JPH0559042A - 化学的方法 - Google Patents

化学的方法

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JPH0559042A
JPH0559042A JP4006874A JP687492A JPH0559042A JP H0559042 A JPH0559042 A JP H0559042A JP 4006874 A JP4006874 A JP 4006874A JP 687492 A JP687492 A JP 687492A JP H0559042 A JPH0559042 A JP H0559042A
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phenyl
ethyl
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Andrew P Thomas
アンドリユー・ピーター・トーマス
Stanley A Lee
スタンレイ・アーノルド・リー
Michael Glanville Martin David
デービツド・マイケル・グランヴイル・マーチン
Lyn Powell
リン・パウエル
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンギオテンシンＩＩと少くとも部分的に拮
抗する有用な薬学的性質を有するキノリン、ピリジン及
びイミダゾール誘導体を製造する新規な化学的方法及び
中間体を提供する。 【構成】 下記式VI 〔式中、Ｐ１は電子不足のフェニル基、ピリジル基又は
ピリミジル基、Ｑは４−キノリルオキシ部分、４−ピリ
ジルオキシ部分又は１−イミダゾリル部分、Ｙ１及びＹ
２は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲノなどの基を
示す〕の化合物をアルカリ金属の水酸化物、アルカノレ
ート、アルカンチオレートなどの塩基と反応させること
を特徴とする下記式IV

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アンギオテンシン特に
アンギオテンシンII（以下、”ＡII”と称する）として
知られている物質の一以上の作用と少なくとも部分的に
拮抗する有用な薬学的性質を有する種のキノリン、ピリ
ジン及びイミダゾール誘導体を製造する新規な化学的方
法に関する。本発明は、価値ある化学中間体、例えば前
記の方法に用いられる中間体である各種のキノリン、ピ
リジン及びイミダゾール誘導体にも関する。
【０００２】
【従来の技術】アンギオテンシンはレニン−アンギオテ
ンシン−アルドステロン系の重要な媒介物であり、人を
含む多数の温血動物のホメオスタシス及び体液／電解質
バランスの調節に関係するものである。ＡIIとして知ら
れるアンギオテンシンはアンギオテンシンIからアンギ
オテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の作用により産生し、ア
ンギオテンシンI自身は血漿蛋白のアンギオテンシンノ
ーゲンからレニン酵素の作用により生産する。ＡIIは痙
攣原因物質、特に脈管系の強力な痙攣原因物質であり、
血管抵抗及び血圧を高めることが知られている。加え
て、アンギオテンシンはアルドステロンの放出を刺激
し、従ってナトリウムと体液保持機構による血管充血及
び高血圧症をもたらすものであることが知られている。
ＡII禁止剤は、ＡIIの作用により生ずるこれらの効果を
減少又は防止するのに有用である。ＡII禁止剤には多く
のものが知られているが、更なる禁止剤並びに新規及び
既知のＡIIの生産のための効果的な合成方法、例えば本
発明が提供する方法は引続き必要とされている。
【０００３】本出願人の出願係属中のヨーロッパ特許出
願第４１２８４８号明細書は、（後記する）式Iの（ＡI
I拮抗性質を有する）一連のキノリン誘導体を記載して
おり、式I中のＲ1は水素、（１−８Ｃ）アルキル、（３
−８Ｃ）シクロアルキル、フェニル又は置換（１−４
Ｃ）アルキル（一以上のフルオロ置換基を有するか又は
（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ、（１−４
Ｃ）アルコキシ又はフェニル置換基を有する）であり、
Ｒ2は水素、（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シク
ロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−４
Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカ
ルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル又はフェニル（１
−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ3及びＲ4は水素、（１−４
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、フルオロ（１
−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）ア
ルカノイルアミノ、炭素原子６個までのアルキルアミノ
及びジアルキルアミノ、３乃至８炭素原子のジアルキル
アミノ−アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルバ
モイル、炭素原子７個までのＮ−アルキルカルバモイル
及びジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、カルボキシ、
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アル
キルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−
６Ｃ）アルキルスルホニル及び置換（１−４Ｃ）アルキ
ル（アミノ、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシ置
換基を有する）から独立に選択され；或いはＲ3及びＲ4
は一緒になって式Iのベンゼン部分の隣接炭素原子に結
合した（１−４Ｃ）アルキレンジオキシを形成し；Ｒａ
及びＲ5は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シア
ノ又はニトロから独立に選択され；Ａはメチレンであ
り；Ｘは、選択により（１−４Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シア
ノ及びニトロから選択される置換基を有するフェニレン
であるか、或いはＸは隣接するフェニル基と部分Ａとの
間の直接結合であり；Ｚａは１Ｈ−テトラゾール−５−
イル、−ＣＯＮＨ（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）又
は式−ＣＯＯＲ6若しくは−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ7なる基で
あり、但しＲ6は水素又は生理学的に受入れ可能なアル
コール又はフェノールの非毒性の生分解性残基であっ
て、Ｒ7は（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロ
アルキル又はフェニルであり；かつ、前記のフェニル部
分は何れも未置換であっても或いは（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノ及びト
リフルオロメチルから独立に選択される一又は二個の置
換基を有していてもよく；或いはそれらの非毒性の塩で
あってもよい。；但しメチル２−［（３−メトキシカル
ボニルキノリン−４−イルオキシ）メチル］ベンゾエー
トは除く。
【０００４】Ｘの特定のものは、例えばｐ−フェニレン
である。
【０００５】Ｒ5として好適なものは例えば水素であ
り、Ｒ1として好適なものは例えばメチル、エチル又は
プロピルである。
【０００６】Ｚａとして特に好適なものは例えば１Ｈ−
テトラゾール−５−イルであり、特にＸ基のオルト位に
結合したものが好ましい。
【０００７】前記の係属中の出願に開示されている特に
好適な化合物には、２−メチル−４−［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］キノリン、２−エチル−４−［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］キノリン、２−エチル−７−ヒドロキシメチル
−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ］キノリン、２−エチル−
６−（２−フルオロエトキシ）−４−［（２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］−キノリン、２−エチル−６−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−４−［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
キノリン及び２−エチル−６−イソプロポキシ−４−
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］キノリン並びにそれらの非毒性
の塩がある。
【０００８】本発明者等は、例えば別の係属中のヨーロ
ッパ特許出願第４５３２１０号に記載されているような
式II（後記する）の一連の（ＡII拮抗性を有する）ピリ
ジン誘導体も承知しており、但し式II中、Ｔ1は水素、
（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、
フェニル又は置換（１−４Ｃ）アルキル（一以上のフル
オロ置換基を含有するか、或いは（３−８Ｃ）シクロア
ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ又はフェニル置換基を
有する）であり；Ｔ2は水素、（１−８Ｃ）アルキル、
（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアル
キル−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４
Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）アルケニルオ
キシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル又はフェニ
ル（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｔ3はハロゲノ、（１
−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、炭素原子６個までのアル
キルアミノ及びジアルキルアミノ及びＴ1で定義された
何れかのものから選択され；Ｔ4は水素、選択によりア
ミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、フェニルカル
ボニルアミノ、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシ
置換基を有する（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）アル
ケニルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、カルバモイ
ル、（１−４Ｃ）アルカノイル、炭素原子７個までのＮ
−アルキルカルバモイル及びジ−（Ｎ−アルキル）カル
バモイル、ホルミル、ハロゲノ、アミノ、炭素原子６個
までのアルキルアミノ及びジアルキノアミノ、３−（１
−４Ｃ）アルキルウレイド及び（１−４Ｃ）アルカノイ
ルアミノから選択されるか；或いはＴ4は式−Ａ1Ａ2Ｅ
なる基であり、但しＡ1はカルボニルオキシであり、Ａ2
は（１−６Ｃ）アルキレンであり且つＥはヒドロキシ、
（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニルオキシ、フェニル
（１−４Ｃ）アルコキシ、ピリジル（１−４Ｃ）アルコ
キシ、４−モルホリノ（１−４Ｃ）アルコキシ、フェニ
ルアミノ、アミノ、炭素原子６個までのアルキルアミノ
及びジアルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミ
ノ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、スルファモイルアミノ（−ＮＨＳＯ
2ＮＨ2）、カルボキアミドメチルアミノ（−ＮＨＣＨ2
ＣＯＮＨ2）、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、フェ
ニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ（−Ｏ
ＣＯＮＨ2）、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル
オキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、炭素原子７個までのＮ−アルキルカ
ルバモイル及びジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、
（１−４Ｃ）アルカノイル、４−モルホリノ、１−イミ
ダゾリル及びスクシンイミド基から選択されるか；或い
はＥは式−Ａ3Ａ1なる基であり、但し、Ａ3はオキシ、
オキシカルボニル又はイミノであり、かつ、Ｅ1は１又
は２個の窒素原子を含む５又は６員の飽和又は不飽和の
複素環であって環の炭素原子によりＡ3に結合している
ものであるか；或いはＡ3はオキシカルボニルであり、
かつ、Ｅ1は４−モルホリノ或いは１又は２個の窒素原
子を含み、選択により（１−４Ｃ）アルキル基を有する
５又は６員の飽和の複素環であって、環の窒素原子によ
りＡ3結合しているものであり；かつ、環原子の残基Ｅ1
は炭素であり；或いはＴ3及びＴ4は一緒になって（３−
６Ｃ）アルキレン、選択によりカルボニル基で置換でき
るメチレン基の一つ又は（３−６Ｃ）アルケニレンを形
成し；Ｔ5は水素であり；Ｔ6は水素又は（１−４Ｃ）ア
ルキルであり、Ｔ7は水素、（１−４Ｃ）アルキル、
（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチ
ル、シアノ及びニトロから選択され；Ｕは選択により
（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ
ゲノ、（１−４Ｃ）アルカノイル、トリフルオロメチ
ル、シアノ及びニトロから選択される置換基を有するフ
ェニレンであるか、或いはＵは隣接するフェニル基とＴ
5及びＴ6を有する炭素原子とを有する炭素原子との間の
直接結合であり；Ｚｂは１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル、−ＣＯＮＨ（１Ｈ−テトラゾール）又は式−ＣＯＯ
Ｔ8又は−ＣＯＮＨ2Ｔ9なる基であり、但し前記式中の
Ｔ8は水素又は生理学的に受け入れ可能なアルコール又
はフェノールの非毒性の生分解性残基であり、かつ、Ｔ
9は（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキ
ル又はフェニルであり；かつ、前記フェニル部分は何れ
も不飽和であるか又は（１−４Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメ
チルから独立に選択される１又は２個の置換基を有する
か；或いはそれらのＮ−オキシドであるか；或いはそれ
らの非毒性の塩である。
【０００９】Ｕの特定のものは、例えばｐ−フェニレン
である。
【００１０】Ｔ1又はＴ3として特に好適なものは、例え
ばメチル又はエチルである。
【００１１】Ｔ2として好適なものは、例えば水素、未
置換フェニル又はメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ及びト
リフルオロメチルから独立に選択される１又は２個の置
換基を有するフェニルである。Ｔ4として好適なもの
は、例えば水素、アルコキシカルボニル又はアルケニル
オキシカルボニルである。
【００１２】Ｔ6として好適なものは、例えば水素であ
る。
【００１３】Ｔ3及びＴ4が一緒になってアルキレンを形
成したものの好適例は、トリメチレン又はテトラメチレ
ンである。
【００１４】Ｚｂとして好適なものは、例えば１Ｈ−テ
トラメチゾール−５−イルであり、Ｕ基のオルト位には
結合したものが特に好適である。
【００１５】特に好適な組み合わせは、例えばＴ1及び
Ｔ3が共にアルキルであるもの又はＴ1がアルキルであっ
てＴ4と共にアルキレンを形成したものである。
【００１６】前記の本出願人の係属中出願に開示された
化合物のうち特に興味のあるものは、メチル２，６−ジ
メチル−４［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル］
ビフェニル−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−カル
ボキシレート；２−エチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］−キノリン；６，７
−ジヒドロ−２−メチル−４−［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン；メチル２−エチ
ル−６−メチル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］ピリジン
−３−カルボキシレート；メチル−６−エチル−２−メ
チル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］ピリジン−３−カル
ボキシレート；メチル２，６−ジエチル−４−［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］ピリジン−３−カルボキシレート；６，
７−ジヒドロ−２−エチルー４−［２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン；２，６−ジメチ
ル−３−フェニル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］ピリ
ジン；及びアリル−２，６−ジメチル−４−［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−
イル）メトキシ］ピリジン−３−カルボキシレート；及
びそれらの非毒性の塩である。
【００１７】前記のヨーロッパ特許出願で式I及びIIと
して定義された化合物は、ラセミ体及び一以上のキラル
中心が存在してその特許にも記載されている有用な薬学
的性質をもった光学活性体を包含する。更には、「アル
キル」なる一般表現は、直鎖並びに炭素数が許す限りの
分岐鎖を共に包含する。しかしながら、「プロピル」の
ように特定の基を与える際は直鎖のものに限られ、「イ
ソプロピル」等の分岐鎖は、その意図がある際に特に指
定する。他の基についても同様である。
【００１８】ヨーロッパ特許出願第２５３３１０号明細
書には、式III（後記する）のイミダゾール誘導体が記
載されており、式中のＡｌｋ．は（３−１０Ｃ）アルキ
ル基であり、Ｘ1は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、
ヨード、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノから選
択され；Ｌ1及びＬ2は水素、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨード、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−
４Ｃ）アルコキシから選択される。これらの化合物は前
記特許中にＡII拮抗性をもつものとして記載されてい
る。
【００１９】本発明者等は、式Iのある種のキノリン誘
導体又は式IIのピリジン誘導体を製造するための簡単な
別法を発見した。但し前記式中、Ｘ及びＵは選択により
ｐ−フェニレンで置換されたものであり、Ｚａ及びＺｂ
はテトラゾル又は式IIIで定義されるイミダゾール誘導
体である。
【００２０】本発明は、式IV（後記する）の化合物の製
造方法を提供する。但し式IV中、Ｑは式Ｖａ（後記す
る）４−キノリルオキシ部分であって、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4及びＲａが前記の何れかの意味を有するもの、
式Ｖａ（後記する）の４−ピリジルオキシ部分であっ
て、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3及びＴ4が前記の何れかの意味を有す
るもの及び式Ｖｃ（後記する）の１−イミダゾリル部分
であって、Ａｌｋ．及びＸ1が前記の何れかの意味を有
するものから選択され；Ｙ1は水素、（１−４Ｃ）アル
キル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、（１−４
Ｃ）アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ及びニ
トロから選択され；かつ、Ｙ2は水素、（１−４Ｃ）ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフル
オロメチル、シアノ及びニトロから選択され；式VIの化
合物であってＰ1が電子不足のフェニル基であるか或い
はピリジル又はピリミジル基であり且つＱ、Ｙ1及びＹ2
は前記の何れかの意味を有するものであり、塩基はアル
カリ金属の水酸化物、（１−１２Ｃ）アルカノレート、
（１−１２Ｃ）アルカンチオレート、フェノレート、チ
オフェノレート及びジフェニルホスクインから選択さ
れ、最後の三基のフェニル環は何れも選択により（１−
４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ又はハロゲノ
置換基を有してもよい化合物の反応生成物を包含する。
【００２１】電子不足のフェニル基である際のＲ1の個
別物には、例えばハロゲノ（代表的にはクロロ又はブロ
モ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジ（１−
４Ｃ）アルキルアミノスルホニル（例えばジメチルアミ
ノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル）及び（１
−４）アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル又
はエチルスルホニル）から独立に選択される電子吸引基
を１，２又は３個有するフェニル基が含まれる。
【００２２】好適塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化
物ではナトリウム又はカリウムの水酸化物；アルカリ金
属アルカノレートではアルカリ金属（１−８Ｃ）アルカ
ノレート、例えばナトリウム又はカリウムのメトキシ
ド、エトキシド、プロポキシド又はブトキシド等のアル
カリ金属（１−４Ｃ）アルコキシド；アルカリ金属アル
カンチオレートではアルカリ金属（１−８Ｃ）アルカン
チオレート、例えばナトリウム又はカリウムのメタンチ
オレート、エタンチオレート、プロパンチオレート又は
ブタンチオレート等のアルカリ金属（１−４Ｃ）アルカ
ンチオレート；フェノレート又はチオフェノレートで
は、フェノール、チオフェノレール又はメチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨード基を有するフェノール若しくはチオフェノール
のナトリウム又はカリウム塩である。
【００２３】Ｙ1、Ｙ2として、すなわちアルカリ金属フ
ェノレート、チオフェノレート又はジフェニルホスフィ
ドのフェニル基上の任意選択置換基として特定のもの
は、それがアルキルである時は例えばメチル又はエチル
であり；それがアルコキシである時は例えばメトキシ又
はエトキシであり、かつ、それがハロゲノである時は例
えばフルオロ、クロロ又はブロモである。
【００２４】Ｙ1がアルカノイルである時の特定のもの
は、例えばホルミル、アセチル又はプロピオニルであ
る。
【００２５】Ｐ1として好適なものは、例えばニトロフ
ェニル基又は４−ピリジル、４−シアノフェニル、４−
ジメチルアミノスルホニル、４−メチルスルホニル若し
くは３−シアノ−トリフルオロメチルフェニル基であ
る。中でも４−ニトロフェニルが特に好適である。
【００２６】Ｙ1又はＹ2として好適なものは例えば水素
であり、特に好適な組み合わせはＹ1及びＹ2が共に水素
である場合である。
【００２７】特に好適な塩基は、アルカリ金属アルンナ
チオレート例えばナトリウム又はカリウムのプロパンチ
オレート、アルカリ金属アルカノレート例えばナトリウ
ム又はカリウムのメトキシド又はエトキシド、或いはア
ルカリ金属チオフェノレート例えばナトリウム又はカリ
ウムの４−フルオロチオフェノレートである。
【００２８】塩基がアルカリ金属アルカノレート、アル
カンチオレート、フェノレート、チオフェノレート又は
ジフェニルホスフィドである際には、対応するアルカノ
ール、アルカンチオール、フェノール、チオフェノール
又はジフェニルホスフィンとアルカリ金属水素化物等の
適当なアルカリ金属塩基、例えばリチウム、カリウム又
はナトリウムの水素化物とその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）
形成することができる。別法としてアルカリ金属アルカ
ノレートを使用する際には、対応するアルコール中の溶
液（例えばメタノール中のナトリウムメトキシド溶液）
を塩基として使用すると便利である。
【００２９】本発明の方法は、テトラゾリル基が隣接フ
ェニル基のオルト位にある式IV化合物の調製に特に有用
である。
【００３０】本発明の方法は式IVでＱが前記式Ｖａの４
−キノリルオキシ又は前記Ｖｂの４−ぴリジルオキシ基
である化合物の調製にも特に有用であり、テトラゾール
基が隣接フェニル基のオルト位にある時に更に有用であ
