RU2026285C1 - Способ получения бифенилкарбонитрилов - Google Patents

Способ получения бифенилкарбонитрилов Download PDF

Info

Publication number
RU2026285C1
RU2026285C1 SU915001352A SU5001352A RU2026285C1 RU 2026285 C1 RU2026285 C1 RU 2026285C1 SU 915001352 A SU915001352 A SU 915001352A SU 5001352 A SU5001352 A SU 5001352A RU 2026285 C1 RU2026285 C1 RU 2026285C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
mixture
test
novel
solvent
Prior art date
Application number
SU915001352A
Other languages
English (en)
Inventor
Энтони Робертс Дэвид
Томас Расселл Симон
Дэвид Питтем Джон
Original Assignee
Империал Кемикал Индастриз ПЛС
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10680408&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2026285(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Империал Кемикал Индастриз ПЛС filed Critical Империал Кемикал Индастриз ПЛС
Application granted granted Critical
Publication of RU2026285C1 publication Critical patent/RU2026285C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Turning (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, так как продукт обладает фармакологической активностью. Сущность: усовершенствованный способ получения бифенилкарбонитрила общей формулы I, где L1, L2 водород, C1-C4 алкил, C1-C4 - алкокси, трифторметил, циано, нитро. Реагенты 1: соединение общей формулы II, где X1 - бром, йод или трифторметансульфонилоксигруппа; L2 имеет указанные значения. Реагент 2: соединение общей формулы III, в которой L1 - имеет указанное значение Q1 и Q2 гидроксигруппа или Q1 и Q2 вместе с атомом бора образуют бороксиновое кольцо, или их смесь, в присутствии основания и палладиевого /О/ или 3 /II/ катализатора в среде растворителя.

