PT94502A - Processo para a preparacao de derivados de naftil-amino- e naftiloxi-piridinaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de naftil-amino- e naftiloxi-piridinaminas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Richard Charles Effland
Joseph Thomas Klein
Larry Davis
Gordon Edward Olsew
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Hoechst Roussel Pharma
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Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTI CALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Richard Cherles Efflend, Joseph Thomas Klein, Gordon Edward Olsen e Larry Davis,residentes nos E.U.A.), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE NAFTIL--AMINO- E NAFTILOXI-PIRIDINAMINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM».
DESCRICÃO A presente invenção refere-se a com postos de fórmula geral Ia,
(Ia) 1
em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, aril-al quilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo; X representa 0 ou NR17 sendo hidrogénio,alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo; e Y representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluoro-metilo; sendo esses compostos úteis como agentes anti-in flamatórios para o tratamento de diversas derma-toses incluindo, por exemplo, dermatitides exóge nas (por exemplo, queimaduras solares, dermatite fotoalérgica, urticária, dermatite por contacto, dermatite alérgica), dermatitites endógenas (por exemplo,dermatite atópica, dermatite seborreica, dermatite numular), dermatitites de etimologia desconhecida (por exemplo, dermatite exfoliativa generalizada), e outras doenças cutâneas com uma componente inflamatória (por exemplo, a psoriá-se) .
Estão também englobados no âmbito da presente invenção os compostos de Fórmula geral Ib,
(Ib) X e Y possuem as significações definidas antes e n representa o inteiro 0 ou 1, sendo esses compostos úteis para os mesmos fins anteriormente descritos e também como percursores directos dos compostos de fórmula geral I. 2
Salvo quando especificado ou indica do de outro modo, aplicar-se-ão as definições que se seguem em toda a memória descritiva reivindicações anexas. 0 termo "alquilo inferior" significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono. São exemplos desses grupos alquilo inferior os grupos metilo, etilo, n-propilo iso-pro-pilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e os grupos pentilo e hexilo de cadeia linear ou ramificada. 0 termo "halogéneo" significa um á-tomo de fluor, cloro, bromo ou iodo. O termo "arilo" significa um grupo fenilo opcionalmente mono-substituído com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, átomos de halogéneo ou um grupo trifluoro-metilo.
Qualquer das linhas a traço interrompido que aparecem na fórmula I e nas outras fórmulas utilizadas nesta memória descritiva e reivindicações anexas, si gnifica uma ligação dupla facultativa.
Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou designação, abrangerá todos os estereoisómeros,isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos em que esses isómeros possam exis tir.
Os compostos da presente invenção são preparados utilizando um ou vários passos de síntese a-diante descritos.
Em toda a memória descritiva relati va aos passos de síntese,os símbolos R, R^, X, Y e n possuem as respectivas significações anteriormente apresentadas salvo quando especificado ou indicado de outra forma, e todos os outros símbolos possuem as correspondentes significações definidas na primeira vez que apareceram, salvo quando indicado ou especificado de outra forma. PASSO A:
Faz-se reagir um composto de fórmula III em que Hal representa F ou Cl, de preferência F, com 3 f
um composto de fórmula IV para proporcionar um composto de fórmula V.
A reacção efectua-se tipicamente na presença de uma base inorgânica tal como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio e um solvente adequado tal co mo a dimetil-formamida a uma temperatura compreendida aproxi madamente entre 0 e 150QC 0 composto 3-fluoro-4-nitro-piridi-na-N-óxido, o qual pertence ao grupo dos compostos de fórmula III, foi descrito por Talik e Talik, Roczniki Chemii, volume 38, 777 (1964). 0 composto 4-cloro-3-nitro-piridi-na, o qual pertence também ao grupo dos compostos da fórmula III, foi descrito por Talik e Talik, Roczniki Chemii, Volume 43, 923 (1969). PASSO B:
Faz-se reagir um composto de fórmula III com um composto de fórmula VI para proporcionar um composto de fórmula VII 4
(VI) (VII)
Esta reacção efectua-se tipicamente na presença de um solvente adequado tal como o etanol, o pro panol, o butanol, a dimetil-formamida, o dimetil-sulfóxido, ou a N-metil-pirrolidona a uma temperatura compreendida apro ximadamente entre 0 e 150sc. PASSO C:
Faz-se reagir um composto de fórmula VII com um composto de fórmula R2-Hal, em que R2 represen ta um grupo alquilo inferior ou (alquil inferior)-carbonilo e Hal representa o átomo de bromo ou de cloro, por um proces so vulgarmente conhecido na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula VIII.
