DE69106977T2

DE69106977T2 - Verfahren zur Herstellung von Nitrilen.

Info

Publication number: DE69106977T2
Application number: DE69106977T
Authority: DE
Inventors: John David Pittam; David Anthony Roberts; Simon Thomas Russell
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Avecia Ltd
Priority date: 1990-08-09
Filing date: 1991-08-05
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2011-08-06
Also published as: NO913086L; ATE117672T1; JP3001298B2; NO913086D0; NO174502B; GB9115244D0; FI913640A0; TW198710B; HU207841B; AU646473B2; GB9017482D0; ZA915566B; HUT59662A; EP0470795A1; JPH04253949A; DE69106977D1; HU912481D0; CN1059516A; PT98608A; RU2026285C1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren, und zwar insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von bestimmten Biphenylcarbonitrilen, die beispielsweise als chemische Zwischenprodukte zur Herstellung bestimmter bekannter Imidazol- Derivate und bestimmter neuer Chinolin-Derivate verwendbar sind, welche die Wirkung von Angiotensin II (AII) inhibieren, und deshalb sind derartige Derivate zur Behandlung von Erkrankungen oder medizinischen Beschwerden wie Bluthochdruck oder kongestiver Herzinsuffienz verwendbar. Die Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zur Herstellung von diesen neuen Chinolin-Derivaten.
In der Europäischen Patentanmeldung mit der Offenlegungsnummer 253 310 A2 (im folgenden EPA 253 310) wird die Herstellung von substituierten Imidazol-Derivaten beschrieben, die als AII-Inhibitoren verwendbar sind. Die Zwischenprodukte, die zur Herstellung bestimmter dieser Verbindungen verwendbar sind, umfassen insbesondere Biphenylcarbonitrile. In EPA 253 310 ist die Herstellung eines derartigen Biphenylcarbonitrils, nämlich 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril, beschrieben. Dieses wird mit einem mehrstufigen Verfahren erhalten, das die Bildung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure erforderlich macht, gefolgt von der schrittweisen Funktionalisierung der Carbonsäure-Gruppe. Gemäß EPA 253 310 wird die Ausgangssäure beispielsweise durch eine Ullmann-Kupplungsreaktion unter Erhalt des entsprechenden Esters, der dann hydrolysiert wird, hergestellt, oder durch die Hydrolyse von 2-(4-'Methylbiphenyl-2-yl)-4,4-dimethyloxazolin selber, das mit einem mit mehreren Stufen verbundenen Verfahren erhalten wird. Außerdem ist in EPA 324 377 die Herstellung von 4'-Methyl-6-cyanobiphenyl-2-carbonitril über 4-Methylphenylzinkchlorid beschrieben.
Es wurde nun ein zweckmäßiges und nützliches alternatives Verfahren zur Herstellung von 4'-Methylbiphenylcarbonitrilen gefunden.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Biphenylcarbonitrils mit der Formel I (im folgenden angegeben) bereitgestellt, in der L¹ und L² unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro ausgewählt sind; bei dem eine Borverbindung mit der Formel II (im folgenden angegeben), in der L¹ jede der oben definierten Bedeutungen hat und Q¹ und Q² unabhängig voneinander aus Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, (1-6C)- Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, wobei letzteres gegebenenfalls mit einer (1-4C)Alkyl-, (1-4C)Alkoxy- oder Halogen- Gruppe substituiert ist; oder in der Q¹ zusammen mit Q² eine (1-4C)Alkylendioxy-Gruppe bildet, die an das Boratom gebunden ist, bei der eine Methylen-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 (1-4C)Alkyl-Gruppen tragen kann; oder in der Q¹ und Q² zusammen mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Boroxin-Ring mit der Formel IIa bilden, in der L¹ jede der oben definierten Bedeutungen hat; mit einer Verbindung mit der Formel III (im folgenden angegeben), in der X¹ für eine Brom-, Jod- oder Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe steht und L² jede der oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart einer geeigneten Base und in Gegenwart eines Katalysators, der aus einem Palladium(O)-, Palladium(II)-, Nickel(O)- und Nickel(II)-Katalysator ausgewählt ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Radikalinitiators und gegebenenfalls in der Gegenwart von Lithiumchlorid umgesetzt wird.
Es ist klar, daß Gattungsbezeichnungen wie "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Kettenvarianten umfassen, wenn es die Kohlenstoffanzahl erlaubt. Wenn jedoch ein bestimmter Rest wie "Butyl" angegeben ist, bezieht sich dieser konkret auf die unverzweigte Kettenvariante. Es ist außerdem klar, daß der in den Formeln II und IIa verwendete Buchstabe B das chemische Symbol für Bor bedeutet.
Geeignete Werte für L¹ oder L² sind beispielsweise für Alkyl: Methyl und Ethyl; für Alkoxy: Methoxy und Ethoxy; und für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Besondere Werte für Q¹ oder Q² sind, wenn dies für Alkyl steht, beispielsweise (1-4C)Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; und wenn dies für Alkoxy steht, beispielsweise Methoxy oder Ethoxy.
Besondere Werte für einen wahlfreien Substituenten an Q¹ oder Q² sind, wenn diese für Phenyl stehen, beispielsweise für Alkyl: Methyl oder Ethyl; für Alkoxy: Methoxy oder Ethoxy; und für Halogen: Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Besondere Werte für Q¹ und Q² sind, wenn diese zusammen ein Alkylendioxy bilden, in dem eine Methylen-Gruppe gegebenenfalls 1 oder 2 Alkyl-Gruppen trägt, beispielsweise