る。Ｑ中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、Ｑが式Ｖａの４−
キノリルオキシ部分である時は、例えば係属中のＥＰＡ
第４１２８４８号明細書中に例えばＲ1の特定物として
記載されたもの及びその好適組合わせである。Ｑが式Ｖ
ｂの４−ピリジルオキシ部分である時のＱ中のＴ1、
Ｔ2、Ｔ3又はＴ4として特定のものは、例えば係属中の
ＥＰＡ第４５３２１０号明細書に記載されたもの及びそ
の好適組合わせである。本発明の方法は、係属中の前記
出願に特に好適なものと記載している化合物の調製に特
に有用である。本発明の特に関心がある特定実施態様
は、例えば後出の実施例に示されるものである。
【００３１】反応は、適当な不活性有機溶剤又は希釈
剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチ
ルピロリドン等の極性溶剤中で実施すると便利である。
アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシド、例えばナト
リウム又はカリウムの水酸化物、メトキシド又はエトキ
シドを使用する際には、別法として或いはそれに加えて
メタノールやエタノールのようなアルカノールを使用し
てもよい。反応は一般に例えば−３０℃乃至５０℃の範
囲内で行われる。温度の選択は使用する塩基の性質に関
係する。例えば、アルカリ金属アルカンチオレート又は
アルカノレートを使用する際には、０℃乃至常温の範囲
の温度が好適である。
【００３２】前記の式VIの化合物は、例えばＲ1が水素
以外のものである式VIIIａの化合物、Ｔ1及びＴ3が水素
以外のものである式VIIIｂの化合物又は他の変数値が前
記の何れかの意味を有する式VIIIｃの化合物を式VIIａ
の化合物であってＰ1、Ｙ1及びＹ2が前記の何れかの意
味を有し且つＨａｌ．がクロロ、ブロモ、ヨード、メタ
ンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ
等の好適残基であるものでアルキル化することにより取
得することができる。
【００３３】アルキル化は、一般に、適当な塩基たとえ
ばナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム又は炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩又は水素化ナトリウム等
のアルカリ金属水素化物或いはジイソプロピルエチレン
アミン等の有機塩基の存在下、溶剤又は希釈剤たとえば
アルカリ金属アルコキシドを使用する際にはメタノール
又はエタノール等の（１−４Ｃ）アルカノール或いは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリド
ン等の極性溶剤の存在下に、例えば１０−１００℃の範
囲の温度で行われる。別法として、水及びジクロロメタ
ンのような水性又は非水性の溶剤の混合物として四級ア
ンモニウムを使用することもできる。
【００３４】Ｑが式Ｖａの４−キノリルオキシ部分又は
式Ｖｂの４−ピリジルオキシ部分である式VIの化合物
も、例えば式VIIｂのアルコールと式Ｘａ又はＸｂの化
合物であってＰ2が（クロロ、ブロモ、ヨード、メタン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又は
トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の）適当な残基
であるものとの反応により得られる。反応は一般に適当
な塩基たとえばナトリウムのメトキシド又はエトキシド
等のアルカリ金属アルコキシド又は水素化ナトリウム等
のアルカリ金属水素化物の存在下、適当な溶剤又は希釈
剤たとえばアルカリ金属アルコキシドを使用する際には
メタノール又はエタノール等の（１−４Ｃ）アルカノー
ル或いはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶剤の
中で行われる。別法として、式VIIｂのアルコールを予
備形成したそのアルカリ金属塩の形態で使用してもよ
い。反応は、普通、４０乃至１０２℃の範囲内の温度で
行われる。
【００３５】式Xａ及びＸｂの化合物は、例えば夫々式V
IIIａ及びVIIIｂの対応化合物を例えば溶剤の非存在下
又はトルエン若しくはジオキサン等の不活性な溶剤又は
希釈剤の存在下に６０−１１０℃の範囲内の温度でオキ
シ塩化リンで反応させてハロゲン化することにより得ら
れる。Ｐ2がメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキ
シであって、Ｒ1、Ｔ1及び Ｔ3が水素以外のものであ
る式Ｘａ又はＸｂの化合物は、例えば式VIIIａ又はVIII
ｂの対応する化合物を標準条件下に対応する塩化スルホ
ニルでアシル化することにより得られる。Ｐ2がメタン
スルホニルであるＸａ又はＸｂの化合物は、対応するメ
ルカプトキノリン又はメルカプトピリジンをアルキル化
した後標準条件下で酸化することにより得られる。
【００３６】式VIIIａ、VIIIｂ及びVIIIｃの幾つかの化
合物は既に知られており、その他のものは、当該技術分
野で周知の標準的有機化学方法、例えばエルダーフイー
ルド（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ）編 Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１
９５１．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．III 第３７４及び５９
３頁；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉ
ｅ．１９６９，１００，１３２；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（Ｂ），１９６８，８６６； Ｌｉｅｂｉｇ’ｓＡ
ｎｎ．Ｃｈｅｍｉｅリービッヒ，１９８２，１０５６；
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８２，１３，２３９
等の複素環化学の標準的著作又はヨーロッパ特許出願第
４１２８４８号明細書、同第４５３２１０号明細書及び
同第２５３３１０号明細書に記載された方法を用いて同
様に得ることができる。式VIIａ及びVIIｂの化合物は、
式ＩＸａの化合物から、例えばテトラゾール基が隣接フ
ェニル環のオルト位にある化合物に関してスキーム１に
示したように得ることができる。すなわち、例えば、５
−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−
（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールは、（例
えばスキーム１、ステップ（ｅ）の方法を用いて）５−
（４’−ヒドロキシメチルビフェニル−２−イル）−１
−（４−ニトロフェニル）−１Ｈテトラゾールに転化す
ることができ、このもの自身は例えば標準条件下での塩
化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルと
の反応により５−（４’−メシルオキシメチルビフェニ
ル−２−イル）−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テト
ラゾール又は５−（４’−トシルオキシメチルフェニル
−２−イル）−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラ
ゾールに転化するすることができる。
【００３７】別法として、式VIの化合物は、変数が前記
の何れかの意味を有する式XIａ、XIｂ又はXIｃのホウ素
酸をＰ1が前記の何れかの意味を有して、Ｗがブロモ、
ヨード又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であ
る式IXの化合物と、パラジウム（０）触媒（テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）又はパラジ
ウム（II）触媒（塩化パラジウム（II）等）の存在下
に、選択によりアゾ（ビスイソブチロニトリル）を存在
させて反応させることにより得られる。この反応は、ナ
トリウム又はカリウムの炭酸塩などの存在下、不活性な
溶剤又は希釈剤たとえばトルエン又はキシレン等の炭化
水素、ジオキサン又はテトラヒドロフラン等のエーテ
ル、メタノール又はエタノール等の（１−４Ｃ）アルカ
ノール、水又はそれらの混合物たとえば水、メタノール
及びトルエンの混合物中で、例えば５０乃至１５０℃の
範囲内の温度で行うことが好ましく、使用する溶剤又は
溶剤混合物の還流温度又はその付近で行なうと好都合で
ある。
【００３８】式XIａ、XIｂ又はXIｃの化合物は、例え
ば、４−メチルフェニルホウ素酸をメチルクロロホルム
等の溶剤中で加熱還流して水を共沸除去し、その後で生
成物酸をラジカル臭素化して得られる。ラジカル臭素化
は、その場で例えば臭素とアゾ（ビスイソブチロニト
ル）を用いて行われる。次に、このようにして得られた
４−ブロモメチルフェニルホウ素酸無水物を用いて、前
記と同様のアルキル化条件を用いて式VIIIａ、VIIIｂ又
はVIIIｃの化合物をアルキル化した後、酸加水分解する
と式XIａ、XIｂ又はXIｃの化合物が得られる。別法とし
て、加水分解前のアルキル化ステップから生成物を単離
して、前記のものと同様な条件下で式IXの化合物を直接
反応させると式VIの化合物が直接得られる。尚更なる別
法は、４−メチルフェニルホウ素酸及び適当なアルカン
ジオール例えば２．２−ジメチルプロパン−１，３−ジ
オールを溶剤（シクロヘキサン等）中で加熱・還流して
水を共沸除去した後、生成物をその場でフリーラジカル
臭素化する。次に、このようにして得られたブロモメチ
ル化合物を４−ブロモメチルフェニルホウ素酸に関して
前述したものと同様な方法を用いて反応させると、式XI
ａ、XIｂ又はXIｃの化合物又は式VIの化合物が直接得ら
れる。式IXの化合物は、例えばスキーム１に示したよう
にして得られる。
【００３９】その後、式VIの化合物の非毒性塩を必要と
する際には、例えば、生理学的に受入れできるカチオン
を与える適当な塩基又は生理学的に受け入れできるアニ
オンを与える適当な酸と反応させて、或いはその他の通
常の塩形成法の何れかにより得ることができる。
【００４０】更に、式IVの化合物の光学活性体を必要と
する際には、光学的に活性な出発物質を用いて前記の方
法を実施する。別法として、式IV化合物のラセミ体の分
割は、例えばエフェドリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
（１−フェニルエーテル）水酸化アンモニウム又はフェ
ニルエチルアミン等の好適有機塩基の光学活性体と反応
させた後、得られた塩のジアステレオマー混合物を通常
の手段で分離し、例えば（１−４Ｃ）アルカノール等の
好適溶剤から分別晶出し、その後で常法例えば希薄塩酸
等の鉱酸水溶液を用いる酸処理により式IVの前記化合物
の光学活性体を遊離させて行う。
【００４１】本発明の別の変法が、テトラゾール環の窒
素原子の１−位以外の位置にＰ1基が結合した式VIの出
発物質を使用することに関することは了解されるであろ
う。このような変法に必要な出発物質は、構造的に類似
した化合物の調製法として当該技術分野で周知の方法に
より製造することができる。
【００４２】本発明で定義される中間体の一部、例えば
式VI、VIIａ、IX及びIXａの化合物は新規であり、特に
式VI、VIIａ、IX及びIXａの化合物であって、Ｐ1を有す
る置換テトラゾール基が隣接フェニル基に対してオルト
位にあるものは本発明の更なる特徴として提供されるも
のである。
【００４３】ＡIIの一以上の生理作用に対する拮抗作
用、特に標的組織にその結果を及ぼすレセプタとＡIIの
相互作用に対する拮抗作用は、下記の通用実験室法の一
以上を用いて評価される。
【００４４】試験Ａ：このインビトロ法は、固定濃度の
放射性標識を付されたＡIIと適当なアンギオテンシン標
的組織から調製される細胞膜表面膜部分とを含む緩衝混
合物中で初期濃度１００マイクロモル（以下）の試験化
合物を培養する。この試験では、細胞表面膜源は、ＡII
に応答することがよく知られているモルモットの副腎で
ある。放射性標識を付されたＡIIとそのレセプタとの相
互作用は（標準的な迅速濾過法により未結合の放射性標
識を付されたものを除去した後の特定膜フラクションに
結合された放射性標識として評価されるが）、同じくそ
の膜のレセプタ部位に結合する化合物の拮抗作用を受
け、（この試験で膜に結合した放射能の変位として観察
される）拮抗度は試験化合物が特定試験濃度で存在する
際のレセプタ結合放射能を試験化合物が存在しない際に
測定された対照値と比較することにより容易に定量され
る。この方法を用いて１０-4Ｍの濃度で結合する放射性
標識を付したＡIIが５０％１以上変位する化合物は、そ
れより低い濃度で再試験され、その効能を定めるのであ
る。ＩＣ50（放射性標識を付した結合の５０％が変位す
る濃度）の測定における試験化合物の濃度は、普通、予
測されるおよそのＩＣ50を中心として４桁以上に試験で