(VIII)
PASSO D:
Faz-se a hidrogenação catalítica de um composto de fórmula IX, a partir dos passos A, B ou C, pa ra proporcionar um conposto de fórmula X. 5 f
Esta hidrogenação catalítica efec- tua-se tipicamente com um catalisador adequado tal como Pd/C ou PtC>2 e num meio adequado tal como o metanol, o etanol, o propanol ou o butanol a uma temperatura compreendida aproxi-madamente entre 202 e 1202C. PASSO E:
Faz-se reagir um composto de fórmula X com um composto de fórmula R3-Hal, em que R3 representa um grupo alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou(alquil inferior)-carbonilo e Hal representa o átomo de bromo ou de cloro, por um processo vulgarmente conhecido na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula XI.
(XI)
Os compostos de Fórmula I e de fórmula II de acordo com a presente invenção são úteis como a- 6
gentes de aplicação tópica para o tratamento de diversas doenças da pele tais como as anteriormente referidas. As acti vidades dermatológicas dos compostos da presente invenção fo ram confirmadas recorrendo aos métodos que se seguem. MÉTODOS DE ENSAIO DERMATOLÓGICO Edema da Pata induzido pela Fosfolipase A2 fEPIF)
Determinou-se a capacidade dos compostos para evitar o edema da pata induzido pela fosfolipase A2 das "naja naja" (veneno de serpente) em ratos macho da es tirpa Wistar (100-125 g). Injectou-se fosfolipase A2 (PA2) (3 unidades/pata) isolada ou com 0,1M do composto de ensaio, na região sub-platar da pata anterior esquerda do rato. Imediatamente após a injecção e também duas horas após a administração mergulhou-se para um banho de mercúrio tendo-se medido o volume deslocado pela pata com um registador adequa do, utilizando um transdutor. (Padrão: hidrocortisona,DE50 = = 0,46 M).
Ver "Giessler, A.J. et al., Agents and Actions, Vol 10, Trends in Inflammation Research (1981), p. 195.
Ensaio com Fosfolipase A2 In Vitro fPLA2)
Neste ensaio quantificou-se a capacidade de um composto para modular a actividade de PLA2 (cli vagem de 14C-dipalmitoil-fosfotidil-colina na posição 2 para proporcionar 14c-ãcido palmítico). A mistura de reacção con tinha tampão Tris (25mM), pH 8,0 cloreto de cálcio (2,0 mM), albumina do soro de bovino (0,5 mg), dipalmitoil-fosfotidil--colina (8 x 10“5M), (14C-palmitoil)dipalmitoil-fosfotidil--colina (6 x 10^ cpm), PLA2 do pâncreas do porco (3,2 unidades) e o composto de ensaio. Efectuou-se a reacção à temperatura de 372 c num incubador agitado. Temperou-se a mistura de reacção e adicionou-se-lhe um padrão interno para determinar a recupe-ração de amostras. Com as amostras carregou-se colunas C18, fez-se a ebulição com etanol e depois me diu-se a radioactividade. (Padrão: quinacrina, CI50=3.5 x x 10-4M) .
Ver "Feyen,J.H.M., et al.,Journal of Chromatography 259 (1983), pp. 338-340. 7 *
Edema da Orelha Induzido pelo Ácido Araauidônico (EOAA) 0 objectivo deste ensaio consiste em determinar a capacidade de um composto aplicado topicamen te,para evitar o edema da orelha do ratinho induzido por a-plicação tópica de ácido araquidõnico. Utilizou-se ratinhos fêmea da estirpe Suiça ••Webster" os quais receberam o veículo ou o composto de ensaio (1,0 mg/orelha) em ambas as orelhas (10JjA. na superfície exterior e interior das orelhas). Decorridos 30 minutos, aplicou-se o ácido araquidónico à orelha direita de todos os grupos (4 mg/orelha) e à orelha esquerda aplicou-se apenas veículo. Decorrida mais 1 hora procedeu-se ao sacrifício dos ratinhos e com um punção (4 mm) extraiu-se uma amostra de cada orelha. Para cada animal determinou-se a diferença de peso entre cada amostra idêntica da orelha esquerda e da orelha direita para se avaliar a actividade. (Padrão: indometacina, DE^q =1,5 mg/orelha.