-O.CH&sub2;.O-, -O.CH&sub2;.CH&sub2;.O-, -O.CH&sub2;.CH&sub2;.CH&sub2;.O- oder -O.CH&sub2;.C(CH&sub3;)&sub2;.CH&sub2;.O-.
Bei einem bevorzugten Wert für Q¹ und Q² stehen diese beispielsweise beide für Hydroxy oder sie bilden zusammen mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Boroxin-Ring mit der Formel IIa.
Ein bevorzugter Wert für X¹ ist beispielsweise Brom oder Jod, insbesondere wenn es sich in einer ortho-Stellung zur Nitril-Gruppe befindet.
Ein bevorzugter Wert für L¹ oder L² ist beispielsweise Wasserstoff.
Geeignete Katalysatoren umfassen beispielsweise Palladium(O)-, Palladium(II)-, Nickel(O)- und Nickel(II)-Katalysatoren, bei denen das Metallatom an 4 Gruppen gebunden ist, die unabhängig voneinander aus Triphenylphosphin, Triphenylphosphit, Halogen und Acetyloxy ausgewählt sind, und Palladium(II)-halogenide und Nickel(II)-halogenide.
Besondere Katalysatoren umfassen beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)nickel(O), Bis(triphenylphosphin)nickel(II)-chlorid, Nickel(II)-chlorid, Bis(triphenylphosphin)palldium(II)-chlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) und Palladium(II)-chlorid, von denen die beiden letzteren bevorzugt sind, wobei Palladium(II)-chlorid besonders bevorzugt ist.
Eine geeignete Base zur Verwendung in der Umsetzung ist beispielsweise ein Alkalimetallalkoxid wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid, ein Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder eine organische Base wie ein Tri(1-6C)- alkylamin, beispielsweise Triethylamin. Eine bevorzugte Base ist ein Alkalimetallcarbonat, Triethylamin oder ein Gemisch davon.
Ein geeigneter Radikalinitiator ist beispielsweise Azo(bisisobutyronitril).
Das Verfahren wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels durchgeführt, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs wie Toluol oder Xylol, eines Ethers wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, eines (1-4C)Alkohols wie Methanol, Ethanol oder Butanol, Wasser oder Gemischen davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist beispielsweise ein Gemisch aus Wasser, Toluol und Methanol.
Eine bevorzugte Kombination von Katalysator, Base und Lösungsmittel zur Verwendung in dem Verfahren der Erfindung ist beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O), wässeriges Natriumcarbonat und Toluol, gegebenenfalls in der Gegenwart von Methanol, oder Palladium(II)-chlorid, wässeriges Natriumcarbonat, Toluol und Methanol, gegebenenfalls in der Gegenwart von Triethylamin, wobei die letztere Kombination besonders bevorzugt ist.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50-150ºC durchgeführt und zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
Es ist ersichtlich, daß das Verfahren der Erfindung signifikant kürzer ist als die in EPA 253 310 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril. Es wird die Verwendung der Ullmann-Kupplungsreaktion zur Herstellung von Zwischenprodukten vermieden, die im allgemeinen besonders hohe Temperaturen erfordert und die im allgemeinen mit weniger leicht erhältlichen Jodbenzolen durchgeführt wird. Es vermeidet ebenfalls das alternative Verfahren, bei dem die Bildung von Oxazolin-Verbindungen erforderlich ist. Außerdem sind die für die vorliegende Erfindung benötigten Ausgangssubstanzen leicht erhältlich, und zwar entweder im Handel oder mit Standardverfahren der organischen Chemie.
Die Verbindungen mit der oben definierten Formel II sind bekannt oder können beispielsweise durch Umsetzung eines Trialkylboronats mit der Formel B(OR)&sub3;, in der R für eine (1-6C)Alkyl-Gruppe steht, mit einem Grignard-Reagenz oder einer abgeleiteten Phenyllithium-Verbindung unter Verwendung von Standardverfahren aus einer Verbindung mit der Formel IV, in der L¹ jeden der oben definierten Werte hat und W für eine Halogen-Gruppe wie Chlor, Brom oder Jod steht, erhalten werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Ether oder einem Gemisch daraus und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -78ºC bis 25ºC durchgeführt. Die anschließende saure Hydrolyse unter Standardbedingungen ergibt die Boronsäuren mit der Formel II, in der Q¹ und Q² beide für Hydroxy-Gruppen stehen, aus denen die Verbindungen mit der Formel II, in der Q¹ und Q² zusammen mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Boroxin-Ring mit der oben definierten Formel IIa bilden, durch Dehydratisierung unter Verwendung von Standardverfahren erhalten werden können. Alternativ kann das Grignard-Reagenz oder die Phenyllithium-Verbindung mit einem Boran mit der Formel B(Q¹)(Q²).Hal. umgesetzt werden, in der Q¹ und Q² für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen, nämlich wie oben definiert, und Hal. für eine Halogen-Gruppe wie Chlor, Brom oder Jod steht. Eine Verbindung mit der Formel II, in der Q¹ zusammen mit Q² eine Alkylendioxy-Gruppe bildet, die an das Boratom gebunden ist, kann durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel II, in der Q¹ und Q² beide für Hydroxy stehen, mit einem geeigneten Alkandiol (beispielsweise 2,2-Dimethylpropan-1,3-diol) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Cyclohexan bei Rückflußtemperatur mit azeotroper Entfernung von Wasser erhalten werden.
