JPH04253949A - ビフエニルカルボニトリルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規な方法、詳しくは例えば、ア
ンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）の作用を阻害することに
よって例えば高血圧及びうっ血性心不全のような疾患又
は医学的状態の治療に有用である、ある種の公知のイミ
ダゾール誘導体及びある種の新規なキノリン誘導体の製
造の化学的中間体として有用であるある種のビフェニル
カルボニトリルの新規な製造方法に関する。本発明はさ
らに前記新規なキノリン誘導体の新規な製造方法を含み
、新規なビフェニルカルボニトリルにも関する。

【０００２】ヨーロッパ特許出願公開（Ａ２）第２５３
３１０号（以下ではＥＰＡ２５３３１０とする）では、
ＡＩＩ阻害剤として有用な置換イミダゾール誘導体の製
造方法が述べられている。これらの化合物のある種の製
造に有用である中間体には特定のビフェニルニトリルが
ある。このようなビフェニルニトリルの１つである４’
−メチルビフェニルー２−カルボニトリルの製造がＥＰ
Ａ２５３３１０に述べられている。これは４’−メチル
ビフェニルー２−カルボン酸の形成と、続いてのカルボ
ン酸基の段階的官能化（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔ
ｉｏｎ）を必要とする多段階方法によって得られる。Ｅ
ＰＡ２５３３１０では、出発酸は例えば、ウールマン（
Ｕｌｌｍａｎｎ）カップリング反応により対応エステル
を得、次にこれを加水分解することによって、又はそれ
自体が幾つかの工程を含む方法によって得られる２−（
４’−メチルビフェニルー２−イル）−４，４−ジメチ
ルオキサゾリンの加水分解から製造される。さらに、４
−メチルフェニル亜鉛クロリドからの４’−メチルー６
−シアノビフェニルー２−カルボニトリルの製造がＥＰ
Ａ３２４３７７に述べられている。

【０００３】我々は今回、４’−メチルビフェニルカル
ボニトリルの便利でかつ有用な代替え製造方法を発見し
た。

【０００４】本発明では、式Ｉ（下文に記載）［式中、
Ｌ１とＬ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及び
ニトロから成る群から独立的に選択される］で表される
ビフェニルカルボニトリルの製造方法であって、式ＩＩ
（明細書末尾にに記載）［式中、Ｌ１は前記で定義した
意味を有し、Ｑ１とＱ２はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び任意にＣ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはハロゲノによって
置換されるフェニルから成る群から選択される；又はＱ
１はＱ２と共にホウ素原子に結合したＣ１〜Ｃ４アルキ
レンジオキシ基を形成し、この中のメチレン基は１〜２
個のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有する；又はＱ１とＱ２は
それらが結合したホウ素と共に式ＩＩａ（明細書末尾に
に記載）（式中、Ｌ１は前記で定義した意味を有する）
で表されるボロキシン環を形成する］で表されるホウ素
化合物を、式ＩＩＩ（明細書末尾にに記載）［式中、Ｘ
１はブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホニル
オキシ基であり、Ｌ２は前記で定義した意味を有する］
で表される化合物と、塩基の存在下及びパラジウム（０
）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）及びニッケル
（ＩＩ）触媒から成る群から選択された触媒の存在下、
また任意にラジカル開始剤の存在下及び塩化リチウムの
存在下で反応させることを含む方法を提供する。

【０００５】例えば「アルキル」のような総称は炭素数
が許すならば直鎖形と分枝鎖形の両方を含むものである
ことは理解されよう。しかし、例えば「ブチル」のよう
な特定のラジカルを記載する場合には、これは特に直鎖
形を意味する。さらに、式ＩＩ及びＩＩａに用いられる
文字Ｂがホウ素の化学記号であることは理解されよう。

【０００６】Ｌ１とＬ２の適当な意味（ｖａｌｕｅ）は
、例えばアルキルとしてはメチル及びエチルであり；ア
ルコキシとしてはメトキシ及びエトキシであり；ハロゲ
ノとしてはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである
。

【０００７】Ｑ１とＱ２の具体的な意味は、アルキルで
ある場合には例えばメチル、エチル、プロピル又はブチ
ルのようなＣ１〜Ｃ４アルキル；アルコキシである場合
には例えばメトキシ又はエトキシである。

【０００８】Ｑ１又はＱ２がフェニルである場合にその
任意の置換基の具体的な意味はアルキルとしてはメチル
及びエチルであり；アルコキシとしてはメトキシ及びエ
トキシであり；ハロゲノとしてはフルオロ、クロロ、ブ
ロモ及びヨードである。

【０００９】Ｑ１とＱ２の具体的な意味は、それらが一
緒に、メチレン基が任意に１個又は２個の置換基を有す
るアルキレンジオキシ基を形成する場合に、例えばーＯ
・ＣＨ２・ＣＨ２・Ｏ−、−Ｏ・ＣＨ２・ＣＨ２・ＣＨ
２・Ｏ−又は−Ｏ・ＣＨ２・Ｃ（ＣＨ３）２・ＣＨ２・
Ｏ−である。

【００１０】Ｑ１とＱ２の好ましい意味は、例えばそれ
らが両方ともヒドロキシである場合か又はＱ１とＱ２が
それらが結合したホウ素原子と共に式ＩＩａのボロキシ
ン環を形成する場合である。

【００１１】Ｘ１の好ましい意味は、例えばブロモ又は
ヨードであり、特にニトリル基に対してオルト位置に存
在する場合が好ましい。

【００１２】Ｌ１又はＬ２の好ましい意味は例えば水素
である。

【００１３】適当な触媒には例えば金属原子がトリフェ
ニルホスフィン、トリフェニルホスフィット、ハロゲノ
及びアセチルオキシから成る群から独立的に選択される
４置換基に結合するパラジウム（０）、パラジウム（Ｉ
Ｉ）、ニッケル（０）及びニッケル（ＩＩ）触媒、及び
ハロゲン化パラジウム（ＩＩ）とハロゲン化ニッケル（
ＩＩ）がある。

【００１４】特定の触媒には例えばテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド、塩化ニッケ
ル（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）及び塩化パラジウム（ＩＩ）が
あり、これらの中で後者の２つが好ましく、塩化パラジ
ウム（ＩＩ）が特に好ましい。

