
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