In unserer anhängigen EPA 412 848 ist eine Reihe von Chinolin-Derivaten mit der Formel V (im folgenden angegeben) beschrieben, in der R¹ für Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)- Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes (1-4C)Alkyl steht, wobei letzteres einen oder mehrere Fluor-Substituenten oder einen (3-8C)Cycloalkyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy- oder Phenyl-Substituenten trägt; R² für Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor(1-4C)alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, (1-4C)Alkanoylamino, Alkylamino und Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino-alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkanoyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl und Di-(N-alkyl)carbamoyl bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl und substituiertem (1-4C)Alkyl, wobei letzteres einen Amino-, Hydroxy- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt; oder in der R³ und R- zusammen (1-4C)Alkylendioxy bilden, das an benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Restes der Formel V gebunden ist; Ra und R&sup5; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro ausgewählt sind; A für Methylen steht; X für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen Substituenten trägt, der ausgewählt ist aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano und Nitro, oder in der X für eine Direktbindung zwischen der benachbarten Phenyl-Gruppe und dem Rest A steht; Z für 1H-Tetrazol-5-yl, -CO.NH. (1H-Tetrazol-5-yl) oder eine Gruppe mit der Formel -CO.OR&sup6; oder -CO.NH.SO&sub2;.R&sup7; steht, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder einen nichttoxischen, biologisch abbaubaren Rest eines physiologisch geeigneten Alkohols oder Phenols steht, und R&sup7; für (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl oder Phenyl steht und wobei jeder der Phenylreste unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählt sind; oder ein nichttoxisches Salz davon; wobei 2-[(3-Methoxycarbonylchinolin-4- yloxy)-methyl]benzoesäuremethylester ausgenommen ist.
Es ist klar, daß die Verbindungen mit der Formel V in Abhängigkeit von der Natur der Substituenten ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und in einer oder mehreren racemischen oder optisch aktiven Formen isoliert werden können.
Außerdem umfassen in den Verbindungen mit der Formel V Gattungsbezeichnungen wie "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Kettenvarianten, wenn dies die Kohlenstoffanzahl erlaubt. Wenn jedoch ein bestimmter Rest wie "Propyl" angegeben ist, ist dies für die unverzweigte Kettenvariante spezifisch, wobei verzweigte Kettenvarianten wie "Isopropyl" konkret angegeben werden, wenn dies beabsichtigt ist. Die gleiche übereinkunft findet auf die anderen Reste Anwendung.
Besondere Werte für R¹ oder R², wenn diese für Alkyl stehen, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Pentyl oder Hexyl; und wenn diese für Cycloalkyl stehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Besondere Werte für R¹, wenn dies für Alkyl steht, das einen oder mehrere Fluor-Substituenten trägt, sind beispielsweise Fluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Pentafluorethyl; und wenn dies für Alkyl steht, das einen Hydroxy-, Cycloalkyl-, (1-4C)Alkoxy- oder Phenyl-Substituenten trägt, beispielsweise Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.
Besondere Werte für R², wenn dies für Cycloalkyl-alkyl steht, sind beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclopentyl-ethyl; wenn dies für Phenylalkyl steht, beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl; und wenn dies für Alkoxycarbonyl steht, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl.
Geeignete Werte für R³, R&sup4;, R&sup5; oder Ra oder für einen wahlfreien Substituenten, der vorhanden sein kann, wenn X für Phenylen steht, nämlich wie oben definiert, umfassen beispielsweise folgendes:-
für Alkyl: Methyl und Ethyl; für Alkoxy: Methoxy und Ethoxy; für Fluoralkoxy: Trifluormethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und 3,3,3-Trifluorpropoxy; für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod; für Alkanoylamino: Formamido, Acetamido und Propanamido; für Alkylamino: Methylamino, Ethylamino und Butylamino; für Dialkylamino: Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino; für Dialkylamino-alkyl: Dimethylaminomethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-(Diethylamino)ethyl und 3- (Diethylamino)propyl; für Alkanoyl: Formyl, Acetyl und Butyryl; für N-Alkylcarbamoyl: N-Methyl und N-Ethylcarbamoyl; für Di(N-alkyl)carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl und N,N- Diethylcarbamoyl; für Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl; für Alkylthio: Methylthio, Ethylthio und Butylthio; für Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsufinyl und Butylsulfinyl; und für Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Butylsulfonyl; für Alkyl, das einen Amino-, Hydroxy- oder Alkoxy-Substituenten trägt: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 2-Methoxyethyl und 2-Ethoxyethyl; und für Alkylendioxy: Methylendioxy und Ethylendioxy.
Besondere Werte für R&sup6;, wenn dies für einen nichttoxischen, biologisch abbaubaren Rest eines physiologisch geeigneten Alkohols oder Phenols steht, sind beispielsweise ein von einem (1-6C)Alkanol wie Methanol oder Ethanol abstammenden Rest, oder Phenol, Glycerol oder dergleichen.
