CS241391A3 - Process for preparing biphenylcarbonitriles - Google Patents
Process for preparing biphenylcarbonitriles Download PDFInfo
- Publication number
- CS241391A3 CS241391A3 CS912413A CS241391A CS241391A3 CS 241391 A3 CS241391 A3 CS 241391A3 CS 912413 A CS912413 A CS 912413A CS 241391 A CS241391 A CS 241391A CS 241391 A3 CS241391 A3 CS 241391A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- alkyl
- palladium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Turning (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Air Bags (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby určitých bifenyl-karbonitrilů použitelných například jako meziproduktů při vý-robě určitých známých derivátů imidazolu a určitých novýchderivátů chinolinu, které působí jako inhibitory angioten-sinu II (AII) a jsou proto vhodné pro léčbu chorob nebo zdra-votních stavů jako je hypertenze nebo městnavé srdeční selhá-ní. Vynález se dále týká nového způsobu výroby těchto novýchderivátů chinolinu a též nových bifenylkarbonitrilů.
Dosavadní_stav_techniky
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 253 310 A2(dále uváděné jako EPA 253 310) je popsána příprava substitu-ovaných derivátů imidazolu použitelných jako inhibitory AII,Jako meziprodukty pro výrobu určitých těchto sloučenin jsouvhodné zejména bifenylkarbonitrily. Příprava jednoho takové-ho bifenylkarbonitrilů, a to 4'-methylbifenyl-2-karbonitrilu,je popsána v EPA 253 310, Získává se vícestupňovým postupemvyžadujícím vytvoření 4*-methylbifenyl-2-karboxylové kyseli-ny s následnou postupnou funkcionalizací karboxylové skupi-ny. V EPA 253 310 se .výchozí kyselina připravuje napříkladUllmannovou kopulační reakcí, čímž se získá odpovídající es-ter, který se pak hydrolyzuje, nebo hydrolýzou samotného 2--(4,“methylbifenyl-2-yl)-4,4-dimethyloxazolinu, získaného ně-kolikastupňovým postupem. Kromě toho je popsána v EPA 324 377příprava 4*’-methyl-6-kyanobifenyl-2-karbonitrilu přes 4-me-thylfenylzinkchlorid.
Podstata_vynálezu
Nyní byl nalezen výhodný alternativní postup výroby 4*--methylbifenylkarbonitrilů, který tvoří podstatu vynálezu. 2
ve kterém 12 z v L a L jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnují-cího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomhalogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinua nitroskupinu,
který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina boruobecného vzorce II
ve kterém - 3 - L1 má kterýkoliv z významů definovaných shora a Q1 a Q2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahr-nujícího hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku a fenylovou skupinu, která může být popří-padě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 a-tomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo halogenem, nebo Q a Q tvoří dohromady alkylendioxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku připojenou k atomu boru, jejíž methyle-nová skupina může popřípadě obsahovat jednu nebodvě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo Q1 a Q2 tvoří dohromady s atomem boru, ke kterému jsoupřipojeny, boroxinový kruh obecného vzorce Ila
tr. ve kterém 1/1 má kterýkoliv z významů definovaných shora,
se sloučeninou obecného vzorce III
ve kterém X^ je atom bromu, atom jodu nebo trifluormethansulfo- nyloxyskupina a o r L má kterýkoliv z významů definovaných shora, za přítomnosti vhodné báze a za přítomnosti katalyzátoru vybraného ze souboru zahrnujícího katalyzátory na bázi kovového palladia, dvojmocného palladia, kovového niklu a dvojmocného niklu , popřípadě za přítomnosti iniciátoru radikálů apopřípadě za přítomnosti chloridu lithného.
Obecné výrazy jako například "alkyl” se týkají variantjak s přímým tak s rozvětveným řetězcem, pokud to počet atomů uhlíku dovoluje. Je-li však uvedena určitá skupina, jakonapříklad "butylová skupina’,’ týká se pouze varianty s pří-mým řetězcem. Pokud se týká písmene B používaného v obec-ných vzorcích II a Ha, jedná se o chemickou značku boru.
Jako příklady výhodných významů symbolů L nebo I jemožno uvést pro alkylovou skupinu: methylovou skupinu a e-thylovou skupinu, pro alkoxyskupinu: methoxyskupinu a etho-xyskupinu a pro halogen: fluor, chlor, brom a jod. 1 2 Výhodným významem symbolu Q nebo Q , když znamená al-kylovou skupinu, je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, ethylová skupina, propy-lová skupina nebo butylová skupina, a když znamená alkoxy- - 5 - skupinu, je například methoxyskupina nebo ethoxyskupina. Výhodným případným substituentem na Q nebo Q , kdyžznamená fenylovou skupinu, je například v případě alkylo-vé skupiny methylová skupina nebo ethylová skupina, v pří-padě alkoxyskupiny methoxyskupina nebo ethoxyskupina a vpřípadě halogenu fluor, chlor, brom nebo jod. 12
Jako příklady výhodných významů pro Q a Q , když do-hromady tvoří alkylendioxyskupinu, která může popřípadě ob-sahovat 1 nebo 2 alkylové skupiny, je možno uvést -O.CH2.O-,-O.CH2.CH2.O-, -O.CHg.CHg.CHg.O- nebo -O.CH^CCCH-^.CHg.O-. 12
Zejména výhodné je, když například jak Q tak Q zna-měnají hydroxyskupinu nebo když Q a Q tvoří spolu s ato-mem boru, ke kterému jsou připojeny, boroxinový kruh obec-ného vzorce Ha. Výhodným významem symbolu X^ je například brom nebojod, zejména když je v poloze ortho vůču nitrilové skupině. 1 2 Výhodným významem symbolu L nebo L je například vo-dík.
Jako vhodné katalyzátory lze uvést například katalyzá-tory na bázi kovového palladia, dvojmocného palladia, kovo-vého niklu a dvojmocného niklu, ve kterých je atom kovu při-pojen ke 4 skupinám nezávisle na sobě vybraným ze souboruzahrnujícího trifenylfosfin, trifenylfosfit, halogen a acet-yloxyskupinu, a halogenidy palladnaté a nikelnaté.
Jako konkrétní příklady katalyzátorů lze jmenovat te-trakis(trifenylfosfin)nikl(O), bis(trifenylfosfin)nikl(ll)-chlorid, chlorid nikelnatý, bis(trifenylfosfin)palladium(II)-chlorid, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) a chlorid pal- ladnatý, přičemž výhodné jsou posledně dva jmenované kata-lyzátory, zejména pak chlorid palladnatý.
Vhodnou bází pro použití při uvedené reakci je napří-klad alkoxid alkalického kovu, jako methoxid sodný nebo etho-xid sodný, hydroxid alkalického kovu, jako hydroxid sodný ne-bo hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu, jako uhli-čitan sodný nebo draselný, nebo organická báze jako tri(C^-Cg)-alkylamin, například triethylamin. Výhodnou bází je uhličitanalkalického kovu, triethylamin nebo jejich směs.
Vhodným iniciátorem radikálů je například azo(bisisobu-tyronitrii).
Způsob podle vynálezu se obvykle provádí za přítomnos-ti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jako uhlovodíku,například toluenu nebo xylenu, etheru, například dioxanu ne-bo tetrahydrofuranu, alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, napří-klad methanolu, ethanolu nebo butanolu, vody nebo jejich smě-sí. Výhodným rozpouštědlem je například směs vody, toluenu amethanolu. Výhodnou kombinací katalyzátoru, báze a rozpouštědlapro použití při provádění způsobu podle vynálezu je napří-klad tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), vodný roztok uh-ličitanu sodného a toluen, popřípadě za přítomnosti methano-lu, nebo chlorid palladnatý, vodný roztok uhličitanu sodného,toluen a methanol, popřípadě za přítomnosti tri ethylaminu,přičemž druhá kombinace je zvláště výhodná.