Description

Изобретение относится к новому способу получения бифенилкарбонитрилов, которые пригодны, например, для использования в качестве промежуточных продуктов при получении как новых, так и известных производных хинолина и имидазола, ингибирующих действия ангиобензина П (АП), и которые могут быть использованы при лечении таких заболеваний, как гипертония или хроническая сердечная недостаточность.
Известен способ получения бифенилкарбонитрилов, например 4-метилбифенил-2-карбонитрила, которые используются для получения замещенных производных имидазола, используемых в качестве ингибитора ангиобензина АП. Указанные карбонитрилы получают в результате многостадийного синтеза, который требует использования 4-метилбифенил-2-кар- боновой кислоты с последующим превращением карбоксильной группы [1].
Исходную кислоту 4-метилбифенил-2-карбоновую кислоту получают по реакции сочетания Ульмана при высокой температуре с получением соответствующего эфира, который гидролизуют, или гидролизом 1-(4-метилбифенил-2-ил)-4,4-диметилоксазоли-на. Последний получают путем многостадийного синтеза (1).
Наиболее близким к предложенному способу является способ получения 4-метил-6-цианобифенил-2-карбонитрила, заключающийся в том, что галоидбензонитрил подвергают взаимодействию с 4-метилфенилцинком с получением целевого продукта (2).
Недостатком этого способа является многостадийность синтеза и необходимость использования соответствующего магнийгалогенида для получения цинкового соединения.
Предложенный способ получения бифенилкарбонитрила формулы 1 является более простым и удобным по сравнению с прототипом.
Способ получения бифенилкарбонитрила формулы 1:
Figure 00000002
где L1 и L2 независимо друг от друга могут быть выбраны из группы водород, С1-С4-алкил, С1-С4 алкокси, трифторметил, циано, нитро, отличительная особенность которого состоит в том, что соединение бора формулы II
Figure 00000003
где L1 имеет указанное значение Q1 и Q2 - гидроксигруппа, или Q1 и Q2вместе с атомом бора образуют бороксиновое кольцо, или их смесь, подвергают взаимодействию с галоидбензолом общей формулы III
Figure 00000004
где Х1 - бром, йод или трифторметансульфонилоксигруппа,
L2 имеет указанные значения, в присутствии основания и палладиевого (О) и (П) катализатора в среде растворителя.
Соединения формулы II являются известными и могут быть получены например взаимодействием тиоалкилбороната Р(OR3), где R - С1-С6 алкил, с реактивом Гриньяра, или соединением фениллития, полученным с помощью
Figure 00000005
известного способа из соединения формулы IV где L1 имеет указанное значение; E - галоген такой, как хлор, бром, йод,
Реакцию проводят обычно в растворителе, таком как тетрагидрофуран или эфир, или их смеси при температуре (-78)-(25)оС.
Последующий кислотный гидролиз в обычных условиях приводит к образованию соединения формулы II, где Q1 и Q2 гидроксигруппа, из которых дегидратацией получают соединения формулы II, где Q1 и Q2 - образуют бороксиновое кольцо.
Кроме того, реактив Гриньяра или соединения лития могут взаимодействовать с бораном формулы B(Q1)(Q2)Hal, где Q1 и Q2представляет алкил, или возможно замещенный фенил; Hal - галоген, такой как хлор, бром, йод.
В предложенном способе подходящим основанием является алкоксид или гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, а также триалкиламин. В качестве растворителя могут быть использованы углеводороды, низший алифатический спирт, циклический эфир, такой как тетрагидрофуран или слив указанных соединений, температура реакции колеблется в диапазоне 50-150оС, предпочтительной температурой является температура кипения растворителя.
Биологическая активность полученных соединений, в частности антагонизм по отношению к одному или более действиям АII, а в частности антагонизм по отношению к взаимодействию АII с рецепторами, проводящими его влияние на ткань-мишень, может быть обнаружен путем использования одной или нескольких рутинных лабораторных процедур.
За исключением 4-метилбифенил-2-карбонитрила и 4-метил-6-цианобифенил-2-карбонитрила формулы I представляют собой новые соединения.
П р и м е р 1. 1,2 г (0,012 ммоля) 4-метилфенилборной кислоты добавили к раствору, содержащему 1,82 г (0,01 моля) 2-бромбензонитрила, 0,35 г (3 мол. % ) /тетракис/трифенилфосфин/палладия (0) и 10 мл 2М водного раствора карбоната натрия в 20 мл толуола, и смесь нагревают в течение 6 ч при 80оС. Смеси дали охладиться и добавили пероксид водорода (0,5 мл 30 мас.% в воде). Смесь перемешивали в течение 20 мин, после чего проэкстрагировали эфиром и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упарили, а полученный маслянистый остаток очистили, пропустив через колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя 15%-ный раствор этилацетата в гексана, в результате получили 4-метилбифенил- 2-карбонитрил - в виде твердого продукта (1,65 г), т.пл. 44-46оС.
