JPH06107658A

JPH06107658A - 新規なピラジン誘導体

Info

Publication number: JPH06107658A
Application number: JP28368192A
Authority: JP
Inventors: Takashi Isozaki; 隆史磯崎; Ryuichi Iemura; 隆一家村; Hideshi Takase; 英志高瀬; Nobuyasu Nishimura; 宣泰西村
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1992-09-28
Filing date: 1992-09-28
Publication date: 1994-04-19

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるピラ
ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【効果】上記のピラジン誘導体はアンジオテンシンII
受容体拮抗作用を有し、高血圧症の治療薬として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なピラジン誘導体に
関する。更に詳しくは、一般式（Ｉ）

【０００２】

【化２】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるピラ
ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関す
る。

【０００３】本発明のピラジン誘導体はアンジオテンシ
ンII受容体拮抗作用を有し、高血圧症の治療薬として有
用である。

【０００４】

【従来の技術】高血圧症の治療薬としてアンジオテンシ
ン変換酵素阻害薬が汎用されている。アンジオテンシン
変換酵素阻害薬はレニン−アンジオテンシン系（以下、
Ｒ−Ａ系と略記する。）に作用して優れた降圧作用を示
すものの、キニン系にも影響を与えるために空咳などの
副作用が発現することが知られている。

【０００５】アンジオテンシンII受容体に対して拮抗作
用を有する薬物は、Ｒ−Ａ系に選択的で、キニン系に影
響を与えないので副作用が少ないことが期待されるた
め、該受容体拮抗作用を有する化合物の探索が近年、盛
んに行われており、種々の化合物が見出されてきてい
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アン
ジオテンシンII受容体拮抗作用を有する新規な化合物を
提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討し
た結果、前記一般式（Ｉ）で示される新規なピラジン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩が上記目的を満
足させることを見出し本発明を完成させた。

【０００８】一般式（Ｉ）において、Ｒは低級アルキル
基を表し、具体例としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基などを挙げることができる。

【０００９】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物
は、例えば次の方法により製造することができる。

【００１０】即ち、化合物（II）

【００１１】

【化３】（Ｒは前記と同じ意味を表す。）に、アジ化ナトリウム
と塩化トリ−ｎ−ブチルスズとをキシレンなどの不活性
溶媒中、溶媒の沸点温度で２０〜１００時間反応させ、
次いで、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などのアルカ
リ条件下に処理することで、本発明の化合物（Ｉ）を製
造することができる。

【００１２】上記反応において、アジ化ナトリウムは化
合物（II）に対して１〜２当量使用され、塩化トリーｎ
ーブチルスズは化合物（II）に対して１〜２．２当量使
用される。

【００１３】また、本発明の化合物（Ｉ）は、常法によ
り、薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属の塩などに導くことができる。

【００１４】上記製造法において用いられる化合物（I
I) は新規化合物であり、化合物(III)

【００１５】

【化４】（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）と化合物（IV）

【００１６】

【化５】とを、Ｎ，Ｎージメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中、塩基の存在下、０〜５０℃で１０分〜３時間反応さ
せて製造することができる。

【００１７】上記反応において、化合物（IV）は化合物
(III) に対して１当量使用される。

【００１８】上記反応における塩基としては水素化ナト
リウム、水素化カリウムなどが用いられ、化合物(III)
に対して１〜１．５当量使用するのが好ましい。

【００１９】上記反応において用いられる化合物(III)
はJ.Am.Chem.Soc ,71,78(1949)、J.Am.Chem.Soc ,74,15
80(1952)等に記載された方法に準じて得られる（後記製
造例１参照）。また、化合物（IV）は後記製造例２のよ
うにして得られる。

【００２０】

【発明の作用効果】本発明の化合物はアンジオテンシン
II受容体拮抗作用を有し、高血圧症の治療に有用であ
る。

【００２１】以下、本発明の化合物の作用効果を試験例
を挙げて説明する。

【００２２】試験例１（１）供試化合物実施例１、２の各化合物（本発明の化合物）（２）試験方法雄性家兎（体重２．５〜３．０ｋｇ）より胸部大動脈を
摘出し、周囲の脂肪組織および結合組織を剥離後、長さ
約３ｍｍのリング状切片を作製し、該切片（標本）を栄
養液を満たした液槽（液量：１０ｍｌ、液温：３７゜C、
９５％酸素＋５％二酸化炭素ガス通気）中に２．０ｇの
静止張力をかけて懸垂した。

