PT100022A - Processo quimico - Google Patents

Description

J00O5A

Descrição referente ã patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3jF, Inglaterra (inventores: Andrew Peter Thomas, Stanley Arnold Lee, DavidMichael Glan-ville Martin e Lyn Powell, residentes na Inglaterra) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE QUINOLINA,PI-RIDINA E IMIDAZOL"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um novo proces so químico para a preparação de alguns derivados de quinolina, piridina e imidazol, possuindo esses derivados úteis propriedades farmacológicas para antagonizar, pelo menos parcialmente, uma ou várias das acções de substâncias conhecidas pela designa ção de angiotensinas, em particular a substância conhecida pela designação de angiotensina II (adiante identificada por "AII"). A presente invenção refere-se também a diversos derivados de qui nolina, piridina e imidazol que constituem valiosos intermediários químicos, por exemplo, para utilização nos processos ante-riormente referidos.

As angiotensinas são mediadoras essenciais do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o qual está implicado no controlo da himeostase e do equilíbrio fluido/electrõlito em muitos animais de sangue quente incluindo os seres humanos. A \ angiotensina conhecida por AII é produzida pela acção da enzima 1 N. conversora de angiotensina (ECA) a partir da angiotensina I, es ta própria produzida pela acção da enzima da renina a partir do angiotensinogénéo proteico do plasma sanguíneo. A angiotensina AII é um poderoso espamogéneo especialmente na vasculatura e é conhecido pelo facto de aumentar a resistência vascular e a pres são sanguínea. Além disso, as angiotensinas são conhecidas pelo facto de estimularem a libertação de aldosterona originando con sequentemente uma congestão vascular e também hipertensão, atra vés dos mecanismos de retenção do sódio e de retenção de fluidos. Os inibidores da angiotensina AII são úteis para reduzir ou para evitar esses efeitos produzidos pela acção da angiotensina AII. Embora sejam conhecidos diversos inibidores da angiotensina AII, continua a existir a necessidade de encontrar inibidores alternativos e procedimentos eficazes de síntese para a produção dos inibidores da angiotensina AII, tanto os novos como os conhecidos. A presente invenção proporciona meios para ob ter inibidores da angiotensina AII, tanto novos como conhecidos.

No nosso pedido de patente co-pendente com a publicação nQ 412 848, descreve-se uma série de derivados de qui nolina (que possuem propriedades antegonistas de AII) de fórmula geral I (adiante representada) em que o radical representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg), ciclo-al-quilo(C^-Cg), fenilo ou alquilo(C^-C^) substituído, contendo es te último grupo um ou vários substituintes flúor ou suportando um substituinte ciclo-alquilo(C^-Cg), hidroxi, alcoxi(C^-C^) ou fenilo; o radical representa o átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo(C1“Cg), ciclo-alquilo(Cg-Cg), ciclo-alquil(Cg-Cg)- -alquilo(C.-C.), carboxi, alcoxi(CL -C.)carbonilo, ciano, nitro, 14 ’ 3 4 fenilo ou fenil-alquilo(C^-C^); os radicais R e R representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo(Cg-C^), alcoxi(C^-C^), flúor-alcoxi{C^-C4), hidro xi, trifluoro-metilo, ciano, nitro, amino, alcanoil(C1~C4)amino, alquil-amino e dialquil-amino possuindo até 6 átomos de carbono, um grupo dialquil-amino-alquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono, um grupo alcanoilo(C^-C^), carbamóilo, N-alquil-carba-• moilo e di-(N-alquil)carbamoilo até 7 átomos de carbono, um gru 2

po carboxi, alcoxi(C^-C^)carbonilo, alquil(C^-Cg)tio, alquil-(Ci“Cg) sulfiiiilo, alquil (C^-Cg) sulfonilo e alquilo (C^-C^) substituído, suportando este ultimo um substituinte amino, hidroxi ou alcoxi(C1-C4)? ou os radicais R3 e conjuntamente formam um grupo alquileno(C^-C^)dioxi acoplado aos átomos de carbono adjacentes do radical benzeno de fórmula geral I, os radicais 5

Ra e R sao seleccionados mdependentemente entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou entre grupos alquilo(C^-C^), alcoxi-(C^-C^), trifluoro-metilo, ciano ou nitro; o simbolo A represen ta o grupo metileno; o símbolo X representa um grupo fenileno que suporta facultativamente um susbtituinte seleccionado entre átomos de halogéneo ou entre grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^--C^), trifluoro-metilo, ciano e nitro, ou o símbolo X representa uma ligação directa entre o grupo fenilo adjacente e o radical A; o símbolo Za representa um grupo lH-tetrazol-5-ilo, -CO.NH.(lH-tetrazol-5-ilo) ou representa um grupo de fórmula ge 6 7 6 ral -CO.OR ou -CO.NH.SC^.R em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou representa um' resíduo não tóxico biodegradável de um álcool ou de um fenol fisiologicamente aceitável 7 e o radical R representa um grupo alquilo(C^-Cg), ciclo-alqui-lo(Cg-Cg) ou fenilo; e em que qualquer desses radicais fenilo podem ser insubstituídos ou suportar um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre átomos de halogéneo ou en tre grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), ciano e trifluoro-metilo; ou vim correspondente sal não tóxico; mas com exclusão do composto 2-[(3-metoxi-carbonil-quinolin-4-il-oxi)metil]benzoato de me ti lo.

Uma significação específica para o símbolo X, com interesse particular, é por exemplo o grupo £-fenileno.

Uma significação preferencial para o radical 5 „ , , . i , R e por exemplo o atomo de hidrogénio e para o radical R e por exemplo um grupo metilo, etilo ou propilo.

Uma significação especialmente preferencial pa * ra o símbolo Za ê por exemplo o grupo lH-tetrazol-5-ilo e em 3 >

particular nos casos em que estã acoplado, em posição orto ao grupo X.

Os compostos referidos no nosso pedido de patente co-pendente que são particularmente preferenciais são 2--metil-4-[(21-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]quinolina, 2-etil-4-[(2'-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]quinolina, 2-etil-7-hidroxi-metil-4-[(21-(lH-tetrazol-5-il)bifeniÍ-4-il)-metoxi]quinolina, 2-etil-6-(2-fluoro-etoxi)-4-[(2'- (lH-tetrazol--5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina, 2-etil-6-(2,2,2-trifluoro--etoxi)-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina e 2-etil-6-isopropoxi-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi] quinolina, e os seus sais não tóxicos.

Também temos conhecimento, por exemplo, confor me descrito no nosso pedido de patente europeia com a publicação nQ 453210 de uma série de derivados de piridina (que possuem propriedades antagonistas da AII) de fórmula geral II (adiante representada) em que o símbolo T1 representa o átomo de hidrogé nio ou um grupo alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo(Cg-Cg), fenilo ou alquilo(C^-C^) substituído, possuindo este último um ou vários substituintes flúor ou suportando um substituinte ciclo-alquilo , 2 _ -(Cg-Cg), alcoxi(C1~C4) ou fenilo; o símbolo T representa o ato mo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo(Cg- -Cg), ciclo-alquil(Cg-Cg)alquilo(C^-C^), carboxi, alcoxi(C^-C^) - carbonilo, alquenil(Cg-Cg)oxi-carbonilo, ciano, nitro, fenilo, ou fenil-alquilo(C^-C^); o símbolo é seleccionado entre o átomo de halogéneo ou entre grupos alcoxi(C1~C4), amino, alquil -amino e dialquil-amino possuindo até 6 átomos de carbono e en- tre quaisquer dos grupos definidos para o símbolo T ; o símbolo é seleccionado entre átomos de hidrogénio ou entre grupos al quilo(C1~C4)amino, fenil-carbonil-amino, hidroxi ou alcoxi(C^- -C4), ou entre grupos carboxi, alcoxi(C^-C4)carbonilo, alquenil (Cg-Cg)oxi-carbonilo, ciano, nitro, carbamoilo, alcanoilo(C^- -C4), N-alquil-carbamoilo e di-(N-alquil)carbamoilo possuindo até 7 átomos de carbono, formilo, halogéneo, amino, alquil-ami- . no e dialquil-amino possuindo até 6 átomos de carbono, 3-alquil τ 4 ” * (C2-C4)ureido e alcanoil(C^-C4); ou o símbolo T representa um 4

- 12 ι grupo de formula geral -A .A .E em que o símbolo A representa 2 um grupo carbonil-oxi, o símbolo A representa um grupo alquile no(C^-Cg) e o símbolo E representa um grupo seleccionado entre hidroxi, alcoxi(C^-C^), fenil-oxi, fenil-alcoxi(C^-C^), piridil -alcoxi(C1~C4), 4-morfolino-alcoxi-(C1~C4), fenil-amino, amino, alquil-amino e dialquil-amino possuindo até 6 átomos de carbono, alcanoil(C^-Cg)amino, alquil(C^-C^)sulfonil-amino, fenil-sulfo- nil-amino, sulfamoil-amino (-NH.SO2.NH2), carboxamido-metil-ami no (-NH.CH2.CO.NH2), alcanoil(C^-C^)oxi, fenil-carbonil-oxi, amino-carbonil-oxi (-O.CO.NH2), alquil(C1~C4)amino-carbonil-oxi, carboxi, alcoxi(C^-C^)carbonilo, carbamoilo, N-alquil-carbamoi- lo e di-(N-alquil)carbamoilo possuindo até 7 átomos de carbono, alcanoilo(C--C.), 4-morfolino, 1-imidazolilo e succinimido; ou ^ 14 ^ 3 1 o símbolo E representa um grupo de fórmula geral -A .E em que 3 o símbolo A representa um grupo seleccionado entre oxi, oxi- 1 -carbonilo ou imino e o símbolo E representa um anel heterocí-clico saturado ou insaturado pentagonal ou hexagonal, possuindo um ou dois átomos de azoto e acoplado ao grupo representado por 3 3 A por um atomo de carbono do anel; ou o símbolo A representa 1 o grupo oxi-carbonilo e o sombolo E representa um grupo 4-morfolino ou representa um anel heterocíclico saturado pentagonal ou hexagonal contendo um ou dois átomos de azoto, suportando fa cultativamente um grupo alquilo (C..-C.) e acoplado ao grupo re-3 - 14 presentado por A por um atomo de azoto do anel; e em que a par 1 ~ te restante de E do anel sao átomos de carbono; ou os radicais 5

suporta os grupos representados pelos símbolos e T^; o símbo lo Zb representa um grupo lH-tetrazol-5-ilo, -CO.NH.(lH-tetra- 8 zol-5-ilo) ou representa um grupo de fórmula geral -CO.OT ou g -r 8 - -CO.NH.S02*T em que o símbolo T representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo biodegradável não tóxico de um álcool ou de um fenol fisiologicamente aceitáveis, e o símbolo T representa um grupo alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo(C^-Cg) ou fenilo; e em que qualquer dos radicais fenilo pode ser insubstituido ou suportar um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre alquilo(C^-C^), alcoxi (C-^-C^) , halogéneo, ciano e trifluo ro-metilo; e correspondentes N-õxidos; ou um seu sal não tóxico.