Параметры ЯМР : (ДМСО - d6)s, 2,40 (s, 3H), 7,30 (d, 2H)m, 7,35-7,55 (m, 4H), 7,60-7,65 (m, 1Н), 7,75 (d, 1Н).
П р и м е р 2. При 5оС перемешиваемой смеси, содержащей 30 г 4-метилфенилборной кислоты, 36,4 г 2-бромбензонитрила, 0,4 г хлорида палладия (II) 200 мл метанола и 200 мл толуола, добавили 200 мл 2М раствора карбоната натрия. Температура поднялась примерно до 20оС и выпал осадок. После этого смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси дали охладиться и добавили 100 мл воды вслед за этим - 5 г диатомовой земли. Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем отфильтровали через диатомовую землю. Отделили органический слой фильтра и промыли водным 2М раствором карбоната натрия, а затем водой. Органический слой затем отфильтровали из петролейного эфира (температура кипения 110-120оС) и получили в результате с 80% выходом 4-метилбифенил-2-карбонитрил, идентичный продукту полученному в примере 1.
П р и м е р 3. К 7,5 М раствору хлористого водорода в 10 мл диоксана и 1 мл воды добавили 1,0 г 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1- [2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил(бифенил-4-ил)метил] имидазола и смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре. Летучий продукт отогнали при упаривании к остатку добавили избыток водного раствора карбоната натрия, и смесь промыли эфиром (2 х 10 мл). Водный слой подкислили до рН 3, добавляя 2М раствор хлористоводородной кислоты, и проэкстрагировали дихлорметаном. Экстракты высушили над безводным сульфатом магния и растворитель отогнали при упаривании. Оставшуюся пену белого цвета растерли с эфиром, полученный твердый продукт отфильтровали и получили в результате 0,37 г 2-бутил-2-хлоро-5-гидроксиметил-1-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил- 4-ил(метил) имидазола, т.пл. 179-180оС.
Параметры ЯМР (COCl3): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,80-7,90 (m, 2H).
Исходный материал (А) был получен следующим образом.
Раствор, содержащий 0,67 г 4-метилбифенил-2-карбонитрила и 9,3 г азида трибутилолова в 20 мл толуола, нагревали с обратным холодильником в течение 46 ч. Охлажденную реакционную смесь подкислили, насыщением ее газообразным хлористым водородом и затем охладили на ледяной бане. Суспендированный твердый продукт отфильтровали и растерли с толуолом, получили в результате с 90% выходом 5-(2-(4-метилбифенилил-2Н-тетразол) (В), т.пл. 149-150оС.
Параметры ЯМР спектра: (СOCl3) ДМСО - d6) 2,25 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H).
К перемешиваемому раствору соединения (В) в 150 мл дихлорметана при комнатной температуре добавили 18,73 г трифенилметилхлорида. Затем добавили 10,2 мл триэтиламина и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционной смеси дали охладиться, промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния.
Растворитель отогнали при упаривании и получили в результате 26,7 г 5-(2-(4-метилбифенилил-2-трифенилметил-2Н-тетразол) (С), т.пл. 16-168оС.
Параметры ЯМР спектра (СDCl3) 2,25 (s, 3H)- 6,90-7,00 (m, 10H), 7,20-7,45 (m, 12H), 7,85-7,90 (m, 1H).
Смесь, содержащую 0,54 г соединения (С), 0,20 г N-бромосукцинимида и 18 молей азо(бисизобутиронитрила) в 10 мл четыреххлористого углерода, нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Нерастворимый продукт отфильтровали и фильтрат сконцентрировали. Остаток растворили в этилацетате, промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удалили при выпаривании, и остаток растерли с эфиром, в результате получили в виде твердого белого продукта с 92% выходом 4-(2-(4-бромометилбифенилил)-2-трифенилметил-2Н, тетразол (D), т.пл. 136-138оС.
Параметры ЯМР: 4,4 (s, 2H), 6,85-7,10 (m, 10H), (m, 10H), 7,20-7,45 (m, 12H), 7,95-8,00 (m, 1H).
К перемешиваемому раствору 1,87 г 2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметилимидазола в диметилформамиде (25 мл) добавили соединение D, оставили перемешиваться при комнатной температуре на 72 ч. Растворитель удалили при выпаривании, а остаток растворили в этилацетате и промыли водой. Органический слой высушили над безводным сульфатом магния, растворитель удалили при выпаривании, полученный остаток очистили, используя хроматографию на силикагале с элюированием смесью этилацетата (гексан 1:1) объемное отношение. В результате получили в виде твердого продукта 1,8 г 2-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметил-1-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5- ил)бифенил-4-ил(метил)имидазола (А), т.пл. 89-93оС.