Ver "Young, J.M. et al., Invest. Dermatol., 80 (1983) pp. 48-52".
Edema da orelha Induzido pelo TPA (EO.TPA) 0 objectivo deste ensaio consiste em determinar a capacidade de um composto aplicado topicamen te evitar o edema da orelha induzido pela aplicação tópica do TPA (acetato de 12-miristato de forbol). Utilizou-se ratinhos fêmeas da estirpe Suiça "Webster" aos quais se aplicou topicamente TPA (10^tig/orelha) sobre a orelha direita e veículo sobre a orelha esquerda. Aplicou-se em ambas as ore lhas o composto de ensaio. Decorridas 5 horas os animais foram sacrificados com um punção (4 mm) extraiu-se uma amostra de cada orelha. Determinou-se a diferença de peso entre as amostras idêntica da orelha esquerda e da orelha direita para cada animal, para se avaliar a actividade. (Padrão: hidrocortisona, DE50 = 4IjLqlorelha).
Ver "Young, J.M. et al., J. Invest. Dermatol., 80 (1983), pp. 48-52". Síntese do ADN Ceratinócito de Origem Humana, em Cultura ÍADN In Vitrol 8
Determinou-se o efeito de um compos to sobre a proliferação dos ceratinócitos da epiderme humana em cultura. Após incubação com um composto de ensaio durante 24 horas as culturas foram marcadas radioactivamente para 3 horas utilizando 5 JiCi de 3H-timidina. Para inspecção do ADN procedeu-se à extracção das culturas sucessivamente com ácido tricloro-acético e com etanol e depois dissolveu-se λ com NaOH. Determinou-se a incorporação radioactiva da H-ti midina no ADN. (Padrão: indometacina, CI50 = 3,8 x 10“5M) . Síntese do ADN da Epiderme f ADN In Vivo^ A influência dos Compostos sobre a proliferação de pele foi avaliada determinando-se a inibição ou a estimulação da síntese do ADN. Tratou-se topicamente ra tinhos sem pelo da estirpe HRS/J por aplicação de um compos to ou apenas de veículo sobre a região dorsal. Decorridas 24 horas administrou-se 3H-timidina (25JtCi) por injecção intra peritoneal. Decorrida mais 1 hora os animais foram sacrificados e removeu-se a pele da região dorsal. Por um processo a quente separou-se a epiderme da derme. Removeu-se a 3H-ti midina não incorporada lavando sucessivamente com ácido tricloro-acético e com etanol. Fez-se a centrifugação das amos tras a 2.000 rpm e eliminou-se os sobrenadantes. As películas de epiderme foram depois extraídas com ácido tricloro--acético quente e procedeu-se à análise dos sobrenadantes pa ra investigar a incorporação de 3H-timidina por contagem de cintilação e do ADN total através de um ensaio colorimétrico normalizado. (Padrão: indometacina DE50 =1.75 mg/animal).
Ver "Lowe, N.J., et al., Arch. Dermatol., 117 (1981), pp. 394-8; e Burton K., Biochem. J. 62 (1956), pp. 315-22".