【００１５】反応に用いるための適当な塩基には例えば
、ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウム
もしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物
；炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩；又は例えばトリエチルアミン等のトリ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミンのような有機塩基がある。

【００１６】適当なラジカル開始剤は例えばアゾ（ビス
イソブチロニトリル）である。

【００１７】この方法は一般に例えば、トルエンもしく
はキシレンのような炭化水素；ジオキサンもしくはテト
ラヒドロフランのようなエーテル；メタノール、エタノ
ールもしくはブタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルコール
；水又はこれらの混合物のような、適当な溶媒もしくは
希釈剤の存在下で実施される。好ましい溶媒は例えば水
とトルエンとメタノールとの混合物である。

【００１８】本発明の方法に用いるための触媒、塩基及
び溶媒の好ましい組み合わせは例えば、任意にメタノー
ル存在下のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、炭酸ナトリウム水溶液及びトルエンであ
るか、又は任意にトリエチルアミン存在下での塩化パラ
ジウム（ＩＩ）、炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及び
メタノールであり、後者の組み合わせが特に好ましい。

【００１９】反応は一般に例えば５０〜１５０℃の範囲
内の温度において実施されるが、用いる溶媒又は溶媒混
合物の還流温度又は還流温度付近において実施するのが
便利である。

【００２０】本発明の方法が、ＥＰＡ２５３３１０に述
べられている４’−メチルビフェニルー２−カルボニト
リルの製造方法よりも有意に短時間であることが判明す
る。本発明の方法は、一般に特に高温を必要とし、一般
に入手が困難なヨードベンゼンを用いて実施される、中
間体製造におけるウールマンのカップリング反応の使用
を回避する。本発明の方法はオキサゾリン化合物の形成
を必要とする代替え方法をも回避する。さらに、本発明
に必要な出発物質は商業的に又は有機化学の標準方法に
よって容易に入手可能である。

【００２１】前記で定義した式ＩＩ化合物は公知である
、すなわち例えば、式ＩＶ化合物［Ｌ１は前記で定義し
た意味を有し、Ｗはクロロ、ブロモ又はヨードのような
ハロゲノ基である］から標準方法を用いて、式：Ｂ（Ｏ
Ｒ）３（ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）で表されるト
リアルキルボロネートとグリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒ
ｄ）試薬又は誘導フェニルリチウム化合物との反応によ
って得られる。この反応は一般に例えばテトラヒドロフ
ランもしくはエーテル又はこれらの混合物のような溶媒
中、例えばー７８℃〜２５℃の範囲内の温度において実
施される。この後の標準条件下での酸加水分解は式ＩＩ
のホウ素含有酸（ｂｏｒｏｎｉｃ　　ａｃｉｄ）（式中
、Ｑ１とＱ２は両方ともヒドロキシである）を生じ、こ
れから標準方法による脱水によって式ＩＩ化合物（Ｑ１
とＱ２はそれらが結合したホウ素原子と共に前記で定義
したような式ＩＩａのボロキシン環を形成する）が得ら
れる。又は、前記グリニヤール試薬もしくはフェニルリ
チウム化合物を式：Ｂ（Ｑ１）（Ｑ２）．Ｈａｌ．（式
中、Ｑ１とＱ２は上記で定義したようなアルキルもしく
は任意に置換したフェニルであり、Ｈａｌ．はクロロ、
ブロモもしくはヨードのようなハロゲノ基である）で表
されるボランと反応させることができる。式ＩＩ化合物
（式中、Ｑ１はＱ２と共にホウ素原子に結合したアルキ
レンジオキシ基を形成する）が還流下の例えばシクロヘ
キサンのような適当な溶媒中での式ＩＩ化合物（Ｑ１と
Ｑ２は両方ともヒドロキシである）と適当なアルカンジ
オール（例えば２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジ
オール）との反応によって、水を共沸除去しながら、得
られる。

【００２２】４’−メチルビフェニル−２−カルボニト
リルと４’−メチル−６−シアノビフェニル−２−カル
ボニトリルを例外として、式Ｉのニトリルは新規であり
、本発明の他の特徴として提供される。

【００２３】我々の同時係属ＥＰＡ４１２８４８では、
式Ｖ（明細書末尾にに記載）［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１
〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル
又は、１個以上のフルオロ置換基を含むか又はＣ３〜Ｃ
８シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
もしくはフェニル置換基を有する置換Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ
８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルー（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
カルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル又はフェニル（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｒ３とＲ４は水素、Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フルオロ（Ｃ
１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４
）アルカノイルアミノ、Ｃ６までのアルキルアミノとジ
アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８のジアルキルアミノ−アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ７ま
でのＮ−アルキルカルバモイルとジ−（Ｎ−アルキル）
カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカル
ボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、及びア
ミノ、ヒドロキシ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基を有
する置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルから成る群から独立的に選
択される；又はＲ３とＲ４は一緒に式Ｖのベンゼン部分
の隣接炭素原子に結合したＣ１〜Ｃ４アルキレンジオキ
シを形成する；ＲａとＲ５は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチ
ル、シアノ及びニトロから成る群から独立的に選択され
る；Ａはメチレンであり；ＸはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、
シアノ及びニトロから成る群から独立的に選択される置
換基を任意に有するフェニルである、又はＸは隣接フェ
ニル基と部分Ａとの間の直接結合である；Ｚは１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル、−ＣＯ・ＮＨ・（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）又は式：−ＣＯ・ＯＲ６もしくは−ＣＯ
・ＮＨ・ＳＯ２・Ｒ７［式中、Ｒ６水素又は生理的に受
容されるアルコールの非毒性生分解性残基又はフェノー
ルであり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル又はフェニルであり、前記フェニル部分は非
置換であるか又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメチルから
成る群から独立的に選択される１個又は２個の置換基を
有していてもよい］で表される一連のキノリン誘導体又
は、メチル　　２−［（３−メトキシカルボニルキノリ
ン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾエートを除いた、
その非毒性塩が述べられている。