Параметры ЯМР спектра СDCl3: 0,85 (t, 3H), 1.25 (синстет, 2Н), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,90-7,00 (m, 6H), 7,10 (d, 2H), 7,20-7,50 (m, 12H), 7,90-7,95 (m, 1H).
П р и м е р 4. Смесь, содержащую, 890 мг 2-метил-4-[(2-(2-три-фенилметил-2H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил(метокси)] хинол ина (А) и раствор 7,5 М хлористого водорода в диоксане (10 мл) и воде (1 мл), оставили на 72 ч. Летучий продукт удалили при выпаривании, а остаток растерли с эфиром (2 х 50 мл). Эфир декантировали и твердый остаток перекристаллизовали из изопропанола, в результате получили 370 мг гидрохлорида 2-метил-4-[(2-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил(метокси)] хинолина, в виде твердого продукта белого цвета, с т.пл. 188-190оС.
Параметры ЯМР спектра (ДМСО - d6): 2,92 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,56-7,87 (m, 8H), 8,07 (dt, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H).
Масс-спектр [ve FAB, ДМСО].
[NBA] 392 (М-Н)- 158. Данные микроанализа:
Найдено, %: C 66,0; H 4,6; N 15,5.
С 24Н19N5O.HCl.0,5.H2O
Вычислено, %: C 76,7; H 4,7; N 16,0.
Исходный продукт (А) был получен следующим образом.
90 мг 60%-ной дисперсии в минеральном масле (гидрид натрия добавили к перемешиваемому раствору 2-метил-4-хи- нолина, полученному в соответствии с методикой, приведенной в Org. Syn. 1955. Coll. vol III, с.374, и с.593) 340 мг в 10 мл диметилформамида. Смесь перемешивали до полного выделения Н2, после чего добавили раствор 1,2 г 5-(2-(4-бромметилбифенилил/2-трифенилметил-2Н-тетразола в 5 мл ДМФА.
Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель удаляют при выпаривании, а остаток разделяют на части между 20 мл воды и двумя порциями по 10 мл дихлорметана. Органический слой промыли насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл) и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удалили при выпаривании и полученное масло очистили методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюирующего растворителя смесь метанол/дихлорметан объемное соотношение 1:99, получили в результате 890 мг 2-метил-4-[(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-илметокси)] -хинолина (А) в виде твердого продукта белого цвета, с т.пл. 168-170оС (разложение).
Параметры ЯМР спектра: 2,7 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (dd, 6H), 7,15-7,55 (сложный m, 17H), 7,65 (dt, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,15 (dd, 1H).
П р и м е р 5. Используя процедуру, аналогичную описанной в примере 4, но в качестве исходного продукта - 2-этил-4-[2-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)бифе-нил-4-ил (метокси)]хинолин получили с 70% выходом гидрохлорид 2-этил-4- (2-1Н)тетразол -5-ил)бифенил-4-ил(метокси)хинолина, с т.пл. 178-181оС (разл.).
Параметр ЯМР спектра (ДМСО - d6): 1,48 (t, 3Н), 3,22 (q, 2H),m 5,68 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,5-7,8 (m, 7H), 7,83 (t, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,32 (t, 2H).
Исходный материал А был получен согласно процедуре, описанной в примере 4, но с использованием 2-этил-4-хинолина, который был сам получен с использованием методики получения 2-метил-4-хинолина, с использованием в качестве исходных реагентов аналина и этилпропионилацетата.
П р и м е р 6. 4-Метил-3-нитро-фенилборную кислоту (полученную согласно описанию JA. C.S, 1932, 54, 4415 в количестве 3 г добавили к раствору, содержащему 2,78 г 2-бромбензнитрила и 0,525 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в смеси 15 мл водного 2М раствора карбоната натрия и 38 мл толуола. Смесь нагревали при 100оС в течение 16 ч, затем оставили охлаждаться. Смесь проэкстрагировали этилацетатом и экстракты промыли насыщенным раствором хлорида натрия и высушили. Растворитель удалили при упаривании, полученный твердый продукт светло-коричневого цвета перекристаллизовали из этилацетата, получив в результате 4-метил-3-нитробифенил-2-карбонитрил 33,13 г, в виде твердого продукта с т.пл. 155-156оС.
ЯМР (CDCl3): 2,88 (s, 3H), 7,44-7,86 (сложный m, 6H), 8,14 (d, 1H).
Найдено, %: C 70,3; H 4,0; N 11,38.
C14H10N2O2.
Вычислено, %: C 70,6; Н 4,2; N 11,8.
Антагонизм по отношению к одному или более действиям АII и, в частности, антагонизм по отношению к взаимодействию AII с рецепторами, проводящим его влияние на ткань-мишень, может быть обнаружен путем использования одной или нескольких рутинных лабораторных процедур.