Reakce se obvykle provádí při teplotě například v roz-mezí 50 až 150 °C a s výhodou při teplotě nebo přibližně přiteplotě varu použitého rozpouštědla nebo použité směsi roz-pouštědel pod zpětným chladičem. - 7 -
Způsob podle vynálezu je podstatně kratší než postupypopsané v EPA 253 310 pro přípravu 4z-methylbifenyl-2-kar-bonitrilu. Nevyžaduje při přípravě meziproduktů použití Ull-mannovy kopulační reakce, při které je obvykle zapotřebívelmi vysokých teplot a která se obvykle provádí s méněsnadno dostupnými jodbenzeny. Je též výhodný oproti alter-nativnímu postupu, při kterém je zapotřebí vytvořit oxazo-linové sloučeniny. Kromě toho výchozí materiály potřebnépro provádění způsobu podle vynálezu jsou snadno dostupnékomerčně nebo je lze vyrobit standardními postupy organic-ké chemie.
Shora definované sloučeniny obecného vzorce II jsouznámé nebo se mohou připravit například reakcí trialkylbo-ronátu obecného vzorce BÍOR)^, ve kterém R představuje al-kylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s Grignardovým čini-dlem nebo s fenyllithnou sloučeninou získanou standardnímipostupy ze sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém iA má kterýkoliv ze shora uvedených významů a W je atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu.
Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je te-trahydrofuran nebo ether nebo jejich směs, při teplotě vrozmezí například -7S °C až 25 °C. Následující kyselou hy- - 8 - drolýzou se získají za standardních podmínek boronové kyše-líny obecného vzorce II, ve kterém jak Q tak Q znamenajíhydroxyskupiny, z nichž lze připravit dehydratací použitímstandardních postupů sloučeniny obecného vzorce II, ve kte-rém Q a Q společně s atomem boru, ke kterému jsou připo-jeny, tvoří boroxinový kruh shora definovaného obecnéhovzorce Ha. Nebo je možno nechat reagovat Grignardovo či-nidlo nebo fenyllithnou sloučeninu s boranem obecného vzor-ce BÍQ1)(Q2).Hal, ve kterém a představují alkylovouskupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, jak shora u-vedeno, a Hal je atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jo-du. Sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém tvoří spo-léčně s Q alkylendioxyskupinu připojenou k atomu boru, jemožno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II, ve kte-rém jak Q tak Q představují hydroxyskupinu, s vhodným al-kandiolem, například 2,2-dimethylpropan-l,3-diolem, ve vhodném rozpouštědle,jako je cyklohexan, za varu pod zpětnýmchladičem s azeotropickým odstraňováním vody.
Nitrily obecného vzorce I jsou kromě 4*-methylbifenyl--2-karbonitrilu a 4'-methyl-6-kyanobifer.yl-2-karbonitrilunové a jsou též předmětem vynálezu.
V naší souběžné EPA 412 848 je popsána řada derivátůchinolinu obecného vzorce V
0. - 9 - ve kterém r! je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uh- líku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku,fenylová skupina nebo substituovaná alkylová skupi-na s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovanájedním nebo více atomy fluoru nebo cykloalkylovouskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinou,alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovouskupinou, R je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uh- líku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku,(C^_Q)cykloalkyl-(C1_^)alkylová skupina, karboxysku-pina,(C1_zj_)alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina,nitroskupina, fenylová skupina nebo fenyl(Cj_^)alky-lová skupina, R^ a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnují-cího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor-(0^4) alkoxy skup inu, atom halogenu, hydroxyskupinu,trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitrosku-pinu, aminoskupinu, (Cj<_^)alkanoylamino skupinu, al-kylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu obsahujícíaž 6 atomů uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinuse 3 až 8 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-alkyl-karbamoylovou skupinu a di-(N-alkyl)karbamoylovouskupinu obsahující až 7 atomů uhlíku, karboxyskupi-nu, (C2.-4) alkoxykarbonylovou skupinu, alkyl t'hi o sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku a substituovanou alkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substi- tuována aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxy- - 10 skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
*3 J
Iv a Ir tvoří dohromady alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku připojenou k sousednímu atomu uhlíku benze-nového jádra v obecném vzorci V,
Ra a R^ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru zahrnují-cího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atomhalogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinua nitroskupinu, A je methylen, Σ je fenylen popřípadě substituovaný substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, atom halogenu, trifluormethylovou sku-pinu, kyanoskupinu a nitroskupinu nebo Σ je přímá vazba mezi sousední fenylovou skupinou a skupinou A, Z je lH-tetrazol-5-ylová skupina, -CO.NH.(lH-tetra- zol-5-yl)ová skupina nebo skupina obecného vzorce-CO.OR^ nebo -CO.NH.SOg.R?, kde R^ je atom vodíkunebo netoxický, biologicky degradovatelný zbytekfyziologicky přijatelného alkoholu nebo fenolu a R? je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklo- alkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku nebo feny-lová skupina a ve ktefém uvedené fenylové skupiny jsou bučí nesubstituo-vané nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty nezá-visle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy - 11 :.: ?,·?;Δ\·..7>Λί í-.Zňl·'·;;..·./·.1·.^.·!^*;.·..·^ -\λ. uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu, „ methyl- a jejich netoxické soli s výjimkouV2-[(3-methoxykarbonyl-chinolin-4-yloxy)methyl]benzoátu.
Sloučeniny obecného vzorce V mohou podle povahy sub-stituentů mít jeden nebo více středu chirality a mohou býtizolovány v jedné nebo více racemických nebo opticky aktiv-ních formách. Dále ve sloučeninách obecného vzorce V zahrnují obecnévýrazy jako "alkylová skupina” varianty s přímým i s rozvět-veným řetězcem, pokud to počet atomů uhlíku dovoluje. Je-livšak uvedena určitá skupina, jako například ”propylová sku-pina”, týká se tato pouze varianty s přímým řetězcem. Je-limíněna varianta s rozvětveným řetězcem, jako například "iso-propylová skupina", je tato přímo jmenována. Stejná zásadaplatí pro ostatní skupiny. 12 Výhodným významem pro symbol R nebo R , když předsta-vuje alkýlovou skupinu, je například methylová skupina, e-thylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, iso-butylová skupina, sek,butylová skupina, pentylová skupinanebo hexylová skupina a když představuje cykloalkylovou sku-pinu, je to například cyklopropylová skupina, cyklopentylo-vá skupina nebo cyklohexylová skupina. Výhodným významem pro symbol r\ když představuje alky-lovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy fluoru,je například fluormethylová skupina, trifluormethylová sku-pina, 2,2,2-trifluorethylová skupina nebo pentafluorethylo-vá skupina, a když představuje alkylovou skupinu substituo-vanou hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou, alkoxyskupi-nou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, je to na_příklad hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina, - 12 - 2-hydroxyethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cy-klopentylmethylová skupina, cyklohexylraethylová skupina, 2--methoxyethylová skupina, 2-ethoxyethylová skupina, benzy-lová skupina, l-fenylethylová skupina nebo 2-fenylethýlo-va skupina. 2 Výhodným významem pro symbol R , když představuj e cy-kloalkylalkylovou skupinu, je například cyklopropylmethylo-vá skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethy-lová skupina nebo cyklopentylethylová skupina a když před-stavuje fenylalkylovou skupinu, je to například benzylováskupina, l-fenylethylová skupina nebo 2-fenylethylová sku-pina a když představuje alkoxykarbonylovou skupinu, je tonapříklad methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová sku-pina nebo propoxykarbonylová skupina. 3 4 5
Jako příklady vhodných významů pro symboly R , R , Rnebo Ra nebo pro případný substituent, který může být pří-tomen, když Σ je fenylen, jak uvedeno shora, je možno uvést:pro alkylovou skupinu methylovou skupinu a ethylovou skupi-nu, pro alkoxyskupinu methoxyskupinu a ethoxyskupinu, profluoralkoxyskupinu trifluormethoxyskupinu, 2-fluorethoxy-skupinu, 2,2,2-trifluorethoxyskupinu a 3,3,3-trifluorpropo-xyskupinu, pro halogen fluor, chlor, brom a jod, pro alka-noylaminoskupinu formamidoskupinu, acetamidoskupinu a pro-panamidoskupinu, pro alkylaminoskupinu methylaminoskupinu,ethylaminoskupinu a butylaminoskupinu, pro dialkylaminosku-pinu dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu a dipropyla-minoskupinu, pro dialkylaminoalkylovou skupinu dimethylami-nomethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)ethylovou skupinu, 2-(diethylamino)ethylovou skupinu a 3-(diethylamino)propy-lovou skupinu, pro alkanoylovou skupinu formylovou skupinu,acetylovou skupinu a butyrylovou skupinu, pro N-alkylkarba-moylovou skupinu H-methyl a IT-ethylkarbamoylovou skupinu,pro di(N-alkyl)karbamoylovou skupinu R,N-dimethylkarbamoylo- - 13 - vou skupinu a Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu, pro alkoxy-karbonylovou skupinu methoxykarbonylcvou skupinu, ethoxy-karbonylovou skupinu a propoxykarbonylovou skupinu, pro al-kyl thio skupinu methylthioskupinu, ethylthioskupinu a butyl-tháflskupinu, pro alkylsulfinylovou skupinu methylsulfinylovouskupinu, ethylsulfinylovou skupinu a butylsulfinylovou sku-pinu a pro alkylsulfonylovou skupinu methylsulfonylovou sku-pinu, ethylsulfonylovou skupinu a butylsulfonylovou skupinu,pro alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou, hydroxy-skupinou nebo alkoxyskupinou hydroxyraethýlovou skupinu, 1--hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, ami-nomethylovou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu, 2-methoxye-thylovou skupinu a 2-ethoxyethylovou skupinu a pro alkylen-dioxyskupinu methylendioxyskupinu a ethylendioxyskupinu.