【００２３】該標本が静止張力レベルに安定したところ
でアンジオテンシンIIを添加し（７×１０^-9Ｍ）、その
収縮によって発生する張力（以下、発生張力という。）
を測定した［コントロール（Ｃ）］。次に、標本を栄養
液で数度洗浄して再び、静止張力レベルに安定させた
後、供試化合物を添加し（１０^-6Ｍ）、その６０分後に
アンジオテンシンIIを添加し（７×１０^-9Ｍ）、発生張
力を測定した［供試化合物存在下での発生張力
（Ｓ）］。

【００２４】供試化合物によるアンジオテンシンII受容
体拮抗作用は、下式により算出される収縮抑制率（％）
を指標にして求めた。

【００２５】

【数１】収縮抑制率（％）＝［１−（Ｓ／Ｃ）］×１００（３）試験結果結果を第１表に示した。

【００２６】

【表１】

【００２７】

【実施例】以下に、製造例および実施例を挙げて、本発
明を更に具体的に説明する。

【００２８】製造例１２−ブチル−３−クロロピラジン［式（III)において、
Ｒ＝ブチルの化合物］：（１）３−ブチルピラジノール：DL−ノルロイシンア
ミド１塩酸塩[ J.Chem.Soc.,2419(1951)参照] １１．
５ｇをメタノール１４０ｍｌ、水１４ｍｌに溶解し、液
温を−３０〜−４０゜Cに保ちながら４０％グリオキサー
ル水溶液１２．０ｇ、つづいて１２．５Ｎ水酸化ナトリ
ウム１３．４ｍｌを滴下し、冷却下で１．５時間、更に
室温で１９時間かき混ぜた。反応溶液を塩酸で中和し、
炭酸水素ナトリウム１０ｇを加えた後、溶媒を減圧下に
留去した。ここにメタノール１００ｍｌを加え不溶物を
ろ別した後、溶媒を留去した。得られた固体をｎ−ヘキ
サンから再結晶して３−ブチルピラジノール９．１ｇを
無色針状晶として得た。

【００２９】mp 72-73 ゜C NMR(CDCl₃,δppm):0.97(3H,t),1.38-1.50(2H,m),1.67-
1.77(2H,m),2.83(2H,t),7.16(1H,d),7.42(1H,d). 元素分析値（C₈H₁₂N₂Oとして）: 計算値(%) C,63.13;H,7.95;N,18.41 実測値(%) C,63.01;H,7.93;N,18.50

【００３０】（２）２−ブチル−３−クロロピラジン：
３−ブチルピラジノール４．０ｇにオキシ塩化リン１２
ｍｌを加え、０．５時間加熱還流した後、反応液を室温
まで冷却し、氷１２０ｇ中に徐々に注ぎ込んだ。これを
アンモニア水で中和し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９
としてエ−テルで抽出し、水洗後溶媒を留去して、２−
ブチル−３−クロロピラジン２．６ｇを液体として得
た。

【００３１】NMR(CDCl₃,δppm)：0.97(3H,t),1.38-1.50
(2H,m),1.72-1.80(2H,m),2.97(2H,t),8.21(1H,d),8.42
(1H,d).

【００３２】製造例２４’−ヒドロキシメチルビフェニル−２−カルボニトリ
ル［式（IV）の化合物］：４’−ブロモメチルビフェニ
ル−２−カルボニトリル（特開昭６３−２３８６８参
照）２０．０ｇをアセトン２００ｍｌと水２００ｍｌと
の混合溶媒中に懸濁し、炭酸ナトリウム３０．１ｇを加
え、１７時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を
減圧下に濃縮して得られた固体をろ取し、メチルシクロ
ヘキサンから再結晶して４’−ヒドロキシメチルビフェ
ニル−２−カルボニトリル８．９ｇを得た。