きるように選択され、試験化合物の濃度に対する変位百
分率のプロットからＩＣ50を定める。
【００４５】一般に、式IVの化合物であってＱが前述の
ように式Ｖａの４−キノリルオキシン部分又は式Ｖｂの
４−ピリジルオキシ部分であるものは、試験Ａでは５０
マイクロモル又はそれよりはるかに低い濃度で著しい禁
止作用を示す。
【００４６】試験Ｂ：このインビトロ試験は、単離され
３７℃の生理食塩水中に維持されたウサギ大動脈のＡII
−誘起収縮に対する試験化合物の拮抗効果を測定する試
験である。化合物の効果がＡIIの拮抗作用に特異的であ
ることを確認するため、同一調製物でノルアドレナリン
−誘起収縮に及ぼす試験化合物の効果も測定する。一般
に、式IVの化合物であってＱが前述のように式Ｖａの４
−キノリルオキシ部分又は式Ｖｂの４−ピリジルオキシ
部分であるものは、試験Ｂでは５０マイクロモル又はそ
れよりはるかに低い最終濃度で著しい禁止作用を示す。
【００４７】試験Ｃ：このインビボ試験は、血圧変化測
定のため麻酔をかけて動脈カテテールを移植した末梢麻
酔下又は意識状態にあるラットを用いる試験である。経
口投与した試験化合物のＡII拮抗効果は、アンギオテン
シンII−誘起の血圧上昇応答に関して評価される。この
結果が特異的であることを確認するため、同じ調製物で
血圧上昇誘起の血圧上昇応答に及ぼす試験化合物の結果
も測定する。
【００４８】式IVの化合物であってＱが前述のように式
Ｖａの４−キノリルオキシ部分又は式Ｖｂの４−ピリジ
ルオキシ部分であるものは、一般に、試験Ｃでは５０ｍ
ｇ／体重ｋｇ又はそれよりはるかに少ない投与量で特異
的なＡII−拮抗性を示し、明らかな毒物的効果やその他
の薬学的に不都合な効果を伴うことはない。
【００４９】試験Ｄ：このインビボ試験は、ラット、マ
ーモセット及びイヌを含む色々な種に低ナトリウム含量
の食餌とフルセミド（ｆｒｕｓｅｍｉｄｅ）として知ら
れている塩分排泄剤の適量を毎日与えた際の内因性ＡII
生合成の刺激に関する試験である、次に、血圧変化測定
のため麻酔をかけて動脈カテテールを移植した動物に試
験化合物を経口的又は非経口的に投与する。
【００５０】一般に、式IVの化合物であってＱが前述の
ように式Ｖａの４−キノリルオキシ部分又は式Ｖｂの４
−ピリジルオキシ部分であるものは、試験Ｄでは５０ｍ
ｇ／体重ｋｇ又はそれよりはるかに少ない投与で血圧が
著しく低下することで示されるＡII−拮抗性を示し、し
かも明らかなる毒物学的効果や薬学的に不都合な効果を
伴うことがないであろう。
【００５１】式IV化合物のアンギオテンシンII禁止作用
の一例として、２−メチル−４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］キノリン塩酸塩は、前記の試験Ａ、Ｂ及びＣで下記
の結果を与えた。
【００５２】試験Ａ：平均ＩＣ50 １．７×１０-8Ｍ； 試験Ｂ：平均ｐＡ2 ８．９５； 試験Ｃ：ＥＤ50 ０．５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．投与）； 同様に、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メ
トキシ］キノリン塩酸塩は、前記の試験Ａ及びＣで下記
の結果を与えた。
【００５３】試験Ａ：ＩＣ50 ３×１０-8Ｍ； 試験Ｃ：ＥＤ50 ０．２８ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．投与） 本発明を以下の実施例で説明する。但しこれらの実施例
は本発明を限定するものではない。実施例では、特記な
い限り （i）濃縮及び蒸発は、真空下でのロータリーエバポレ
ーションで行った。
【００５４】（ii）諸操作は、室温すなわち１８−２６
℃の範囲内で行った。
【００５５】（iii）収率を与える時は、分り易くする
ためであって、必ずしも念入りな方法により達成可能な
最大値ではない。
【００５６】（iv）1Ｈ ＮＭＲは通常は内部標準物質
としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、ＣＤＣｌ
3中２７０ＭＨｚで測定し、ＴＭＳに対するケミカルシ
フト（デルタ値）としてｐｐｍで表わし、主要ピークの
命名は通常の略記 ｓ、シングレット；ｍ、マルチプレ
ット；ｔ，トリプレット；ｂｒ、ブロード；ｄ、ダブレ
ットを用いた。
【００５７】（v）「１Ｈ−テトラゾール−５−イル」
は「１Ｈ−１，２，４−テトラゾール−５−イル」を示
す。
【００５８】
【実施例１】水素化ナトリウム（鉱油中での５０％懸濁
物；０．０９／ｇ；１．９ミリモル）をヘキサン洗浄し
て窒素流で乾燥し、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）
（５ｍｌ）で転化した。この混合物を１０℃未満に冷却
し、撹拌しながらプロパンチオール（０．１４５ｇ；
１．９ミリモル）を徐々に添加した。１５分後にＮＭＰ
（１０ｍｌ）中の２−エチル−４−［（２’−（１−
（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン（Ａ）
（０．５ｇ；０．９５ミリモル）の溶液を徐々に添加
し、その間は反応混合物の温度を１０℃未満に維持し
た。次に、この混合物を２時間撹拌した。反応混合物の
ｐＨが２になるまで濃塩酸を添加した。次に、水（２５
ｍｌ）を加え、懸濁した白色固体を濾過により捕集し
た。この粗生成物をエタノールで再結晶すると、２−エ
チル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン塩酸塩が固
体として得られた。収率６４％；ｍ．ｐ．１７８−１８
１℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．５３（３Ｈ，
ｔ）、３．３０（２Ｈ，ｑ）、５．６５（２Ｈ，ｓ）、
７．２５（２Ｈ，ｄ）、７．５０−７．７５（６Ｈ，
ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｔ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、
８．００（１Ｈ，ｔ）、８．３５（１Ｈ，ｄ）、８．５
０（１Ｈ，ｄ）。
【００５９】以下の方法Ａ，Ｂ又はＣにより出発物質Ａ
を得た。方法Ａ （i）トルエン（５００ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）中に２−ブロモ安息香
酸（１９４ｇ）を含む混合物を撹拌しながら、それに塩
化チオニル（１２０．５ｇ）を加え、その混合物８０℃
で４時間加熱した。この溶液を２０℃に冷却し、トルエ
ン（５００ｍｌ）及びＮＭＰ（１２０ｍｌ）中の４−ニ
トロアニリン（１３３．１ｇ）溶液に徐々に加え、その
反応混合物の温度を２０−２５℃に維持した。次に、こ
の反応混合物を２４時間撹拌すると固体が沈殿した。激
しく撹拌しながら水（３６０ｍｌ）を添加して懸濁した
固体を濾過により捕集し、引続き水、トルエン及びアセ
トニトリルで洗浄すると、２−ブロモーＮ−（４−ニト
ロフェニル）ベンズアミド（Ｂ）が固体として得られ
た。収率８７％；ｍ．ｐ．２００−２０２℃；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：７．４−７．８（ｍ，７Ｈ）、
８．０（ｄ，２Ｈ）、８．３（ｄ，２Ｈ）、１１．５
（ｂｒｓ，１Ｈ）。これを更に精製せずに用いた。
【００６０】（ii）アセトニトリル（１２ｍｌ）及びＤ
ＭＦ（０．１８９ｇ；２．５８ミリモル）中のアミドＢ
（３ｇ；９．３５ミリモル）の混合物にトリエチルアミ
ン（１．０４ｇ；１０．３８ミリモル）を加え、その混
合物を９０分間撹拌した。次に、その反応混合物を２５
℃未満の反応温度に維持しながら塩化チオニル（１．４
４ｇ；１２．１４ミリモル）を徐々に添加した。この混
合物を常温で５時間撹拌した後、１０℃に冷却した。次
にトリエチルアミン（２．８３ｇ；２８ミリモル）を加
え、その後ナトリウムアジド（１．３３ｇ；２０．４ミ
リモル）とテトラブチルアンモニウムブロミド（０．４
２ｇ；１．３ミリモル）を加えた。この混合物を１０℃
で２時間撹拌し、次に常温まで暖ためて２４時間撹拌し
た。この混合物を過剰の水に注ぎ、沈殿した固体を濾過
により捕集した。この固体を酢酸エチル（２６ｍｌ）、
ヘキサン（２．６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．１
ｍｌ）の熱混合物と共に粉砕して精製すると、５−（２
−ブロモフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−１
Ｈ−テトラゾール（Ｃ）（２．３６ｇ；収率７３％）が
灰色がかった白色の固体として得られた。ｍ．ｐ．１６
９−１７０℃；ＮＭＲ（ｄ6−アセトン；２７０ＭＨ
ｚ）：７．６１−７．８６（ｍ，６Ｈ）、８．４１
（ｄ，２Ｈ）；微量分析、実例値：Ｃ，４４．８；Ｈ，
２．１；Ｎ，２０．０；Ｂｒ，２３．６％；Ｃ13Ｈ8Ｂ
ｒＮ5Ｏ2の理論値：Ｃ，４５．１；Ｈ，２３；Ｎ，２
０．２；Ｂｒ，２３．１％。
【００６１】（iii） ４−メチルフェニルホウ素酸
（９．７ｇ；７１ミリモル）、炭酸ナトリウム（１６．
７ｇ；１５８ミリモル）、水（１００ｍｌ）、メタノー
ル（５０ｍｌ）及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物を６
０℃に加熱すると透明な溶液が得られた。次に、化合物
（２０．０ｇ；５５ミリモル）を加えた後、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３ｇ；
０．２５ミリモル）を加え、混合物を還流下で３時間加
熱した。トルエン（３０ｍｌ）を加え、その暖かい混合
物を珪藻土を通した濾過した。有機相を分離し、水相を
トルエン（４０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて蒸
発させると固体が得られ、それをトルエン／石油エーテ
ル（１００−１２０℃）（容積比１：１）で再結晶する
と５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１−
（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（Ｄ）
（１８．７ｇ；収率９０％）が得られた。ｍ．ｐ．１６
４−１６６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３（３Ｈ，
ｓ）、６．４５（２Ｈ，ｄ，）、６．８５（４Ｈ，
ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、
７．８５（１Ｈ，ｄ）、８．０（２Ｈ，ｄ）。
【００６２】（iv） 化合物Ｄ（８．０ｇ；２１ミリモ
ル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．５３ｇ；２５ミ
リモル）及びアゾ（ビスイソブチロニトリル）（７３ｍ
ｇ）のメチルクロロホルム（５０ｍｌ）中混合物を還流
下で４時間加熱した。この混合物を常温まで冷却して水
洗し（３×５０ｍｌ）、懸濁した固体を濾過して捕集す
ると、５−（４’−ブロモエチルビフェニル−２−イ
ル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾー
ル（Ｅ）（７．３ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．１９２−１
９５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：４．４（２Ｈ，ｓ）、
６．５２（２Ｈ，ｄ）、６．８５（２Ｈ，ｄ）、７．０
７（２Ｈ，ｄ）、７．４（１Ｈ，ｄ）、７．７（２Ｈ，
ｍ）、７．９（１Ｈ，ｄ）。
【００６３】（v） ２−エチル−４−キノリン（１．
９ｇ；１１ミリモル）（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖ
ｏｌ．III、第３７４頁及び第５９３頁に記載の方法と
類似の方法を用いてアニリンとプロピオニル酢酸エチル
から調製したもの）及び炭酸カリウム（２．２８ｇ；１
６ミリモル）のＮＭＰ（７５ｍｌ）中の混合物を撹拌し
ながら６０℃で２０分間加熱した。化合物Ｅ（５．２
ｇ；１０ミリモル）を加え、その反応混合物を８０℃で
９０分間加熱した。この混合物を常温まで放冷して水
（１５０ｍｌ）を加えた。この結果得られた沈殿を濾過
により捕集し、６０℃で乾燥した後、トルエンで再結晶
すると２−エチル−４−［２’−（１−（４−ニトロフ
ェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］−キノリン（Ａ）（１．５ｇ）
が固体として得られた。ｍ．ｐ．２０４−２０６℃；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４２（３Ｈ，ｔ）、３．０
（２Ｈ，ｇ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、６．６７（２
Ｈ，ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．８５（２Ｈ，