No quadro 1 encontra-se resumida a actividade dermatológica para alguns compostos da presente invenção 9
QUADRO 1
Composto EPIF* (0.1 M) PLA2* (0.01M) EOAA (1 mg) EOTPA (10 g) 3-(1-naftil-oxi)-4-nitropiri-dina-N-óxido -27% 3-(4-cloro-l-naftil-oxi)-4-ni-tropiridina-N-óxido -41% N-(1-naftil)-4-nitro-3-piridi-namina-N-óxido -40% 4-nitro-3-(5,6,7,8-tetra-hidro--1-naftil-oxi)-piridina-N-óxido 3-(6-bromo-2-naftil-oxi)-4--nitropiridina-N-óxido -38% -43% 4-(1-naftil-oxi)-3-nitropiridina -72% cloridrato de 4-(1-naftil-oxi)-3--piridinamina -40% 3-(1-naftil-oxi)-4-piridina- mina -60% -54% -66% 3-(4-metoxi-l-naftil-oxi)-4--piridinamina -40% Oxalato de 3-(4-cloro-l-naftil--oxi)-4-piridinamina -110% cloridrato de 3-(5,6,7,8-tetra--hidro-l-naftil-oxi)-4-piridina-nina -110% 3-(2-naftil-oxi)-4-piridinamina -59% diferença no edema versus controlo 10
te invenção englobam: 4-(1-naftil-oxi)-3-piridinamina; 3-(1-naftil-oxi)-4-piridinamina; 3-(4-metoxi-l-naftil-oxi)-4-piridinamina; 3-(4-cloro-l-naftil-oxi)-4-piridinamina; 3-(5,6,7,8-tetra-hidro-l-naftil-oxi)-4-piridinamina; 3-(2-naftil-oxi)-4-piridinamina; N3-(2-naftil)-3,4-piridina-diamina; 3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil-oxi)-4-piridinamina; 3-(1-naftil-oxi)-4-nitro-piridina-N-óxido; 3-(4-metoxi-l-naftil-oxi-4-nitro-piridina-N-óxido; 3- (4-cloro-l-naftil-oxi)-4-nitro-piridina-N-óxido; N-(1-naftil)-4-nitro-3-piridinamina-N-óxido; 4- nitro-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-l-naftil-oxi)piridina-N-óxi-do; 3-(2-naftil-oxi)-4-nitro-piridina-N-óxido; 3- (6-bromo-2-naftil-oxi)-4-nitro-piridina-N-óxido; N-(2-naftil)-4-nitro-3-piridinamina-N-óxido; 4- nitro-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil-oxi)piridina-N-óxi-do; e 4-(1-naftil-oxi)-3-nitro-piridina;
Seguidamente apresenta-se alguns exemplos no sentido de ilustrar a presente invenção: EXEMPLO 1 3-(1-naftil-oxi)-4-nitropiridina-N-óxido A uma solução de 1-naftol (7,5 g) em 100 ml de dimetil-formamida (DMF) adicionou-se sucessivamente carbonato de sódio (15 g) e 3-fluoro-4-nitropiridina--N-óxido·*·. Depois de se ter agitado durante 1 hora à temperatura ambiente agitou-se a mistura de reacção com água e ex traiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04 anidro), filtrou-se e concentrou-se para se o-bter um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia intermitente (sílica, 5% de acetato de etilo em dicloro-meta-no) para proporcionar 13 g de óleo. Este óleo cristalizou a partir de etanol para proporcionar 10,5 g de um sólido, p.f. 11
105 sc. Fez-se a recristalização de 3 g a partir de etanol para proporcionar 2,6 g de cristais, p.f. 106-107sc ANALISE:
Calculado para C15H10N204: 63.83%C 3.57%H 9.92%N
Encontrado: 63.87%C 3.56%H 9.85%N EXEMPLO 2 3-(4-metoxi-l-naftil-oxi)-4-nitropiridina-N-ôxido A uma solução de 4-metoxi-l-naftol (8,87 g) em 50 ml de DMF adicionou-se progressivamente carbo nato de sódio (7,8 g) e depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura durante 15 minutos. Gota a gota adicionou-se depois uma solução de 3-fluoro-4-nitropiridina-N-ó xido (8,0 g) em 50 ml de DMF, à temperatura ambiente. Depois deixou-se a reacção evoluir durante 4 horas à temperatura am biente. A seguir verteu-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com NaCl solução saturada) e secou-se (MgSO^ anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo que solidificou em repouso (31,0 g). Fez-se a eluição deste material com 10% de acetato de etilo/DCM em coluna gel de sílica por cromatografia 11 quida de elevado rendimento (CLER). Concentrou-se as frac-çóes desejadas para se obter um sólido (14,2g). Fez-se a re cristalização de 7,0 g desse material a partir de metanol pa ra proporcionar 2, 6 g de um sólido, p.f. 155-1572C.