Uma significação específica para o símbolo U e que possui interesse particular é, por exemplo, o grupo £-fenil eno.

Uma significação preferencial para os grupos 1 3 „ representados por T ou T e, por exemplo, o grupo metilo ou o grupo etilo.

Uma significação preferencial para o símbolo 2 - T e, por exemplo, hidrogénio, fenilo insubstituido ou fenilo que suporta um ou dois substituintes seleccionados independente mente entre grupos metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano e trifluoro-metilo.

Uma significação preferencial para o símbolo 4 - . T e, por exemplo, hidrogénio, alcoxi-carbonilo ou alquenil-oxi -carbonilo.

Uma significação preferencial para o símbolo g T é, por exemplo, o átomo de hidrogénio.

Uma significação preferencial para os radicais 34 T e T quabdo estão reunidos para formarem um grupo alquileno é, por exemplo, um grupo trimetileno ou tetrametileno.

Uma significação preferencial para o símbolo 6

Zb é, por exemplo, um grupo lH-tetrazol-5-ilo que i especialmen te preferido quando está acoplado, em posição orto, ao grupo re presentado pelo símbolo U.

Uma combinação particularmente preferencial de - i3 significação ocorre, por exemplo, quando os símbolos T e T re 1 presentam ambos um grupo alquilo ou quando o símbolo T representa um grupo alquilo e os radicais representados pelo símbolo 3 4 T em conjunto com os radicais representados pelo símbolo T for mam um grupo alquileno.

Os compostos referidos nos nossos pedidos de patente co-pendentes que possuem interesse especial são: 2.6- dimetil-4-[(21 -(lH-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-il)metoxi]piri-dina-3-carboxilato de metilo; 2-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4-[(21-(lH-tetrazol-5-ilo)bifenil-4--il)metoxi]-quinolina; 6.7- di-hidro-2-metil-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-il)metoxi] -5H-ciclopenta[b]piridina; 2-etil-6-metil-4-[(2'-(H-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-il)metoxi]pi-ridina-3-carboxilato de metilo; 6-etil-2-metil-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-il)metoxi]--piridina-3-carboxilato de metilo; 2.6- dietil-4-[(21 -(lH-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-il)metoxi]piri-dina-3-carboxilato de metilo; 6.7- di-hidro-2-etil-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-il)me-toxi-5H-ciclopenta[b]piridina; 2.6- dimetil-3-fenil-4-[(21 -(lH-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-il)me-toxi]piridina; e 2.6- dimetil-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-il)metoxi]piri-dina-3-carboxilato de alilo; e também os seus tóxicos.

Nos pedidos de patentes europeias publicados e

anteriormente referidos, os compostos de fórmulas gerais I e II ali definidos englobam as misturas racémicas e as formas optica • “ . mente activas que possuem propriedades farmacologicamente úteis 7 ali descritas, nos quais existem presentes um ou vários centros de quiralidade. Além disso, os termos genéricos tais como "alquilo" englobam os grupos de cadeia linear e ramificada sempre que o número de átomos de carbono o permita. Contudo, sempre que se referir um radical particular tal como "propilo" essa de signação é específica da cadeia linear sendo especificamente de signados os termos correspondentes à cadeia ramificada tais como "isopropilo" sempre que for essa a intenção. Aplica-se a mes ma convenção aos outros radicais.

No pedido de patente europeia publicado com o ηδ 253310 estão descritos derivados de imidazol de fórmula geral III (adiante representada) em que o símbolo Alq. representa um grupo alquilo(C^-C^g), o símbolo χ·*" representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, trifluoro-metilo e ciano; os 12 símbolos L e L representam hidrogénio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, alquilo(C^-C4) e alcoxi(1“c4). JEsses compostos es tão ali descritos referindo-se que possuem propriedades antagonistas da angiotensina AII.

Descobriu-se agora um procedimento alternativo simples para a produção de alguns derivados de quinolina de fõr mula geral I ou para a obtenção de derivados de piridina de fõr mula geral II em que os símbolos X e' U representam o grupo £-fe nileno facultativamente substituído e os símbolos Za e Zb repre sentam o grupo tetrazolilo, ou ainda para a obtenção de derivados de imidazol de fórmula geral III em que as outras variáveis possuem quaisquer das significações anteriormente definidas.

Em conformidade com a presente invenção propor ciona-se um processo para a preparação de um composto de fórmula geral IV (adiante representada) em que o símbolo Q representa um radical 4-quinolil-oxi de fórmula geral Va (adiante repre 12 3 4 sentada) em que os radicais R , R , R , R e Ra possuem quaisquer das significações anteriormente definidas, um radical 4-pi ridil-oxi de fórmula geral Vb (adiante representada) em que os 1 2 3 4 . ~ radicais T , T , T e T possuem qualquer das significações an- 8 T-

teriormente definidas e um radical 1-imidazolilo de formula geral Vc (adiante representada) em que o símbolo Alq. e o símbolo 1 X possuem qualquer das significações anteriormente definidas; o símbolo Y1 representa um radical seleccionado entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou entre grupos alquilo(C^-C^), al-coxi(C^-C^), alcanoilo(C^-C^), trifluoro-metilo, ciano e nitro; e o símbolo é seleccionado entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou entre grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), triflu oro-metilo, ciano e nitro; o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral VI em que o símbolo P1 representa um grupo fenilo deficiente em electrões ou representa um grupo pi-ridilo ou pirimidilo, e os símbolos Q, Y e Y possuem as signi ficações anteriormente definidas, com uma base seleccionada entre hidróxidos, alcanolatos , alcano(C^-C^2)-tiolatos, fenolatos, tiofenolatos e difenil-fosfetos de um metal alcalino, em que qualquer anel'fenilo destes últimos três grupos pode suportar facultativamente um substituinte alquilo (C-^-C^) , alcoxi-(C1-C4) ou halogéneo.

Uma significação particular para o símbolo P^ quando este representar um grupo fenilo deficiente em electrões é, por exemplo, um grupo fenilo que suporta 1, 2 ou 3 grupos de remoção de electrões seleccionados independentemente entre átomos de halogéneo (tipicamente átomos de cloro ou bromo) ou entre grupos nitro, ciano, trifluoro-metilo, dialquil(C^-C^)-ami-no-sulfonilo (tal como dimetil-amino-sulfonilç ou dietil-amino--sulfonilo) e alquil(C^-C^)-sulfonilo (tal como metil-sulfonilo ou etil-sulfonilo). A título de exemplo refere-se que as bases ade quadas são: no caso de um hidróxido de um metal alcalino: os hidróxidos de sódio ou de potássio; no caso de um alcanoato de um metal alcalino: um alcanoato(C^--Cg) de um metal alcalino, por exemplo, um alcõxido(C^-C^) de • um metal alcalino tal como o metõxido, etóxido, propóxido ou bu . tõxido de sódio ou de potássio; 9 %

no caso de um alcano-tiolato de um metal alcalino: um alcano(C^--Cg)-tiolato de um metal alcalino, por exemplo, um alcano(C1--C^)-tiolato de um metal alcalino tal como o metano-tiolãto, etano-tiolato, propano-tiolato ou butano-tiolato de sódio ou de potássio; no caso de um fenolato ou de um tio-fenolato: o sal sõdico ou potássico de fenol, tio-fenol, ou ainda um fenol ou um tio-fe-nol que suporte um grupo metilo, etilo, metoxi ou etoxi ou que suporte um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

Como significações particulares para os símbo- 1 2 los Y e Y ou para um substituinte facultativo num grupo feni-lo de um fenolato, tio-fenolato ou difenil-fosfeto de um metal alcalino, no caso de ser um grupo alquilo, refere-se por exemplo os grupos metilo ou etilo; no caso de ser um grupo alcoxi refere-se, por exemplo, os grupos metoxi ou etoxi; e no caso de ser um átomos de halogéneo refere-se, por exemplo, os átomos de flúor, cloro e bromo. . _ , i

Como significação particular para o símbolo Y quando este representar um grupo alcanoilo refere-se, por exemplo, os grupos formilo, acetilo ou propionilo.

Como exemplo de significação preferencial para o símbolo refere-se, por exemplo, um grupo nitro-fenilo ou um grupo 4-piridilo, 4-ciano-fenilo, 4-dimetil-amino-sulfonilo, 4-metil-sulfonilo ou 3-ciano-4-trifluoro-metil-fenilo. Entre es ses grupos considera-se especialmente preferencial o grupo 4--nitro-fenilo.

Como significação preferencial para os símbo- 12 , los Y e Y refere-se, por exemplo, o atomo de hidrogénio, sendo uma combinação especialmente preferencial dos radicais Y1 e 2 , Y a que se obtem quando ambos representam o atomo de hidrogénio . . Como base particularmente preferencial refere- \ -se um alcano-tiolato de um metal alcalino como o propano-tio- 10 4

lato de sódio ou de potássio, um alcanolato de um metal alcalino tal como o metõxido ou o etõxido de sódio ou de potássio, ou um tio-fenolato de um metal alcalino tal como o 4-fluoro-tio-fe nolato de sódio ou de potássio.

Faz-se observar que no caso de a base ser um alcanolato, alcano-tiolato, fenolato, tio-fenolato ou difenil--fosfeto de um metal alcalino, pode ser gerada in situ a partir dos correspondentes alcanol, alcano-tiol, fenoL, tio-fenol ou difenil-fosfina com uma base adequada de um metal alcalino tal como um hidreto de um metal alcalino, por exemplo, o hidreto de lítio, potássio ou sódio. Em alternativa, no caso de se utilizar um alcanolato de um metal alcalino pode ser conveniente uti lizar a base sob a forma de uma solução no álcool correspondente (por exemplo, uma solução de metõxido de sódio em metanol). 0 processo da presente invenção é particularmente útil para a preparação de compostos de fórmula geral IV em que o grupo tetrazolilo se encontra na posição orto em relação ao grupo fenilo adjacente. 0 processo da presente invenção é particularmente útil para a preparação de compostos de fórmula geral IV em que o símbolo Q representa um grupo 4-quinoli-oxi de fórmula geral Va ou um grupo 4-piridil-oxi de fórmula geral VB definidas antes, e especialmente no caso em que o grupo tetrazol está na posição orto em relação ao qrupo fenilo adjacente. As signi- ..1234

ficaçoes particulares para os radicais R , R , R e R no caso de o símbolo Q representar um radical 4-quinolil-oxi de fórmula geral Va são, por exemplo, as significações particulares e preferenciais e também as suas combinações preferenciais que se en contram referidas no pedido de patente europeia co-pendente EPA 412848, por exemplo, uma significação particular para o radical 1 R representa um grupo metilo, etilo ou propilo. As significa- „ , 12 3 4 çoes particulares para os símbolos T , T , T ou T quando o sim . bolo Q representa um radical 4-piridil-oxi de fórmula geral Vb • são, por exemplo, as significações particulares e preferenciais 11

e as suas combinações preferenciais que se encontram referidas no pedido de patente europeia co-pendente EPA 453210. Em particular, o processo é especialmente útil para a preparação dos com postos descritos nos pedidos de patente co-pendentes e para os quais se refere que são paeticularmente preferidos ou que possuem interesse especial. Os aspectos específicos da presente in vençao que possuem interesse especial englobam, por exemplo, os que se encontram especificados nos exemplos adiante‘descritos. A reacção efectua-se convenientemente num solvente ou num diluente orgânico inerte adequado, por exemplo, um solvente polar tal como a Ν,Ν-dimetil-formamida ou a N-metil--pirrolidona. Em alternativa, ou de uma forma combinada, é possível utilizar um alcanol tal como o metano ou o etanol, por exemplo, no caso de se utilizar um hidróxido ou um alcõxido de um metal alcalino tal como o hidróxido, metóxido ou etóxido de sódio ou de potássio. A reacção efectua-se geralmente a uma tem peratura compreendida, por exemplo, entre -30°C e 50°C. Faz-se observar que a escolha da temperatura depende da natureza da ba se utilizada. Por exemplo, no caso de se utilizar um alcano-tio lato ou um alcanolato de um metal alcalino é preferível utilizar uma temperatura compreendida no intervalo entre 0°C e a tem peratura ambiente.