Besondere Werte für R&sup7;, wenn dies für Alkyl steht, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl; und wenn dies für Cycloalkyl steht, beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Besondere Werte für wahlfreie Substituenten, die sich an einem oder mehreren Phenyl-Resten befinden können, umfassen beispielsweise für Halogen: Fluor, Chlor und Brom; für Alkyl: Methyl und Ethyl; und für Alkoxy: Methoxy und Ethoxy.
Ein konkreter Wert für X, der besonders wichtig ist, ist beispielweise p-Phenylen.
Ein besonderer Wert für R&sup6; oder R&sup5; ist beispielsweise Wasserstoff und für R¹ beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die in unserer anhängigen Anmeldung beschrieben sind, umfaßt diejenigen Verbindungen mit der Formel Va (im folgenden angegeben), bei denen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jede ihrer oben definierten Bedeutungen haben und Z¹ für Carboxy, 1H-Tetrazol-5-yl oder Benzolsulfonamido steht, wobei letzteres gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander aus Halogen (wie Fluor, Chlor oder Brom), (1-4C)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl), (1-4C)Alkoxy (wie Methoxy oder Ethoxy), Cyano, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind; und zwar zusammen mit den nichttoxischen Salzen davon.
Ein bevorzugter Wert für Z oder Z¹ ist beispielsweise Carboxy oder 1H-Tetrazol-5-yl, wobei letzteres besonders bevorzugt ist, und zwar insbesondere wenn es in ortho-Stellung zur Gruppe X gebunden ist.
Eine besonders bevorzugte Kombination von Werten im Rahmen jeder der obigen Definitionen ist die, bei der der Chinolin- Rest zusammen mit den gebundenen Substituenten R¹, R², R³ und R&sup4;, und Ra, sofern vorhanden, jeden der folgenden Werte aufweist:- 2-Methylchinolin, 2-Ethylchinolin, 2-Ethyl-6-methoxychinolin, 6,7-Dimethoxy-2-ethylchinolin, 2-Ethyl-5,6,7- trimethoxychinolin, 2-Ethyl-6-hydroxychinolin, 2-Ethyl-6- methylthiochinolin, 2-Ethyl-7-hydroxymethylchinolin, 2- Ethyl-6-(2-fluorethoxy)chinolin, 2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin, 2-Ethyl-6-carboxamidochinolin, 2-Ethyl-6- fluorchinolin, 2-Ethyl-6-isopropoxychinolin oder 6-Aminomethyl-2-ethylchinolin; wobei der Substituent O.A.X- an die 4- Stellung des Chinolin-Rings gebunden ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen, die in unserer anhängigen Anmeldung offenbart sind, sind 2-Methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin, 2-Ethyl-4-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin, 2-Ethyl-7-hydroxymethyl-4- [(2'- (1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl) methoxy]chinolin, 2-Ethyl-6-(2-fluorethoxy)-4-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin, 2-Ethyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)-methoxy]chinolin und 2-Ethyl-6-isopropoxy-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin, und zwar zusammen mit ihren nichttoxischen Salzen.
Obwohl alle Verbindungen mit der Formel V Salze mit geeigneten Säuren bilden können, ist klar, daß die Verbindungen mit der Formel V, bei denen Z für etwas anderes als für eine Ester-Gruppe steht oder bei denen R³ oder R&sup4; für eine Carboxy-Gruppe steht, Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen bilden können. Besonders geeignete nichttoxische Salze von derartigen Verbindungen sind daher beispielsweise Salze mit Basen, die physiologisch geeignete Kationen liefern, beispielsweise Alkalimetall- (wie Natrium und Kalium), Erdalkalimetall- (wie Magnesium und Calcium), Aluminium- und Ammonium-Salze, sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, beispielsweise mit Ethanolamin, Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, und Salze mit Säuren, die physiologisch geeignete Anionen bilden, beispielsweise Salze mit Mineral- Säuren, wie z. B. mit Halogenwasserstoffen (z. B. Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff), Schwefel- und Phosphorsäure, und mit starken organischen Säuren wie beispielsweise p-Toluolsulfon- und Methansulfon-säuren.
In EPA 412 848 wird beschrieben, daß die Verbindungen mit der Formel V mit einer Vielzahl von Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich sind, die im Fachgebiet zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen wohlbekannt sind. Die vorliegende Erfindung stellt ein alternatives Verfahren, in dem die in Schema 1 veranschaulichten zusätzlichen aufeinanderfolgenden Schritte (a) - (e) durchgeführt werden, zur Herstellung von Chinolin-Derivaten mit der Formel V bereit, bei denen X für gegebenenfalls substituiertes p-Phenylen und Z für Tetrazolyl steht, d. h. Verbindungen mit der Formel VI. In den Verbindungen mit der Formel VI und in den in den Schritten (a)-(e) gebildeten Zwischenprodukten haben die Variablen R¹, R², R³, R&sup4;, Ra, L¹ und L² jede der oben definierten Bedeutungen.
Bezüglich der Schritte (a)-(e):-
Schritt (a) kann unter Verwendung eines Tri(1-6C)alkylzinn- oder Triphenylzinnazids in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie beispielsweise Toluol oder Xylol bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50-150ºC und zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden, gefolgt von einer Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie beispielsweise einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure. Das Tri(1-6C)alkylzinn- oder Triphenylzinnazid kann aus dem entsprechend substituierten Zinnhalogenid (beispielsweise Tributylzinnchlorid) und einem Alkalimetallazid (beispielsweise Natriumazid) in Wasser unter Standardbedingungen hergestellt werden.