【００２４】式Ｖ化合物は置換基の性質に依存して１個
以上のキラル中心を有し、１種以上のラセミ形又は光学
活性形として単離されることは理解されよう。

【００２５】さらに、式Ｖ化合物において例えば「アル
キル」のような総称は炭素数が許すならば、直鎖形と分
枝鎖形の両方を含むものである。しかし、例えば「プロ
ピル」のような特定のラジカルを記載する場合には、こ
れは直鎖形を特に意味し、分枝鎖形を意図する場合には
、「イソプロピル」のような分枝鎖形の名称を特に用い
る。同じ慣例が他のラジカルにも適用される。

【００２６】Ｒ１又はＲ２の特定の値はアルキルである
場合には、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル又はヘキシルで
あり、シクロアルキルである場合には、例えばシクロプ
ロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

【００２７】Ｒ１の特定の値は１個以上のフルオロ置換
基を有するアルキルである場合には、例えばフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル又はペンタフルオロエチルであり；ヒドロキシ、
シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又はフェニル置
換基を有するアルキルである場合には、例えばヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェ
ニルエチルである。

【００２８】Ｒ２の特定の値はシクロアルキルーアルキ
ルである場合には、例えばシクロプロピルメチル、シク
ロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又は２−シク
ロペンチルーエチルであり；フェニルアルキルである場
合には、例えばベンジル、１−フェニルエチル又は２−
フェニルエチルであり；アルコキシカルボニルである場
合には、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル又はプロポキシカルボニルである。

【００２９】Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５もしくはＲａの適当な値
、又はＸが上記で定義したようなフェニレンである場合
に存在しうる任意の置換基の特定の値には、例えば下記
のものがある：アルキルとしては、メチルとエチル；ア
ルコキシとしては、メトキシとエトキシ；フルオロアル
コキシとしては、トリフルオロメトキシ、２−フルオロ
エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ及び３，
３，３−トリフルオロプロポキシ；ハロゲノとしては、
フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；アルカノイルア
ミノとしては、ホルムアミド、アセトアミド及びプロパ
ンアミド；アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エ
チルアミノ及びブチルアミノ；ジアルキルアミノとして
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジプロピルル
アミノ；ジアルキルアミノーアルキルとしては、ジメチ
ルアミノメチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−
（ジエチルアミノ）エチル及び３−（ジエチルアミノ）
プロピル；アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル
及びブチリル；Ｎ−アルキルカルバモイルとしては、Ｎ
−メチルカルバモイルとＮ−エチルカルバモイル；ジ（
Ｎ−アルキル）カルバモイルとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルとＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；アル
コキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル及びプロポキシカルボニル；アルキルチ
オとしては、メチルチオ、エチルチオ及びブチルチオ；
アルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル、
エチルスルフィニル及びブチルスルフィニル；アルキル
スルホニルとしては、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル及びブチルスルホニル；アミノ、ヒドロキシ又はア
ルコキシ置換基を有するアルキルとしては、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
、アミノエチル、２−アミノエチル、２−メトキシエチ
ル及び２−エトキシエチル；並びにアルキレンジオキシ
としては、メチレンジオキシとエチレンジオキシ。

【００３０】Ｒ６の特定の値は生理的に受容されるアル
コール又はフェノールの非毒性生分解性の残基である場
合に、例えばメタノールもしくはエタノールのようなＣ
１〜Ｃ６アルカノール、又はフェノール、グリセロール
等から誘導される残基である。

【００３１】Ｒ７の特定の値はアルキルである場合に、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル又はペンチルであり、シクロアルキルである場合には
、例えばシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルである。

【００３２】１個以上のフェニル部分上に存在しうる任
意の置換基の特定の値は、例えばハロゲノとしては、フ
ルオロ、クロロ及びブロモ；アルキルとしては、メチル
とエチル；アルコキシとしては、メトキシとエトキシを
含む。

【００３３】特に重要であるＸの特定の値は例えばｐ−
フェニレンである。

【００３４】Ｒ６又はＲ５の好ましい値は例えば水素で
あり、Ｒ１の好ましい値は例えばメチル、エチル又はプ
ロピルである。

【００３５】我々の同時係属出願に述べられた好ましい
化合物群は式Ｖａ（下文に記載）［式中、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記で定義したそれらの意味を有
し、Ｚ１はカルボキシ、１Ｈ−テトラゾルー５−イル、
又は任意にハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ又はブロ
モ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えばメチル又はエチル）
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ
）、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから成る群
から独立的に選択された１個又は２個の置換基を含むベ
ンゼンスルホンアミドである］で表される化合物を、そ
れらの非毒性塩と共に含む。

【００３６】Ｚ又はＺ１の好ましい値は例えばカルボキ
シ又は１Ｈ−テトラゾルー５−イルであり、後者が特に
好ましく、特にそれが基Ｘに対してオルト位置に結合し
た場合が好ましい。

【００３７】上記定義における特に好ましい値の組み合
わせは、キノリン部分が結合した置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３及びＲ４並びに存在する場合のＲａと共に次の値：２
−メチルキノリン、２−エチルキノリン、２−エチルー
６−メトキシキノリン、６，７−ジメトキシー２−エチ
ルキノリン、２−エチルー５，６，７−トリメトキシキ
ノリン、２−エチルー６−ヒドロキシキノリン、２−エ
チルー６−メチルチオキノリン、２−エチルー７−ヒド
ロキシメチルキノリン、２−エチルー６−（２−フルオ
ロエトキシ）キノリン、２−エチルー６−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）キノリン、２−エチルー６−
カルボキサミドキノリン、２−エチルー６−フルオロキ
ノリン、２−エチルー６−イソプロポキシキノリン又は
６−アミノメチルー２−エチルキノリンを有し、置換基
Ｏ．Ａ．Ｘ−がキノリン環の４位置に存在する場合であ
る。

【００３８】我々の同時係属出願に開示された、特に好
ましい化合物は２−メチルー４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ
］キノリン、２−エチルー４−［（２’−（１Ｈ−テト
ラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］
キノリン、２−エチルー７−ヒドロキシメチルー４−［
（２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー
４−イル）メトキシ］キノリン、２−エチルー６−（２
−フルオロエトキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラ
ゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］キ
ノリン、２−エチルー６−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−
イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］キノリン及び
２−エチルー６−イソプロポキシ−４−［（２’−（１
Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メ
トキシ］キノリンと、それらの非毒性塩である。