Os compostos de fórmula geral VI definida antes podem ser obtidos, por exemplo, por alquilação de um compos to de fórmula geral VlIIa em que o radical RA é diferente do átomo de hidrogénio, por alquilação de um composto de fórmula . 1 3 geral VlIIb em que os radicais T e T sao diferentes do atomo de hidrogénio, ou por alquilação de um composto de fórmula ge ral VIIIc, em que as outras variáveis possuem qualquer das significações definidas antes, com um composto de fórmula geral

Vila em que os símbolos P , Y e Y possuem qualquer das signi ficações anteriormente definidas e o símbolo Hal. representa um grupo removível adequado tal como cloro, bromo, iodo, metano--sulfonil-oxi ou p-tolueno-sulfonil-oxi. 12

A reacção de alquilação efectua-se geralmente em presença de uma base adequada, por exemplo, em presença de um alcõxido de um metal alcalino tal como o metõxido de sódio ou o etõxido de sódio em presença de um carbonato de um metal alcalino tal como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio, ou em presença de um hidreto de um metal alcalino tal como o hidreto de sódio ou uma base orgânica tal como a di-isopropil -etil-amina e utilizando um solvente ou um diluente, por exemplo, um alcanol (C-^-C^) tal como o metanol ou o etanol nó caso de se utilizar um alcóxido de um metal alcalino, ou num solvente polar tal como a Ν,Ν-dimetil-formamida ou a N-metil-pirroli-dõna a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 10 e 100°C. Em alternativa é possível utilizar um hidróxido de amónio quaternário numa mistura de um solvente aquoso ou não aquoso tal como a água e o dicloro-metano.

Os compostos de fórmula geral VI em que o símbolo Q representa um radical 4-quinolil-oxi de fórmula geral Va ou um radical 4-piridil-oxi de fórmula geral Vb também podem ser obtidos, por exemplo, fazendo reagir um álcool de fórmula geral Vllb com um composto de fórmula geral Xa ou Xb em que o símbolo P representa um grupo removível adequado (tal como cio ro, bromo, iodo, metano-sulfonil-oxi, £-tolueno-sulfonil-oxi ou trifluoro-metano-sulfonil-oxi). A rèacção efectua-se geralmente em presença de uma base adequada, por exemplo, um alcóxido de um metal alcalino tal como o metõxido ou o etõxido de sódio, ou em presença de um hidreto de um metal alcalino tal como o hidre to de sódio e num solvente ou num diluente adequado, por exemplo, um alcanol(C^-C^) tal como o metanol ou o etanol no caso de se utilizar um alcóxido de um metal alcalino, ou num solvente polar tal como a Ν,Ν-dimetil-formamida. Em alternativa é pos sível utilizar um álcool de fórmula geral Vllb sob a forma de um seu sal de um metal alcalino previamente formado. A reacção efectua-se normalmente a uma temperatura compreendida entre 40 e 120°C. * Os compostos de fórmulas gerais Xa e Xb podem • ser obtidos, por exemplo, por halogenação dos correspondentes 13 compostos de fórmulas gerais VlIIa ou VlIIb respectivamente, por exemplo, por reacção com oxicloreto de fósforo na ausência de um solvente ou em presença de um solvente ou de um diluente inerte tal como o tolueno ou o dioxano e a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 60 e 110°C. Os compostos de fór 2 ~ mulas gerais Xa ou Xb em que o símbolo P representa um grupo metano-sulfonil-oxi, £-tolueno-sulfonil-oxi ou trifluoro-metano 1 i 3 ~ -sulfonil-oxi e os radicais R , T e T sao diferentes de hidro génio, podem ser obtidos, por exemplo, por acilação dos correspondentes compostos de fórmulas gerais VlIIa e VlIIb com o correspondente cloreto de sulfonilo sob condições normalizadas. Os , 2 compostos de formulas gerais Xa ou Xb em que o símbolo P repre senta o grupo metano-sulfonilo podem ser obtidos por alquilação das correspondentes mercapto-quinolinas ou mercapto-piridinas seguindo-se uma oxidação sob condições normalizadas.

Alguns compostos de fórmulas gerais VlIIa, VlIIb e VIIIc são já conhecidos e outros podem ser obtidos por analogia utilizando procedimentos normalizados da química orgânica bem conhecidos na especialidade, por exemplo, conforme des crito em obras consagradas da química dos compostos heterocícli cos, por exemplo, na publicação editada por Elderfield, ou em Orq, Syn. 1951., Coll. Vol. III, páginas 374 e 593; Monatshefte fur Chemie., 1969, 100, 132; J. Chem. Soc. (B), 1968, 866; Lie-bigs. Ann. Chem., 1982, 1656; Heterocycles, 1982, 1J3 239; ou em Europen Patent Applications, Publication NSs. 412848, 453210 e 253310. Os compostos de fórmula geral Vila e Vllb podem ser obtidos a partir de compostos IXa, por exemplo, conforme ilustrado no esquema 1 para os compostos nos quais o grupo tetrazol es tã em posição orto em relação ao anel fenil adjacente. Deste mo do, por exemplo, é possível converter o composto 5-(41-bromo-me til-bifenil-2-il)-1-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-tetrazol no composto 5--(4'-hidroxi-metil-bifenil-2-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-tetrazol (utilizando por exemplo o procedimento do esquema 1, passo (e)) o qual por sua vez pode ser convertido, por exemplo, no composto 5 —(4'1 -mesil-oxi-metil-bifenil-2-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H-tetrazol ou 5-(41-tosil-oxi-bifenil-2-il)-1-(4-nitro-fenil)-lH-te trazol por reacção respectivamente com cloreto de metano-sulfo- 14

nilo ou com cloreto de p-tolueno-sulfonilo sob condições normalizadas .

Em alternativa, é possível obter compostos de fórmula geral VI fazendo reagir um ácido borónico de fórmula ge ral Xla, Xlb ou XIc em que as diversas variáveis possuem quaisquer das significações anteriormente definidas, com um composto de fórmula geral IX em que o símbolo possui qualquer das significações anteriormente definidas e o símbolo W representa o átomo de bromo ou de iodo ou o grupo trifluoro-metano-sulfonil--oxi, em presença de um catalisador de paládio(0) (tal como te-traquis(trifenil-fosfina)paládio) ou em presença de um catalisa dor de paládio(II) (tal como o cloreto de paládio(II)), e facul tativamente em presença de azo(bis-isobutironitrilo). A reacção efectua-se preferencialmente em presença de uma base tal como o carbonato de sódio ou de potássio, num solvente ou num diluente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto tal como o tolueno ou o xileno, um éter tal como o dioxano ou o tetra-hidrofurano, um alcanol(C^-C^) tal como o metanol ou o etanol, água, ou suas misturas, por exemplo, uma mistura constituída por água, metanol e tolueno, e a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 50°C e 150°C e convenientemente ã temperatura de refluxo do solvente ou da mistura de solventes utilizada, òu próximo dessa temperatura.

Os compostos de fórmula geral Xla, Xlb ou XIc podem ser obtidos, por exemplo, aquecendo ao refluxo um ácido 4-metil-fenil-borõnico num solvente tal como o metil-clorofõr-mio com remoção azeotrõpica da água, seguindo-se uma reacção de bromação do produto que pode ser efectuada in situ, por exemplo, com bromo e azo(bis-isobutironitrilo). O anidrido de ácido 4--bromo-metil-fenil-borónico resultante pode ser utilizado depois para alquilar um composto de fórmula geral VlIIa, VlIIb ouVIIIc recorrendo a condições de alquilação idênticas ãs anteriormente descritas, seguindo-se posteriormente uma hidrólise ácida, para proporcionar um composto de fórmula geral Xla, Xlb ou XIc. Em ] alternativa é possível isolar o produto proveniente do passo de 15

alquilação anterior antes da hidrólise e fazê-lo reagir directa mente com um composto de fórmula geral IX sob condições idênticas âs anteriormente descritas para proporcionar directamente um composto de fórmula geral VI. Ainda em conformidade com outro procedimento alternativo, é possível aquecer ao refluxo o ácido 4-metil-fenil-borõnico e um alcano-diol adequado, por exem pio, o 2,2-dimetil-propàn-l,3-diol num solvente tal como o ci-clo-hexano, com remoção azeotrópica da água, seguindo-se uma_re acção de bromação que introduz um radical livre no produto, a qual pode ser efectuada in situ. Depois é possível fazer reagir o composto de bromo-metilo resultante recorrendo a procedimentos análogos aos anteriormente descritos para a preparação do anidri do de ácido 4-bromo-metil-fenil-borónico, de modo a proporcionar um composto de fórmula geral Xla, Xlb ou XIc ou de modo a proporcionar directamente um composto de fórmula geral VI. É possível obter compostos de fórmula geral IX, por exemplo, conforme se ilustra no esquema 1.

Posteriormente, sempre que se pretender um sal não tóxico de um composto de fórmula geral IV, é possíve.l obtê--lo, por exemplo, por reacção com uma base adequada que proporcione um catião fisiologicamente aceitável, ou com um ácido ade quado que proporcione um anião fisiologicamente aceitável, ou recorrendo a qualquer outro procedimento convencional para a for mação de um sal.