ｄ）、７．２５（２Ｈ，ｄ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、
７．５５（１Ｈ，ｔ）、７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．９
０（３Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１
Ｈ，ａ）。
【００６４】方法Ｂ （i） ４−メチルフェニルホウ素酸（２７．２ｇ；
０．２モル）とメチルクロロホルム（２５０ｍｌ）との
混合物を還流下で加熱し、約２．５ｍｌの水が捕集され
るまで水を共沸除去すると結晶性スラリーが生成した。
アゾ（ビスイソブチロニトリル）（１．０ｇ）と臭素
（３２．０ｇ）のメチルクロロホルム（２５ｍｌ）溶液
を還流しているスラリーに２−３時間にわたって添加し
た。次に、臭素色が消えるまで混合物を還流した。反応
混合物を放冷し、１０−１５℃で３０分間撹拌した。懸
濁した固体を濾過により捕集し、メチルクロロホルム
（２×５０ｍｌ）で洗浄して常温で乾燥させると、４−
ブロモメチルフェニルホウ素酸の無水物（２９ｇ）（化
合物Ｆ）が白色の結晶性固体として得られ、更なる精製
や分析を行なわずにこれを使用した。
【００６５】（ii） ２−エチル−４−キリノン（１．
０ｇ）、４−ブロモメチルフェニルホウ素酸の無水物
（化合物Ｆ）（２．７ｇ）、炭酸カリウム（２．０ｇ）
及びＮＭＰ（５ｍｌ）の混合物を撹拌下に７０℃で３時
間加熱した。この混合物を放冷した後、激しく撹拌しな
がら水（５０ｍｌ）を徐々に添加した。この混合物を２
０分間放置した後、濾過により固体の沈殿を捕集した。
この固体を酢酸エチル（２５ｍｌ）中で懸濁させ、濃塩
酸（２ｍｌ）を加えた後、この混合物を３０分間撹拌し
た。水（１０ｍｌ）を加え、この混合物を更に２０分間
放置した。懸濁した固体を濾過により捕集し、酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）で洗浄すると４−［（２−エチルキリノ
ン−４−イルオキシ）メチル］フェニルホウ酸塩酸塩
（化合物Ｇ）（１．２ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．１５９
−１６３℃；ＮＭＲ（ｄ4−メタノール）：１．５
（ｔ，３Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，
２Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６−８．１５
（ｍ，７Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ）。
【００６６】（iii）炭酸カリウム（５．８ｇ）、５−
（２−ブロモフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）
−１Ｈ−テトラゾール（５．８１ｇ）（方法Ａ、ステッ
プ（ii）に記載のようにして得られたもの）、水（４３
ｍｇ）、トルエン（４３ｍｌ）及びメタノール（４３ｍ
ｌ）の混合物を６０℃に加熱すると、透明な溶液が得ら
れた。４−［（２−エチルキノリン−４−イルオキシ）
メチル］フェニルホウ酸塩酸塩（４．３ｇ）とテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３２
ｇ）を加え、その反応混合物を還流下で４時間加熱し
た。混合物を放冷し、更にトルエン（１５０ｍｌ）を添
加した。有機相を分離し、水相をトルエンで抽出した
（２×５０ｍｌ）、有機相を合せて蒸発させ、得られた
固体をトルエンで再結晶すると、２−エチル−４−
［（２’−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］キノリン（Ａ）が固体として得られた（４．３
ｇ）。ｍ．ｐ．及びＮＭＲデータは、方法Ａパート
（v）の化合物Ａのそれと同様であった。
【００６７】別法として、方法Ｂのステップ（i）と（i
i）を以下の方法に置き代えた。２−エチル−４−キノ
リン（６．９ｇ；０．０４モル）のＮＭＰ（５０ｍｌ）
溶液を撹拌下のＮＭＰ（５０ｍｌ）中水素化ナトリウム
懸濁物（鉱油中６０％懸濁物 １．６ｇ；０．０６モ
ル）に３０分にわたって添加し、その混合物を３０分間
撹拌した。２−（４−ブロモメチルフェニル）−５，５
−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンのシクロヘ
キサン溶液［４−メチルフェニルホウ素酸（６．８ｇ）
と２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（５．
２ｇ）のシクロヘキサン（１５０ｍｌ）中混合物を還流
下で加熱して水を共沸除去し、次にＮ−ブロモスクシン
イミド（８．９ｇ）とアゾ（ビスイソブチロニトリル）
（０．２ｇ）を加え、その混合物を還流下に３時間加熱
して懸濁したスクシンイミドを濾過により除去して予か
じめ調製したもの］を加え、その混合物を６０−７０℃
で１８時間加熱した。この混合物を放冷した後、混合物
のｐＨが４になるまで酢酸を加えた後、水（２００ｍ
ｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加した。この混合
物を２０分間撹拌した後、有機相を分離して水洗及び乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。揮発物質を蒸発除去すると結晶
性の固体が得られた。この固体を酢酸エチル（１５０ｍ
ｌ）に溶かして濃塩酸（３ｍｌ）と水（３ｍｌ）を加
え、この混合物を１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾
過により捕集し、酢酸エチルで洗浄して乾燥すると、４
−［２−エチルキノリン−４−イルオキシ）−メチル］
フェニルホウ素酸塩酸塩（７ｇ）が固体として得られ
た。ＮＭＲデータは方法Ｂ、ステップ（ii）の化合物の
それと同様であった。
【００６８】方法Ｃ （i） ４−メチルフェニルホウ素酸（３４．０ｇ；
０．２５）と２，２−ジメチルプロパン−１．３−ジオ
ール（９２６．０ｇ；０．２５モル）の混合物をシクロ
ヘキサン（５００ｍｌ）中で還流下に加熱して水を共沸
除去した。水が出てこなくなった時、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（４４．５ｇ）とアゾ（ビスイソブチロニトリ
ル）（１．０ｇ）を加え、その混合物を還流下で３時間
加熱した。懸濁したスクシンイミドを濾過して除去し、
冷却した濾液を２−エチル−４−キノリン（３１．２
ｇ；０．１８モル）、炭酸カリウム（３８．４ｇ；０．
２１モル）及びＮＭＰ（１２０ｍｌ）の混合物に添加し
た。この混合物を６０−７０℃で１８時間加熱した後、
放冷した。炭酸カリウム水溶液（１０重量／容量％；４
００ｍｌ）を加え、得られた結晶性沈殿を濾過により捕
集し、水とシクロヘキサンで洗浄し、常温で乾燥した。
２−（４−［（２−エチルキノリン−４−イルオキシ）
メチル］フェニル）５，５−ジメチル−１，３，２−ジ
オキサボリナン（Ｈ）（３７ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．
１５４−１５６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０３
（６Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｔ）、２．９４（２
Ｈ，ｑ）、３．８０（４Ｈ，ｓ）、５．３０（２Ｈ，
ｓ）、６．７２（１Ｈ，ｓ）、７．４−８．３（８Ｈ，
ｍ）。
【００６９】（ii） 炭酸カリウム（１．０８ｇ；７．
８ミリモル）、５−（２−ブロモフェニル）−１−（４
−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１．１６
ｇ；３．２ミリモル）（方法Ａ、ステップ（ii）に記載
のようにして得られたもの）、水（１０ｍｌ）、トルエ
ン（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）の混合物を
６０℃に加熱すると透明な溶液が得られた。化合物Ｈ
（１．０ｇ；２．６ミリモル）とテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｇ；０．０５ミ
リモル）を加え、反応混合物を還流下で６時間加熱し
た。この混合物を放冷し、更にトルエン（１０ｍｌ）を
添加した。有機相を分離して水相をトルエン（２×２０
ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて蒸発させ、得られ
た固体をトルエンで再結晶すると、２−エチルー４−
［（２’−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］キノリン（Ａ）が固体として得られた。ｍ．ｐ．及
びＮＭＲのデータは、方法Ａ、パート（v）の生成物の
それと同様であった。
【００７０】実施例２ 実施例１に記載の方法に類似した方法を用い、但しプロ
パンチオールの代わりにエタノール（９５％；０．０９
２ｇ；１．９ミリモル）を用い且つ化合物Ａの添加後に
反応混合物を４時間撹拌すると、２−エチルー４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］キノリン塩酸塩が固体として
６０％の収率で得られた。ｍ．ｐ．及びＮＭＲのデータ
は、実施例１の生成物で得られたものと同様であった。
【００７１】実施例３ 実施例１に記載の方法に類似した方法を用い、但し２−
エチルー４−［２’−（１−（４−ニトロフェニル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンから出発して、２−エチ
ル−４−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−
イル）メトキシ］キノリン塩酸塩が固体として５４％の
収率で得られた。ｍ．ｐ．２３５−２３７℃；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．４５（３Ｈ，ｔ）、１．９５
（４Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｑ）、３．１０（４
Ｈ，ｍ）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，
ｄ）、７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｍ）、
７．８５（２Ｈ，ｄ）。
【００７２】出発物質は、以下の方法Ｄ又はＥにより得
られた。
【００７３】方法Ｄ 方法Ａ、パート（v）に記載した類似した方法を用い、
但し２−エチル−５，６，７，−テトラヒドロ−４（１
Ｈ）キノリン［ｍ．ｐ．２２６−２２７℃；ＮＭＲ（ｄ
6−ＤＭＳＯ）：１．１５（ｔ，３Ｈ）、１．５５−
１．７５（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔ，２Ｈ）、２．４
（ｑ，２Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ）、５．
８（ｓ，１Ｈ）から出発し、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．
Ｃｈｅｍ．１９８２，１６５６の２−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４（１Ｈ）−キノリンの調
製に関する記載に類似した方法を用い、但し中間体の２
−エチル−４（１Ｈ）−キノリン（ｍ．ｐ．１７８−１
８１℃）を一気圧下の酢酸中で酸化白金触媒を用いて水
素化することにより得られたもの］から出発すると、２
−エチルー４−［２’−（１−（４−ニトロフェニル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ンが固体として６０％の収率で得られた。ｍ．ｐ．２０
５−２０７℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３０（３
Ｈ，ｔ）、１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．６０−３．００
（６Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｍ）、６．５２（２
Ｈ，ｄ）、６．６０（１Ｈ，ｓ）、６．８０（２Ｈ，
ｄ）、７．１１（２Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｄ）、
７．６７（２Ｈ，ｄ）、７．９２（３Ｈ，ｍ）。
【００７４】方法Ｅ （i） 水素化ナトリウム（油中の６０％分散体；１８
０ｍｇ）を２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−４（１Ｈ）−キノリン（６６０ｍｇ）と４−ブロモメ
チルフェニルホウ素酸（８００ｍｇ）（Ｊ． Ａｍｅ
ｒ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，８０，８３５に記