【００３９】式Ｖ化合物の全ては適当な酸と共に塩を形
成しうるが、式Ｖ化合物（式中、Ｚはエステル基以外で
あり、Ｒ３またはＲ４はカルボキシ基である）が酸並び
に塩基と共に塩を形成しうることは理解されよう。それ
故、このような化合物の特に適した非毒性塩は生理的に
受容される陽イオンを放出する塩基による塩、例えばア
ルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アル
カリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）塩
、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに適当な有
機塩基による塩、例えばエタノールアミン、メチルアミ
ン、ジエチルアミン又はトリエチルアミンによる塩、並
びに生理的に受容される陰イオンを形成する酸による塩
、例えば無機酸による塩、例えばハロゲン化水素（例え
ば塩化水素及び臭化水素）による塩、硫酸及びリン酸に
よる塩、強有機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及びメ
タンスルホン酸による塩を含む。

【００４０】式Ｖ化合物はＥＰＡ４１２８４８に、構造
的に類似な化合物の製造のために技術上周知の、有機化
学の多様な標準方法によって得られるとして述べられて
いる。本発明は式Ｖのキノリン誘導体（式中、Ｘは任意
に置換されるｐ−フェニレンであり、Ｚはテトラゾリル
である）すなわち式ＶＩ化合物の製造のための、図式１
に説明する付加的連続工程（ａ）〜（ｅ）を実施するこ
とによる代替え方法を提供する。式ＶＩ化合物と工程（
ａ）〜（ｅ）で形成される中間体とにおいて、変数Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｌ１及びＬ２は前記で定義
した意味を有する。

【００４１】工程（ａ）〜（ｅ）に関して：工程（ａ）
はトリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスズ又はトリフェニルス
ズアジドを用いて、適当な溶媒例えばトルエンもしくは
キシレンの存在下、例えば５０〜１５０℃の範囲内の温
度において、便利には用いる溶媒の還流温度において実
施され、この後に例えば塩酸等の無機酸のような適当な
酸による処理が実施される。トリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ルスズ又はトリフェニルスズアジドは対応する置換ハロ
ゲン化スズ（例えばトリブチルスズクロリド）とアルカ
リ金属アジド（例えばアジ化ナトリウム）とから水中、
標準条件下で製造される。

【００４２】工程（ｂ）は工程（ａ）において形成され
た中間体のテトラゾール環の窒素に保護基Ｐを付着させ
ることによって実施される。例えば、保護基がトリフェ
ニルメチルである場合には、これは工程（ａ）からの生
成物をトリフェニルメチルクロリドと、例えばトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下のジクロロメタン中、標
準条件下、例えば０〜５０℃の範囲内の温度においてで
反応させることによって実施される。

【００４３】工程（ｃ）は、例えば四塩化炭素のような
適当な溶媒又は希釈剤の存在下、例えばアゾ（ビスイソ
ブチロニトリル）又は過酸化ベンゾイルのようなラジカ
ル開始剤の存在下において、例えばＮ−ブロモスクシン
イミドのようなハロゲン化剤を用いる、例えば５０〜１
００℃の範囲内の温度におけるラジカル臭素化によって
実施される。

【００４４】工程（ｄ）は式ＶＩＩＩ化合物の工程（ｃ
）生成物によるアルキル化によって実施される。この反
応は一般に、例えばナトリウムメトキシド又はナトリウ
ムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；水素
化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物又は炭酸ナ
トリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩のような、適当な塩基の存在下、例えばアルカリ金
属アルコキシドを用いる場合にはメタノールもしくはエ
タノール等のＣ１〜Ｃ４アルカノールのような適当な溶
媒もしくは希釈剤中で、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドもしくはＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒中
で実施される。この反応は通常、例えば４０〜１２０℃
の範囲内の温度において実施される。

【００４５】工程（ｅ）は保護基Ｐの性質に依存した多
様な条件を用いて実施される。例えば、保護基がトリフ
ェニルメチルである場合には、分解条件は例えば無機酸
（例えば塩酸水溶液）中、便利には溶媒（例えば水性ジ
オキサン、水性メタノールもしくは水性エタノール、又
は工程（ｄ）で用いた溶媒）中での例えば０〜５０℃の
範囲内の温度における、便利には周囲温度におけるもし
くは周囲温度付近における酸触媒作用加水分解を含む。

【００４６】工程（ａ）〜（ｅ）の実施に用いた試薬は
例にすぎず、このような工程の実施に有機化学の分野で
周知の代替え手段である、他の試薬及びトリフェニルメ
チル以外の保護基Ｐも考えられる。式ＶＩＩＩ化合物は
既に公知であり、残りの化合物は例えばエルダーフィー
ルド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）編集によるような、複素
環化学の標準研究に述べられているような、技術上周知
の有機化学の標準方法を用いて、又は有機化学全集（Ｏ
ｒｇ．Ｓｙｎ．、Ｃｏｌｌ．）、ＩＩＩ巻、３７４頁と
５９３頁における方法によって、これと同様に製造され
る。

【００４７】ＡＩＩの生理的作用の１種以上の拮抗（ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｍ）、特にＡＩＩとその標的組織に対
する効果を仲介するレセプターとの相互作用の拮抗は下
記のルーチンの実験室方法の１種以上を用いて評価する
ことができる。