Schritt (b) wird ausgeführt, indem eine Schutzgruppe P an einen Stickstoff des Tetrazol-Rings des in Schritt (a) gebildeten Zwischenprodukts gebunden wird. Wenn es sich beispielsweise bei der Schutzgruppe um Triphenylmethyl handelt, kann dies durch Umsetzung des Produkts aus Schritt (a) mit Triphenylmethylchlorid in Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Triethylamin unter Standardbedingungen und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0-50ºC erfolgen.
Schritt (c) wird durch radikalische Bromierung ausgeführt, und zwar unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie N- Bromsuccinimid in Gegenwart eines Radikalinitiators, wie z. B. Azo(bisisobutyronitril) oder Benzoylperoxid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise einem chlorierten Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50-100ºC.
Schritt (d) wird durch Alkylierung einer Verbindung mit der Formel VIII mit dem Produkt von Schritt (c) durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallalkoxid, z. B. Natriummethoxid oder -ethoxid, einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder einem Alkalimetallcarbonat wie Natrium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem (1-4C)Alkanol wie Methanol oder Ethanol, wenn ein Alkalimetallalkoxid verwendet wird, oder in einem polaren Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40-120ºC durchgeführt.
Schritt (e) kann unter Verwendung einer Vielzahl von Bedingungen, die von der Natur der Schutzgruppe P abhängig sind, durchgeführt werden. Wenn es sich beispielsweise dabei um Triphenylmethyl handelt, umfassen die Zersetzungsbedingungen beispielsweise die säurekatalysierte Hydrolyse in einer Mineralsäure (wie wässeriger Chlorwasserstoffsäure), und zwar zweckmäßigerweise in einem Lösungmittel (wie wässerigem Dioxan, wässerigem Methanol oder wässerigem Ethanol oder einem im Schritt (d) verwendeten Lösungsmittel) und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0-50ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
Es ist klar, daß die zur Durchführung der Schritte (a)-(e) verwendeten Reagenzien lediglich beispielhaft sind und andere Reagenzien und andere Schutzgruppen P statt Triphenylmethyl gewählt werden können, die im Gebiet der organischen Chemie zur Durchführung derartiger Schritte wohlbekannte Alternativen darstellen. Die Verbindungen mit der Formel VIII sind bereits bekannt und die übrigen können analog dazu hergestellt werden, nämlich unter Verwendung von Standardverfahren der organischen Chemie, die im Fachgebiet wohlbekannt sind, beispielsweise wie in den Standardwerken über Heterocyclenchemie, z. B. dem von Elderfield herausgegebenen, beschrieben oder mit dem in Org. Syn., Coll. Vol. III, S. 374 und S. 593 beschriebenen Verfahren.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein neues Verfahren, in dem die zusätzlichen aufeinanderfolgenden Schritte (a), (b) und (c), die in dem oben angegebenen Schema 1 veranschaulicht sind, von den in Schema 2 veranschaulichten zusätzlichen Schritten (f) und (g) gefolgt werden, nämlich zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel VII, und pharmazeutisch geeigneten Salzen davon, bei denen Alk. für eine (3-10C)Alkyl-Gruppe steht; X² aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist; und L¹ und L² jede der oben definierten Bedeutungen haben. Diese Verbindungen sind aus EPA 253 310 zur Verwendung als AII-Antagonisten bekannt.
Es ist klar, daß die Schritte (a), (b) und (c) wie oben beschrieben ausgeführt werden können. Bezüglich der Schritte (f) und (g) :-
Schritt (f) wird durch Alkylierung einer Verbindung mit der Formel XIII, in der die Variablen wie oben definiert sind, mit dem Produkt von Schritt (c) durchgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallalkoxid, z. B. Natriummethoxid oder Natriumethoxid, oder einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einem (1-4C)Alkanol, z. B. Methanol oder Ethanol, oder in einem polaren Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0-50ºC durchgeführt. Die Verbindungen mit der Formel XIII können beispielsweise mit den in EPA 253 310 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Schritt (g) kann wie der obige Schritt (e) durchgeführt werden.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:
(i) Konzentrierungen und Eindampfungen wurden durch Rotationsverdampfung unter Vakuum durchgeführt;
(ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur, d. h. im Bereich von 18-26ºC durchgeführt;
(iii) die Ausbeuten, sofern angegeben, sollen nur den Leser unterstützen und es handelt sich dabei nicht notwendigerweise um die maximale Ausbeute, die bei sorgfältiger Verfahrensentwicklung erhältlich ist;
(iv) die 1H-NMR-Spektren wurden normalerweise bei 200 MHz in CDCl&sub3; unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard bestimmt und sind in Form der chemischen Verschiebungen (delta-Werte) in Teile pro Million Teile relativ zu TMS angegeben, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Abkürzungen für die Bezeichnung der Hauptpeaks: s, Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublett; und
(v) die Bezeichnung "1H-Tetrazol-5-yl" steht für "1-H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl".