Jako příklad významu pro symbol R , když představujenetoxický, biologicky degradovatelný zbytek fyziologickypřijatelného alkoholu nebo fenolu,je možno jmenovat zbytekodvozený od alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je metha-nol nebo ethanol, nebo fenolu, glycerolu nebo podobně.
Jako příklad významu pro symbol R?, když představujealkylovou skupinu, je možno jmenovat methylovou skupinu, e-thylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu,butylovou skupinu nebo pentylovou skupinu a když představujecykloalkylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopenty-lovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu.
Jako příklady významů pro případné substituenty, kterémohou být přítomné na jednom nebo více fenylových skupinách,je možno uvést pro halogen fluor, chlor nebo brom, pro alky-lovou skupinu methylovou skupinu a ethylovou skupinu a proalkoxyskupinu methoxyskupinu a ethoxyskupinu.
Zvláště důležitým významem pro symbol X je napříkladp-fenylen. f Λ V-’ - 14 - 6 5 Výhodným významem pro symbol R nebo R je napříkladatom vodíku a pro symbol R"1- například methylová skupina,ethylová skupina nebo propylová skupina. Výhodnou skupinou sloučenin popsaných v naší souběžnépatentové přihlášce jsou sloučeniny obecného vzorce Va
ve kterém r\ R^, r\ R^ a R^ mají shora uvedené významy a Z1 je karboxylová skupina, lH-tetrazol-5-ylová skupina nebo benzensulfonamidoskupina, přičemž tato může popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího halogen (jako fluor,chlor nebo brom), alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku (jako methyl nebo ethyl), alkoxyskupinu s 1až 4 atomy uhlíku (jako methoxyskupinu nebo ethoxy-skupinu), kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluorme-thylovou skupinu, jakož i jejich netoxické soli. - 15 - Výhodným významem pro symbol Z nebo Z^ je napříkladkarboxylová skupina nebo zejména lH-tetrazol-5-ylová sku-pina, a to zvláště, je-li připojena v ortho-poloze ke sku-pině Σ.
Zvláště výhodná kombinace významů ve shora uvedenýchdefinicích je taková, ve které chinolinová skupina společ-ně s připojenými substituenty R^, R^, R^ a R^ a popřípaděRa, je-li přítomen., má některý z následujících významů: 2-methylchinolin, 2-ethylchinolin, 2-ethyl-6-methoxychino-lin, 6,7-dimethoxy-2-ethylchinolin, 2-ethyl-5,6,7-trime-thoxychinolin, 2-ethyl-6-hydroxychinolin, 2-ethyl-6-methyl-thiochinolin, 2-ethyl-7-hydroxyraethylchinolin, 2-ethyl-6--(2-fluorethoxy)chinolin, 2-ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-chinolin, 2-ethyl-6-karboxamidochinolin, 2-ethyl-6-fluor-chinolin, 2-ethyl-6-isopropoxychinolin nebo 6-aminomethyl--2-ethylchinolin a ve které je substituent Ο.Α.Σ připojenv poloze 4 chinolinového kruhu.
Ze sloučenin popsaných v naší souběžné patentové při-hlášce jsou zejména výhodné 2-methyl-4-[(2z-(lH-tetrazol-5--yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolin, 2-ethyl-4-[(2'-(IH-tetra-zol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolin, 2-ethyl-7-hydroxyme-thyl-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolin, 2-ethyl-6-(2-fluorethoxy)-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl--4-yl)methoxy]chinolin, 2-ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-4--[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolin a 2--ethyl-6-isopropoxy-4-[(2z-(lH-rtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methoxy]chinolin a jejich netoxické soli. I když všechny sloučeniny obecného vzorce V mohou tvo-řit soli s vhodnými kyselinami, mohou sloučeniny obecnéhovzorce V, ve kterých Z má jiný význam než esterovou skupi-nu nebo ve kterých R^ nebo R^ představuje karboxylovou sku-pinu, tvořit soli s kyselinami i s bázemi. Jako zejména - l6 - vhodné netoxické soli těchto sloučenin je možno uvést na-příklad soli s bázemi poskytujícími fyziologicky přijatel-né kationy, například soli alkalických kovů (jako sodíku adraslíku), soli kovů alkalických zemin'(jako hořčíku a váp-níku) , hlinité soli a amoniové soli, jakož i soli s vhod-nými organickými bázemi, jako s ethanolaminem, methylami-nem, diethylaminem nebo triethylaminem, a soli s kyselina-mi tvořícími fyziologicky přijatelné aniony, jako soli sminerálními kyselinami, například s halogenvodíky (jako schlorovodíkem a bromovodíkem), s kyselinou sírovou a fos-forečnou a se silnými organickými kyselinami, například skyselinou p-toluensulfonovou a methansulfonovou. V EPA 412 848 je uvedeno, že sloučeniny obecného vzor-ce V je možno získat různými standardními postupy organickéchemie, které jsou odborníkům dobře známé pro výrobu struk-turně analogických sloučenin.
Předmětem vynálezu je jiný způsob výroby derivátůobecného vzorce V, ve kterém X je popřípadě substituovanáp-fenylenová skupina a Z je tetrazolylová skupina, tedysloučenin obecného vzorce VI
(IX)
•χ nnBuiaqos θλ qoÁugtucozpuz ‘(θ) ζβ-npapspu qoÁuoaq/Bpop xuapaAoard λ BAjoods (Ta) nudnq.s hototCqosndz oq.usj; - LT - - 18 - (VIII)
- 19 - ''^^ΐϊϊΐΐϊΖΚςΚί'λί.ί.’.ι.ΛίΚίύ'ί:;·!; ·'
Ve výsledné sloučenině obecného vzorce VI a v mezipro-duktech, vytvořených ve stupních (a) až (e), mají symbolyr\ R2, R^, R4, Ra, L1 a L2 významy uvedené shora.
Pokud se týká stupňů (a) až (e):
Stupeň (a) je možno provést s použitím tri (G^__g) alkyl -cínazidu nebo trifenylcínazidu za přítomnosti vhodného roz-pouštědla, například toluenu nebo xylenu, a při teplotě vrozmezí například 50 až 150 °C, s výhodou při teplotě varupoužitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, s následují-cím zpracováním vhodnou kyselinou, například minerální ky-selinou jako je kyselina chlorovodíková. Tri(C^_g)alkylcín-azid nebo trifenylcínazid je možno připravit z příslušněsubstituovaného halogenidu, například tributylcínchloridu,a azidu alkalického kovu, například azidu sodného, ve voděza standardních podmínek.