【００４８】試験Ａ：このインビトロ方法は一定濃度の
放射能標識ＡＩＩと、適当なアンギオテンシン標的組織
から調製した細胞表面膜断片とを含む緩衝化混合物中で
の最初は１００マイクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）
（又はそれ以下）の濃度における試験化合物のインキュ
ベーションを含む。この試験では、細胞表面膜の供給源
はＡＩＩに反応することが周知であるモルモット副腎で
ある。放射能標識ＡＩＩとそのレセプターとの相互作用
（このような試験において標準的であるような迅速濾過
方法による未結合放射能ラベルの除去後に粒状膜断片に
結合した放射能ラベルとして評価）は膜レセプター部位
に同様に結合する化合物によって拮抗され、拮抗度（膜
結合放射能の排除として試験中に観察される）は特定試
験濃度における試験化合物の存在下でのレセプター結合
放射能を試験化合物の不存在下で測定された対照値と比
較することによって容易に評価される。この方法を用い
て、濃度１０−４Ｍにおいて放射能標識ＡＩＩ結合の少
なくとも５０％排除を示す化合物はさらに低濃度におい
てこの効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を示すか否か、再試験し
た。ＩＣ５０（放射能標識ＡＩＩ結合を５０％排除する
濃度）の測定のために、試験化合物の濃度は予想概略Ｉ
Ｃ５０を中心とした少なくとも４桁の大きさにわたる試
験を可能にするように通常選択し、次に後者の値を試験
化合物の濃度に対する排除率のプロットから算出される
。

【００４９】一般に、上記で定義したような式ＶＩ化合
物は５０マイクロモルの濃度又はこれより非常に低濃度
において試験Ａで有意な阻害を示す。

【００５０】試験Ｂ：このインビトロ試験は３７℃の生
理的塩溶液中に保持した単離ウサギ大動脈のＡＩＩ誘導
収縮に対する試験化合物の拮抗効果の測定を含む。化合
物の効果がＡＩＩの拮抗に対して特異的であることを保
証するために、ノルアドレナリン誘導収縮に対する試験
化合物の効果も同じ標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）に
おいて測定することができる。

【００５１】一般に、上記で定義した式ＶＩ化合物は５
０マイクロモル又はこれより非常に低い最終濃度におい
て試験Ｂで有意な阻害を示す。

【００５２】試験Ｃ：このインビボ試験は血圧変化の測
定のために麻酔下で動脈カテーテルを移植した、末梢麻
酔した（ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ−ａｎａｅｓｔｈｅｔｉ
ｓｅｄ）または有意識ラットの使用を含む。経口投与又
は非経口投与後の試験化合物のＡＩＩ拮抗効果をアンギ
オテンシンＩＩ誘導昇圧反応に対して評価する。この効
果が特異的であることを保証するために、バソプレッシ
ン誘導昇圧反応に対する試験化合物の効果も同じ標本に
おいて測定することができる。

【００５３】式ＶＩ化合物は一般に５０ｍｇ／体重ｋｇ
またはこれより非常に低い用量において試験Ｃで特異的
なＡＩＩ拮抗物質特性を示し、明白な毒物学的又はその
他の厄介な薬理学的効果を示さない。

【００５４】試験Ｄ：このインビボ試験は、低ナトリウ
ム含量食餌の供給と、フルセミドとして公知の塩分排泄
剤の適当な一日量の投与とによる、ラット、マーモセッ
ト及びイヌを含めた多様な種における内因的ＡＩＩ生合
成の刺激を含む。次に試験化合物を、血圧変化の測定の
ために麻酔下で動脈カテーテルを移植した動物に経口投
与又は非経口投与する。一般に、式ＶＩ化合物は試験Ｄ
おいて５０ｍｇ／体重ｋｇまたはこれより非常に低い用
量における血圧の有意な低下によって実証されるように
、ＡＩＩ拮抗物質特性を示し、明白な毒物学的又はその
他の厄介な薬理学的効果を示さない。

【００５５】式ＶＩ化合物のアンギオテンシンＩＩ阻害
性を実証して、２−メチル−４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］キノリン塩酸塩は上記試験Ａ、Ｂ及びＣにおいて下記
の結果を生じた： 試験Ａでは：１．７ｘ１０−８Ｍの平均ＩＣ５０；試験
Ｂでは：８．９５の平均ｐＡ２； 試験Ｃでは：０．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（静脈内投与
）本発明の他の態様では、上記に関連して図式１で説明
した付加的連続工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を実施し
、次に図式２で説明した付加的工程（ｆ）と（ｇ）を実
施することによる式ＶＩＩ化合物［式中、Ａｌｋ．はＣ
３〜Ｃ１０アルキル基であり；Ｘ２は水素、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、トリフルオロメチル
及びシアノから成る群から選択され；Ｌ１とＬ２は上記
で定義した意味を有する］とその薬剤学的に受容される
塩との製造方法を提供する。これらの化合物はＥＰＡ２
５３３１０からＡＩＩ拮抗物質として有用であることが
公知である。

【００５６】工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）が上述のよ
うに実施されうることは理解されよう。工程（ｆ）と（
ｇ）に関して：工程（ｆ）は式ＶＩＩＩ化合物［式中、
変数は上記で定義した通りである］の工程（ｃ）の生成
物によるアルキル化によって実施される。この反応は例
えばナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド又は水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物のような適当な塩基
の存在下、例えばメタノールもしくはエタノールのＣ１
〜Ｃ４アルカノールのような適当な溶媒もしくは希釈剤
中で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な極性溶媒もしくは希釈剤中で、例えば０〜５０℃の範
囲内の温度において実施される。式ＸＩＩＩ化合物は例
えばＥＰＡ２５３３１０に述べられた方法によって得ら
れる。

【００５７】本発明を次に下記非限定的例によって説明
する、例中他に指定しないかぎり次のように実施した：
（ｉ）濃縮と蒸発は真空中での回転蒸発によって実施し
た； （ｉｉ）操作は室温において、すなわち１８〜２６℃に
おいて実施した； （ｉｉｉ）記載する場合の収量は読者の理解を助けるた
めのみのものであり、必ずしも入念なプロセス展開によ
って得られる最大値ではない； （ｉｖ）１Ｈ　　ＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｌ３
中２００ＭＨｚにおいて内部基準としてテトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）を用いて測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍ
（百万分率、ｐａｒｔｓ　　ｐｅｒ　　ｍｉｌｌｉｏｎ
）での化学シフト（デルタ値）として、主要ピークに対
する通常の略号：ｓ、一重線；ｍ、多重線；ｔ、三重線
；ｂｒ、幅広線；ｄ、二重線を用いて表現する；及び（
ｖ）「１Ｈ−テトラゾルー５−イル」なる用語は「１−
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル」の意味で
ある。