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2-Brombenzonitril (1,82 g, 0,01 Mol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (0,35 g, 3 Mol%) und 2M wässeriger Natriumcarbonat-Lösung (10 ml) in Toluol (20 ml) wurde 4-Methylphenylboronsäure (1,62 g, 0,012 Mol) gegeben und das Gemisch wurde 6 h bei 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und dann wurde Wasserstoffperoxid (30 gew.%ige Lösung in Wasser, 0,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und dann mit Ether extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und das erhaltene Öl wurde durch Chromatografie auf Silica unter Verwendung von 15 % Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril als Feststoff (1,65 g), Fp. 44-46ºC;
NMR(d&sub6;-DMSO): 2,40 (s, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,75 (d, 1H).

Beispiel 2

Zu einem gerührten Gemisch aus 4-Methylphenylboronsäure (30 g), 2-Brombenzonitril (36,4 g), Palladium(II)-chlorid (0,4 g), Methanol (200 ml) und Toluol (200 ml) wurde bei 5ºC 2M Natriumcarbonat-Lösung (200 ml) gegeben. Die Temperatur stieg auf ungefähr 20ºC an und es fiel ein Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und dann wurde Wasser (100 ml) zugegeben, gefolgt von Diatomeenerde (5 g). Das Gemisch wurde 15 min gerührt, dann durch Diatomeenerde filtriert. Die organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt und mit 2M Natriumcarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dann filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Petrolether (Kp. 110-120ºC) unter Erhalt von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril (mit 80 % Ausbeute) umkristallisiert, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen identisch war.

Beispiel 3

Zu einer 7,5M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [(2'-(triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol (A) (1,0 g) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Flüchtige Substanzen wurden durch Abdampfen entfernt, dann wurde ein Überschuß an Natriumcarbonat-Lösung zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Ether (2 x 10 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der zurückbleibende weiße Schaum wurde mit Ether trituriert und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration unter Erhalt von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)imidazol (0,37 g), Fp. 179- 180ºC, gesammelt;
NMR (CDCl&sub3;): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,80-7,90 (m, 1H).
Die Ausgangssubstanz (A) wurde wie folgt erhalten:-
(i) Eine Lösung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril (0,67 g) und Tributylzinnazid (9,3 g) in Toluol (20 ml) wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde durch Sättigung mit Chlorwasserstoff-Gas angesäuert und dann in einem Eisbad gekühlt. Der suspendierte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Toluol unter Erhalt von 5-[2-(4'-Methylbiphenylyl)-2H-tetrazol (B), Fp. 149-150ºC, mit 90 % Ausbeute trituriert;
NMR (CDCl&sub3;/d&sub6;-DMSO): 2,25 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H).
(ii) Zu einer gerührten Lösung von Verbindung B in Dichlormethan (150 ml) wurde bei Raumtemperatur Triphenylmethylchlorid (18,73 g) gegeben. Dann wurde Triethylamin (10,2 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampf en unter Erhalt von 5-[2-(4'-Methylbiphenylyl)]-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol (C) (26,7 g), Fp 166- 168ºC, entfernt;
NMR (CDCl&sub3;): 2,25 (s, 3H), 6,90-7,00 (m, IOH), 7,20-7,45 (m, 12H), 7,85-7,90 (m, 1H).
(iii) Ein Gemisch aus Verbindung C (0,54 g), N-Bromsuccinimid (0,20 g) und Azo(bisisobutyronitril) (18 mg) in Tetrachlorkohlenstoff (10 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Substanz wurde durch Fitration entfernt, und das Fitrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit Ether unter Erhalt von 5-[2-(4'-Brommethylbiphenylyl) ] -2-triphenylmethyl-2H-tetrazol (D) als weißer Feststoff mit 92 % Ausbeute trituriert, Fp 136-138ºC; NMR (CDCl&sub3;): 4,4 (s, 2H), 6,85-7,10 (m, IOH), 7,20-7,45 (m, 12H), 7,95-8,00 (m, 1H).
(iv) Zu einer gerührten Lösung von 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol (1,87 g) in DMF (25 ml) wurde Natriummethoxid (0,54 g) gegeben, und das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt.
Verbindung D wurde unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 72 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf Silica unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1 v/v) als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[(2'-(triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol (A) als Feststoff (1,8 g) erhalten, Fp. 89-93ºC;
NMR (CDCl&sub3;): 0,85 (t, 3H), 1,25 (Sextett, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 4,3 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,90-7,00 (m, 6H), 7,10 (d, 2H), 7,20-7,50 (m, 12H), 7,90- 7,95 (m, 1H).