Além disso, no caso de se pretender uma forma opticamente activa de um composfo de fórmula geral IV, é possível executar os processos referidos antes utilizando um material de partida opticamente activo. Èm alternativamente é possível fazer a resolução da fórmula racimica de um composto e fórmula geral IV, por exemplo, por reacção com uma forma opticamente ac tiva de uma base orgânica adequada, por exemplo, utilizando efe drina, hidróxido de Ν,Ν,Ν-trimetil(1-fenil-etil)amónio ou 1-fe-nil-etil-amina, seguindo-se a separação convencional da mistura diastereoisomérica de sais assim obtida, por exemplo, por cris- 9 • talização fraccional a partir de um solvente adequado, por exem 16 *r

pio, utilizando um alcanol(C^-C^), após o que é possível libertar a forma opticamente activa do referido composto de fórmula geral IV por tratamento com um ácido recorrendo a um procedimen to convencional, por exemplo, utilizando uma solução aquosa de um ácido mineral tal como o ácido clorídrico diluído.

Faz-se observar que uma variante alternativa do processo da presente invenção consiste em utilizar como material de partida um composto de fórmula geral VI na qual o gru po P^ está acoplado ao átomo de azoto do anel do tetrazol numa posição diferente da posição 1. Os materiais de partida necessã rios para executar esta variante podem ser preparados por métodos bem conhecidos na especialidade para a preparação de compos tos estruturalmente análogos.

Alguns dos intermediários agora referidos são novos, por exemplo, os compostos de fórmulas gerais VI, Vila, IX e IXa os quais constituem um aspecto adicional da presente invenção, em particular os compostos de fórmulas gerais VI, Vila IX e IXa em que o grupo tetrazolilo substituído que suporta o radical p·*" em posição orto relativamente ao grupo fenilo adjacente .

0 antagonismo de uma ou de várias das acções fisiológicas da AII e em particular o antagonismo da interacção da AII com os receptores que medeiam os seus efeitos sobre um tecido alvo, pode ser avaliado utilizando um ou vários dos seguintes procedimentos habituais em laboratório:

Teste A: Este procedimento in vitro implica a incubação do composto de ensaio inicialmente numa concentração de 10 mi-cromolar (ou inferior) numa mistura tamponada contendo concentrações estabilizadas de AII marcada radioactivamente e uma fra cção da membrana da superfície celular preparada a partir de um tecido adeqpado que constitua o alvo para a angiotensina. Neste teste, a fonte das membranas da superfície celular é constituí-* da pelas glândulas supra renais de cobaias as quais reagem bas- 17

tante bem â angiotensina AII. A interacção da AII, marcada radioactivamente, com os seus receptores (avaliada pela ligação do marcador radioactivo ã fracçio de membrana em pequenas partículas seguindo-se a remoção do marcador radioactivo não ligado, através de um procedimento de filtração rápida tal como é normal em estudos da especialidade) é antagonizada pelos compos tos que se ligam também aos sítios do receptor da membrana e o grau de antagonismo (observado no reste sob a forma .de deslocamento da radioactividade ligada ã membrana) é facilmente determinado por comparação da radioactividade ligada ao receptor em presença do composto de ensaio para a concentração especificada no ensaio com um valor de controlo determinado na ausência do composto de ensaio. Utilizando este procedimento, os compostos que demonstraram proporcionar pelo menos 50% de deslocamento da ligação da angiotensina AII marcada radioactivamente para uma - -4 concentração de 10 M foram novamente testados para concentrações inferiores com o objectivo de se determinar a sua potência. Para a determinação dos valores CI5Q (concentração que proporciona 50% de deslocamento da ligação da angiotensina AII marcada radioactivamente), as concentrações do composto de ensaio são seleccionadas normalmente de modo a permitirem ensaios distri-' buidos pelo menos por 4 ordens de grandeza centradas em torno do valor CI5Q aproximado previsível, o qual é posteriormente de terminado a partir de uma curva de deslocamento percentual em função da concentração do composto testado.

De um modo geral os compostos de fórmula geral IV em que o símbolo Q representa um radical 4-quinolil-oxi de fórmula geral Va ou um radical de fórmula 4-piridil-oxi de fórmula geral Vb anteriormente definidas, exibem uma inibição significativa no Teste A para valores de concentração 50 micromo-lar ou bastante inferior.

Teste B; Este teste in vitro implica a medição dos efei tos antagonísticos do composto de ensaio contra as contracções induzidas pela angiotensina AII observadas na aorta de coelho • isolada, a qual é mantida numa solução salina fisiológica ã 18

temperatura de 37°C. Com o objectivo de se garantir que o efeito do composto é específico para o antagonismo da angiotensina AII, também i possível determinar na mesma preparação o efeito do composto de ensaio sobre as contracções induzidas pela nora-drenalina.

De um modo geral os compostos de fórmula geral IV em que o símbolo Q representa um radical 4-quinolil-oxi de fórmula geral Va ou um radical de fórmula 4-piridil-oxi de fórmula geral Vb anteriormente definidas, exibem uma inibição significativa no Teste B para valores de concentração 50 micromo-lar ou bastante inferior.

Teste C; Este teste in vivo implica a utilização de ra tazanas conscientes ou anestesiadas terminalmente nas quais se implantou um cateter arterial sob anestesia para a medição de alterações da pressão sanguínea. Os efeitos do composto de ensaio antagonísticos da angiotensina AII, após administração oral ou parenteral, foram avaliados em relação às respostas pressoras induzidas pela angiotensina AII. Para se garantir que o efeito é específico também é possível determinar na mesma preparação o efeito do composto de ensaio sobre as respostas pressoras induzidas pela vasopressina.

Os compostos de fórmula geral IV em que o símbolo Q representa um radical 4-quinolil-oxi de fórmula geral Va ou um radical de fórmula 4-piridil-oxi de fórmula geral Vb anteriormente definidas exibem geralmente propriedades específicas antagonistas da AII no Teste C para uma dose correspondente a 50 mg/kg de massa corporal ou bastante inferior, sem que ocor ra qualquer efeito evidente toxicolõgico ou qualquer outro efei to farmacológico indesejável.

Teste D; Este teste in vivo implica estimulação de bios síntese da AII endógena numa variedade de espécies incluindo as ratazanas, saguim e cão através da introdução de uma dieta de | fraco teor de sódio e por administração de doses diárias adequa • das de um salutérico conhecido pela designação de frusemida. De 19

pois administra-se o composto de ensaio por via oral ou por via parentérica ao animal no qual se implantou um cateter arterial sob anestesia para a medição de alterações na pressão sanguínea.

De um modo geral os compostos de fórmula geral IV em que o símbolo Q representa um radical 4-quinolil-oxi de fórmula geral Va ou um radical de fórmula 4-piridil-oxi de fór mula geral Vb anteriormente definidas, exibem propriedades antagonistas da AII no Teste D conforme demonstrado por uma redução significativa da pressão sanguínea para uma dose correspondente a 50 mg/kg de massa corporal, ou bastante inferior, sem que se observe qualquer efeito toxicolõgico ou qualquer outro efeito farmacológico indesejado. A título ilustrativo relativamente âs propriedades inibidoras da angiotensina II exibidas pelos compostos de fórmula geral I e II, refere-se que o composto cloridrato de 2--metil-4-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina proporciona os resultados seguintes nos testes A, B e C anteriormente descritos. a 1,7x10 8M;

No Teste A: um valor médio CI,-q correspondente

No Teste B: um valor médio pA2 correspondente a 8,95;

No Teste C; um valor DE,_q correspondente a 0,5 mg/kg (administração i.v.)

De modo idêntico, o composto cloridrato de 2--metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4-[(21-(lH-tetrazol-5-il)metoxi]quinolina proporcionou os resultados seguintes nos Testes A e C an teriormente descritos: 3x10 8M;

No Teste A: um valor CI^q correspondente a

No Teste C: um valor DE^^ correspondente a 0,28 20

mg/kg (administração i.v.). A presente invenção será seguidamente ilustrada pelos exemplos não limitativos adiante descritos nos quais, salvo quando especificado de outro modo: (i) as concentrações e as evaporações foram efectua das num dispositivo de evaporação rotativo in vácuo; (ii) as operações foram efectuadas à temperatura am biente, isto i, no intervalo compreendido entre 18 e 26°C; (iii) os rendimentos e produções, sempre que apresen tados, têm apenas como objectivo proporcionar uma melhor compreensão ao leitor e não constituem necessariamente os valores máximos que é possível atingir com uma execução cuidada do processo; (iv) os expectros de RMN são determinados normal mente ã frequência de 270 MHz em CDCl^ utilizando tetrametil-si lano (TMS) como padrão interno, e são expressos pelos valores dos desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativamente ao TMS, utilizando-se as abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais: s, simpleto; m, multi-' pleto; t, tripleto; br, largo; d, dupleto; e (v) o termo "lH-tetrazol-5-ilo" representa o grupo "1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo". EXEMPLO 1

Procedeu-se ã lavagem de hidreto de sódio (dis persão a 50% em óleo mineral; 0091 g; 1,9 mmol) com hexano e de pois secou-se sob uma corrente de azoto e cobriu-se com N-metil -pirrolidona (NMP) (5 ml). Arrefeceu-se a mistura para uma temperatura inferior a 10°C e adicionou-se-lhe lentamente propanol--tiol (0,145 g; 1,9 mmol) sob agitação. Decorridos 15 minutos . adicionou-se lentamente uma solução de 2-etil-4-[(21-(1-(4-ni-] tro-fenil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina (A) 21

(0,5 g; 0,95 mmol) em NMP (10 ml) mantendo-se a temperatura da mistura de reacçao inferior a 10 C. Depois agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado até se obter um valor de pH^ para a mistura de reacção. A seguir adicionou-se água (25 ml) e recolheu-se por filtração o sólido branco em suspensão. O produto impuro recristalizou· a partir de etanol para proporcionar cloridrato de 2-etil-4-[(21 -(lH-tetra-zol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina no estado sólido com um rendimento de 64%; p.f. 178-181°C; RMN (dg-DMSO): 1,53(3H, t), 3,30 (2H, q) , 5,6.5(2H, s) , 7,25(2H, d), 7,50-7,75 (6H, m) , 7,80-(1H, t), 7,90(1H, s), 8,00(1H, t), 8,35(1H, d), 8,50(1H, d). O material de partida A foi obtido através dos procedimentos A, B ou C:

PROCEDIMENTO A 22 1

Adicionou-se cloreto de tionilo (120,5 g) a uma mistura agitada de ácido 2-bromo-benzóico (194 g) em tolueno (500 ml) e de Ν,Ν-dimetil-formamida (DMF) (5 ml) e depois aqueceu-se essa mistura ã temepratura de 80°C durante 4 horas. Deixou-se a solução arrefecer para a temperatura de 20°C e adicionou-se lentamente a uma solução de 4-nitro-anilina (133,1 g) em tolueno (500 ml) e de NMPO (120 ml), mantendo-se a temperatura da mistura de reacção compreendida entre 20 e 25°C. Depois agitou-se a mistura de reacção durante 24 horas até se observar a precipitação de um sólido. Adicionou-se água (360 ml) com agita ção vigorosa e depois recolheu-se por filtração o sólido em sus pensão e a seguir lavou-se sucessivamente com água, com tolueno e com acetonitrilo para proporcionar o composto 2-bromo-N-(4-ni tro-fenil)benzamida (B) no estado sólido com um rendimento de 87%; p.f. 200-202°C; RMN(dg-DMSO): 7,4-7,8(m, 7H), 8,0(d, 2H), 8,3(d, 2H), ll,5(s br, 1H); tendo esse sólido sido utilizado sem purificação. (ii) Adicionou-se trietil-amina (1,04 g; 10,38 mmol) * a uma mistura de amida B (3 g; 9,35 mmol) em acetonitrilo ( 12

ml) e de DMF (0,189 g; 2,58 mmol) e depois agitou-se essa mistu ra durante 90 minutos. A seguir adicionou-se lentamente cloreto de tionilo (1,44 g; 12,14 ramol) mantendo-se a temperatura de re-acção inferior a 25°C. Agitou-se a mistura durante 5 horas atem peratura ambiente e depois arrefeceu-se para a temperatura de 10°C. A seguir adicionou-se-lhe trietil-amina (2,83 g; 28 mmol) seguindo-se a adição de azida de sódio (1,33 g; 20,4 mmol) ebro meto de tetrabutilo-amõnio (0,42 g; 1,3 mmol). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temepratura de 10°C e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas. Verteu-se a mistura em excesso de água e recolheu-se por filtra ção o sólido precipitado. Purificou-se esse sólido por trituração com uma mistura quente de acetato de etilo (26 ml), de hexa no (2,6 ml) e de trietil-amina (0,1 ml) para proporcionar o com posto 5-(2-bromo-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-tetrazol (C) (2,36 g; rendimento de 73%) no estado sólido e de cor branco sujo, p. f. 169-170°C; RMN (d~-acetona; 270 MHzj: 7,61-7786(m, 6H),'8,41-(d, 2H); micróãnálise, encohtrado: C, 44,8; H, 2,1; N7 20,0; Br, 23,6%; 'C13HgBrN,-C>2 calculado: C, 45,1; H, 2,3: N, 20,2; Br, 23,1%. (iii) Preparou-se uma mistura de ácido 4-metil-fenil

-borõnico (9,7 g; 71 mmol), de carbonato de sódio (16,7 g; 158 mmol) e de água (100 ml), de metanol (50 ml) e de tolueno (50 ml) e aqueceu-se à temperatura de 60°C para proporcionar uma so lução límpida. Depois adicionou-se o composto C (20,0 g; 55 mmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Adicio nou-se tolueno (30 ml) e filtrou-se a mistura tépida através de terras de diatomáceas. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com tolueno. Submeteu-se a evaporação as fases or gãnicas combiandas para proporcionar um sólido que recristali-zou a partir de tolueno/éter do petróleo (100-120°C) (1:1 v/v) para proporcionar o composto 5-(4'-metil-bifenil-2-il)-1-(4-nitro-fenil) -lH-tetrazol (D) (18,7.g; 90% de rendimento), p.f. 164-166°C; RMN (CDC13): 2,3(3H, s), 6,45(2H, d), 6,85(4H, m), 7,38(1H, d), 7,65(2H, m), 7,85(1H, d), 8,0(2H, d). . (iv)

Preparou-se uma mistura do composto D (8,0 g; 23

V

21 itimol) , de N-bromo-succinimida (4,53 g; 25 mmol) e de azo (bis -isobutironitrilo) (73 mg) em metil-clorofõrmio (50 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, lavou-se com água (3 x 50 ml) e recolheu-se por filtração o sólido em suspensão para proporcionar o composto 5-(4'-bromo-metil-bifenil-2-il)-1-(4-nitro-fenil)-1H--tetrazol (E) (7,3 g), p.f. 192-195°C; RMN (CDC13): 4,4(2H, s), 6,52(2H, d), 6,85(2H, d), 7,07(2H, d), 7,4(1H, d), 7,7(2H, m), 7,9(1H, d). (v) Durante 20 minutos e sob agitação aqueceu-se ã 1 temperatura de 60°C uma mistura de 2-etil-4-quinolona (1,9 g;

11 mmol), (preparada recorrendo a um processo idêntico ao descrito em Org. Syn., Coll., Vol. III, p. 374 e p. 593 a partir de anilina e de propionil-acetato de etilo) e de carbonato de potássio (2,28 g; 16 mmol) em NMP (75 ml). Adicionou-se o composto E (5,2 g; 10 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura de 80°C durante 90 minutos. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe água (150 ml). Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, secou--se ã temperatura de 60°C e depois deixou-se recristalizar a partir de tolueno para proporcionar o composto 2-et.il-4- ((21 --(1-(4-nitro-fenil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]-qui-nolina (A) (1,5 g) no estado sólido, p.f. 204-206°C; RMN (CDCl^: 1,42(3H, t), 3,0(2Π, q), 5,23(2H, s), 6,67(2H, d), 6,75(1H, s), 6,85(2H, d), 7,25(2H, d), 7,43(1H, d), 7,55(1H, t), 7,70(3H, m) 7,90 (3H, d), 8,05 (1H, d), 8,20;(1H, d).

PROCEDIMENTO B 24 1

Preparou-se uma mistura de ácido 4-metil-fenil -borónico (27,2 g; 0,2 mole) em metil-clorofõrmio (250 ml) e aqueceu-se ao refluxo com remoção azeotrõpica da ãgua até se ter recolhido aproximadamente 2,5 ml de água e se ter formado uma massa cristalina. Preparou-se depois uma solução de azo(bis-iso butironotrilo) (1,0 g) e de bromo (32 g) em metil-clorofõrmio * (25 ml) e adicionou-sea essa massa ao refluxo durante um perio- • do compreendido entre 2 3 horas. Depois manteve-se a mistura ao

refluxo até ter sido eliminada a cor do bromo. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção e agitou-se a uma temperatura compreendida entre 10 e 15°C durante 30 minutos. Recolheu-se por filtração o sólido em suspensão, lavou-se com metil-clorofórmio (2 x 50 ml) e secou-se à temperatura ambiente para proporcionar o anidrido do ácido 4-bromo-metil-fenil-borõnico (29 g) (Compos to F) no estado sólido cristalino e de cor branca, o qual foi utilizado sem qualquer outra purificação ou caracterização. (Ii) Preparou-se uma mistura de 2-etil-4-quinolona (1,0 g) anidrido do ácido 4-bromo-metil-fenil-borõnico (composto F) (2,7 g), de carbono de potássio (2,0 g) e de NMP (5 ml) e aqueceu-se ã temperatura de 70°C durante 3 horas sob agitação. Deixou-se a mistura arrefecer e depois adicionou-se lentamente a uma quantidade de água (50 ml) sob agitação vigorosa. Deixou--se a mistura em repouso durante 20 minutos e depois recolheu--se por filtração o sólido precipitado. Com esse sólido preparou-se uma suspensão em acetato de etilo (25 ml), adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2 ml) e depois agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se água (10 ml) e deixou-se a mistura em repouso durante mais 20 minutos. Recolheu-se por fil tração o sólido em suspensão e lavou-se com acetato de etilo (10 ml) para proporcionar o cloridrato do ácido 4-[(2-etil-quinolin -4-il-oxi)metil]fenil-borõnico (Composto G) (1,2 g), p.f. 159--163°C; RMN (dg-metanol): 1,5(t, 3H), 3,21(q, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,55 (s, 1H) ,. 7,6-8,15(m, 7H) , 8,40(d, 2H) . (iii) Preparou-se uma mistura de carbonato de potás sio (5,8 g), de 5-(2-bromo-fenilil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-tetra-zol (5,81 g) (obtido conforme descrito no procedimento A, passo (ii)), de água (43 ml), de tolueno (43 ml) e de metanol (43 ml) e aqueceu-se ã temperatura de 60°C para proporcionar uma solução límpida. Adicionou-se cloridrato do ácido 4-[(2-etil-quino-lin-4-il-oxi)metil]fenil-borónico (4,3 g) e tetraquis(trifenil--fosfina)paládio (0,032 g) e aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 4 horas. Deixou-se arrefecer a mistura e adicio nou-se mais tolueno (50 ml). Separou-se a fase orgânica e extra 25 ι > iu-se a fase aquosa com tolueno (2 x 50 ml). Submeteu-se a evaporação as fases orgânicas combinadas e deixou-se recristalizar o sólido resultante a partir de tolueno para proporcionar o com posto 2-etil-4-[(21-(1-(4-nitro-fenil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil -4-il)metoxi]quinolina (A) no estado sólido; os dados realtivos ao p.f. e de RMN são idênticos aos do composto A do Procedimento A, parte (v).

Segundo uma variante alternativa, os passos (i) e (ii) do procedimento B foram substituídos pelo procedimento seguinte: )

Preparou-se uma solução de 2-etil-4-quinolona (6,9 g; 0,04 mole) em (NMP) (50 ml) e durante 30 minutos adi-ciónou-se a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (1,6 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral; 0,04 mole) em NMP ' (50 ml) e depois agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de 2-(4-bromo-metil-fenil)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxa-borinano em ciclo-hexano [anteriormente preparado aquecendo uma mistura de ácido 4-metil-fenil-borónico (6,9 g) e de 2,2-dime-til-propan-1,3-diol (5,2 g) em ciclo-hexano (150 ml) ao refluxo com remoção azeotrópica da água, seguindo-se a adição de N-bro-mo-succinimida (8,9 g) e azo(bis-isobutironitrilo) (0,2 g) e aquecendo a mistura ao refluxo durante 3 horas e removendo por filtração a succinimida em suspensão] e a seguir aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 60 e 70°C durante 18 horas. Dei xou-se a mistura arrefecer e adicionou-se-lhe ácido acético até se obter um valor de pH4 seguindo-se a adição de água (200 ml) e de acetato de etilo (200 ml). Agitou-se a mistura durante 20 minutos e depois separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e secou-se (MgSO^). Removeu-se por evaporação a substância volátil para proporcionar um sólido cristalino. Dissolveu-se esse sólido em acetato de etilo e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (3 ml) e água (3 ml) e depois agitou-se a mistura durante 18 horas. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com acetato de etilo e secou-se para proporcionar cloridrato do ácido 4-[(2-etil-quinolin-4-il-oxi)metil]fe-. nil-borõnico (7 g) no estado sólido; os resultados de RMN são 26

idênticos aos do composto G obtido no procedimento B, passo (ii). PROCEDIMENTO C (i) Preparou-se uma mistura de ácido 4-metil-fenil--borónico (34,0 g; 0,25 mole) e de 2,2-dimetilpropan-l,3-diol (26,0 g? 0,25 mole) e aqueceu-se em ciclo-hexano (500 ml) ao re fluxo com remoção azeotrópica da água. Depois de ter terminado a remoção de água adicionou-se N-bromo-succinimida (44,5 g) e azo(bis-isobutironitrilo) (1,0 g) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Removeu-se por filtração a succinimida em suspensão e adicionou-se o filtrado arrefecido a uma mistura de 2-etil-4-quinolona (31,2 g? 0,18 mole), de carbonato de potássio (38,4 g; 0,21 mole) e de NMP (120 ml). Aqueceu-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 60 e 70°C durante 18 horas e depois deixou-se arrefecer. Adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de potássio (10% p/v) e recolheu-se por fil tração o precipitado cristalino resultante, lavou-se com água e com ciclo-hexano e secou-se à temperatura ambiente. Obteve-se deste modo o composto 2-(4-[(2-etil-quinolin-4-il-oxi)metil]fe-nil)-5,5-dimetil-l,3,2-dioxaboriano (H), (37 g), p.f. 154-156°C; RMN(CDC13): 1,03(6H, s), 1,37(3H, t), 2,94(2H, q), 3,80(4H, s), 5,30(2H, s), 6,72(1H, s), 7,4-8,3(8H, m). (ii) Preparou-se uma mistura de carbonato de potássio (1,08 g; 7,8 mmol), de 5-(2-bromo-fenil)-1-(4-nitro-fenil)--lH-tetrazol (1,16 g; 3,2 mmol) (obtido conforme descrito no procedimento A, passo (ii)), de água (10 ml), de tolueno (lOml) e de metanol (10 ml) e aqueceu-se à temperatura de 60°C para proporcionar uma solução límpida. Adicionou-se o composto H (1,0 g? 2,6 mmol) e tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0,06 g; 0,05 mmol) e depois aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 6 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e adicionou-se mais tolueno (10 ml). Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com tolueno (2 x 20 ml). Submeteu-se a evaporação as fases orgânicas combinadas e deixou-se o sólido resultante recris • talizar a partir de tolueno para proporcionar o composto 2-etil 27

