JPH0641122A

JPH0641122A - 新規なキノキサリン誘導体

Info

Publication number: JPH0641122A
Application number: JP21648892A
Authority: JP
Inventors: Takashi Isozaki; 隆史磯崎; Ryuichi Iemura; 隆一家村; Hideshi Takase; 英志高瀬; Nobuyasu Nishimura; 宣泰西村
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1992-07-21
Filing date: 1992-07-21
Publication date: 1994-02-15

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるキノ
キサリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。【効果】上記のキノキサリン誘導体はアンジオテンシ
ンII受容体拮抗作用を有し、高血圧症の治療薬として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なキノキサリン誘導
体に関する。更に詳しくは、一般式（Ｉ）

【０００２】

【化２】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるキノ
キサリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関
する。

【０００３】本発明のキノキサリン誘導体はアンジオテ
ンシンII受容体拮抗作用を有し、高血圧症の治療薬とし
て有用である。

【０００４】

【従来の技術】高血圧症の治療薬としてアンジオテンシ
ン変換酵素阻害薬が汎用されている。アンジオテンシン
変換酵素阻害薬はレニン−アンジオテンシン系（以下、
Ｒ−Ａ系と略記する。）に作用して優れた降圧作用を示
すものの、キニン系にも影響を与えるために空咳などの
副作用が発現することが知られている。

【０００５】アンジオテンシンII受容体に対して拮抗作
用を有する薬物は、Ｒ−Ａ系に選択的で、キニン系に影
響を与えないので副作用が少ないことが期待されるた
め、該受容体拮抗作用を有する化合物の探索が近年、盛
んに行われており、種々の化合物が見出されてきてい
る。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アン
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有する新規な化合物
を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討し
た結果、前記一般式（Ｉ）で示される新規なキノキサリ
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が上記目的
を満足させることを見出し本発明を完成させた。

【０００８】一般式（Ｉ）において、Ｒは低級アルキル
基を表し、具体例としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基などを挙げることができる。

【０００９】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物
は、例えば次の方法により製造することができる。

【００１０】即ち、化合物（II）

【００１１】

【化３】（Ｒは前記と同じ意味を表す。）に、アジ化ナトリウム
と塩化トリ−ｎ−ブチルスズとをキシレンなどの不活性
溶媒中、溶媒の沸点温度で４０〜１００時間反応させ、
次いで、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などのアルカ
リ条件下に処理することで、本発明の化合物（Ｉ）を製
造することができる。

【００１２】上記反応において、アジ化ナトリウムは化
合物（II）に対して１〜２当量使用され、塩化トリーｎ
ーブチルスズは化合物（II）に対して１〜２．２当量使
用される。

【００１３】また、本発明の化合物（Ｉ）は、常法によ
り、薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属の塩などに導くことができる。

【００１４】上記製造法において用いられる化合物（I
I) は新規化合物であり、一般式(III)

【００１５】

【化４】（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で示されるキノ
キサリン誘導体と、後記製造例１のようにして得られる
化合物（IV）

【００１６】

【化５】とを、Ｎ，Ｎージメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中、塩基の存在下、０〜５０℃で１０分〜３時間反応さ
せて製造することができる。

【００１７】上記反応において、化合物（IV）は化合物
(III) に対して１当量使用される。上記反応における塩
基としては水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが用
いられ、化合物(III) に対して１〜１．５当量使用する
のが好ましい。

【００１８】

【発明の作用効果】本発明の化合物はアンジオテンシン
II受容体拮抗作用を有し、高血圧症の治療に有用であ
る。

【００１９】以下、本発明の化合物の作用効果を試験例
を挙げて説明する。

【００２０】試験例１（１）供試化合物実施例１、２、３、４の各化合物（本発明の化合物）（２）試験方法雄性家兎（体重 2.5〜3.0 kg）より胸部大動脈を摘出
し、周囲の脂肪組織および結合組織を剥離後、長さ約３
mmのリング状切片を作製し、該切片（標本）を栄養液を
満たした液槽（液量：10ml、液温:37゜C 、95％酸素 + 5
％二酸化炭素ガス通気）中に 2.0g の静止張力をかけて
懸垂した。

【００２１】該標本が静止張力レベルに安定したところ
でアンジオテンシンIIを添加し(7×10^-9M)、その収縮に
よって発生する張力（以下、発生張力という。）を測定
した［コントロール（Ｃ）］。次に、標本を栄養液で数
度洗浄して再び、静止張力レベルに安定させた後、供試
化合物を添加し（10^-6M)、その60分後にアンジオテン
シンIIを添加し(7×10^-9M )、発生張力を測定した［供
試化合物存在下での発生張力（Ｓ）］。

【００２２】供試化合物によるアンジオテンシンII受容
体拮抗作用は、下式により算出される収縮抑制率（％）
を指標にして求めた。

【００２３】

【数１】収縮抑制率（％）＝［１−（Ｓ／Ｃ）］×１００（３）試験結果結果を第１表に示した。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【実施例】以下に、製造例および実施例を挙げて、本発
明を更に具体的に説明する。

【００２６】製造例１４’−ヒドロキシメチルビフェニル−２−カルボニトリ
ル［式（IV）の化合物］：４’−ブロモメチルビフェニ
ル−２−カルボニトリル（特開昭６３−２３８６８参
照）20.0g をアセトン 200mlと水 200mlとの混合溶媒中
に懸濁し、炭酸ナトリウム 30.1gを加え、17時間加熱還
流した。室温まで冷却後、反応液を減圧下に濃縮して得
られた固体をろ取し、メチルシクロヘキサンから再結晶
して標記化合物8.9gを得た。