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 2-Methyl-4-[(2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin (A) (890 mg) und einer 7,5M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 72 h stehen gelassen. Flüchtige Substanzen wurden durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit Ether (2 x 50 ml) trituriert. Der Ether wurde dekantiert und der feste Rückstand wurde aus Isopropanol unter Erhalt von 2-Methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid (370 mg) als weißer Feststoff kristallisiert, Fp. 188-190ºC;
NMR (d&sub6;-DMSO): 2,92 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,56-7,87 (m, 8H), 8,07 (dt, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H); Massenspektrum [-ve FAB, DMSO/NBA]: 392 (M-H)&supmin;, 158; Microanalyse, gefunden: C,66,O; H,4,6; N,15,5 %;
C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub5;O.HCl.O,5H&sub2;O erfordert: C,65,7; H,4,8; N,16,0 %.
Die Ausgangssubstanz (A) wurde wie folgt erhalten:-
Zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-4-chinolon (wie in Org. Syn., 1955, Coll. Vol, III, Seite 374 und Seite 593 beschrieben erhalten) (340 mg) in DMF (10 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 90 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung gerührt, und dann wurde eine Lösung von 5- [2-(4'-Bromomethylbiphenylyl)]-2-triphenylmethyl-2H-tetrazol (1,2 g) in DMF (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (20 ml) und Dichlormethan (2 x 10 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und das erhaltene Öl wurde durch Blitzchromatografie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (1 : 99 v/v) als Elutionsmittel unter Erhalt von 2-Methyl-4-[2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethoxy]chinolin (A) (890 mg) als weißer Feststoff mit einem Fp.von 168-170ºC (Zers.) gereinigt;
NMR: 2,7 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (dd, 6H), 7,15-7,55 (komplex m, 17H), 7,65 (dt, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,1 (dd, 1H).

Beispiel 5

Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist, jedoch ausgehend von 2-Ethyl-4- [2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl- methoxy]chinolin wurde 2-Ethyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin-Hydrochlorid (A) mit 70 % Ausbeute erhalten; Fp. 178-181ºC (Zers.);
NMR: (d&sub6;-DMSO): 1,48 (t, 3H), 3,22 (q, 2H), 5,68(s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,5-7,8 (m, 7H), 7,83 (t, 1H), 8,08 (t, 2H), 8,32 (t, 2H). Die Ausgangssubstanz A wurde unter Verwendung eines Verfahrens erhalten, das dem in Beispiel 4 beschriebenen ähnlich ist, jedoch unter Verwendung von 2-Ethyl-4-chinolon, das selber unter Verwendung eines Vefahrens erhalten wurde, das dem für 2-Methyl-4-chinolon beschriebenen ähnelt, wobei jedoch von Anilin und Propionylessigsäureethylester ausgegangen wurde.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 2-Brombenzonitril (2,73 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (0,525 g) in einem Gemisch aus 2M wässerigem Natriumcarbonat (15 ml) und Toluol (38 ml) wurde 4-Methyl-3-nitro-phenyl-boronsäure (wie in J.A.C.S., 1932, 54, 4415 beschrieben erhalten) (3,0 g) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei 100ºC erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt und der erhaltene leicht braune Feststoff wurde aus Ethylacetat unter Erhalt von 4'- Methyl-3'-nitrobiphenyl-2-carbonitril als Feststoff (3,13 g) umkristallisiert, Fp. 155-156ºC;
NMR (CDCl&sub3;): 2,68 (s, 3H), 7,44-7,86 (komplex m, 6H), 8,14 (d, 1H); Microanalyse, gefunden: C, 70,3; H, 4,0; N, 11,8 %; C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2; erfordert: C, 70,6; H, 4,2; N, 11,8 %. Chemische Formeln Schema 1 Anmerkung: P steht für eine Schutzgruppe wie beispielsweise Triphenylmethyl (Tr). Schema 2

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Biphenylcarbonitrils mit der folgenden Formel I

in der L¹ und L² unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano und Nitro ausgewählt sind;

bei dem eine Bor-Verbindung mit der folgenden Formel II

in der L¹ jede der oben definierten Bedeutungen hat und Q¹ und Q² unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkoxy, (1-6C)Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, wobei letzteres gegebenenfalls mit einer (1-4C)Alkyl-, (1-4C)Alkoxy- oder Halogen-Gruppe substituiert ist; oder in der Q¹ zusammen mit Q² eine (1-4C)Alkylendioxy-Gruppe bildet, die an das Boratom gebunden ist, wobei eine Methylen-Gruppe davon gegebenenfalls eine oder zwei (1-4C)Alkyl-Gruppen tragen kann; oder in der Q¹ und Q² zusammen mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Boroxin-Ring mit der folgenden Formel IIa bilden

in der L¹ jede der oben definierten Bedeutungen hat; mit einer Verbindung mit der folgenden Formel III

in der X¹ für eine Brom-, Jod- oder Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe steht und L² jede der oben definierten Bedeutungen hat, in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Katalysators, der aus einem Palladium(O)-, Palladium(II)-, Nikkel(O)- und Nickel(II)-Katalysator ausgewählt ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Radikalinitiators und gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in den Ausgangssubstanzen L¹ und L² unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Cyano und Nitro ausgewählt sind; Q¹ und Q² unabhängig voneinander aus Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Phenyl ausgewählt sind, wobei letzteres gegebenenfalls mit einer Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Gruppe substituiert ist; oder wobei Q¹ und Q² zusammen mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Boroxin-Ring mit der Formel IIa bilden, in der L¹ jede der oben definierten Bedeutungen hat; und wobei es sich bei dem Katalysator um einen Palladium(O)-, Palladium(II)-, Nickel (O)- oder Nickel(II)-Katalysator handelt, in dem das Palladium- oder Nickelatom an 4 Gruppen gebunden ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Triphenylphosphin, Triphenylphosphit, Halogen und Acetyloxy, oder bei dem es sich um ein Palladium(II)-Halogenid oder ein Nickel(II)- Halogenid handelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei in den Ausgangssubstanzen Q¹ und Q² beide für Hydroxy stehen, oder Q¹ und Q² zusammen mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Boroxin-Ring mit der Formel IIa bilden, in der L¹ jede der in Anspruch 1 oder 2 definierten Bedeutungen hat, X¹ für Brom oder Jod steht und der vorhandene Katalysator ausgewählt ist aus Tetrakis(triphenylphosphin)nickel(O), Bis(triphenylphosphin)nickel(II)chlorid, Nickel(II)-chlorid, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) und Palladium(II)-chlorid.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei es sich bei dem Katalysator um Tetrakis(trihenylphosphin)palladium(O) oder Palladium(II)-chlorid handelt.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Base um ein Alkalimetallcarbonat, Triethylamin oder ein Gemisch daraus handelt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein Lösungsmittel, bei dem es sich um ein Gemisch aus Wasser, Toluol und Methanol handelt, verwendet wird.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel VI