Тест А. Этот тест in vitro включает инкубацию тестируемого соединения вначале при концентрации 100 мкмолей (или менее) в буферной смеси, содержащей фиксирование концентрации меченого радиоактивной меткой AII и фракции поверхностной мембраны клетки, полученной из подходящей ангиобензину ткани-мишени. В этом тесте источником поверхностной мембраны клетки является надпочечник морской свинки, который, как известно, дает ответную реакцию на действие AII. Взаимодействие меченого AII с его рецепторами (оценивается по количеству радиоактивной метки, связавшейся с частицами выделенной фракции мембраны, вслед за удалением несвязанной метки путем быстрой фильтрации традиционно используемой в таких исследованиях (оказывается под влиянием соединений, которые также способны образовывать связь с рецепторными участками мембраны, и степень антагонизма (наблюдаемого в исследовании по исчезновению мембран-связанной радиоактивности) определяется с легкостью путем сравнения рецептор-связанной радиоактивности в присутствии тестируемого соединения при специфической тестируемой концентрации с контрольным значением радиоактивности, определяемой в отсутствии тестируемого соединения. Используя такую процедуру, соединения, показавшие по крайней мере 50%-ное замещение радиоактивного меченого АII, при концентрации, равной 10-4 М, были подвергнуты тестированию вновь при более низкой концентрации для определения их эффективности.
Для определения ИК50 (концентрация, при которой происходит 50%-ное замещение связанного радиоактивномеченого АII) концентрации тестируемого соединения выбирают таким образом, чтобы иметь возможность проверить по крайней мере четыре значения величины концентрирующих около примерно определенной по предварительным данным ИК50, которая затем определяется из графика зависимости процента замещения от концентрации тестируемого соединения.
Как правило соединения формулы VI, определенные выше, проявляют значительное ингибирующее действие в тесте А при концентрации 50 мкмолей, или существенно меньшей концентрации.
Тест В. Этот тест in vitro включает определение величины антагонистического действия тестируемого соединения на сокращения изолированной аорты кролика, помещенной в физиологический солевой раствор при 37оС, индуцированные AII. Для того, чтобы быть уверенным в том, что действие соединения специфично именно в отношении AII, можно провести исследование действия тестируемого соединения на сокращения, индуцированные норадреналином в том же самом объекте.
Как правило, соединения формулы VI, определенные выше, проявляют значительное ингибирующее действие в тесте В при конечной концентрации 50 мкмолей или существенно меньшей концентрации.
Тест С. Этот тест in vivo включает использование крыс, находящихся в сознании или с поверхностным обезболиванием, которым в условиях анестезии имплантировали артериальный катетер для измерения изменения кровяного давления. Антагонистическое действие тестируемого соединения после его перорального или парентерального введения оценивают по величине снижения вазопрессорного действия, индуцированного AII. Для того, чтобы быть уверенным в том, что действие тестируемого соединения специально именно в отношении AII, на этом же объекте можно проверить его влияние на вазопрессорное действие, индуцированное вазопрессином.
Как правило, соединения формулы VI проявляют специфическое антагонистическое действие в отношении AII в тесте С при концентрации 50 мг/кг массы тела или существенно меньшей концентрации, при этом отсутствует какое-либо явное токсикологическое или другое неблагоприятное фармацевтическое действие.
Тест Д. Этот тест in vivo включает стимулирование эндогенного биосинтеза АII у различных особей, включая крыс, обезьян и собак, путем содержания последних на диете с низким содержанием натрия и назначения им соответствующей ежесуточной дозы салуретика, известного под названием фуросемид. После этого тестируемое соединение вводят животным перорально или парэнтерально, предварительно этим животным в условиях анестезии имплантируют артериальный катетер для определения изменений кровяного давления.
Как правило, соединения формулы VI могут оказывать антагонистическое действие в отношении AII в тесте Д, что продемонстрировано на примере резкого снижения кровяного давления при дозе 50 мг/кг массы тела или существенно меньшей концентрации, при этом отсутствует какое-либо явное токсикологическое или другое неблагоприятное фармакологическое действие.
В качестве иллюстрации свойств соединений формулы VI, свидетельствующих об ингибировании действия антиотензина II, приводятся следующие результаты, полученные с использованием гидрохлорида 2-метил-4-[(2-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметокси)]хинолина в тестах А, В, и С, описанных выше.
В тесте А: среднее значение ИК50 при концентрации 1,7х10-8С, в тесте В: среднее значение рА2 при 8,95, в тесте С: ЕД50, при концентрации 0,5 кг/га массы тела (внутривенное введение).