【００５８】例１ トルエン（２０ｍｌ）中の２−ブロモベンゾニトリル（
１．８２ｇ；０．０１モル）とテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ；３モル
％）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）との溶液
に４−メチルフェニルホウ酸（１．６２ｇ；０．０１２
モル）を加え、混合物を８０℃において６時間加熱した
。混合物を冷却し、過酸化水素（３０重量％水溶液；０
．５ｍｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、エーテ
ルによって抽出し、抽出物を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。 溶媒を蒸発除去し、生じた油状物をシリカ上でのクロマ
トグラフィーによって精製し、１５％酢酸エチル／ヘキ
サンによって抽出して、４’−メチルビフェニル−２−
カルボニトリルを固体（１．６５ｇ）、ｍ．ｐ．４４〜
４６℃として得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４
０（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．３５〜７
．５５（ｍ、４Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ、１Ｈ）
、７．７５（ｄ、１Ｈ）。

【００５９】例２ ４−メチルフェニルホウ酸（３０ｇ）、２−ブロモベン
ゾニトリル（３６．４ｇ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（
０．４ｇ）、メタノール（２００ｍｌ）及びトルエン（
２００ｍｌ）の撹拌混合物に５℃において２Ｍ炭酸ナト
リウム水溶液を加えた。温度は約２０℃に上昇し、固体
が沈降した。次に、反応混合物を２時間、還流加熱した
。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、次に
ケイソウ土（５ｇ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し
、次にケイソウ土を通して濾過した。濾液の有機相を分
離し、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて水で洗
浄した。次に有機相を濾過し、濾液を蒸発させた。生じ
た固体を石油エーテル（ｂ．ｐ．１１０〜１２０℃）か
ら再結晶して、例１において得たものと同じの４’−メ
チルビフェニル−２−カルボニトリル（８０％収率）を
得た。

【００６０】例３ ジオキサン（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）との中の塩化水
素の７．５Ｍ溶液に２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチル−１−［（２’−（トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル］イミダゾール（Ａ）（１．０ｇ）を加え、混合
物を周囲温度において１時間撹拌した。揮発性物質を蒸
発除去し、過剰な炭酸ナトリウム溶液を残渣に加え、混
合物をエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。水層を２
Ｍ塩酸によってｐＨ３に酸性化して、ジクロロメタンに
よって抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒
を蒸発によって除去した。残留白色泡状物にエーテルを
加えて磨砕し、生じた固体を濾過によって回収し、２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（
２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メチル］イミダゾール（０．３７ｇ）、ｍ．ｐ
．１７９〜１８０℃を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０
．９（ｔ、３Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ、２Ｈ）、１．
５〜１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｔ、２Ｈ）、４．５
（ｓ、２Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２
Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．３５〜７．５５（ｍ
、３Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ、１Ｈ）。

【００６１】出発物質（Ａ）は次のようにして得た：（
ｉ）トルエン（２０ｍｌ）中の４’−メチルビフェニル
ー２−カルボニトリル（０．６７ｇ）とトリブチルスズ
アジド（９．３ｇ）との溶液を４８時間還流加熱した。 冷却した反応混合物を塩化水素ガスによる飽和によって
酸性化し、氷浴中で冷却した。懸濁した固体を濾過によ
って回収し、トルエンを加えて磨砕して、５−［２−（
４’−メチルビフェニリル）−２Ｈ−テトラゾール（Ｂ
）、ｍ．ｐ．１４９〜１５０℃を９０％収率で得た；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３／ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２５（ｓ、
３Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）
、７．５０〜７．７０（ｍ、４Ｈ）。

【００６２】（ｉｉ）ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中
の化合物Ｂの撹拌溶液に周囲温度においてトリフェニル
メチルクロリド（１８．７３ｇ）を加えた。次に、トリ
エチルアミン（１０．２ｍｌ）を加え、混合物を２．５
時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、
乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって除去し、
５−［２−（４’−メチルビフェニリル）］−２−トリ
フェニルメチルー２Ｈ−テトラゾール（Ｃ）（２６．７
ｇ）、ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃を得た；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：２．２５（ｓ、３Ｈ）、６．９０〜７．００
（ｍ、１０Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ、１２Ｈ）、
７．８５〜７．９０（ｍ、１Ｈ）。

【００６３】（ｉｉｉ）四塩化炭素（１０ｍｌ）中の化
合物Ｃ（０．５４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０
．２０ｇ）及びアゾ（ビスイソブチロニトリル）（１８
ｍｇ）の混合物を３時間還流加熱した。不溶物質を濾過
によって除去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を
蒸発によって除去し、残渣にエーテルを加えて磨砕し、
５−［２−（４’−ブロモメチルビフェニリル）］−２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール（Ｄ）を白
色固体　　ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃として９２％収率
で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４（ｓ、２Ｈ）、
６．８５〜７．１０（ｍ、１０Ｈ）、７．２０〜７．４
５（ｍ、１２Ｈ）、７．９５〜８．００（ｍ、１Ｈ）。

【００６４】（ｉｖ）ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の２−ブチ
ルー４−クロロー５−ヒドロキシメチルイミダゾール（
１．８７ｇ）の撹拌溶液にナトリウムメトキシド（０．
５４ｇ）を加え、混合物を５℃に冷却した。化合物Ｄを
撹拌しながら加え、反応混合物を周囲温度において７２
時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチルに
溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカ上でのクロマトグ
ラフィーによって精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：
１ｖ／ｖ）によって溶離した。このようにして、２−ブ
チル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２
’−（トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール（Ａ
）が固体（１．８ｇ）、ｍ．ｐ．８９〜９３℃として得
られた；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８５（ｔ、３Ｈ）
、１．２５（六重線、２Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ
、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）
、５．０（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、６．９
０〜７．００（ｍ、６Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７
．２０〜７．５０（ｍ、１２Ｈ）、７．９０〜７．９５
（ｍ、１Ｈ）。