in der R¹ für Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes (1-4C)Alkyl steht, wobei letzteres einen oder mehrere Fluor-Substituenten enthält oder einen (3-8C)Cycloalkyl-, Hydroxy-, (1-4C)Alkoxy- oder Phenyl- Substituenten trägt; R² für Wasserstoff, (1-8C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Phenyl oder Phenyl- (1-4C)alkyl steht; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor(1-4C)Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, (1- 4C)Alkanoylamino, Alkylamino und Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino-alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkanoyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl und Di-(N-alkyl)carbamoyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-6C)Alkylthio, (1-6C)Alkylsulfinyl, (1-6C)Alkylsulfonyl und substituiertem (1-4C)Alkyl ausgewählt sind, wobei letzteres einen Amino-, Hydroxy- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten trägt; oder in der R³ und R&sup4; zusammen (1-4C)Alkylendioxy bilden, das an benachbarte Kohlenstoffatome des Benzol-Restes der Formel V gebunden ist: Ra aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro ausgewählt ist; L¹ und L² jede der in den Ansprüchen 1 oder 2 definierten Werte haben; Z für 1H-Tetrazol-5-yl steht; wobei jeder der Phenyl-Reste unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander aus (1-4C)Alkyl, (1- 4C)Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählt sind; oder ein nichttoxisches Salz davon; dadurch gekennzeichnet, daß die folgenden Schritte durchgeführt werden:

(i) Umsetzung einer Bor-Verbindung mit der Formel II mit einer Verbindung mit der Formel III, wobei Q¹, Q² und X¹ jede der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Katalysators, der aus einem Palladium(O)-, Palladium(II)-, Nickel (O)- und Nikkel(II)-Katalysator ausgewählt ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Radikalinitiators und gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumchlorid, unter Erhalt einer Verbindung mit der Formel I;

(ii) Umsetzung der Verbindung mit der Formel I mit einem Tri (1-6C) alkylzinnazid oder Triphenylzinnazid in Gegenwart eines Lösungsmittels und dann Behandlung mit einer Säure unter Erhalt einer Verbindung mit der folgenden Formel IX

(iii) Einführung einer Schutzgruppe in den Tetrazol-Ring der Verbindung mit der Formel IX unter Erhalt einer Verbindung mit der folgenden Formel X

in der P für eine Schutzgruppe steht;

(iv) Umsetzung der Verbindung mit der Formel X mit einem Bromierungsmittel in Gegenwart eines Radikalinitiators unter Erhalt einer Verbindung mit der folgenden Formel XI

(v) Alkylierung einer Verbindung mit der folgenden Formel VIII

mit der Verbindung mit der Formel XI unter Erhalt einer Verbindung mit der folgenden Formel XII

und

(vi) Entfernung der Schutzgruppe P aus der Verbindung mit der Formel XII unter Erhalt der Verbindung mit der Formel VI;

wonach, wenn ein nichttoxisches Salz einer Verbindung mit der Formel VI benötigt wird, dieses durch Umsetzung mit der geeigneten Säure oder Base erhalten wird, die ein physiologisch geeignetes Ion liefert, oder mit jedem anderen üblichen Salzbildungsverfahren; wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, Ra und L¹ und L² jede der oben definierten Bedeutungen haben.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden Formel VII

oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, in der Alk. für eine (3-10C)Alkyl-Gruppe steht, X² aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt ist und L¹ und L² jede der in Anspruch 1 oder 2 definierten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß die in Anspruch 7 definierten Schritte (i) , (ii), (iii) und (iv) unter Erhalt einer Verbindung mit der Formel XI durchgeführt werden und dann die folgenden Schritte durchgeführt werden:

(a) Alkylierung einer Verbindung mit der folgenden Formel

mit der Verbindung mit der Formel XI unter Erhalt einer Verbindung mit der folgenden Formel XIV

und

(b) Entfernung der Schutzgruppe P aus der Verbindung mit der Formel XIV unter Erhalt der Verbindung mit der Formel VII;

wonach, wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer Verbindung mit der Formel VII benötigt wird, dieses durch Umsetzung mit der geeigneten Säure oder Base erhalten wird, die ein physiologisch geeignetes Ion liefert, oder mit jedem anderen üblichen Salzbildungsverfahren, wobei Alk., X², L¹ und L² jede der oben definierten Bedeutungen haben.