載の方法で得た）とのＤＭＦ（１２ｍｌ）中混合物にア
ルゴン雰囲気下で添加した。混合物を４０時間撹した
後、水（０．２ｍｌ）を添加した。蒸発により揮発性物
質を除去し、残渣を０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍ
ｌ）に溶解した。不溶物質を濾過して除去し、濾液を２
０％クエン酸溶液でｐＨ４まで酸性化した。沈殿を濾過
により捕集し、水（２０ｍｌ）で洗浄して高真空下に乾
燥すると、４−［（２−エチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン−４−イル）オキシメチル］フェニル
ホウ素酸（Ａ）（１．１５ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．２
２９−２３１℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３
（ｔ，３Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．５−
２．７（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．９５（ｍ，４
Ｈ）、５．４（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．
４（ｓ，Ｈ）、７．５（ｓ，２Ｈ）。
【００７５】（ii） 化合物Ａ（２００ｍｇ）と５−ブ
ロモフェニル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テ
トラゾール（２０２ｍｇ）とのトルエン（２ｍｌ）、エ
タノール（０．５ｍｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
（０．５８ｍｌ）中懸濁物にテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）を添加した。この
混合物を脱気してアルゴン雰囲気下に配置した後、還流
下で１２時間加熱した。得られた溶液を常温まで冷却
し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を添
加した。有機層を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤
を蒸発除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、酢酸エチル／ヘキサン（容積比３：１）で溶
出し、生成物をエーテル／ヘキサンと共に粉砕すると、
２−エチル−４−［２’−１−（４−ニトロフェニル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン（１３４ｍｇ）が固体として得れられた。ＮＭＲ及び
ｍ．ｐ．のデータは、方法Ｄにて得られたものと同様で
あった。
【００７６】
【実施例４】実施例１に記載に類似した方法を使用し、
但しプロパンチオールの代わりに４−フルオロチオール
フェノール（０．２４３ｇ）を用い、化合物Ａの添加後
に反応混合物を常温で１６時間撹拌した。次に、この反
応混合物を水（１０ｍｌ）に加え、エーテルで洗浄した
（２×１０ｍｌ）。１Ｍ塩酸で水相をｐＨ７に調整し、
エーテル洗浄（２×２０ｍｌ）して１Ｍ塩酸でｐＨ１に
酸性化した。得られた沈殿を濾過により集めてエタノー
ルで再結晶すると、２−エチル−４−［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］キノリン塩酸塩が固体として５４％の収率で得ら
れた。ｍ．ｐ．及びＮＭＲデータは、実施例１の生成物
にて得られたものと同様であった。
【００７７】
【実施例５】実施例３の記載に類似した方法を使用し、
但し水素化ナトリウムとプロパンチオールの代わりにＮ
ＭＰ中のナトリウムメトキシド（２当量）又はナトリウ
ムエトキシド（２当量）を用い、常温で反応を行うと、
２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］キノリン塩酸塩が８０−９０％
の収率で得られた。ｍ．ｐ．及びＮＭＲデータは、実施
例３の生成物にて得られたものと同様であった。
【００７８】
【実施例６】実施例１に記載に類似した方法を使用し、
但し化合物Ａの代わりに２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチル−１−［（２’−（１−（４−ニトロ
フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］イミダゾールをを用い、反応混
合物を１８時間撹拌した。次に、溶剤を蒸発除去し、残
渣を水（５ｍｌ）に溶解した。この水溶液をエーテルで
洗浄し（２×１０ｍｌ）、２Ｍ塩酸でｐＨ４の酸性にし
て、ジクロロメタン（４×１５ｍｌ）で抽出した。抽出
物を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄・乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）して溶剤を蒸発除去した。次に、残渣をエー
テルとヘキサンの混合物と共に粉砕すると、２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル］イミダゾールが褐色の固体として３０％の
収率で得られた。ｍ．ｐ．１０２−１０５℃；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3＋ｄ6−ＤＭＳＯ）：０．８６（ｔ，３
Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、
２．６０（ｔ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、５．２
７（ｓ，２Ｈ）、７．４−７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．
０１（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）；質量スペク
トル（−ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／グリセロール）４２１
（Ｍ−Ｈ）-。
【００７９】出発物質の２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチル−１−［（２’−（１−（４−ニトロ
フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］イミダゾールを以下のようにし
て得た。
【００８０】２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール（米国特許第４３５５０４０号明細
書に記載の方法で調製）（０．５６ｇ）と５−（４’−
ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−（４−ニト
ロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１．３ｇ）のＤＭ
Ｆ（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（０．４８ｇ）を加
え、その混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で５時間撹拌
した。この混合物を常温に冷却して水（６０ｍｌ）を加
え、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。抽出物を
合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して
（ＭｇＳＯ4）溶剤を蒸発除去した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（容積
比１：１）で溶出すると２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチル−１−［（２’−（１−（４−ニトロ
フェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］イミダゾール（１８０ｍｇ）が
淡黄色の固体として得られた。ｍ．ｐ．１８２−１８６
℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８７（ｔ，３Ｈ）、
１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４
９（ｔ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、５．１５
（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，
２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１
Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１
Ｈ）、８．００（ｄｄ，２Ｈ）、質量スペクトル（＋ｖ
ｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＣＨ3ＯＨ／ｍ−ニトロベンジル
アルコール）：５４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８１】
【実施例７】２−エチル−４−［（２’−（１−（４−
ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メトキシ］キノリン（１０ｇ）の
ＮＭＰ（３０ｍｌ）溶液に１５−２０℃で加え、その溶
液を４時間撹拌した。メチルイソブチルケトン（３０ｍ
ｌ）を加え、その混合物を４０℃に加熱した。温度を４
０−４５℃に維持しながら濃塩酸（５．８ｍｌ）を滴下
した。次に、水（６０ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で
１５分間撹拌した。この混合物を常温まで冷却し、懸濁
した固体を濾過して捕集した。この固体を水洗（２×８
ｍｌ）後、エタノールで洗浄して（２×８ｍｌ）真空下
３０℃で乾燥した。このようにして２−エチル−４−
［（２’−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メトキシ］キノリン塩酸塩が固体＊と
して７４％の収率で得られた。
【００８２】［＊メタノールで再結晶すると、ｍ．ｐ．
及びＮＭＲデータが実施例１の生成物にて得られたもの
と同様な生成物が得られる。
【００８３】
【実施例８−１２】以下に示す式VIの出発物質を夫々別
々に用いて、実施例７の記載に類似した方法で行うと、
２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ）−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン
塩酸塩が５乃至４０％の収率が得られた。
【００８４】２−エチル−４−［（２’−（１−（４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェニル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］キノリン（実施例８で使用）；ｍ．ｐ．７０−８０
℃；２−エチル−４−［（２’−（１−（４−シアノフ
ェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］キノリン（実施例９で使用）；
ｍ．ｐ．２２４−５℃；２−エチル−４−［（２’−
（１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メトキシ］キノリン（実施例１０で使用）；
ｍ．ｐ．１６５−６℃；２−エチル−４−［（２’−
（１−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］キノリン（実施例１１で使用）；ｍ．ｐ．２１１−
３℃；２−エチル−４−［（２’−（１−（４−ピリジ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メトキシ］キノリン（実施例１２で使用）；
ｍ．ｐ．１５５−１７０℃；実施例８で用いた式VIの出
発物質は、実施例１の方法Ａ、ステップ（i）乃至（v）
に記載のものと類似の方法を用いて、４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルホンアミド）アニリン及び４−シアノアニリ
ンから夫々出発して得られた。
【００８５】斯くして得られた中間体は以下のとおりで
あった。
【００８６】２−ブロモ−Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルホンアミド）ベンズアミド：ｍ．ｐ．１８４−６
℃；２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノフェニル）ベンズア