-4-[(2'-(1-(4.nitro-fenil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)meto-xi]quinolina (A) no estado sólido (0,8 g); os resultados relati vos ao p.f. e de RMN foram idênticos aos do produto do procedimento A, parte (v). EXEMPLO 2

Recorrendo a um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando etanol (95%; 0,092 g; 1,9 mmol) em vez de propano-tiol e agitando a mistura de reacção du rante 4 horas, obteve-se o cloridrato de 2-etil-4-[(21 -(lH-te-trazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina no estado sólido com um rendimento de 60%; os resultados relativos ao p.f. e de RMN foram idênticos aos obtidos para o produto do Exemplo 1. EXEMPLO 3

Recorrendo a um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 10, mas utilizando o composto 2-etil-4-[(21--(1-(4-nitro-fenil)-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]-5,6, 7,8-tetra-hidroquinolina como material de partida obteve-se o cloridrato de 2-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4-[(2'-(lH-tetrazol--il)-bifenil-4-il)metoxi]quinolina no estado sólido com um rendimento de 54%; p.f. 235-237°C; RMN (dg-DMSO): 1,45(3H, t), 1,95(4H, m), 2,75(2H, q), 3,10(4H, m), 5,60(2H, s), 7,32(2H, d), 7,58(3H, m), 7,73(2H, m), 7,85(2H, d). O material de partida foi obtido recorrendo aos procedimentos D ou E adiante descritos;

PROCEDIMENTO D

Recorrendo a um procedimento análogo ao descri to no Procedimento A, parte (v), mas partindo do composto 2--etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4(1H)-quinolona [p.f. 226-227°C; RMN dg-DMSO): 1,15(t, 3H), l,55-l,75(m, 4H), 2,25(t, 2H), 2,4(q, • 2H), 2,45-2,55(m, 2H), 5,8(s, 1H); obtido utilizando um procedi 28

) mento análogo ao descrito para a preparação do composto 2-metil 5,6,7,8-tetra-hidro-4(1H)-quinolona descrito na publicação Lie-bigs Ann. Chem: 1982, 1656, mas efectuando a redução do interme diário 2-etil-4(1H)-quinolona (p.f. 178-181°C) por hidrogenação catalítica sobre óxido de platina em ácido acético e à pressão de uma atmosfera] obteve-se consequentemente o composto 2-etil--4-[(2'-(1-(4-nitro-fenil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)meto-xi]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina no estado sólido e com um rendimento de 60%; p.f. 205-207°C; RMN (CDC13): 1,30(3H, t), 1,90 (4H, m) , 2,60-3,00 (6H, m), 5,04(2H, m), 6,52(2H, d), 6,60(lH,s), 6,80(2H, d), 7,11(2H, d), 7,40(1H, d), 7,67(2H, d), 7,92(3H, m) .

PROCEDIMENTO E (i) Adicionou-se hidreto de sodio (dispersão a 60%

em óleo; 180 mg) a uma mistura de 2-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4-(1H)-quinolona (660 mg) e de ácido 4-bromo-metil-fenil-borõnico (800 mg) (obtido conforme descrito em Amer. Chem. Soc. 1958, 80, 835) em DMF (12 ml) sob uma atmosfera de argon. Agitou-se a mistura durante 40 horas e depois adicionou-se-lhe água (0,2 ml) Removeu-se por evaporação o material volátil e dissolveu-se o resíduo numa solução tépida de hidróxido de sódio 0,5 M (10 ml). Removeu-se por filtração o material insolúvel e acidificou-se o filtrado para o valor de pH4 com uma solução de ácido cítrico a 20%. Recolheu-se por filtração o sólido precipitado, lavou-se com água (20 ml) e secou-se sob vácuo intenso para proporcionar o ácido 4-[(2-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-quinolin-4-il)oxi-metil]-fenil-borõnico (A) (1,15 g); p.f. 229-231°C; RMN (dg-DMSO): 1,3(t, 3H) , 1,6-1,9(m, 4H), 2,5-2,7(m, 2H), 2,75-2,95(m, 4H), 5,4(s, 2H), 7,3(d, 2H), 7,4(s, 1H) , 7,5(d, 2H). (ii) Adicionou-se tetraquis(trifenil-fosfina)palá dio (40 mg) a uma suspensão do compostos A (200 mg) e de 5-(2--bromo-fenil)-1-(4-nitro-fenil)-lH-tetrazol (202 mg) numa mistu ra de tolueno (2 ml), de etanol (0,5 ml) e de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M (0,58 ml). Desgasificou-se a.mistu-• ra e colocou-se sob uma atmosfera de argon e depois aqueceu-se 29 i

ao refluxo durante 12 horas. Arrefeceu-se a solução resultante até ã temperatura ambiente e depois adicionou-se-lhe dicloro-me tano (30 ml) e água (10 ml). Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. Purifi-cou-se o resíduo por cromatografia intermitente fazendo a elui-ção com uma mistura de acetato de etilo/hexano e depois tritu-rou-se o produto obtido com uma mistura de éter/hexano para pro porcionar o composto 2-etil-4-[(2'-(1-(4-nitro-fenil)-lH-tetra-zol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina (134 mg) no estado sólido; os resultados de RMN e os resultados relativos ao p.f. foram idênticos aos obtidos pelo procedimento D. EXEMPLO 4.

Recorreu-se a um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 mas utilizou-se 4-fluoro-tio-fenol (0,243 g) em vez de propano-tiol e agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas â temperatura ambiente após a adição do composto A. Depois adicionou-se a mistura de reacção a uma quantidade de água (10 ml) e lavou-se com éter (2 x 10 ml). Ajustou-se a fase aquo sa para o valor de pH7 utilizando uma solução de ácido clorídri co 1M, lavou-se com éter (2 x 10 ml) e acidificou-se para o valor de pHl com uma solução de ácido clorídrico 1M. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e deixou-se recristali-zar a partir de etanol para proporcionar o cloridrato de 2-etil -4-[(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina no esta do sólido e com um rendimento de 54%; os resultados relativos ao p.f. e de RMN foram idênticos aos obtidos para o produto do Exemplo 1. EXEMPLO 5

Recorrendo a um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3, mas utilizando uma solução de metóxido de sódio (2 equivalentes) ou de etóxido de sódio (2 equivalentes) em NMP em vez de hidreto de sódio e propano-tiol efectuando a m • reacção ã temperatura ambiente, obteve-se o cloridrato de 2-etil 30

-5,6,1,8-tetra-hidro-4-[(21-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)me-toxi]quinolina com um rendimento compreendido entre 80 e 90%; os resultados relativos ao p.f. e de RMN foram idênticos aos ob tidos para o produto do Exemplo 3. EXEMPLO 6

Recorreu-se a um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, mas utilizando o composto 2-butil-4-cloro--5-hidroxi-metil-l-[(21 -(1-(4-nitro-fenil)-lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil]imidazol em vez do composto A e agitando a mis tura de reacção durante 18 horas. Depois removeu-se o solvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em água (5 ml). Lavou--se a solução aquosa com éter (2 x 10 ml), acidificou-se com' ácido clorídrico 2M, até se obter o valor de pH4 e extraiu-se com dicloro-metano (4 x 15 ml). Submeteu-se os extractos combinados a uma lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^), e removeu-se o solvente por evaporação. Depois triturou-se o resíduo com uma mistura de éter e de hexa-no para proporcionar o composto 2-butil-4-cloro-5-hidroxi-metil -1-[(21-(lH-tetrazol-5-il-(bifenil-4-il)metil]imidazol no estado sólido e cor de bronze com um rendimento dé 30%; p.f. 102--105°C; RMN (CDCl^ + d^-DMSO): 0,86 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 2,60 O 0

(t, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,4-7,75 (m, 4H), 7,01 (d, 2H), 7,14 (d, 2H); espectro de massa (BAR-VOS, DMSO/glicerol) 421 (M-H)“. O material de partida 2-butil-4-cloro-5-hidro-xi-metil-1-[(21-(lH-tetrazol-5-il-(bifenil-4-il)metil]imidazol foi obtido conforme a seguir se descreve;

Adicionou-se carbonato de potássio (0,48 g) a uma solução de 2-butil-4-cloro-5-hidroxi-metil-imidazol (preparado conforme descrito na patente norte-americana n° 4355040) (0,56 g) e 5-(41-bromo-metil-bifenil-2-il)-1-(4-nitro-fenil)--lH-tetrazol (1,3 g) em DMF (15 ml) e agitou-se a mistura sob • uma atmosfera de argon à temperatura de 60°C durante 5 horas. ê . Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, adicionou- 31 -se agua (60 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 ml). Submeteu-se os extractos combinados a lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente fazendo a eluição com com uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para proporcionar o com posto 2-butil-4-cloro-5-hidroxi-metil-l-[(21-(1-(4-nitro-fenil)--lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]imidazol (180 mg) no estado sólido e de cor amarelo ténue, p.f. 182-186°C; RMN (CDCl^) 0,87 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,90 (dd, 2S) 7,36 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,00 (dd, 2H); espectro de massa (BAR + VOS, DMSO/CH^OH/m-álcool benzílico): 544 (M+H)+. EXEMPLO 7

Adicionou-se metóxido de sódio (solução a 30%, em peso, em metanol; 7,2 ml) a uma solução de 2-etil-4-[(21-(1-(4-nitro-fenil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]quinolina (10 g) em NMP (30 ml) a uma temperatura compreendida entre 15 e 20°C e depois agitou-se essa solução durante 4 horas. Adicionou-se metil-isobutil-cetona (30 ml) e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 40°C. Adicionou-se gota a gota ácido clorídrico concentrado (5,8 ml) mantendo-se a temperatura compreendida entre 40 e 45°C. Depois adicionou-se água (60 ml) e agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura de 40°C. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e recolheu-se por filtração o sólido em suspensão. Lavou-se esse sólido com água (2x8 ml) seguindo-se a lavagem com etanol (2x8 ml) e depois secou--se no vácuo â temperatura de 30°C. Obteve-se deste modo o clo-ridrato de 2-etil-4-[(21 -(1H)-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)meto-xi]quinolina no estado sólido*, com um rendimento de 74%.