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИФЕНИЛКАРБОНИТРИЛОВ общей формулы
    Figure 00000006

    где L1 и L2 - независимо друг от друга могут быть выбраны из группы: водород, С1 - С4-алкил, С1 - С4-алкокси, трифторметил, циано, нитро, с использованием галоидианобензола, отличающийся тем, что в качестве галоидцианобензола используют соединение общей формулы
    Figure 00000007

    где Х - бром, йод или трифторметаносульфонилоксигруппа, L2 имеет указанные значения,
    которое подвергают взаимодействию с соединением бора общей формулы
    Figure 00000008

    в котором L1 имеет указанное значение, Q1 и Q2 - гидроксигруппа или Q1 и Q2 вместе с атомом бора образуют бороксиновое кольцо, или их смесь, в присутствии основания и палладиевого (О) или (П) катализатора в среде растворителя.
SU915001352A 1990-08-09 1991-08-08 Способ получения бифенилкарбонитрилов RU2026285C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9017482.2 1990-08-09
GB909017482A GB9017482D0 (en) 1990-08-09 1990-08-09 Manufacturing process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2026285C1 true RU2026285C1 (ru) 1995-01-09

Family

ID=10680408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915001352A RU2026285C1 (ru) 1990-08-09 1991-08-08 Способ получения бифенилкарбонитрилов

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0470795B2 (ru)
JP (1) JP3001298B2 (ru)
KR (1) KR920004337A (ru)
CN (1) CN1059516A (ru)
AT (1) ATE117672T1 (ru)
AU (1) AU646473B2 (ru)
CA (1) CA2047369A1 (ru)
CS (1) CS241391A3 (ru)
DE (1) DE69106977T3 (ru)
ES (1) ES2067159T3 (ru)
FI (1) FI913640A (ru)
GB (2) GB9017482D0 (ru)
HU (1) HU207841B (ru)
IL (1) IL98862A0 (ru)
NO (1) NO174502B (ru)
NZ (1) NZ239026A (ru)
PL (1) PL291370A1 (ru)
PT (1) PT98608A (ru)
RU (1) RU2026285C1 (ru)
TW (1) TW198710B (ru)
YU (1) YU137891A (ru)
ZA (1) ZA915566B (ru)
ZW (1) ZW9591A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69016125T2 (de) * 1989-08-11 1995-06-01 Zeneca Ltd Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132632A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
US5310928A (en) * 1991-11-18 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing biphenyltetrazole compounds
US5206374A (en) * 1991-11-18 1993-04-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates
FR2688507B1 (fr) * 1992-03-16 1994-05-06 Synthelabo Derives de l'acide tetrazolylbenzeneboronique, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese.
FR2689887B1 (fr) * 1992-04-13 1995-06-23 Sanofi Elf Procede de preparation d'un derive de biphenyle.
FR2696746B1 (fr) * 1992-10-12 1994-11-18 Synthelabo Dérivés de l'acide benzèneborinique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.
DE4423061C1 (de) * 1994-07-01 1996-01-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Biphenylen mit Palladacyclen als Katalysatoren
DE4426671A1 (de) * 1994-07-28 1996-02-01 Hoechst Ag Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Borverbindungen mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten
KR100354802B1 (ko) * 1994-10-20 2002-12-26 한국화학연구원 테트라졸유도체의제조방법
JP2928982B2 (ja) 1994-10-27 1999-08-03 住化ファインケム株式会社 ４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造法
DE19620023C2 (de) * 1996-05-17 2001-03-08 Celanese Chem Europe Gmbh Verfahren zur Herstellung von Phosphinat- oder Phosphonatgruppen enthaltenden tertiären Phosphanen und neue Phosphinatgruppen enthaltende tertiäre Phosphane
US6194599B1 (en) 1997-04-08 2001-02-27 Catalytica, Inc. Process for preparing biaryl compounds
US5922898A (en) * 1997-04-08 1999-07-13 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing biaryl compounds
AU3144299A (en) 1998-03-18 1999-10-11 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Coupling reactions with palladium catalysts
US6962999B2 (en) 2001-07-25 2005-11-08 Pharmacore, Inc. Process for preparing unsymmetrical biaryls and alkylated aromatic compounds from arylnitriles
DE10211597A1 (de) 2002-03-15 2003-10-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ringverbindungen
ES2259412T3 (es) 2002-04-29 2006-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimientos para la preparacion de losartan y losartan potasico.
ES2299616T3 (es) 2002-06-12 2008-06-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Procedimiento para producir 4'-bromometil-2-cianobifelino.
US7105467B2 (en) 2003-07-08 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives
US7105707B2 (en) 2003-12-17 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds
JP2006151946A (ja) * 2004-04-30 2006-06-15 Konishi Kagaku Ind Co Ltd ジアリール誘導体の製造方法
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
KR101751249B1 (ko) * 2009-08-31 2017-06-27 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 테트라아릴보레이트를 사용한 치환된 비페닐의 제조 방법
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP5975081B2 (ja) * 2013-09-30 2016-08-23 ダイキン工業株式会社 含フッ素ビアリール化合物の製造方法
KR101512729B1 (ko) 2014-01-17 2015-04-17 에프케이엔지니어링 주식회사 화장로
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
EP0395666B1 (en) * 1987-10-19 1994-05-04 The Secretary of State for Defence in Her Britannic Majesty's Government of the United Kingdom of Great Britain and Laterally cyano- and fluoro-substituted terphenyls
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
DE69016125T2 (de) * 1989-08-11 1995-06-01 Zeneca Ltd Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЕР - 324377, кл. C 07D233/64, 1989. *
ЕР N 253310, кл. C 07D233/68, 1987. *