Stupeň (b) se provádí tak, že se váže chránící skupi-na P na dusík tetrazolového kruhu meziproduktu vytvořenéhove stupni (a). Když je například chránící skupinou trifenyl-methylová skupina, je to možno provést reakcí produktu zestupně (a) s trifenylmethylchloridem v dichlormethanu zapřítomnosti báze jako je triethylamin za standardních pod-mínek a při teplotě v rozmezí například 0 až 50 °C.
Stupeň (c) se provádí radikálovou bromací za použitíbromačního činidla, například R-bromsukciP-imidu v přítom-nosti iniciátoru radikálů, například azo(bisisobutyronitri-lu) nebo benzoylperoxidu, v přítomnosti vhodného rozpouš-tědla nebo ředidla, například chlorovaného rozpouštědla ja-ko je chlorid uhličitý,a při teplotě v rozmezí například50 až 100 °C.
Stupeň (d) se provádí alkylací sloučeniny obecnéhovzorce VIII s produktem ze stupně (c). Tato reakce se ob- - 20 vykle provádí například za přítomnosti vhodné báze, napří-klad alkoxidu alkalického kovu jako je methoxid sodný neboethoxid sodný, hydridu alkalického kovu jako je hydrid sod-ný nebo uhličitanu alkalického kovu jako je uhličitan sod-ný nebo uhličitan draselný, a ve vhodném rozpouštědle neboředidle, například alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku jako jemethanol nebo ethanol, když je použit alkoxid alkalickéhokovu, nebo v polárním rozpouštědle, například Ν,Ι'ί-dimethyl-formamidu nabo N-methylpyrrolidonu. Reakce se obvykle pro-vádí při teplotě v rozmezí například 40 až 120 °C.
Stupeň (e) je možno provést za nejrůznějších podmínekv závislosti na povaze chránící skupiny P. Když je to na-příklad trifenylmethylová skupina, provádí se rozklad ky-selinou katalyzovanou hydrolýzou v minerální kyselině (na-příklad ve vodné kyselině chlorovodíkové), s výhodou vrozpouštědle (například ve vodném dioxanu, vodném methano-lu nebo vodném ethanolu nebo v rozpouštědle používaném vestupni (d)) a při teplotě v rozmezí například 0 až 50 °C,s výhodou při teplotě místnosti nebo kolem této teploty.
Jmenovaná reakční činidla k provedení stupňů (a) až(e) jsou uvedena pouze jako příklady. Je samozřejmě možnopoužít i jiných činidel a chránících skupin P jiných nežtrifenylmethyl, a to takových, jaká se používají v organic-ké chemii k provádění uvedených operací. Sloučeniny obecné-ho vzorce VIII jsou již známé a zbývající je možno připravitanalogicky použitím standardních postupů organické chemie,dobře známých odborníkům, například takových, které jsou pop-sány v běžných pracech o heterocyklické chemii, napříkladv publikaci vydané Elderfieldem, nebo metodou popsanou vOrg. Syn., Coll. sv. III, str. 373 a str. 593.
Antagonismus jednoho nebo více fyziologických účinkůAII a zejména antagonismus vzájemného působení AII s recep- *.a7»UV, i - 21 tory, které zprostředkovávají jeho účinky na příslušnou tkáň,je možno zhodnotit použitím jednoho nebo více následujícíchrutinních laboratorních postupů:
Test A Při tomto testu in vitro se nejdříve inkubuje testovanásloučenina při koncentraci 100 mikromolární (nebo nižší) vpufrované směsi obsahující stanovené koncentrace AII zna-čeného radioaktivním izotopem a část buněčné membrány, při-pravené z vhodné tkáně, na kterou působí angiotensin. V tom-to testu je zdrojem buněčné membrány nadledvinková tkáň mor-čete, o které je známo, že je vnímavá na AII. Interakce AIIznačeného radioaktivním izotopem s jeho receptory (stanovenájako značení radioaktivním izotopem vázané na část membránypo odstranění nevázaného značení radioaktivním izotopem pos-tupem rychlé filtrace, jaký je standardní při takovýchtostudiích) je antagonizována sloučeninami, které se též vážína membránové receptory, a stupeň antagonismu (pozorovanýpři testu jako vymizení radioaktivity vážené na membránu)se stanoví snadno srovnáním radioaktivity vázané na recep-tory za přítomnosti testované sloučeniny o koncentraci ur-čené pro test s kontrolní hodnotou stanovenou bez přítom-nosti testované sloučeniny. Sloučeniny vykazující nejméně60% vymizení vazby AII značeného radioaktivním izotopem přikoncentraci 10“^ M byly testovány znovu při nižších koncen-tracích použitím uvedeného postupu ke stanovení jejich účin-nosti. Pro stanovení ΙΟ^θ (koncentrace pro 50% eliminacivazby AII značeného radioaktivním izotopem) se obvykle volítakové koncentrace testované sloučeniny, které umožní tes-tování nejméně při čtyřech řádech velikosti rozložených ko-lem předpokládaného přibližného IC^q, který se pak stanovítz diagramu závislosti procentuální eliminace na koncentracitestované sloučeniny. - 22 -
Obvykle vykazují shora definované sloučeniny obecnéhovzorce VI v testu A značnou inhibici při koncentraci 50 mi-kromolární nebo mnohem nižší.
Test B Při tomto testu in vitro se měří antagonistické účin-ky testované sloučeniny na AII indukované kontrakce králi-čí aorty, udržované při 37 °C ve fyziologickém roztoku. Abybylo zajištěno, že sloučenina je specifická na antagonis-mus vůči AII, může být na stejném preparátu stanovena téžúčinnost testované sloučeniny na noradrenalinem indukova-né kontrakce.
Obvykle vykazují shora definované sloučeniny obecnéhovzorce VI .v testu B značnou inhibici při konečné koncen-traci 50 mikromolární nebo mnohem nižší.
Test C Při tomto testu in vivo se používá anestezovaných ne-bo neanestezovaných krys, kterým byl zaveden za anesteziearteriální ketétr za účelem měření změn v krevním tlaku. An-tagonistické účinky testované sloučeniny proti AII po orál-ním nebo parenterálním podání se stanoví na základě toho, dojaké míry se zmírní účinek AII na krevní tlak. Aby bylo za-jištěno, že účinek je specifický, může se na stejném prepa-rátu stanovit" též účinek testované sloučeniny na zvýšeníkrevního tlaku indukovaného vasopressinem.
Sloučeniny obecného vzorce VI obvykle vykazují v testu Cspecifické antagonistické vlastnosti vůči AII při dávce50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo při mnohem nižší dávce, a-niž by byl zjištěn nějaký zřejmý tozikologický nebo jinýnežádoucí farmakologický účinek. - 23 - ;·.·'Η·Λ*ίηΛν«νΛ!Τ;’ϊΪΜ/-. Ζλ·ΛΛ-. .:· - /
Test D Při tomto testu in vivo. se stimuluje biosyntéza en-dogenního AII na různých druzích pokusných zvířat, a tokrys, opic a psů, tím, že se jim zavede strava o nízkémobsahu sodíku a podávají se jim vhodné denní dávky diure-tik známých pod názvem furosemid. Pokusným zvířatům, kte-rým byl za účelem měření změn krevního tlaku zaveden zaanestezie arteriální katétr, se pak orálně nebo parente-rálně podává testovaná sloučenina.
Obvykle vykazují sloučeniny obecného vzorce VI v tes-tu D antagonistické vlastnosti vůči AII, které se projevíznačným snížením krevního tlaku při dávce 50 mgAg těles-né hmotnosti nebo mnohem méně, aniž by byl zjištěn nějakýzřejmý toxikologický nebo jiný nežádoucí farmakologický ú-činek.