[* a recristalização a partir de etanol proporcionou um produto cujo ponto de fusão e cujos resultados de RMN são idênticos aos obtidos para o produto do Exemplo 1]. 32 EXEMPLO 8-12

Recorreu-se a um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 7 separadamente utilizando cada um dos seguintes materiais de partida de fórmula geral VI para proporcionar o cloridrato de 2-etil-4-[(2'-(1H)-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metoxi]quinolina com rendimentos compreendidos entre 5 e 40%. 2-etil-4-[(21-(1-(4-N,N-dimetil-sulfonamido-fenil)-lH-tetrazol--5-il)-bifenil-4-ϋ)metoxi]quinolina (utilizada no Exemplo 8); p.f. 70-80°C; 2-etil-4-[(21 -(1-(4-ciano-fenil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--il)metoxi]quinolina (utilizada no Exemplo 9); p.f. 224-5°C; 2-etil-4-[(21 -(1-(4-ciano-3-trifluoro-metil-fenil)-lH-tetrazol--5-il)-bifenil-4-il)metoxi]quinolina (utilizada no Exemplo 10); p.f. 165-6°C; 2-etil-4-[(2'-(1-(4-metil-sulfonil-fenil)-lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metoxi]quinolina (utilizada no Exemplo 11); p.f. 211-3°C; 2-etil-4-[(21 -(1-(4-piridil)-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)meto xi]quinolina (utilizada no Exemplo 12); p.f. 155-170°C;

Os materiais de partida de fórmula geral VI uti lizados nos Exemplos 8 e 9 foram obtidos recorrendo a um procedimento análogo ao descrito no Procedimento A, passos (i) a (v) do Exemplo 1, a partir de 4-(Ν,Ν-dimetil-sulfonamido)anilina e de 4-ciano-anilina respectivamente. Os intermediários assim obtidos são os seguintes: 2-bromo-N-(4-N,N-dimetil-sulfonamido)benzamida; p.f. 184-6°C; 2-bromo-N-(4-ciano-fenil)benzamida; p.f. 187°C; 5-(2-bromo-fenil)-1-(4-N,N-dimetil-sulfonamido)fenil-lH-tetra-. zol; p.f. 169-170°C; 33

5-(2-bromo-fenil)-1-(4-ciano-fenil)-ΙΗ-tetrazol; p.f. 117-8°C; 5-(4'-metil-bifenil-2-il)-1-(4-(Ν,Ν-dimetil-sulfonamido)fenil--lH-tetrazol; p.f. 182-4°C; 5-(4'-metil-bifenil-2-il)-1-(4-ciano-fenil)-ΙΗ-tetrazol; RMN (CDC13): 2,3(s, 3H), 6,4-7,9(m, 12H); 5-(41-bromo-metil-bifenil-2-il)-1-(4-(Ν,Ν-dimetil-sulfonamido)--fenil-lH-tetrazol; p.f. 174-6°C; 5-(4'-bromo-metil-bifenil-2-il)-1-(4-ciano-fenil)-lH-tetrazol; p.f. 198-200°C; 0 material de partida de formula geral VI utilizado no Exemplo 10 foi obtido recorrendo a um procedimento análogo ao descrito no Procedimento C do Exemplo 1, mas utilizando o composto 5-(2-bromo-fenil)-1-(4-ciano-3-trifluoro-metil--fenil)-ΙΗ-tetrazol no passo (ii), tendo ele próprio sido obtido recorrendo a um procedimento idêntico ao descrito no Procedi mento A, passos (i) e (ii) do Exemplo 1, a partir do composto 4-ciano-3-trifluoro-metil-anilina (obtido conforme descrito em J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 1051).

Os intermediários assim obtidos foram os seguintes: 2-bromo-N-(4-ciano-3-trifluoro-metil-fenil)benzamida; p.f. 156--160°C; 5-(2-bromo-fenil)-1-(4-ciano-3-trifluoro-metil-fenil)-lH-tetra-zol; p.f. 177-9°C; 0 material de partida de fórmula geral VI utilizado no Exemplo 11 foi obtido recorrendo a um procedimento idêntico ao descrito no Procedimento A, passos (ii) a (v) do Exemplo 1, a partir do composto 2-bromo-N-(4-metil-sulfonil-fe-nil)benzamida. Os intermediários assim obtidos foram os seguintes : 34 *

5-(2-bromo-fenil)-1-(4-metil-sulfonil-fenil)-ΙΗ-tetrazol; p.f. 172-5°C; 5 —(41-metil-bifenil-2-il)-1-(4-metil-sulfonil-fenil)-lH-tetra-zol; RMN (CDC13): 2,4(s, 3H), 3,4(5, 3H), 6,5-8,1 (m, 12H); e 5-(41-bromo-metil-bifenil-2-il)-1-(4-metil-sulfonil-fenil)-1H--tetrazol; p.f. 192-4°C; 0 composto 2-bromo-N-(4-metil-sulfonil-fenil)-benzamida foi obtido do modo seguinte: (i) Preparou-se uma mistura de 2-bromo-benzóico (40 g), de acetonitrilo (100 ml) e de cloreto de tionilo (16ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e adicionou-se a uma massa de clori drato de 4-metil-mercapto-anilina (8,7 g) em acetonitrilo (100 ml). Arrefeceu-se a mistura para uma temperatura inferior a 5°C e adicionou-se-lhe trietil-amina (17,3 ml). Depois deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe água (50 ml). Recolheu-se por filtração o sólido precipitado e lavou-se sequencialmente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 4& (2 x 25 ml), com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 4% (2 x 25 ml) e com água (50 ml). Secou-se o sólido no vácuo para proporcionar o composto 2-bromo-N-(4-metil-mercapto--fenil)benzamida (A) (13,5 g); p.f. 137-8°C. (Ii) Preparou-se uma mistura de benzamida A (3,2 g), de tolueno (20 ml) e de ácido fõrmico (5 ml) e aqueceu-se à tem peratura de 60°C e depois adicionou-se lentamente uma solução de peróxido de hidrogénio em água (60% p/v; 1,2 ml). Agitou-se a mistura durante 45 minutos e depois adicionou-se mais 1,2 ml de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio. Aqueceu-se a mistura a uma temperatura entre 60 e 70°C durante 3 horas e depois arrefeceu-se. Recolheu-se por filtração o sólido cristalizado e alvou-se com uma solução de tio-sulfato de sódio 2M (10 ml), com água (10 ml) e com tolueno (2 x 10 ml). Secou-se o só-. lido no vácuo para proporcionar o composto 2-bromo-N-(4-metil- 35

-sulfonil-fenil)benzamida (3 g), p.f. 168-9°C. 0 material de partida de fórmula geral VI utilizado no Exemplo 12 foi obtido recorrendo a um procedimento idêntico ao descrito no Procedimento B, passo (iii) do Exemplo 1, mas partindo do composto 5-(2-bromo-fenil)-1-(4-piridil)--ΙΗ-tetrazol ( e utilizando cloreto de paládio(II) em vez de te traquis(trifenil-fosfina)paládio, tendo este composto sido obti do recorrendo a um procedimento análogo ao descrito para o procedimento A, passos (i) e (ii) do Exemplo 1, partindo do compos to 4-amino-piridina. Os intermediários assim obtidos foram os seguintes: 2-bromo-H-(4-piridil)benzamida; p.f. 185-6°C; e 5-(2-bromo-fenil)-1-(4-piridil)-ΙΗ-tetrazol; p.f. 121-2°C. EXEMPLO 13

Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 7 mas partindo do composto 2-etil-4-[(2'-(1-nitro-fe nil)-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina obteve-se consequentemente o cloridrato de 2-etil-5, 6,7,8-tetra-hidro-4[(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metoxi]-quinolina com um rendimento de 70%; os resultados relativos ao p.f. e de RMN são idênticos aos obtidos para o produto do Exemplo 3.

36

37

Fórmulas químicas

38

W W

Reagentes: (a) S0C19, DMF, tolueno, 80°C; depois adiciona-se a 1 λ P .NH2, tolueno, NMP, temperatura ambiente (b) (i) Et3N, CH3CN, DMF; (ii) S0C12, 10°C; e (iii) Et3N, NaN3, brometo de tetrabutil-amónio, 10°C até à temperatura ambiente (c) Adicionar o produto de (b) e (Ph^P)^Pd à solução pré-formada de (4-CH3) (Y^) CgH^ .B (OH) 2, Na2C03, H20, MeOH, tolueno, 60°C; e depois ao refluxo (d) NBS, azo(bisisobutironitrilo), CH3CC13 (e) (i) Acetato de potássio, hexaoxaciclooctadecano,

dimetoxi-etano, refluxo (ii) LlBH4, THF, 0-25°C 39

Claims (1)

1. REIVINDICACÕ E S - lã - Processo para a preparação de um composto de fórmula geral IV N=N Q—CH

   IV ou de um seu sal não tóxico, em que Q ê seleccionado entre 1) um radical 4-quinolil-oxi de fórmula geral Va

   Va no qual o radical representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo(Cg-Cg), fenilo ou alqui lo(C^-C^) substituido, possuindo este último um ou vários substituintes flúor ou suportando um,substituinte ciclo-alquilo (C3-C8), hidroxi, alcoxi(C1-C4) ou fenilo; o radical representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^--Cg), ciclo-alquilo(C3“Cg), ciclo-alquilo(Cg-Cg)-alquilo--C^-C^), carboxi, alcoxi(C^-C^)carbonilo, ciano, nitro, fe- 40

   cionados independentemente entre átomos de hidrogénio ou halo-géneo ou entre grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), fluoro-al-coxi(C1“C4), hidroxi, trifluoro-metilo, ciano, nitro, aminò, al canoil(C^-C^)amino, alquil-amino e dialquil-amino possuindo até 6 átomos de carbono, dialquil-amino-alquillo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono, alcanoilo(C^-C^), carbamoilo, N-alquil--carbamoilo e di-(N-alquil) carbamoilo possuindo até 7 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil (C-^-Cg) tio, alquil(C^-Cg)sulfinilo, alquil(C^-Cg)sulfonilo e alquilo(C^-C^) substituído, suportando este último grupo um substituinte amino, hidroxi ou alcoxi(C^-C^); ou os radicais e conjuntamente formam um grupo alquileno(C^-C^)dioxi acoplado aos átomos de car bono adjacente do radical benzeno de fórmula geral I; e o radical Ra é seleccionado entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou entre grupos alquilo(C^-C^), trifluoro-metilo, ciano ou nitro : (2) um radical 4-piridil-oxi de fórmula geral Vb