【００６５】例４ ２−メチル−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル
−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］キノリン（Ａ）（８９０ｍｇ）、、塩化水
素ジオキサンの７．５Ｍ溶液（１０ｍｌ）及び水（１ｍ
ｌ）の混合物を７２時間放置した。蒸発によって揮発性
物質を除去し、残渣にエーテル（２ｘ５０ｍｌ）を加え
て磨砕した。エーテルをデカントし、固体残渣をイソプ
ロパノールから再結晶して、２−メチル−４−［（２’
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン塩酸塩（３７０ｍｇ）を白色固
体、ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃として得た：ＮＭＲ（ｄ
６−ＤＭＳＯ）：２．９２（ｓ、３Ｈ）、５．６３（ｓ
、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．５６〜７．８７
（ｍ、８Ｈ）、８．０７（ｄｔ、１Ｈ）、８．２８（ｄ
ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、１Ｈ）；質量スペクトル
［−ｖｅ　　ＦＡＢ、ＤＭＳＯ／ＮＢＡ］：３９２（Ｍ
−Ｈ）−、１５８；微量分析：実測値：Ｃ、６６．０；
Ｈ、４．６；Ｎ、１５．５％；Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ・Ｈ
Ｃｌ・０．５Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ、６５．７；Ｈ
、４．８；Ｎ、１６．０％。

【００６６】出発物質（Ａ）は次のようにして得た：Ｄ
ＭＦ（１０ｍｌ）中の２−メチル−４−キノロン（有機
合成（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．）、１９５５年、全集ＩＩＩ巻
（Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ）、３７４と５９３頁に述
べられているようにして得られたもの）の撹拌溶液に水
素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；９０ｍｇ）を加
えた。水素の溶解が終わるまで混合物を撹拌し、ＤＭＦ
（５ｍｌ）中の５−［２−（４’−ブロモメチルビフェ
ニリル）］−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ール（１．２ｇ）の溶液を加えた。混合物を１６時間撹
拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣を水（２０ｍｌ）とジ
クロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）とに分配した。有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍｌ）によって洗浄し、乾
燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発除去し、生じた油状
物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メ
タノール／ジクロロメタン（１：９９ｖ／ｖ）によって
溶離して、２−メチル−４−［（２’−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］キノリン（Ａ）（８９０ｍｇ）
を白色固体ｍ．ｐ．１６８〜１７０℃（分解）として得
た；ＮＭＲ：２．７（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ
）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄｄ、６Ｈ）、７．
１５〜７．５５（複合ｍ、１７Ｈ）、７．６５（ｄｔ、
１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｄｄ、１Ｈ）
。

【００６７】例５ 例４に述べた方法と同様な方法を用いて、但し２−エチ
ル−４−［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］キノリンから出発して、２−エチル−４−［２’−（
１Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニル−４−イル）
メトキシ］キノリン塩酸塩（Ａ）、ｍ．ｐ．１７８〜１
８１℃（分解）を７０％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）：１．４８（ｔ、３Ｈ）、３．２２（ｑ、３Ｈ
）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７
．５〜７．８（ｍ、７Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ）、８
．０８（ｔ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、２Ｈ）。 出発物質Ａは例４に述べた方法と同様な方法を用いて、
但しそれ自体アニリンとエチルプロピオニルアセテート
とから出発して２−メチル−４−キノロンのために述べ
た方法と同様な方法を用いて得られた２−エチル−４−
キノロンを用いて得た。

【００６８】例６ ２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とトルエン（３
８ｍｌ）との混合物中の２−ブロモベンゾニトリル（２
．７３ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（０．５２５ｇ）との溶液に、４−メチ
ル−３−ニトロ−フェニルホウ酸（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、
１９３２、５４、４４１５に述べられたようにして得た
もの）（３．０ｇ）を加えた。この混合物を１００℃に
１６時間加熱してから、冷却した。この混合物を酢酸エ
チルによって抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液
によって洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発除去し、生じた
淡褐色固体を酢酸エチルから再結晶して、４’−メチル
−３’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを固体
（３．１３ｇ）、ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃として得た
；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６８（ｓ、３Ｈ）、７．
４４〜７．８６（複合ｍ、６Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ
）；微量分析：実測値：Ｃ、７０．３；Ｈ、４．０；Ｎ
、１１．８％；Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ２としての計算値：
Ｃ、７０．６；Ｈ、４．２；Ｎ、１１．８％。