Pro ilustraci inhibičních vlastností sloučenin obecné-ho vzorce VI vůči angiotensinu jsou dále uvedeny výsledkyshora popsaných testů A, B a C provedených s 2-methyl-4--[ (2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolinhydrochloridem: v testu A: průměrné ΙΟ^θ "bylo 1,7χ1θ“θΜ, v testu B: průměrné pAg bylo 8,95, v testu C: bylo 0,5 mgAg (i.v. podání).
Dalším předmětem vynálezu je nový postup výroby slou-čenin obecného vzorce VII
Alk představuje alkylovou skupinu se 3 až 10 atomyuhlíku, 2 X je vybráno ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a kyano-skupinu a 1 2 z L a L mají shora uvedené významy, a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Tyto sloučeninyjsou známé z EPA 253 310 jako účinné antagonisty ATI.
Tyto sloučeniny se podle vynálezu připraví tak, že senejdříve provedou dodatečné následující stupně (a), (b) a (c), znázorněné ve shora uvedeném schématu 1, a potom seprovedou dodatečné stupně (f) a (g), znázorněné v následu-jícím schématu 2. - 25 -
- 26 -
Stupně (a), (b) a (c) mohou být provedeny, jak shorauvedeno. Pokud se týká stupňů (f-1 a (g):
Stupeň (f) se provede alkylací sloučeniny obecného vzor-ce XIII, ve kterém mají jednotlivé symboly shora uvedené výz-namy, s produktem ze stupně (c). Tato reakce se obvykle pro-vádí například za přítomnosti báze jako je alkoxid alkalic-kého kovu, například methoxid sodný nebo ethoxid sodný, ne-bo hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, ve vhod-ném rozpouštědle nebo ředidle jako je alkanol s 1 až 4 ato-my uhlíku, například methanol nebo ethanol, nebo polární roz-pouštědlo nebo ředidlo, například Η,Ν-dimethylformamid, a přiteplotě v rozmezí například 0 až 50 °C. Sloučeniny obecnéhovzorce XIII se mohou získat například metodami popsanými vEPA 253 310.
Stupeň (g) se může provést jako shora popsaný stupeň (e). - 2? - V následujících příkladech, které objasňují vynález,aniž by jej omezovaly, pokud není uvedeno něco jiného, (i) koncentrování a odpařování bylo provedeno rotačnímzpůsobem ve vakuu, (ii) výtěžky, pokud jsou uvedeny, mají sloužit pouze proinformaci čtenáři, aniž by to byly nutně maximálně dosa-žitelné výtěžky při pečlivě prováděném postupu, (iii) operace byly prováděny při teplotě místnosti, tojest v rozmezí 18 až 26 °C, (iv) spektra EMR byla stanovována normálně při 200 MHzv CDCl-j s použitím tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřníhostandardu a jsou vyjádřena jako chemické posuny (hodnotydelta) v ppm v relaci k TMS s použitím obvyklých zkratekpro označení hlavních rezonančních signálů: s = singlet,m = multiplet, t = triplet, š = široký, d = dublet a (v) výraz ”lH-tetrazol-5-yl" je používán pro "l-H-l,2,3,4--tetrazol-5-yl” Příklad 1 K roztoku 1,82 g (0,01 molu) 2-brombenzonitrilu, 0,35 g(3 mol.%) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a 10 ml 2M vod-ného roztoku uhličitanu sodného v 20 ml toluenu se přidalo1,62 g (0,012 molu) 4-methylfenylboronové kyseliny a směs sezahřívala 6 hodin na 80 °C. Směs se nechala vychladnout a při-dalo se 0,5 ml 30hmot.% roztoku peroxidu ve vodě. Směs se za-hřívala 20 minut, načež se extrahovala etherem. Extrakty sevysušily síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpařilo a výs-ledný olej se vyčistil chromátografií na oxidu křemičitéms použitím směsi 15% ethylacetátu s hexanem jako eluentu. 28 - Získal se tak 4'-methylbifenyl-2-karbonitril jako pevný pro-dukt ve výtěžku 1,65 g, teplota tání 44 až 46 °C. NMR (dz--DMSO)í 2,40 (s,6 U, 4H), 3H), 7,30 (d, 2H), 7,35 až 7,55 7,60 až 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H) Příklad 2
Za současného míchání se ke směsi 30 g 4-methylfenyl-boronové kyseliny, 36,4 g 2-brombenzonitrilu, 0,4 g chlori-du palladnatého, 200 ml methanolu a 200 ml toluenu přidalopři teplotě 5 °C 200 ml 2M roztoku uhličitanu sodného. Te-plota se zvýšila přibližně na 20 °C a vysrážel se pevnýprodukt. Reakční směs se pak zahřívala 2 hodiny pod zpět-ným chladičem, načež se nechala vychladnout a přidalo senejdříve 100 ml vody a pak 5 g křemeliny. Reakční směs semíchala 15 minut, načež se přefiltrovala přes křemelinu.Organická fáze filtrátu se oddělila a promyla se 211 rozto-kem uhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze sepak přefiltrovala a filtrát se odpařil. Výsledný pevný pro-dukt se překrystaloval z petroletheru (teplota varu 110 až120 °C), čímž se získal v 80% výtěžku stejný 4r-methylbi—fenyl-2-karbonitril, jaký‘se získal v příkladu 1. Příklad 3 K 10 ml 7,roztoku chlorovodíku v 10 ml dioxanu a1 ml vody se přidalo 1,0 g 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl--l-[(2'-( trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazolu (A) a směs se míchala jednu hodinu při teplotě místnosti. Těkavý materiál se odpařil, k odparku se přidal pře-bytek vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se promyladvakrát vždy 10 ml etheru. Vodná vrstva se okyselila na pH 32M kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala se dichlormetha-nem. Extrakty se vysušily síranem hořečnatým a rozpouštědlose odpařilo. Zbývající bílá pěna se rozetřela s etherem a - 29 - výsledný pevný produkt se odfiltroval. Získalo se 0,37 g2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-[(2 *-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl]imidazolu, teplota tání 179 až 180 °C.