   3 4 Vb na qual o símbolo representa o átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo(C^-Cg), ciclo-alquilo(Cg-Cg), fenilo ou alquilo(C^--C4) substituído, possuindo este último um ou vários substituin tes flúor ou suportando um substituinte ciclo-alquilo(C0-C0), «* 2 -5 o alcoxi(C^-C4) ou fenilo; o símbolo T representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg), cicloalquilo(Cg-Cg), ciclo -alquil(Cg-Cg)-alquilo(C^-C4), carboxi, alcoxi(C^-C4)-alquenil-(Cg-Cg)oxi-carbonilo, ciano, nitro, fenilo ou fenil-alquilo(C^-—C4); o símbolo representa átomos de halogéneo ou grupos alcoxi (C^-C4), amino, alquil-amino e dialquil-amino possuindo até 6 átomos de carbono e entre os grupos definidos para o símbolo T^; o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 41 alquilo(C^-C^) que suporta facultativamente um substituinte ami no, alcanoil(C^-C^)amino, fanil-carbonil-amino, hidroxi ou alcoxi (C^-C4) ou representa um grupo carboxi(C^-C^)carbonilo, al-quenilo(C3-Cg)oxi-carbonilo, ciano, nitro, carbamoilo, alcanoi-lo(C^-C^), N-alquil-carbamoilo e di-(N-alquil)carbamoilo possuindo até 7 átomos de carbono, formilo, halogéneo, amino, al- quil-amino, e dialquil-amino possuindo até 6 átomos de carbono, •r 4 3-alquil(Ch -Cjureido e alcanoil(Cn-C.)amino; ou o símbolo T 1 % i1 1 representa um grupo de formula -A .A .E em que o radical A re- 2 presenta um grupo carboml-oxi, o radical A representa um grupo alquileno(C^-Cg) e o radical E é seleccionado entre grupos hidroxi, alcoxi(C^-C^), fenil-oxi, fenil-alcoxi(C^-C^), piridil -alcoxi(C1~C4), 4-morfolino-alcoxi(C1~C4), fenil-amino, amino, alquil-amino e dialquil-amino possuindo até 6 átomos de carbono, alcanoil(C^-C4)amino, alquil(C^-C4)sulfonil-amino, fenil-sulfo-nil-amino, sulfamoil-amino (-NH.S02.NH2), carboxamido-metil-ami no (-NH.CH2,CO.NH2), alcanoil(C^-C4)oxi, fenil-carbonil-oxi, amino-carbonil-oxi (-O.CO.NH2), alquil(C^-C^)amino-carbonil-oxi, carboxi, alcoxi(C^-C4) carbonilo, carbamoilo, N-alquil-acrbamoi lo, N-alquil-carbamoilo e di-(N-alquil)carbamoilo possuindo até 7 átomos de carbono, alcanoilo(C1-C4), 4-morfolino, 1-limidazo- lilo e succinimido; ou o radical E representa um grupo de fórmu 3 1 3 la -A .E em que o radical A representa um grupo oxi, oxi-car- bonilo ou imino e o radical E^ representa um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado contendo 1 ou 2 3 átomos de azoto ligado ao radical A pelo atomo de carbono do . 3 anel; ou o radical A representa um grupo oxi-carbonilo e o ra- l dical E representa um grupo 4-morfolino ou um anel heterocícli co pentagonal ou hexagonal saturado contendo 1 ou 2 átomos de azoto, suportando facultativamente um grupo alquilo (C^-C^) e li gado ao radical por um átomo de azoto do anel; e em que a parte restante do radical E1 do anel é constituída por átomos 3 4 de carbono; ou os radicais T e T considerados conjuntamente formam um grupo alquileno(C^-Cg), podendo um dos seus grupos me tileno ser fatcultativamente substituído por um grupo carbamoilo, ou um grupo alquileno(C^-Cg); e 42 ¥

   na qual o símbolo Alq representa um grupo alquilo(C^-C^q) e o radical X1 é seleccionado entre átomos de hidrogénio, flúor, cloro, bromo ou iodo ou entre grupos nitro, trifluo-ro-metilo e ciano; Ιο radical Y e seleccionado entre átomos de hidrogénio ou de ha logéneo ou entre grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), alcanoi- lo(C^-C^), trifluoro-metilo, ciano e nitro; e o radical é se leccionado entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou entre grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), trifluoro-metilo, ciano e nitro; caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral VI N—N

   em que o símbolo P1 representa um grupo fenilo deficiente em electrões ou representa um grupo piridilo ou pirimidilo e os _ 12 . símbolos Q, Y e Y possuem as significações antenormente definidas, com uma base seleccionada entre um hidróxido, alcano-lato(C-l-C^) , alcano (C^-C^) “tiolato, fenolato, tiofenolato e difenilfosfeto de um metal alcalino em que qualquer anel fenil dos últimos três grupos suportar facultativamente um substituin • te alquilo(C1-C4), alcoxi(C^-C^) ou halogéneo; 43 ♦

   após o que: no caso de se pretender um sal não tóxico de um com posto de fórmula geral IV se procede â reacção com o ácido ou base adequados para proporcionar um ião fisiologicamente aceita vel, ou se recorre a qualquer outro procedimento convencional para a formação de um sal; e no caso de se pretender uma forma opticamente activa de um composto de fórmula geral IV realiza-se o processo com um material de aprtida opticamente activo, ou procede-se à resolução de uma forma racémica de um composto de fórmula geral IV através de uma reacção com uma forma opticamente activa de uma base orgânica adequada seguindo-se a separação convencional da mistura diaste reomérica dos sais assim obtidos e a libertação da forma preten dida opticamente activa do referido composto de fórmula geral IV por tratamento convencional com ácido; 12 . e em que os símbolos Q, Y e Y possuem as significações ante-riormente definidas. - 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de no material de partida de fórmula ge- , i ral VI o símbolo P representar um grupo fenilo deficiente em 12 electroes e os radicais Y e Y serem seleccionados índependen-temente entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou entre gru pos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^), trifluoro-metilo, ciano e ni tro. - 39 - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores, caracterizado pelo facto de no material de par tida de fórmula geral VI o radical Q ser seleccionado entre: * 2-metil-4-quinolil-oxi, 44

   2-etil-4-quinolil-oxi, 2-etil-7-hidroxi-metil-4-quinolil-oxi, 2-etil-6-(2-fluoro-etoxi)-4-quinolil-oxi, 2-etil-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-quinolil-oxi, 2-etil-6-isopropoxi-4-quinolil-oxi, 2.6- dimetil-3-(metoxi-carbonil)-4-piridil-oxi, 2-il-S,6,7,8-tetra-hidro-4-quinolil-oxi, 6.7- di-hidro-2-metil-5H-ciclo-penta[b]pirid-4-il-oxi, 2-etil-6-metil-3-(metoxi-carbonil)-4-piridil-oxi, 6-etil-2-metil-3-(metoxi-carbonil)-4-piridil-oxi, 2.6- dimetil-3-(metoxi-carbonil)-4-piridil-oxi, 6.7- di-hidro-2-etil-5H-ciclo-penta[b]pirid-4-il-oxi, 2.6- dimetil-3-fenil-4-piridil-oxi, 2.6- dimetil-3-(alil-oxi-carbonil)-4-piridil-oxi e 2-butil-4-cloro-5-(hidroxi-metil)-1-imidazolilo; . . 12 os radicais Y e Y representarem ambos o atomo de hidrogénio? e por o grupo tetrazol estar acoplado em posição orto relativamente ao grupo fenilo adjacente. - 4â - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores caracterizado pelo facto de no material de partida de fórmula geral VI o símbolo Q representar um grupo 1-etil -4-quinolil-oxi. - 5a - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de no material de partida de fórmula geral VI o símbolo Q representar o grupo 2-etil -5,6,7,8-tetra-hidro-4-quinolil-oxi. 45 65 Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores, caracterizado pelo facto de no material de par , 1 tida de formula geral VI o radical P representar um grupo piri dilo, um grupo pirimidilo ou um grupo fenilo que suporta 1, 2 ou 3 grupos de remoção de electrões seleccionados independentemente entre átomos de halogéneo ou entre grupos nitro, ciano, tri-fluorometilo, dialquil(C^-C^)amino-sulfonilo e alquil(C^-C^)sul fonilo. - 75 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de no material de par i tida de fórmula geral VI o símbolo P representar um grupo 4--nitro-fenilo. - 85 - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores caracterizado pelo facto de o material de parti da de fórmula geral VI reagir com uma base seleccionada entre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metõxido de sódio , metóxido de potássio, etóxido de sódio, propõxido de potássio, butóxido de sódio, butóxido de potássio, metano-tiolato de sódio, metano-tiolato de potássio, etano-tiolato de sódio, etano--tiolato de potássio, propano-tiolato de sódio, butano-tiolato de potássio, fenolato de sódio e fenolato de potássio, sendo o anel fenilo destas últimas quatro bases insubstituido ou suportando um grupo metilo, etilo, metoxi ou etoxi ou suportando um . método de flúor, cloro, bromo ou iodo. 46 V 1 ί *

   - 93 - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores, caracterizado pelo facto de o material de partida de fórmula geral VI reagir com uma base seleccionada entre metóxido de sódio, metõxido de potássio, etõxido de sódio e etó xido de potássio. a 10“ -

   Composto de fórmula geral IV definido na reivindicação 1 quando preparado em conformidade com qualquer dos processos de acordo com as reivindicações 1 a 9 ou através de um seu equivalente químico evidente. - 113 -

   Composto de fórmula VI em que os símbolos Q, Y , Y e P possuem qualquer das significações definidas nas reivindicações 1' a 7. - 123 - Composto de fórmula geral Vila 7=^

   47 ψ r 12 em que os símbolos Y e Y possuem as significações definidas 1 nas reivindicações 1 ou 3, o símbolo P possui qualquer das significações definidas nas reivindicações 1, 2, 6 ou 7 e o símbolo Hal representa um grupo removível. - 13β - Composto de fórmula geral IX

   IX 2 ~ em que o símbolo Y possui qualquer das significações definidas nas reivindicações 1 ou 3, o símbolo P-1 possui qualquer das significações definidas nas reivindicações 1, 2, 6ou7eo símbo lo W representa um átomo de bromo ou de iodo ou um grupo tri-fluoro-metano-sulfonil-oxi. A requerente reivindica a prioridade dos pedidos britânicos apresentados em 17 de Janeiro de 1991, 2 de Abril de 1991 e 14 de Outubro de 1991 com os números de série respec-tivamente de 91010 26.4, 9106876 e 9121726.5. Lisboa, 16 de Janeiro de 1992

   48