【００２７】mp 119-121゜C NMR(CDCl₃,δppm):1.77(1H,s),4.78(2H,s),7.45(1H,d
t),7.49-7.58(5H,m),7.65(1H,dt),7.75-7.79(1H,m). IR(KBr):2220cm^-1(CN) 元素分析値（C₁₄H₁₁NOとして）: 計算値(%) C,80.36;H,5.30;N,6.69 実測値(%) C,80.24;H,5.29;N,6.72

【００２８】製造例２２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキ
シ］−３−エチルキノキサリン［式（II）において、Ｒ
＝エチルの化合物］：２−クロロ−３−エチルキノキサ
リン［J.Am.Chem.Soc.,73,3246(1951)参照］6.4gをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド100ml に溶解し、４’−ヒド
ロキシメチルビフェニル−２−カルボニトリル（製造例
１参照）7.0gを加えた。反応液に氷冷下、水素化ナトリ
ウム（60% 、油性）1.6gを加え、氷冷下で 20 分間、更
に室温で30分間かき混ぜた。これに水 500mlを加え、ジ
エチルエーテルで抽出し、溶媒を減圧下に留去した。得
られた固体をアセトニトリルから再結晶して標記化合物
8.1gを得た。

【００２９】mp 107-109゜C NMR(CDCl₃,δppm):1.41(3H,t),3.08(2H,q),5.64(2H,s),
7.46(1H,dt),7.52-7.69(8H,m),7.79(1H,dd),7.85(1H,d
d)7.99(1H,dd). IR(KBr):2220cm^-1(CN) 元素分析値（C₂₄H₁₉N₃O として）: 計算値(%) C,78.88;H,5.24;N,11.50 実測値(%) C,78.77;H,5.42;N,11.38

【００３０】実施例１２−エチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ］キノキサリ
ン［式（Ｉ）において、Ｒ＝エチルの化合物］：２−
［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メトキシ］−
３−エチルキノキサリン（製造例２参照）7.0gをキシレ
ン70mlに溶解し、アジ化ナトリウム 1.4gと塩化トリ−
ｎ−ブチルスズ 6.0mlとを加え、24時間加熱還流した。
更にアジ化ナトリウム1.4gと塩化トリ−ｎ−ブチルスズ
6.0mlとを加え、45時間加熱還流した。反応液を室温ま
で冷却し、ｎ−ヘキサン 700mlを加えてタール状物質を
沈澱させ、上澄み液をデカンテーションで除去した後、
ｎ−ヘキサンで洗浄した。これに２Ｎ水酸化ナトリウム
200mlを加え、室温で12時間かき混ぜた後、反応液をジ
エチルエーテルで洗浄した。反応液を濃塩酸でpH 3と
し、析出した固体をろ取した。この固体をメタノールか
ら再結晶し、標記化合物2.5gを淡褐色柱状晶として得
た。

【００３１】mp 166-168゜C NMR(CDCl₃,δppm):1.37(3H,t),3.00(2H,q),5.59(2H,s),
7.15(2H,d),7.37-7.40(1H,m),7.46-7.64(6H,m),7.84(2
H,d),8.17-8.20(1H,m). 元素分析値（C₂₄H₂₀N₆O として）: 計算値(%) C,70.57;H,4.94;N,20.57 実測値(%) C,70.39;H,5.06;N,20.45 以下、実施例１と同様にして、実施例２〜４の化合物を
得た。

【００３２】実施例２２−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ］キノキサリ
ン［式（Ｉ）において、Ｒ＝メチルの化合物］： mp 197-199゜C NMR(CDCl₃,δppm):2.64(3H,s),5.56(2H,s),7.07(2H,d),
7.25-7.37(1H,m),7.43-7.48(3H,m),7.58-7.66(3H,m),7.
72(1H,dd),7.86(1H,dd),8.18-8.21(1H,m). 元素分析値（C₂₃H₁₈N₆O として）: 計算値(%) C,70.04;H,4.60;N,21.31 実測値(%) C,70.04;H,4.68;N,21.39

【００３３】実施例３２−プロピル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ］キノキサ
リン［式（Ｉ）において、Ｒ＝プロピルの化合物］： mp 162-166゜C NMR(CDCl₃,δppm):1.01(3H,t),1.78-1.86(2H,m),2.91(2
H,t),5.55(2H,s),7.08(2H,d),7.35-7.48(4H,m),7.55-7.
63(3H,m),7.76(1H,dd),7.83(1H,dd),8.10-8.13(1H,m). 元素分析値（C₂₅H₂₂N₆O として）: 計算値(%) C,71.07;H,5.25;N,19.89 実測値(%) C,71.15;H,5.28;N,19.90

【００３４】実施例４２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メトキシ］キノキサリ
ン［式（Ｉ）において、Ｒ＝ブチルの化合物］： mp 154-155゜C NMR(CDCl₃,δppm):0.92(3H,t),1.35-1.48(2H,m),1.68-
1.78(2H,m),2.88(2H,t),5.52(2H,s),7.01(2H,d),7.34-
7.44(4H,m),7.54-7.61(3H,m),7.69(1H,dd),7.82(1H,d
d),8.03-8.06(1H,m). 元素分析値（C₂₆H₂₄N₆O として）: 計算値(%) C_,71.54;H,5.54;N,19.25 実測値(%) C,71.71;H,5.56;N,19.17

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 257:00） 7433−4Ｃ (72)発明者西村宣泰大阪府大阪市都島区友渕町１丁目６番８− 505号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるキノ
キサリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。