Nlffi (CDC13): 0,9 (t, 3H), 1,2 až 1,4 (m, 2H), 1,5 až 1,7 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,2 (s, 2H),6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2K), 7,35 až 7,55 (m,3H), 7,80 až 7,90 (m, 1H) Výchozí materiál (A) se získal takto: (i) Roztok 0,67 g 4'-methylbifenyl-2-karbonitrilu a 9,3 gtributylcínazidu v 20 ml toluenu se zahříval 48 hodin podzpětným chladičem. Reakční směs se po ochlazení okyselilanasycením plynným chlorovodíkem a pak se chladila v ledovélázni. Suspendovaný pevný produkt se odfiltroval a rozetřelse s toluenem, čímž se získal v 90% výtěžku 5-[2-(4'-methyl-bifenylyl)-2H-tetrazol (S) o teplotě tání 149 až 150 °C. NMR (CDCl3/d6-DMSO): 2,25 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,10 (d,2H), 7,50 až 7,70 (m, 4H). (ii) Za současného míchání se k sloučenině B v 150 ml di-chlormethanu přidalo při teplotě místnosti 18,73 g trifenyl-methylchloridu. Pak se přidalo 10,2 ml triethylaminu a směsse zahřívala 2,5 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směsse nechala vychladnout, promyla se vodou a vysušila se síra-nem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo a získalo se tak26,7 g 5-[2-(4'-methylbifenylyl)]-2-trifenylmethyl-2H-tetra-zolu (C) o teplotě tání 166 až 168 °C. BMR (CDC13); 2,25 (s, 3H), 6,90 až 7,00 (m, 10H), 7,20 až7,45 (m, 12H), 7,85 až 7,90 (m, 1H) (iii) Směs 0,54 g sloučeniny C, 0,20 g N-bromsukcinimidu a18 mg azofoisisobutyro^nitrilu) v 10 ml chloridu uhličitého se zahřívala 3 hodiny pod zpětným chladičem. Nerozpustný ma-teriál se odfiltroval a filtrát se zkoncentroval. Zbytek se - 30 - rozetřel s etherem, čímž se získal v 92% výtěžku 5-[2-(4*--brommethylbifenylyl)]-2-trifenylmethyl-2H-tetrazol (D) veformě bílého pevného produktu o teplotě tání 136 až 138 °C. MMR (CDC13): 4,4 (s, 2H), 6,85 až 7,10 (m, 10H), 7,20 až 7,45 (m, 12H), 7,95 až 8,00 (m, 1H) (iv) Za současného míchání se k roztoku 1,87 g 2-butyl-4--chlor-5-hydroxymethylimidazolu v 25 ml DMP přidalo 0,54 gmethoxidu sodného a směs se ochladila na 5 °C. 2a současné-ho míchání se přidala sloučenina D a reakční směs se mícha-la 72 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaři-lo a zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou.Organická fáze se vysušila síranem hořečnatým, rozpouštěd-lo se odpařilo a odparek se vyčistil chromatografií na oxi-du křemičitém s použitím směsi ethylacetátu s hexanem v ob-jemovém poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Tímto způsobemse získalo 1,8 g 2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-l-[(2'-(tri-fenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazolu(A) ve formě pevného produktu o teplotě tání 89 až 93 °C. RIvIR (CDC13): 0,85 (t, 3H), 1,25 (sextet, 2H) , 1,60 až 1,75 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,90 až 7,00 (m, 6H), 7,10 (d, 2H), 7,20 až 7,50 (m, 12H), 7,90 až 7,95 (m, 1H) Příklad 4
Směs 890 mg 2-methyl-4-[(2'-(2-trifenylmethyl-2H-te-trazol-5-yl)bifenylyl-4-yl)methoxy]chinolinu (A) , 10 ml7,5M roztoku chlorovodíku v dioxanu a 1 ml vody se necha-la stát 72 hodin. Těkavý materiál se odpařil a zbytek serozetřel dvakrát vždy s 50 ml etheru. Ether se odstranildekantováním a pevný zbytek se nechal vykrystalovat z iso-propanolu. Získalo se tak 370 mg 2-methyl-4-[(2*-(lH-tetra-zol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolinhydrochloridu ve for- - 31 - mě bílého pevného produktu o teplotě tání 188 až 190 °C. NUR (dó-D2!S0): 2,92 (s, 3H), 5,63 (s, 2H) , 7,21 (d, 2H), 7,56 až 7,87 (m, 8H), 8,07 (dt, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H) hmotnostní spektrum [-ve PAB, DIvISO/KBA]: 392 (U-H) , 158pro C24H19tf5O,HCl.O.5H2O vypočteno: 65, 7 % C, 4,8 % H,
16,0 % N
mikroanalýzou nalezeno: 66,o%C, 4,6 % H, 15, 5 % N Výchozí materiál (A) se získal následovně:
Za současného míchání se kjroztoku 340 mg 2-methyl-4- -chinolonu (získaného způsobem popsaným v Org. Syn., 1955,Coll. sv. III, str. 374 a strana 593) v 10 ml DMP přidalhydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 90 mg).
Směs se míchala tak dlouho, až ustalo rozpouštění vodíku,načež se přidal roztok 1,2 g 5-[2-(4'-brommethylbifenylyl)]--2-trifenylmethyl-2H-tetrazolu v 5 ml DUP. Směs se míchalal6 hodin, rozpouštědlo se pak odpařilo a odparek se roz-dělil mezi 20 ml vody a 2 x 10 ml dichlormethanu. Organic-ká vrstva se promyla 5 ml nasyceného roztoku chloridu sod-ného a vysušila se síranenjhořečnatým. Rozpouštědlo se odpa-řilo a výsledný olej se vyčistil ultrarychlou chromatogra-fií s použitím směsi methanolu a dichlormethanu v objemo-vém poměru 1 : 99 jako elučního činidla. Tímto způsobem sezískalo 890 mg 2-methyl-4-[2'-(2-trifenylmethyl-2H-tetra-zol-5-yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolinu (A) ve formě pevné-ho produktu o teplotě tání 168 až 170 °C (rozklad). MMR: 2,7 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (dd, 6H), 7,15 až 7,55 (komplexní m, 17 H), 7,65 (dt, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,1 (dd, 1H) - 32 - Příklad 5
Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 4, β-ίε použitím 2-ethyl-4-[2r-(2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5--yl)bifenyl-4-yl)methoxy]chinolinu (A) jako výchozí látky sezískal v 70% výtěžku 2-ethyl-4-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bife-nyl-4-yl)methoxy]chinolinhydrochlorid o teplotě tání 178až 181 °C za rozkladu. NMR (dg-DMSO): 1,48 (t, 3H), 3,22 (q, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,5 až 7,8 (m, 7H), 7,83(t, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,32 (t, 2H) Výchozí materiál A se získal podobným postupem, jakýje popsán v příkladu 4, avšak s použitím 2-ethyl-4-chinolo-nu, který se zase získal podobným postupem, jaký je popsánpro 2-methyl-4-chinolon, ale vycházelo se z anilinu aethylpropionylacetátu. Příklad 6 K roztoku 2,73 g 2-brombenzonitrilu a 0,525 g tetrakis-(trifenylfosfin)palladia(O) ve směsi 15 ml 2M vodného uhli-čitanu sodného a 38 ml toluenu se přidaly 3 g 4-methyl-3-ni-trofenylboronové kyseliny (získané, jak popsáno v J.A.C.S.,1932, 54, 4415). Směs se zahřívala 16 hodin na 100 °C a pakse nechala vychladnout. Poté se směs extrahovala ethylacetá-tem a extrakty se promyly nasyceným roztokem chloridu sod-ného a vysušily se.Rozpouštědlo se odpařilo a výsledný svět-le hnědý produkt se překrystaloval z ethylacetátu. Tímtozpůsobem se získalo 3,13 g 4*-methyl-3'-nitrobifenyl-2-kar-bonitrilu ve formě pevného produktu o teplotě tání 155 až156 °C. NMR (CLCl^: 2,68 (s, 3H), 7,44 až 7,86 (komplexní m, 6H),8,14 (d, IR) - 33 - pro C14H10N202 vypočteno: 70,6 % C, 4,2 % H, 11,8 % Nmikroanalýzou nalezeno : 70,3 % C, 4,0 % H, 11,8 % N.
Claims (8)
- - 34 - PATENTOVÉ NÁROKY obecného vzorce I 1. Způsob výroby bifenylkarbonitriluve kterém L a L jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnující-ho atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh-líku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halo-genu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu a ni-tro skupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina boru o-becného vzorce II(II), ve kterém .*ui».·>.v.;. >.· v - 35 - iA má kterýkoliv z významů definovaných shora a 1 2 Q a Q jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího hy-droxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a fenylo-vou skupinu, přičemž tato může být substituovánaalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy-skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, ne-bo Q a Q tvoří dohromady alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku připojenou k atomu boru, jejíž methylenováskupina může popřípadě obsahovat jednu nebo dvě al-kylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Q a Q tvoří společně s atomem boru, ke kterému jsou při-pojeny, boroxinový kruh obecného vzorce Ha(Ila), ve kterém I» má kterýkoliv z významů definovaných shora, se sloučeninou obecného vzorce III - 36 -ve kterém 1 Σ' je atom bromu, atom jodu nebo trifluormethansulfo-nyloxyskupina a má kterýkoliv z významů definovaných shora, za přítomnosti báze a za přítomnosti katalyzátoru vybranéhoze souboru katalyzátorů na bázi kovového palladia, dvojmoc-ného palladia, kovového niklu a dvojmocného niklu, popřípa-dě za přítomnosti iniciátoru radikálů a popřípadě za přítom-nosti chloridu lithného.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve. vý-chozích materiálech L a L jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnují-cího atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou sku-pinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru,atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylo-vou skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, Q a Q jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnují-cího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu,methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovouskupinu, butylovou skupinu a fenylovou skupinu, při-čemž fenylová skupina může být popřípadě substituo-vána methylovou skupinou, ethylovou skupinou, metho- 37 xyskupinou, ethoxyskupinou, atomem fluoru, atomemchloru, atomem bromu nebo atomem jodu, nebo 12 Q a Q tvoří společně s atomem boru, ke kterému jsou připo-jeny, boroxinový kruh obecného vzorce Ha, ve kterémΐΛ má kterýkoliv z významů uvedených shora, a katalyzátorem je katalyzátor na bázi kovového palladia,dvojmocného palladia, kovového niklu nebo dvojmocného niklu,ve kterém atom palladia nebo atom niklu je připojen ke 4 sku-pinám nezávisle na sobě vybraným ze souboru zahrnujícího tri-fenylfosfin, trifenylfosfit, halogen a acetyloxyskupinu, ne-bo katalyzátorem je halogenid palladnatý nebo halogenic ni-kelnatý.