Also Published As

Publication number Publication date
TW198710B (ru) 1993-01-21
ZW9591A1 (en) 1992-06-10
DE69106977T3 (de) 2001-07-19
HU912481D0 (en) 1991-12-30
CA2047369A1 (en) 1992-02-10
EP0470795B2 (en) 2001-02-21
NO174502B (no) 1994-02-07
GB9115244D0 (en) 1991-08-28
DE69106977D1 (de) 1995-03-09
IL98862A0 (en) 1992-07-15
GB9017482D0 (en) 1990-09-26
KR920004337A (ko) 1992-03-27
JP3001298B2 (ja) 2000-01-24
JPH04253949A (ja) 1992-09-09
EP0470795A1 (en) 1992-02-12
CS241391A3 (en) 1992-03-18
PL291370A1 (en) 1992-11-16
ATE117672T1 (de) 1995-02-15
NO174502C (ru) 1994-05-18
FI913640A (fi) 1992-02-10
HUT59662A (en) 1992-06-29
AU8043691A (en) 1992-02-13
EP0470795B1 (en) 1995-01-25
HU207841B (en) 1993-06-28
ES2067159T3 (es) 1995-03-16
YU137891A (sh) 1994-06-10
ZA915566B (en) 1992-04-29
DE69106977T2 (de) 1995-05-24
PT98608A (pt) 1992-06-30
NO913086L (no) 1992-02-10
AU646473B2 (en) 1994-02-24
NO913086D0 (no) 1991-08-08
FI913640A0 (fi) 1991-07-30
NZ239026A (en) 1993-12-23
CN1059516A (zh) 1992-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2026285C1 (ru) Способ получения бифенилкарбонитрилов
CA2036304C (en) Pyrimidinedione derivatives, their production and use
US5512681A (en) Angiotensin II receptor blocking imidazolinone derivatives
JPH04244080A (ja) ビフエニルカルボニトリルの製法
RU2091376C1 (ru) Производные тетразола
FI93957B (fi) Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi
JP3145813B2 (ja) 置換ビフエニルテトラゾール類
US7329651B2 (en) Cannabimimetic ligands
CA2022419A1 (en) Pyrazole derivatives, their production and use
JPH05239053A (ja) キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用
CZ315198A3 (cs) Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny
JP2529798B2 (ja) ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用
FR2684672A1 (fr) Derives de pyrimidine, utiles pour le traitement d'etats tels que l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, et procede pour leur preparation.
CN1058965A (zh) 制备新的喹啉衍生物的方法
US5371227A (en) Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications
JP3032844B2 (ja) ピリミジンジオン誘導体
US20060183916A1 (en) Process for the preparation of phenyltetrazole derivatives
RU2144022C1 (ru) Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения
US5457112A (en) 3-(6-quinolylmethyl)-4H-imidazol-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
JP3713602B2 (ja) カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する薬剤
JPH06107658A (ja) 新規なピラジン誘導体
NL9401247A (nl) Carboxymethylideencycloheptimidazoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en therapeutische middelen die deze verbindingen bevatten.
JPH0641122A (ja) 新規なキノキサリン誘導体
JPH05140152A (ja) キナゾリンジオン誘導体
AU2002241964A1 (en) Novel cannabimimetic ligands