【００３３】mp 119-121゜C NMR(CDCl₃,δppm):1.77(1H,s),4.78(2H,s),7.45(1H,d
t),7.49-7.58(5H,m),7.65(1H,dt),7.75-7.79(1H,m). IR(KBr):2220cm^-1(CN) 元素分析値（C₁₄H₁₁NOとして）: 計算値(%) C,80.36;H,5.30;N,6.69 実測値(%) C,80.24;H,5.29;N,6.72

【００３４】製造例３２−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］ピラジン［式（II）において、Ｒ＝ブチ
ルの化合物］：２−ブチル−３−クロロピラジン（製造
例１参照）０．８２ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２０ｍｌに溶解し、４’−ヒドロキシメチルビフェニル
−２−カルボニトリル（製造例２参照）１．００ｇを加
えた。反応液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、油
性）０．２３ｇを加え、氷冷下で２０分間、更に室温で
１時間かき混ぜた。これに水１００ｍｌを加え、ジエチ
ルエーテルで抽出し、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た固体を中圧液体クロマトグラフ（充填剤：シリカゲ
ル、展開溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／９）
に付し、ついでメチルシクロヘキサンから再結晶して２
−ブチル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］ピラジン１．１ｇを得た。

【００３５】mp 68-69゜C NMR(CDCl₃,δppm):0.95(3H,t),1.36-1.49(2H,m),1.70-
1.80(2H,m),2.89(2H,t),5.48(2H,s),7.43-7.48(1H,m),
7.52-7.55(1H,m),7.59(4H,s),7.61-7.69(1H,m),7.77-7.
80(1H,m),7.95(1H,d),8.07(1H,d). IR(KBr):2220cm^-1(CN) 元素分析値（C₂₂H₂₁N₃O として）: 計算値(%) C,76.94;H,6.16;N,12.24 実測値(%) C,77.18;H,6.22;N,12.26

【００３６】実施例１２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピラジン
［式（Ｉ）において、Ｒ＝ブチルの化合物］：２−ブチ
ル−３−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メト
キシ］ピラジン（製造例３参照）１．００ｇをキシレン
１０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム０．４２ｇと塩化
トリ−ｎ−ブチルスズ１．８３ｍｌとを加え、２２時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン
５０ｍｌを加えてタール状物質を沈澱させ、上澄み液を
デカンテーションで除去した後、ｎ−ヘキサンで洗浄し
た。これをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、２Ｎ
水酸化ナトリウム５０ｍｌを加え、室温で1 時間かき混
ぜた後、反応液をジエチルエーテルで洗浄した。反応液
を濃塩酸でｐＨ４とし、ジエチルエ−テルで抽出し、溶
媒を減圧下に留去した。得られた固体をアセトニトリル
から再結晶し、２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキ
シ］ピラジン０．１８ｇを無色結晶性固体として得た。

【００３７】mp 130-132゜C NMR(CDCl₃,δppm):0.92(3H,t),1.32-1.44(2H,m),1.64-
1.74(2H,m),2.82(2H,t),5.43(2H,s),7.21(2H,d),7.43-
7.46(3H,m),7.54-7.65(2H,m),7.91(1H,d),7.95(1H,d),
8.14-8.17(1H,m). 元素分析値（C₂₂H₂₂N₆O として）: 計算値(%) C,68.38;H,5.74;N,21.75 実測値(%) C,68.32;H,5.74;N,21.69 以下、実施例１と同様にして、実施例２の化合物を得
た。

【００３８】実施例２２−エチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピラジン
［式（Ｉ）において、Ｒ＝エチルの化合物］： mp 164-167 ゜C NMR(CDCl₃,δppm):1.28(3H,t),2.86(2H,q),5.44(2H,s),
7.22(2H,d),7.43-7.48(3H,m),7.54-7.65(2H,m),7.93(1
H,d),7.99(1H,d),8.16-8.19(1H,m). 元素分析値（C₂₀H₁₈N₆O として）: 計算値(%) C,67.03;H,5.06;N,23.45 実測値(%) C,67.01;H,5.05;N,23.21

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者西村宣泰大阪府大阪市都島区友渕町１丁目６番８− 505号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるピラ
ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。