- 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačujícíse tím , že ve výchozích materiálech 1 2 Q i Q jsou hydroxyskupiny nebo1 2 Q a Q spolu s atomem boru, ke kterému jsou připojeny, tvo-ří boroxinový kruh obecného vzorce Ha, ve kterémΐΛ má kterýkoliv z významů uvedených v nároku 1 ne-bo 2, X^ je atom bromu nebo atom jodu, a přítomný katalyzátor je vybrán ze souboru zahrnujícího te-trakis(trifenylfosfin)nikl(0), bis(trifenylfosfin)nikl(II)-chlorid, chlorid nikelnatý, bis(trifenylfosfin)palladium(II)-chlorid, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) a chlorid pal-ladnatý·
- 4. Způsob podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačují-cí se tím , že katalyzátorem je tetrakis(trifenylfos-fin)palladium(O) nebo chlorid palladnatý. - 38 -
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících níroků,vyznačující se tím, že jako báze je použi-to uhličitanu alkalického kovu, triethylaminu nebo jejichsměsi.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků,vyznačuj í cíše tím , že jako rozpouštědlaje použito směsi vody, toluenu a methanolu. 7· Nový bifenylkarbonitril obecného vzorce I, ve kterém1 o , L a 1 mají kterýkoliv z významů definovaných v nárocích 1nebo 2.
- 8. Bifenylkarbonitril obecného vzorce I připravený kte-rýmkoliv ze způsobů definovaných v kterémkoliv z nároků 1 až6 nebo jeho zřejmý chemický ekvivalent.R·1· je atom vodíku, alkylová skupina ε 1 až 8 atomy uhlí- ku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, fe-nylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina s - 39 - 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylová skupina je substituována jedním nebo více atomy fluoru nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku, hy- droxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, R je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uh- líku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku,cykloalkylalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku vcykloalkylová části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylo-vé části skupiny, karboxyskupina, alkoxykarbonylováskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částiskupiny, kyanoskupina, nitroskupina, fenylová sku-pina nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlí-ku v alkylová části skupiny, R^ a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnují-cího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu,hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyano-skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkanoylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu adialkylaminoskupinu obsahující až 6 atomů uhlíku,dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlí-ku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kar-bamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu a di-(R-alkyl)karbamoylovou skupinu obsahující až 7 a-tomů uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části sku-piny, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-thápskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a substituovanou alky-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejímiž substi-tuenty jsou aminoskupina, hydroxyskupina nebo alko- - 40 - xyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R-3 a tvoří společně alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uh-líku připojenou k sousedním atomům uhlíku benzenovéčásti obecného vzorce V, Ra je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alky- lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethylo-vou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, L a L mají kterýkoliv z významů definovaných v nárocích 1nebo 2, Z je lH-tetrazol-5-ylová skupina a ve kterém kterákoliv z uvedených fenylových skupin může býtnesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substi-tuenty nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícíhoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu a trifluorme-thylovou skupinu, nebo její netoxické soli, v y z n a č u j í c í s e tím,že se (i) nechá reagovat sloučenina boru obecného vzorce II sesloučeninou obecného vzorce III, ve kterém Q a X1 mají který-koliv z významů uvedených v nároku 1, za přítomnosti báze aza přítomnosti katalyzátoru vybraného ze souboru katalyzáto-rů na bázi kovového palladia, dvojmocného palladia, kovovéhoniklu a dvojmocného niklu, popřípadě za přítomnosti iniciáto-ru radikálů a popřípadě za přítomnosti chloridu lithného, nasloučeninu obecného vzorce I, (ii) nechá uvedená sloučenina obecného vzorce I reagovat stri(C1_.j-alkyl)cínazidem nebo trifenylcínazidem za přítom-nosti rozpouštědla a pak s kyselinou, čímž se získá slouče- 41 -(iii) zavede chránící skupina do tetrazolového kruhu uvedené sloučeniny obecného vzorce IX, čímž se získá sloučeninaobecného vzorce X(X), ve kterém P je chránící skupina, (iv) nechá reagovat uvedená sloučenina obecného vzorce X sbromačním činidlem za přítomnosti iniciátoru radikálů nasloučeninu obecného vzorce XI(ΣΙ), (v) alkyluje sloučenina obecného vzorce VIII(VIII)0 - 43 - (vi) z této sloučeniny obecného vzorce XII se odstraníchránícískupina P, čímž se získá sloučenina obecného vzor-ce VI, načež, když má být připravena netoxická sůl sloučeniny obec-ného vzorce VI, získá se reakcí s vhodnou kyselinou nebo bá-zí poskytující fyziologicky přijatelný ion nebo libovolnýmjiným postupem obvyklým pro tvorbu soli, přičemž R , R ,R , R\ R ,Ra, L a L mají shora uvedené výz-namy.
- 10. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VII(VII), ve kterém Alk je alkylová skupina se 3 až 1θ atomy uhlíku, je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomfluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitro-skupinu, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu a L1 a L2 mají významy uvedené v nároku 1 nebo 2, - 44 - nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se provedou stupně (i), (ii), (iii) a(iv) definované v nároku 9, čímž se získá sloučenina obec-ného vzorce XI, a pak se provedou následující stupně: (a) alkylace sloučeniny obecného vzorce XIIIsloučeninou obecného vzorce XI,becného vzorce XIV čímž se získá sloučenina o-* ί - 45 - ! i a (b) odstranění chránící skupiny P z teto sloučeniny obec-ného vzorce XIV, čímž se získá sloučenina obecného vzorceVII, načež, když má být připravena farmaceuticky přijatelná sůlsloučeniny obecného vzorce VII, získá se reakcí s vhodnoukyselinou nebo bází poskytující fyziologicky přijatelný ionnebo libovolným jiným postupem obvyklým pro tvorbu soli,přičemž Alk, X^, <lA a mají shora uvedené významy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909017482A GB9017482D0 (en) | 1990-08-09 | 1990-08-09 | Manufacturing process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS241391A3 true CS241391A3 (en) | 1992-03-18 |
Family
ID=10680408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912413A CS241391A3 (en) | 1990-08-09 | 1991-08-02 | Process for preparing biphenylcarbonitriles |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0470795B2 (cs) |
| JP (1) | JP3001298B2 (cs) |
| KR (1) | KR920004337A (cs) |
| CN (1) | CN1059516A (cs) |
| AT (1) | ATE117672T1 (cs) |
| AU (1) | AU646473B2 (cs) |
| CA (1) | CA2047369A1 (cs) |
| CS (1) | CS241391A3 (cs) |
| DE (1) | DE69106977T3 (cs) |
| ES (1) | ES2067159T3 (cs) |
| FI (1) | FI913640A (cs) |
| GB (2) | GB9017482D0 (cs) |
| HU (1) | HU207841B (cs) |
| IL (1) | IL98862A0 (cs) |
| NO (1) | NO174502B (cs) |
| NZ (1) | NZ239026A (cs) |
| PL (1) | PL291370A1 (cs) |