ミド；ｍ．ｐ．１８７℃；５−（２−ブロモフェニル）
−１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）フェニ
ル−１Ｈ−テトラゾール；ｍ．ｐ．１６９−１７０℃；
５−（２−ブロモフェニル）−１−（４−シアノフェニ
ル）−１Ｈ−テトラゾール；ｍ．ｐ．１１７−８℃；５
−（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１−（４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）フェニル−１Ｈ−テ
トラゾール；ｍ．ｐ．１８２−４℃；５−（４’−メチ
ルビフェニル−２−イル）−１−（４−シアノフェニ
ル）−１Ｈ−テトラゾール；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
２．３（ｓ，３Ｈ）、６．４−７．９（ｍ，１２Ｈ）；
５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１
−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）フェニル−
１Ｈ−テトラゾール；ｍ．ｐ．１７４−６℃；５−
（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−
（４−シアノフェニル）−１Ｈ−テトラゾール；ｍ．
ｐ．１９８−２００℃；実施例１０で使用した式VIの出
発物質は、実施例１の方法Ｃの記載した類似した方法を
使用し、但し５−（２−ブロモフェニル）−１−（４−
シアノ−３−トリフィルオロメチルフェニル）−１Ｈ−
テトラゾールをステップ（ii）で用いた。この物質は、
実施例１の方法Ａ、ステップ（i）及び（ii）に記載の
ものと類似の方法を用い、４−シアノ−３−トリフルオ
ロメチルアニリン（Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏ
ｃ．，１９５４，７６，１０５１に記載の方法で得られ
たものである）から出発して得られたものである。
【００８７】斯くして得られた中間体は以下の通りであ
った。
【００８８】２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリ
フルオロメチルフェニル）ベンズアミド；ｍ．ｐ．１５
６−１６０℃；５−（２−ブロモフェニル）−１−（４
−シアノ−３−トロフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−
テトラゾール；ｍ．ｐ．１７７−９℃。実施例１で用い
た式VIの出発物質は、実施例１の方法Ａ、ステップ（i
i）乃至（v）に記載のものと類似の方法を用い、２−ブ
ロモ−Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）ベンズア
ミドから出発して得られた。このようにして得られた中
間体は以下のとおりであった。
【００８９】５−（２−ブロモフェニル）−１−（４−
メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−テトラゾール；
ｍ．ｐ．１７２−５℃；５−（４’−ブロモメチルビフ
ェニル−２−イル）−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−１Ｈ−テトラゾール；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
２．４（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、６．５−
８．１（ｍ，１２Ｈ）；及び５−（４’−ブロモメチル
ビフェニル−２−イル）−１−（４−メチルスルホニル
フェニル）−１Ｈ−テトラゾール；ｍ．ｐ．１９２−４
℃。
【００９０】２−ブロモ−Ｎ−（４−メチルスルホニル
フェニル）ベンズアミドは以下のようにして得られた。
【００９１】（i） ２−ブロモ安息香酸（４０ｇ）、
アセトニトリル（１００ｍｌ）及び塩化チオニル（１６
ｍｌ）を一緒に還流下で１時間加熱した。この溶液を常
温まで冷却し、４−メチルカプトアニリン塩酸塩（８．
７ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中スラリーに加
えた。この混合物を５℃未満に冷却してトリエチルアミ
ン（１７．３ｍｌ）を添加した。次に、この混合物を常
温まで暖めて水（５０ｍｌ）を添加した。沈殿した固体
を濾過して捕集し、４％水酸化ナトリウム水溶液（２×
２５ｍｌ）、４％塩酸（２×２５ｍｌ）及び水（５０ｍ
ｌ）で逐次洗浄した。この固体を真空下で乾燥すると、
２−ブロモ−Ｎ−（４−メチルメルカプトフェニル）ベ
ンズアミド（Ａ）（１３．５ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．
１３７−８℃。
【００９２】（ii） ベンスアミドＡ（９．２ｇ）、ト
ルエン（２０ｍｌ）及びギ酸（５ｍｌ）を６０℃で加熱
し、過酸化水素水溶液（６０重量／容量％；１．２ｍ
ｌ）を徐々に添加した。この混合物を４５分間撹拌した
後、その過酸化水素水溶液を更に１．２ｍｌ添加した。
この混合物を６０−７０℃で３時間加熱した後、冷却し
た。晶出つした固体を濾過して捕集し、２Ｍのチオ硫酸
ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びトル
エン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。この固体を真空下で
乾燥すると、２−ブロモ−Ｎ−（４−メチルスルホニル
フェニル）ベンズアミド（３ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．
１６８−９℃。
【００９３】実施例１２で用いた式VIの出発物質は、実
施例１の方法Ｂ、ステップ（iii）に記載のものと類似
の方法を用い、但し５−（２−ブロモフェニル）−１−
（４−ピリジル）−１Ｈ−テトラヒドラゾールから出発
し（かつ、テトラキス（トリフェニルホスフェイン）パ
ラジウムの代わりに塩化パラジウム（II）を用いて）得
られた。前記の５−（２−ブロモフェニル）−１−（４
−ピリジル）−１Ｈ−テトラゾールは、実施例１の方法
Ａ、ステップ（i）及び（ii）に記載のものと類似の方
法を用い、４−アミノピリジンから得られたものであ
る。このようにして得られた中間体は以下の通りであっ
た。
【００９４】２−ブロモ−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズ
アミド；ｍ．ｐ．１８５−６℃；及び５−（２−ブロモ
フェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−テトラゾー
ル；ｍ．ｐ．１２１−２℃。
【００９５】
【実施例１３】実施例７に記載のものと類似の方法を用
い、但し２−エチル−４−［（２’−（１−（４−ニト
ロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−ビフェ
ニル−４−イル）メトキシ］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリンから出発して、２−エチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノ
リン塩酸塩が７０％の収率で得られた。ｍ．ｐ．及びＮ
ＭＲデータは実施例３の生成物にて得られたものと同様
であった。
【００９６】
【化８】
【化９】
【化１０】 試薬： （ａ）ＳＯＣｌ2、ＤＭＦ、トルエン、８０℃；次に常
温でＰ1ＮＨ2、トルエン、ＮＭＰに添加 （ｂ）（i）Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦ；（ii）ＤＯ
Ｃｌ2、１０℃；及び（iii）Ｅｔ3Ｎ、ＮａＮ3、テトラ
ブチルアンモニウムブロミド、１０℃乃 至
常温 （ｃ）予備形成した（４−ＣＨ3）（Ｙ1）Ｃ6Ｈ4Ｂ（Ｏ
Ｈ）2、Ｎａ2ＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨ、トルエンの溶液
に（ｂ）の生成物と（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄを 添加、６
０℃；次に還流 （ｄ）ＮＢＳ、アゾ（ビスイソブチロニトリル）、ＣＨ
3ＣＣｌ3 （ｅ）（i）酢酸カリウム、ヘキサオキサシクロオクタ
デカン、ジメトキシエタン、還流 （ii）ＬｉＢＨ4、ＴＨＦ、０−２５℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 403/14 8829−4Ｃ (72)発明者 スタンレイ・アーノルド・リー イギリス国エスケイ10・４テイージー，チ エシヤー，マツクレスフイールド，オール ダーレイ・パーク （番地なし） (72)発明者 デービツド・マイケル・グランヴイル・マ ーチン イギリス国エスケイ10・４テイージー，チ エシヤー，マツクレスフイールド，オール ダーレイ・パーク （番地なし） (72)発明者 リン・パウエル イギリス国エスケイ10・４テイージー，チ エシヤー，マツクレスフイールド，オール ダーレイ・パーク （番地なし）

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式IV 【化１】 の化合物又はその非毒性の塩を製造する方法であって、
    Ｑが （１）式Vａの４−キノリルオキシ部分 【化２】 （但し上式Vａ中、Ｒ1は水素、（１−８Ｃ）アルキル、
    （３−８Ｃ）シクロアルキル、フェニル又は置換（１−
    ４Ｃ）アルキル（一以上のフッ素置換基を含むか、又は
    （３−８Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ、（１−４
    Ｃ）アルコキシ又はフェニル置換基を有するもの）であ
    り；Ｒ2は水素、（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）
    シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−
    ４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ
    カルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル、又はフェニル
    （１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ3及びＲ4は水素、（１
    −４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、フルオロ
    （１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４
    Ｃ）アルカノイルアミノ、炭素原子６個までのアルキル
    アミノ及びジアルキルアミノ、炭素原子３乃至８個のジ
    アルキルアミノ−アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイ
    ル、カルバモイル、炭素原子７個までのＮ−アルキルカ
    ルバモイル及びジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、カ
    ルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−
    ６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニ
    ル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及び置換（１−４
    Ｃ）アルキル（アミノ、ヒドロキシ又は（１−４Ｃ）ア
    ルコキシ置換基を有するもの）から独立に選択される
    か；或いはＲ3及びＲ4は一緒になって式Iのベンゼン部
    分の隣接炭素原子に結合する（１−４Ｃ）アルキレンジ
    オキシを形成し；かつ、Ｒａは水素、（１−４Ｃ）アル
    キル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオ
    ロメチル、シアノ又はニトロから選択される）； （２）式Vｂの４−ピリジルオキシ部分 【化３】 （但し上式Vｂ中、Ｔ1は水素、（１−８Ｃ）アルキル、
    （３−８Ｃ）シクロアルキル、フェニル又は置換（１−
    ４Ｃ）アルキル（一以上のフッ素置換基を含むか、又は
    （３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ
    又はフェニル置換基を有するもの）であり；Ｔ2は水
    素、（１−８Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキ
    ル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキ
    ル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、
    （３−６Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、シアノ、ニ
    トロ、フェニル又はフェニル（１−４Ｃ）アルキルであ
    り；Ｔ3はハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミ
    ノ、炭素原子６個までのアルキルアミノ及びジアルキル
    アミノ及びＴ1に関して定義されたいずれかのものから
    選択され；Ｔ4は水素、（１−４Ｃ）アルキル（場合に
    よりアミノ基を有する）、（１−４Ｃ）アルカノイルア
    ミノ、フェニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ又は（１
    −４Ｃ）アルコキシ置換基、カルボキシ、（１−４Ｃ）
    アルコキシカルボニル、（３−６Ｃ）アルケニルオキシ
    カルボニル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（１−４
    Ｃ）アルカノイル、炭素原子７個までのＮ−アルキルカ
    ルバモイル及びジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、ホ
    ルミル、ハロゲノ、アミノ、炭素原子６個までのアルキ
    ルアミノ及びジアルキルアミノ、３−（１−４Ｃ）アル
    キルウレイド及び（１−４Ｃ）アルカノイルアミノから
    選択されるか；Ｔ4は式−Ａ1Ａ2Ｅなる基であって、Ａ1
    がカルボニルオキシ、Ａ2が（１−６Ｃ）アルキレンで
    あり且つＥがヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、フ
    ェニルオキシ、フェニル（１−４Ｃ）アルコキシ、ピリ
    ジル（１−４Ｃ）アルコキシ、４−モノホリノ（１−４
    Ｃ）アルコキシ、、フェニルアミノ、アミノ、炭素原子
    ６個までのアルキルアミノ及びジアルキルアミノ、（１
    −４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルス
    ルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、スルファ
    モイルアミノ（−ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、カルボキサミドメ
    チルアミノ（−ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2）、（１−４Ｃ）ア
    ルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、アミノ
    カルボニルオキシ（−ＯＣＯＮＨ2）、（１−４Ｃ）ア
    ルキルアミノカルボニルオキシ、カルボキシ、（１−４
    Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、炭素原子７
    個までのＮ−アルキルカルバモイル及びジ−（Ｎ−アル
    キル）カルバモイル、（１−４Ｃ）アルカノイル、４−
    モノホリノ、１−イミダゾリル及びスクシンイミド基か
    ら選択されるか；或いはＥは式−Ａ3Ｅ1なる基であっ
    て、Ａ3がオキシ、オキシカルボニル又はイミノであり
    且つＥ1が１又は２個の窒素原子を含有して環炭素原子
    によりＡ3に結合する５又は６員の飽和若しくは不飽和
    の複素環であるか；或いはＡ3がオキシカルボニルであ
    り且つＥ1が１又は２個の窒素原子を含有し、選択によ
    り（１−４Ｃ）アルキル基を有して環窒素原子によりＡ
    3に結合する５又は６員の飽和した複素環であり；か
    つ、Ｅ1の環原子の残りが炭素であり；或いはＴ3及びＴ
    4は一緒になって（３−６Ｃ）アルキレン（そのメチレ
    ン基の１個は選択によりカルボニル基で置き替えられて
    いてもよい）又は（３−６Ｃ）アルケニレンを形成す
    る）；及び （３）式Vｃの１−イミダゾリル部分 【化４】 （但し上記式Vｃ中、Ａｌｋ．は（３−１０Ｃ）アルキ
    ル基であり且つＸ1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヨード、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノか
    ら選択される）から選択され；Ｙ1は水素、（１−４
    Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、
    （１−４Ｃ）アルカノイル、トリフルオロメチル、シア
    ノ及びニトロから選択され、かつＹ2は水素、（１−４
    Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、ト
    リフルオロメチル、シアノ及びニトロから選択され、式
    VIの化合物 【化５】 （但し上記式VI中、Ｐ1は電子不足のフェニル基又はピ
    リジル若しくはピリミジル基であり、かつ、Ｑ、Ｙ1及
    びＹ2は前に定義したいずれかの意味を有する）をアル
    カリ金属の水酸化物、（１−１２Ｃ）アルカノレート、
    （１−１２Ｃ）アルカンチオレート、フェノレート、チ
    オフェノフレート及びジフェニルホスフィド（但し、最
    後の３基のフェニル環は選択により（１−４Ｃ）アルキ
    ル、（１−４Ｃ）アルコキシ又はハロゲノ置換基を有し
    てもよい）から選択される塩基と反応させ；その後、式
    IVの化合物の非毒性の塩を必要とする際には、生理学的
    に許容され得るイオンを与える適当な酸又は塩基と反応
    させるか、又は他の任意の慣用的な塩形成方法によって
    当該塩を得；式IVの化合物の光学活性体を必要とする際
    には、光学的に活性な出発物質を用いてこの方法を行
    い、或いは式IVの化合物のラセミ体を適当な有機塩基の
    光学活性体と反応させて分割した後、このようにして得
    られた塩のジアステレオマー混合物を常法により分離し
    て通常の酸処理により式IVの前記化合物の所要光学活性
    形態を遊離させること；及びＱ、Ｙ1及びＹ2は前に定義
    したいずれかの意味を有すること、を特徴とする式IVの
    化合物又はその非毒性の塩を製造する方法。
  2. 【請求項２】 式VIの出発物質において、Ｐ1が電子不
    足のフェニル基であり、かつＹ1及びＹ2が水素、（１−
    ４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ、
    トリフルオロメチル、シアノ及びニトロから独立に選択
    される請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 式VIの出発物質において、Ｑが２−メチ
    ル−４−キノリルオキシ、２−エチル−４−キノリルオ
    キシ、２−エチル−７−ヒドロキシメチル−４−キノリ
    ルオキシ、２−エチル−６−（２−フルオロエトキシ）
    −４−キノリルオキシ、２−エチル−６−（２，２，２
    −トリフルオロエトキシ）−４−キノリルオキシ、２−
    エチル−６−イソプロポキシ−４−キノリルオキシ、
    ２，６−ジメチル−３−（メトキシカルボニル）−４−
    ピリジルオキシ、２−エチル−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−４−キノリルオキシ、６，７−ジヒドロ−２−
    メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジ−４−イルオ
    キシ、２−エチル−６−メチル−３−（メトキシカルボ
    ニル）−４−ピリジルオキシ、６−エチル−２−メチル
    −３−（メトキシカルボニル）−４−ピリジルオキシ、
    ２，６−ジメチル−３−（メトキシカルボニル）−４−
    ピリジルオキシ、６，７−ジヒドロ−２−エチル−５Ｈ
    −シクロペンタ［ｂ］ピリジ−４−イルオキシ、２，６
    −ジメチル−３−フェニル−４−ピリジルオキシ、２，
    ６−ジメチル−３−（アリルオキシカルボニル）−４−
    ピリジルオキシ及び２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒ
    ドロキシメチル）−１−イミダゾリルから選択され；Ｙ
    1及びＹ2が共に水素であり；かつ、テトラゾール基が隣
    接フェニル基に対してオルト位に結合している請求項１
    又は請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 式VIの出発物質のＱが、２−エチル−４
    −キノリルオキシである請求項１、請求項２又は請求項
    ３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 式VIの出発物質のＱが、２−エチル−
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−４−キノリルオキシで
    ある請求項１、請求項２又は請求項３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 式VIの出発物質のＰ1がピリジル基、ピ
    リミジル基又はハロゲノ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニル及
    び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルから独立に選択され
    る１、２又は３個の電子引き抜き基を有するフェニル基
    である請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 式VIの出発物質のＰ1が４−ニトロフェ
    ニルである請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 式VIの出発物質を水酸化ナトリウム、水
    酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
    シド、ナトリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、
    ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウ
    ムメタンチオレート、カリウムメタンチオレート、ナト
    リウムエタンチオレート、カリウムエタンチオレート、
    ナトリウムプロパンチオレート、カリウムプロパンチオ
    レート、ナトリウムブタンチオレート、カリウムブタン
    チオレート、ナトリウムフェノレート及びカリウムフェ
    ノレート、ナトリウムチオフェノレート及びカリウムチ
    オフェノレート（最後の四塩基のフェニル基は未置換で
    あるか、又はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フ
    ルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの基を有する）から
    選択される塩基と反応させる請求項１乃至７の方法。
  9. 【請求項９】 式VIの出発物質をナトリウムメトキシ
    ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカ
    リウムエトキシドから選択される塩基と反応させる請求
    項１乃至８のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１乃至９のいずれか一つの方法
    で調製される請求項１に定義された式IVの化合物又はそ
    の明らかな化学的均等物。
  11. 【請求項１１】 Ｑ、Ｙ1、Ｙ2及びＰ1が、請求項１乃
    至７のいずれかに定義されたいずれかの意味を有する式
    VIの化合物。
  12. 【請求項１２】 式VIIａの化合物。 【化６】 （但し上記式VIIａ中、Ｙ1及びＹ2は請求項１又は請求
    項３で定義されたいずれかの意味を有し、Ｐ1は請求項
    １，２，６又は７で定義されたいずれかの意味を有し、
    かつ、Ｈａｌ．は脱離性の基である。）
  13. 【請求項１３】 式IXの化合物。 【化７】 （但し上記式IX中、Ｙ2は請求項１又は請求項３で定義
    されたいずれかの意味を有し、Ｐ1は請求項１，２，６
    又は７で定義されたいずれかの意味を有し、かつ、Ｗは
    ブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホニルオキ
    シ基である。）
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