【００６９】化学式

【００７０】

【００７１】図式１

【００７２】

【００７３】注釈：Ｐは保護基、例えばトリフェニルメ
チル（Ｔｒ）である。

【００７４】図式２

【００７５】

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： ［式中、Ｌ１とＬ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
   〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シ
   アノ及びニトロから成る群から独立的に選択される］で
   表されるビフェニルカルボニトリルの製造方法であって
   、式ＩＩ： ［式中、Ｌ１は前記で定義した意味を有し、Ｑ１とＱ２
   はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
   キル及び任意にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
   キシもしくはハロゲノによって置換されてもよいフェニ
   ルから成る群から選択される；又はＱ１はＱ２と共にホ
   ウ素原子に結合したＣ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ基を
   形成し、この中のメチレン基は任意に１〜２個のＣ１〜
   Ｃ４アルキル基を有していてもよい；又はＱ１とＱ２は
   それらが結合したホウ素と共に式ＩＩａ： （式中、Ｌ１は前記で定義した意味を有する）で表され
   るボロキシン環を形成する］で表されるホウ素化合物を
   、式ＩＩＩ： ［式中、Ｘ１はブロモ、ヨード又はトリフルオロメタン
   スルホニルオキシ基であり、Ｌ２は前記で定義した意味
   を有する］で表される化合物と、塩基の存在下及びパラ
   ジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）及
   びニッケル（ＩＩ）触媒から成る群から選択された触媒
   の存在下、任意にラジカル開始剤の存在下及び任意に塩
   化リチウムの存在下で反応させることを含む方法。
2. 【請求項２】　　出発物質において、Ｌ１とＬ２が水素
   、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ及
   びニトロから成る群から独立的に選択され；Ｑ１とＱ２
   がヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、
   プロピル、ブチル及び、メチル、エチル、メトキシ、エ
   トキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基によっ
   て任意に置換されていてもよいフェニルから成る群から
   独立的に選択され；又はＱ１とＱ２はそれらが結合した
   ホウ素と共に式ＩＩａ（式中、Ｌ１は前記で定義した意
   味を有する）で表されるボロキシン環を形成する；また
   触媒が、触媒中のパラジウム又はニッケル原子がトリフ
   ェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、ハロゲ
   ノ及びアセチルオキシから成る群から独立的に選択され
   た４基に結合するパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ
   ）、ニッケル（０）又はニッケル（ＩＩ）触媒であるか
   、又はハロゲン化パラジウム（ＩＩ）もしくはハロゲン
   化ニッケル（ＩＩ）である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　出発物質において、Ｑ１とＱ２が両方
   ともヒドロキシであるか又はＱ１とＱ２がそれらが結合
   したホウ素と共に式ＩＩａ（式中、Ｌ１は請求項１又は
   ２で定義した意味を有する）で表されるボロキシン環を
   形成し；Ｘ１がブロモ又はヨードであり、存在する触媒
   がテトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０
   ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）
   クロリド、塩化ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリフェニル
   ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス
   （トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び塩化
   パラジウム（ＩＩ）から成る群から選択される請求項１
   又は２記載の方法。
4. 【請求項４】　　触媒がテトラキス（トリフェニルホス
   フィン）パラジウム（０）又は塩化パラジウム（ＩＩ）
   である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】　　塩基がアルカリ金属炭酸塩、トリエチ
   ルアミン又はこれらの混合物である請求項１〜４のいず
   れかに記載の方法。
6. 【請求項６】　　溶媒が水、トルエン及びメタノールの
   混合物である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】　　Ｌ１とＬ２が請求項１又は２のいずれ
   かで定義された意味を有する式Ｉの新規なビフェニルカ
   ルボニトリル。
8. 【請求項８】　　請求項１〜６のいずれかで定義された
   方法によって製造される新規なビフェニルカルボニトリ
   ル又はその明らかな化学的同等物。
9. 【請求項９】　　式ＶＩ： ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８
   シクロアルキル、フェニル又は、１個もしくは２個以上
   のフルオロ置換基を含むか又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキ
   ル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはフェニ
   ル置換基を有する置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ２
   は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキ
   ル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルー（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
   ル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、シ
   アノ、ニトロ、フェニル又はフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）ア
   ルキルであり；Ｒ３とＲ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アル
   コキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
   シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル
   アミノ、Ｃ６までのアルキルアミノとジアルキルアミノ
   、Ｃ３〜Ｃ８のジアルキルアミノーアルキル、Ｃ１〜Ｃ
   ４アルカノイル、カルバモイル、Ｃ７までのＮ−アルキ
   ルカルバモイルとジー（Ｎ−アルキル）カルバモイル、
   カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜
   Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、
   Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、及びアミノ、ヒドロキ
   シもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基を有する置換Ｃ
   １〜Ｃ４アルキルから成る群から独立的に選択されるか
   ；又はＲ３とＲ４は一緒に式Ｖのベンゼン部分の隣接炭
   素原子に結合したＣ１〜Ｃ４アルキレンジオキシを形成
   する；Ｒａは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ア
   ルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及び
   ニトロから成る群から選択される；Ｌ１とＬ２は請求項
   １又は２で定義した意味を有する；Ｚは１Ｈ−テトラゾ
   ルー５−イルである；そして前記フェニル部分は非置換
   であるか、又はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
   キシ、ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメチルから成
   る群から独立的に選択された１個もしくは２個の置換基
   を有してもよい］で表される化合物又はその非毒性塩の
   製造方法において、次の工程： （ｉ）式ＩＩのホウ素化合物を、ＱとＸ１が請求項１で
   定義した意味を有する式ＩＩＩの化合物と、塩基の存在
   下及びパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケ
   ル（０）及びニッケル（ＩＩ）触媒から成る群から選択
   された触媒の存在下、任意にラジカル開始剤の存在下及
   び任意に塩化リチウムの存在下で反応させて、式Ｉの化
   合物を得る工程； （ｉｉ）前記式Ｉの化合物をトリ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
   ルスズアジド又はトリフェニルスズアジドと溶媒の存在
   下で反応させ、次に酸で処理して式ＩＸ： で表される化合物を得る工程； （ｉｉｉ）前記式ＩＸの化合物のテトラゾール環に保護
   基を導入して、式Ｘ： ［式中、Ｐは保護基である］で表される化合物を得る工
   程； （ｉｖ）前記式Ｘの化合物を臭素化剤（ｂｒｏｍｉｎａ
   ｔｉｎｇ　　ａｇｅｎｔ）とラジカル開始剤の存在下で
   反応させて、式ＸＩ： で表される化合物を得る工程； （ｖ）式ＶＩＩＩ： で表される化合物を前記式ＸＩの化合物によってアルキ
   ル化して、式ＸＩＩ： で表される化合物を得る工程；及び （ｖｉ）前記式ＸＩＩの化合物から保護基Ｐを除去して
   、前記式ＶＩの化合物を得、式ＶＩの化合物の非毒性塩
   を必要とする場合には、この後に生理的に受容されるイ
   オンを生ずる適当な酸もしくは塩基との反応によって、
   又は他の慣用的な塩形成方法によって非毒性塩を得る工
   程（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、
   Ｌ１及びＬ２は上記で定義した意味を有するものとする
   ）を実施することを特徴とする方法。
10. 【請求項１０】　　式ＶＩＩ： ［式中、Ａｌｋ．はＣ３〜Ｃ１０アルキル基であり、Ｘ
    ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ
    、トリフルオロメチル及びシアノから成る群から選択さ
    れ；Ｌ１とＬ２は請求項１又は２で定義した意味を有す
    る］で表される化合物の製造方法であって、請求項９で
    定義した工程（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ
    ）を実施して式ＸＩの化合物を得た後、次の工程： （ａ）式ＸＩＩＩ： で表される化合物を前記式ＸＩの化合物によってアルキ
    ル化して、式ＸＩＶ： で表される化合物を得る工程；及び （ｂ）前記式ＸＩＶの化合物から保護基Ｐを除去して前
    記式ＶＩＩの化合物を得、式ＶＩＩの化合物の薬剤学的
    に受容される塩を必要とする場合には、この後に生理的
    に受容されるイオンを生ずる適当な酸もしくは塩基との
    反応によって、又は他の慣用的な塩形成方法によってこ
    の薬剤学的に受容される塩を得る工程（上記式中、Ａｌ
    ｋ．、Ｘ２、Ｌ１及びＬ２は上記で定義した意味を有す
    る）を実施することを特徴とする方法。