| PT (1) | PT98608A (cs) |
| RU (1) | RU2026285C1 (cs) |
| TW (1) | TW198710B (cs) |
| YU (1) | YU137891A (cs) |
| ZA (1) | ZA915566B (cs) |
| ZW (1) | ZW9591A1 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU155290A (sh) * | 1989-08-11 | 1993-05-28 | Imperial Chemical Industries Plc. | Dusikove spojine |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| DE4132631A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Imidazolyl-propensaeurederivate |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
| FR2688507B1 (fr) * | 1992-03-16 | 1994-05-06 | Synthelabo | Derives de l'acide tetrazolylbenzeneboronique, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese. |
| FR2689887B1 (fr) * | 1992-04-13 | 1995-06-23 | Sanofi Elf | Procede de preparation d'un derive de biphenyle. |
| FR2696746B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-11-18 | Synthelabo | Dérivés de l'acide benzèneborinique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| DE4423061C1 (de) | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Biphenylen mit Palladacyclen als Katalysatoren |
| DE4426671A1 (de) * | 1994-07-28 | 1996-02-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Borverbindungen mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten |
| KR100354802B1 (ko) * | 1994-10-20 | 2002-12-26 | 한국화학연구원 | 테트라졸유도체의제조방법 |
| JP2928982B2 (ja) | 1994-10-27 | 1999-08-03 | 住化ファインケム株式会社 | ４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造法 |
| DE19620023C2 (de) * | 1996-05-17 | 2001-03-08 | Celanese Chem Europe Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Phosphinat- oder Phosphonatgruppen enthaltenden tertiären Phosphanen und neue Phosphinatgruppen enthaltende tertiäre Phosphane |
| US6194599B1 (en) | 1997-04-08 | 2001-02-27 | Catalytica, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
| US5922898A (en) * | 1997-04-08 | 1999-07-13 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
| EP1064243B1 (en) | 1998-03-18 | 2002-10-23 | Ciba SC Holding AG | Coupling reactions with palladium catalysts |
| US6962999B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-11-08 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing unsymmetrical biaryls and alkylated aromatic compounds from arylnitriles |
| DE10211597A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Ringverbindungen |
| AU2003228767A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| ATE388136T1 (de) | 2002-06-12 | 2008-03-15 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur herstellung von 4'-brommethyl-2- cyanobiphenyl |
| US7105467B2 (en) | 2003-07-08 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives |
| US7105707B2 (en) | 2003-12-17 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds |
| JP2006151946A (ja) * | 2004-04-30 | 2006-06-15 | Konishi Kagaku Ind Co Ltd | ジアリール誘導体の製造方法 |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| CN102482195B (zh) * | 2009-08-31 | 2015-04-01 | 拜尔农作物科学股份公司 | 制备取代联苯的四芳基硼酸盐法 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
| JP5975081B2 (ja) * | 2013-09-30 | 2016-08-23 | ダイキン工業株式会社 | 含フッ素ビアリール化合物の製造方法 |
| KR101512729B1 (ko) | 2014-01-17 | 2015-04-17 | 에프케이엔지니어링 주식회사 | 화장로 |
| IL312547A (en) | 2021-11-02 | 2024-07-01 | Flare Therapeutics Inc | PPARG inverse agonists and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| JP2633338B2 (ja) * | 1987-10-19 | 1997-07-23 | イギリス国 | 側方がシアノ―置換されているテルフェニル |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| YU155290A (sh) * | 1989-08-11 | 1993-05-28 | Imperial Chemical Industries Plc. | Dusikove spojine |
-
1990
- 1990-08-09 GB GB909017482A patent/GB9017482D0/en active Pending
-
1991
- 1991-07-15 ZW ZW95/91A patent/ZW9591A1/xx unknown
- 1991-07-16 IL IL98862A patent/IL98862A0/xx unknown
- 1991-07-16 AU AU80436/91A patent/AU646473B2/en not_active Ceased
- 1991-07-16 ZA ZA915566A patent/ZA915566B/xx unknown
- 1991-07-16 GB GB919115244A patent/GB9115244D0/en active Pending
- 1991-07-18 NZ NZ239026A patent/NZ239026A/en unknown
- 1991-07-18 CA CA002047369A patent/CA2047369A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-24 HU HU912481A patent/HU207841B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 CN CN91105206A patent/CN1059516A/zh active Pending
- 1991-07-30 FI FI913640A patent/FI913640A/fi unknown
- 1991-08-02 CS CS912413A patent/CS241391A3/cs unknown
- 1991-08-05 ES ES91307184T patent/ES2067159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-05 EP EP91307184A patent/EP0470795B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-05 AT AT91307184T patent/ATE117672T1/de active
- 1991-08-05 DE DE69106977T patent/DE69106977T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 PT PT98608A patent/PT98608A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-08 NO NO913086A patent/NO174502B/no unknown
- 1991-08-08 KR KR1019910013873A patent/KR920004337A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-08-08 PL PL29137091A patent/PL291370A1/xx unknown
- 1991-08-08 RU SU915001352A patent/RU2026285C1/ru active
- 1991-08-08 JP JP3199442A patent/JP3001298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-09 YU YU137891A patent/YU137891A/sh unknown
- 1991-08-12 TW TW080106352A patent/TW198710B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA915566B (en) | 1992-04-29 |
| NO913086D0 (no) | 1991-08-08 |
| GB9017482D0 (en) | 1990-09-26 |
| HUT59662A (en) | 1992-06-29 |
| CN1059516A (zh) | 1992-03-18 |
| NO174502B (no) | 1994-02-07 |
| AU8043691A (en) | 1992-02-13 |
| HU912481D0 (en) | 1991-12-30 |
| ZW9591A1 (en) | 1992-06-10 |
| KR920004337A (ko) | 1992-03-27 |
| ES2067159T3 (es) | 1995-03-16 |
| DE69106977T2 (de) | 1995-05-24 |
| YU137891A (sh) | 1994-06-10 |
| DE69106977D1 (de) | 1995-03-09 |
| NO913086L (no) | 1992-02-10 |
| NO174502C (cs) | 1994-05-18 |
| FI913640A0 (fi) | 1991-07-30 |
| EP0470795B2 (en) | 2001-02-21 |
| AU646473B2 (en) | 1994-02-24 |
| TW198710B (cs) | 1993-01-21 |
| DE69106977T3 (de) | 2001-07-19 |
| JPH04253949A (ja) | 1992-09-09 |
| EP0470795B1 (en) | 1995-01-25 |
| PL291370A1 (en) | 1992-11-16 |
| JP3001298B2 (ja) | 2000-01-24 |
| GB9115244D0 (en) | 1991-08-28 |
| HU207841B (en) | 1993-06-28 |
| RU2026285C1 (ru) | 1995-01-09 |
| FI913640A (fi) | 1992-02-10 |
| IL98862A0 (en) | 1992-07-15 |
| PT98608A (pt) | 1992-06-30 |
| EP0470795A1 (en) | 1992-02-12 |
| NZ239026A (en) | 1993-12-23 |
| ATE117672T1 (de) | 1995-02-15 |
| CA2047369A1 (en) | 1992-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241391A3 (en) | Process for preparing biphenylcarbonitriles | |
| JP3120873B2 (ja) | ピリジン誘導体 | |
| US5217976A (en) | 1,6-naphthyridone derivatives having angiotensin ii antagonist activity | |
| US5126344A (en) | Diazine derivatives and pharmaceutical use | |
| AP161A (en) | Novel Quinoline derivatives. | |
| US5236937A (en) | Pyridinyl compounds which are useful as angiotensin ii antagonists | |
| US5420292A (en) | Biphenyl-tetrazole intermediate compounds | |
| EP0470794A1 (en) | Process for the preparation of nitriles | |
| US5245035A (en) | Heterocyclic boron compounds as intermediates for angiotensin ii antagonists | |
| US5369114A (en) | Biphenylene branched alkyleneoxy quinolines | |
| JPH05239053A (ja) | キノリン誘導体ならびにその製造方法および治療への応用 | |
| CS88692A3 (en) | Process for preparing quinoline derivatives | |
| US5219863A (en) | Angiotensin ii antagonizing compounds containing a 1,5-naphthyridine or a quinoline moiety | |
| US5198439A (en) | Angiotension II antagonizing pyridine derivatives | |
| WO1994011379A1 (en) | Heterocyclic compounds as angiotensin ii antagonists |