ANALISE
Calculado para C16H12N205: 61.54%C 3.87%H 8.97%N
Encontrado: 61.49%C 3.86%H 8.95%N EXEMPLO 3 3- (4-cloro-l-naf til-oxi) -4-nitror>iridina-N-òxido A 75 ml de DMF seca adicionou-se 4--cloro-l-naftol (7,1 g), seguindo-se depois a adição de Na2-C03 (8,0 g). Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos adicionou-se uma solução de 3-fluoro-4-ni tropiridina-N-óxido (6,0 g) em 25 ml de DMF, em 10 minutos.
Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 20 horas verteu-se a mistura em 400 ml de água,agitou-se durante 5 minutos e extraiu-se com acetato 12
de etilo (3 x). Lavou-se a camada orgânica com água (2 x) e secou-se (solução saturada de NaCl, MgS04 anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 12 g de um sólido, p.f. 150-1552C. Fez-se a eluição deste material em coluna de gel de sílica u tilizando 5% de acetato de etilo/DCM por CLER. Combinou-se as fracçóes desejadas e concentrou-se para se obter 11,0 g de um sólido, p.f. 154-155SC. Fez-se a recristalização de uma porção de 3,0 g deste material, a partir de 300 ml de me tanol, para proporcionar 2,5 g de agulhas, p.f. 157-158sc ANALISE
Calculado para C15H9CIN204: 56.89%C 2.86%H 8.85%N
Encontrado: 56.86%C 2.87%H 8.84%N EXEMPLO 4 n-(1-naftil^-4-nitro-3-piridinamina-N-óxido A uma quantidade de 1-naftil-amina (5,43 g) em 100 ml de etanol absoluto adicionou-se 3-fluoro--4-nitropiridina-N-óxido (6,0 g) em 25 ml de etanol e aqueceu-se esta mistura à temperatura de 70SC e agitou-se durante seis horas. Filtrou-se a mistura para proporcionar um só lido (6,6 g) o qual recristalizou a partir de etanol para proporcionar um sólido (2,6 g), p.f. 200-201 (decomposição). ANALISE:
Calculado para C^H^NgOg: 64.05%C 3.94%H 14.94%N
Encontrado: 63.92%C 3,95%H 14.88%N EXEMPLO 5 4-nitro-3-(5,6,7.8-tetra-hidro-l-naftil-oxi)-piridina-N-óxi-do A uma quantidade de 5,6,7,8-tetrahi dro-l-naftol (6,0 g) em DMF (100 ml) adicionou-se progressivamente Na2C03 (10 g) à temperatura ambiente. Depois adicio nou-se gota a gota uma solução de 3-fluoro-4-nitropiridina--N-óxido (6,0 g) em 20 ml de DMF e agitou-se a mistura à tem peratura ambiente durante 4 horas. A seguir verteu-se a mis tura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de Na-* Cl, MgS04 anidro). 13
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido (12,2 g) o qual foi submetido a eluição com 2,5% de acetato de etilo/DCM em coluna de gel de sílica, por CLER. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um sólido (9,8 g). Fez-se a recristaliza-ção de 4,8 g deste material a partir de etanol absoluto para proporcionar 2,8 g de um sólido, p.f. 109-111ac. ANALISE:
Calculado para C15H14N204: 62.93%C 4.93%C 9.79%N
Encontrado: 62.93%C 4.88%H 9.74%N EXEMPLO 6 3-(2-naftil-oxi}-4-nitropiridina-N-óxido A uma solução de 2-naftol (7 g) em 50 ml de dimetil-formamida adicionou-se carbonato de sódio (10 g), seguindo-se a adição de 3-fluoro-4-nitropiridina-N--óxido. Depois de se ter agitado durante 3 horas à temperatura ambiente agitou-se ainda a mistura de reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgâ nico com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04 anidro), filtrou-se e concentrou-se para roporcionar um sólido. Triturou-se este sólido com éter, recolheu-se e secou-se para proporcionar 11,6 g de um sólido p.f. 130-1332C. Fez-se a recristalização de uma porção de 3g a partir de etanol para proporcionar 2,8 g de cristais, p.f. 131-133SC. ANALISE:
Calculado para C15H10N204: 63.83%C 3.57%H 9.92%N
Encontrado: 63.71%C 3.48%H 9.91%N EXEMPLO 7 3-(6-bromo-2-naftil-oxi)-4-nitropiridina-N-óxido A uma solução de 6-bromo-2-naftol (8,43 g) em 80 ml de DMF à temperatura ambiente adicionou-se progressivamente carbonato de sódio (8,0 g) e depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura durante 10 minu tos, e a seguir adicionou-se gota a gota uma solução de 3--fluoro-4-nitropiridina-N-óxido (6,0 g) em 40 ml de DMF. Depois agitou-se a mistura de reacção durante seis horas â temperatura ambiente. A seguir verteu-se a mistura em água 14
λ e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgâni ca com uma solução saturada de NaCl e secou-se sobre Na2S04. Concentrou-se o filtrado para proporcionar um sólido (31 g) . Triturou-se este material com metanol para proporcionar 10,0 g de um sólido, p.f. 175-177sc ANALISE:
Calculado para C15HgBrN204: 49.89%C 2.51%H 7.76%N
Encontrado: 49.60%C 2.44%H 7.55%N EXEMPLO 8 N-(2-naftil)-4-nitro-3-piridinamina-N-óxido A 150 ml de etanol adicionou-se 3--fluoro-4-nitropiridina-N-óxido (7,0 g) e depois aqueceu-se a mistura à temperatura de 70QC e agitou-se durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se recolhendo-se um pro duto no estado sólido (11,5 g). Triturou-se com metanol uma porção de 2,5 g deste material para proporcionar 2,5 g de um sólido, p.f. 222-2242C. ANALISE:
Calculado para C^H^NgOgí 64.05%C 3.94%H 14.94%N
Encontrado: 64.11%C 3.86%H 14.88%C EXEMPLO 9 4-nitro-3-(5.6,7.8-tetra-hidro-2-naftil-oxi)-piridina-N-óxi-do A uma solução de 5,6,7,8-tetra-hi-dro-2-naftol em 50 ml de DMF adicionou-se progressivamente Na2C03 (10 g) e agitou-se esta mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. Gota a gota adicionou-se uma solução de 3-fluoro-4-nitropiridina-N-óxido em 50 ml de DMF e deixou -se a reacção evoluir durante 4 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de eti-lo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl; MgS04 anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (12,2 g) , o qual foi submeti do a eluição com 5% de acetato de etilo/DCM em coluna gel de sílica, por CLER. Concentrou-se as fracções desejadas para * proporcionar um óleo o qual solidificou em repouso (7,7 g). • Fez-se a recritralização de uma porção de 2,7 g deste mate- 15
rial a partir de etanol, para proporcionar 2,0 g de um sólido, p.f. 97-990C. ANALISE:
Calculado para ^5^4^()4: 62.93%C 4.93%H 9.78%N
Encontrado: 62.88%C 4.82%H 9.76%N EXEMPLO 10 4-(1-naftil-oxi}-3-nitropiridina A uma quantidade de 50 ml de DMF a-dicionou-se 1-naftol (11,25 gramas) e a esta solução adicionou-se progressivamente K2C03 (20g). Depois de se ter agita do durante 10 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de 4-cloro-3-nitropiridina (11,2 g) em 60 ml de DMF. Durante 4 horas agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente; depois verteu-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl; MgS04 anidro).
Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (25 g), o qual foi submetido a eluição com DCM em coluna de gel de sílica, por CLER. Concentrou-se as fracçóes desejadas para proporcionar um sólido (14,7 g). Fez-se a recristalização de uma quantidade de 5,0 g deste material, a partir de etanol, para proporcionar 2,7 de um sólido, p.f. 97.100QC. ANALISE:
Calculado para C15H10N2O3: 67.67%C 3.79%H 10.52%N
Encontrado: 67.76%C 3.77%H 10.54%N EXEMPLO 11
Cloridrato de 4-(l-naftil-oxi)-3-piridinamina A uma massa de 10% de Pd/C (1,0 g) em 10 ml de etanol adicionou-se uma solução de 4-(l-naftil--oxi)-3-nitropiridina (10,4g) em 240 ml de etanol e agitou-se esta mistura num aparelho de Parr durante 5 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo (3,8 g) o qual foi submetido a eluição com 50% de acetato de etilo/DCM em coluna de gel de sílica,por CLER. Concentrou-se as fracçóes desejadas para proporcionar um ó-leo (2,65 g) o qual foi dissolvido em acetato de etilo e de- 16
pois acidificou-se com uma solução etérea de HC1. Recolheu--se o precipitado resultante para proporcionar 2,5 g de um sólido, p.f. 2602C (decomposição). ANALISE;
Calculado para C15H10CIN20: 66.06%C 4.80%H 10.27%N
Encontrado: 65.82%C 4.85%H 10.14%N EXEMPLO 12 3-(l-naftil-oxi)-4-piridinamina
Durante 5 horas hidrogenou-se à pressão de 345 x 103 Pa (50 Psi) uma suspensão de 3-(l-naf-til-oxi)-4-nitropiridina-N-óxido (7,5 g) em 250 ml de etanol contendo 0,5 g de Pt02 e depois filtrou-se através de "Celi-te". Concentrou-se o filtrado para se obter 6g de um óleo. Purificou-se este óleo por CLER (sílica, 50% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 4 g de um óleo. Conseguiu-se a purificação final convertendo o óleo em sal cloridrato utilizando metanol/éter e imediatamente a seguir reconverteu-se o sal em base livre utilizando carbonato de sódio, tendo-se obtido 3,5 g de um produto sólido. Fez-se a recristalização deste sólido a partir de éter dietílico para se obter 2,3 g de um sólido, p.f. 107-1092C. ANALISE:
Calculado para C15H12N20: 76.25%C 5.12%H 11.86%N
Encontrado: 76.34%C 5.17%H 11.80%N EXEMPLO 13 3-(4-metoxi-l-naftil-oxi)-4-piridinamina A uma massa de Pt02 (0,3 g) em 5 ml de etanol adicionou-se 3-(4-metoxi-l-naftil-oxi)-nitropiridi na-N-óxido (7,2 g) em 245 ml de etanol. Hidrogenou-se este material sob pressão 345 x 103 Pa (50 Psi) agitando toda a massa num aparelho de Parr durante 6 horas. Filtrou-se a mis tura e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo (5,2 g) . Submeteu-se este óleo a eluicão com 5/ de metanol /DCM em coluna gel de sílica, por CLER. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um óleo o qual solidificou em repouso (4,36 g) . Triturou-se este material com
* éter para proporcionar 2,85 g de um sólido, p.f. 126-1292C • ANALISE: 17
Calculado para C16H14N202: 72.17%C 5.30%H 10.52%N
Encontrado: 71.95%C 5.30%H 10.48%N EXEMPLO 14
Oxalato de 3-M-cloro-l-naftil-oxi)-4-piridinamina A 250 ml de etanol num aparelho de hidrogenação de Parr com a capacidade de 500 ml adicionou-se 3-(4-cloro-l-naftil-oxi)-4-nitropiridina-N-óxido (4,0 g) e 0,4 g de Pt02·
Depois de se ter agitado sob uma atmosfera de hidrogénio durante 12 horas e à pressão de 345 x 103 Pa (50 Psi), filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado até se obter 3,5 g de um óleo o qual foi submetido a eluição em coluna de gel de sílica com 2/ do metanol/DCM, por CLER. Combinou-se as fracções desejadas e concentrou-se até se obter um óleo espesso o qual solidificou em repouso para proporcionar 2,4 g de um sólido, p.f. 130-1322.
Dissolveu-se este material em éter, ajustou-se o valor do pH para 1 utilizando uma solução etérea de ácido oxálico e recolheu-se o precipitado resultante e depois secou-se para proporcionar 1,8 g, p.f. 1252C. Este material recristalizou a partir de metanol/éter (1:3) para proporcionar 1,2 g de precipitado, decomposição a 187sc. ANALISE
Calculado para C15H1;LCIN20. C2H204: 56.60%C 3.63%H 7.77%N
Encontrado: 56.94%C 3.86%H 7.75%N EXEMPLO 15
Cloridrato de 3-(5.6,7.8-tetra-hidro-l-naftil-oxi)-4-piridi-namina A uma massa de Pt02 (0,25 g) em 10 ml de etanol adicionou-se 4-nitro-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-l-naftil-oxi)-piridina-N-óxido (5,0 g) em 240 ml de etanol. Hidrogenou-se esta mistura à pressão de 414 x 103 Pa (60 Psi) durante 4 horas num aparelho de Parr. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo (4,26 g) . Submeteu-se este material a eluição com 7,5% de metanol/DCM em coluna de gel de sílica, por CLER. * Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um ó- • leo (3,9 g). Converteu-se este material em sal de HC1 uti- 18 ι
lizando uma solução éterea de HC1 em metanol. Recolheu-se o precipitado resultante para proporcionar um sólido (3,3 g) o qual recristalizou a partir de metanol/éter (1: 5) .
Recolheu-se os cristais resultantes para proporcionar 2,65 g de produto, p.f. 241-2432C ANALISE
Calculado para C15H17CIN20: 65.10%C 6.19%H 10.12%N
Encontrado: 65.53%C 6.18%H 10.18%N EXEMPLO 16 3-(2-naftil-oxi)-4-piridinamina
Durante 20 horas hidrogenou-se à pressão de 414 x 103 Pa (60 Psi) uma suspensão de 3-(2-naf-til-oxi)-4-nitropiridina-N-óxido (8,5 g) em 250 ml de etanol contendo 0,5 g de óxido de platina e depois filtrou-se através de Celite. Concentrou-se o líquido filtrado até se obter 8,3 g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia intermitente (sílica, acetato de etilo) para proporcionar um sólido (7 g). Este sólido recristalizou a partir de éter a-nidro para proporcionar 4,6 g de cristais, p.f. 117-118sc. ANALISE.
Calculado para C15H12N20: 76.25%C 5.12%H 11.86%N
Encontrado: 76.23%C 5.08%H 11.91%N EXEMPLO 17
Maleato de N3-(2-naftil)-3,4-piridina-diamina A uma quantidade de Pt02 (0,3 g) em suspensão em 10 ml de etanol, adicionou-se N-(2-naftil)-4-ni tro-3-piridinamina-N-óxido (5,0 g) em 240 ml de etanol e hidrogenou-se esta mistura num aparelho de Parr durante 48 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar um sólido (3,62 g) o qual foi submetido a elui-ção com 15% de metanol/DCM em coluna de gel de sílica, por CLER. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um ó-leo (2,5 g) , o qual foi convertido no sal maleato. Depois fez-se a recristalização deste sal a partir de etanol /éter (1:5) para proporcionar 1,6 g de um sólido, p.f. 170-1712C.
ANALISE 19
Calculado para C15H13N3.C4H404: 64.95%C 4.88%H 11.96%N
Encontrado: 64.85%C 4.88%H 11.90%N EXEMPLO 18
Cloridrato de 3-(5.6.7.8-tetra-hidro-2-naftil-oxi)-4-piridi-namina A uma suspensão de Pt02 em 5 ml de etanol adicionou-se 4-nitro-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil -oxi)piridina-N-óxido em 245 ml de etanol. Hidrogenou-se es ta mistura num aparelho de Parr durante 4 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar um ó-leo (3,81 g). Submeteu-se este material a eluição com 7,5% de metano 1/DCM em coluna de gel de sílica, por CLER. Concentrou-se as fracções desejadas para concentrar um óleo (3,34 g), o qual foi convertido em sal de HC1 utilizando metanol com uma solução éterea de HC1. 0 precipitado resultan te (3,1 g) recristalizou a partir de metanol/éter (1:5) para proporcionar 2,2 g de um sólido, p.f. 170-1722C. ANALISE:
65.10%C 6.19%H 10.12%N 64.99%C 6.19%H 10.06%N
Calculado para C15H17CIN20:
Encontrado: 20

Claims (1)

  1. em que X é 0 ou NR^, sendo R1 hidrogénio, alquilo inferior ou alquil inferior-carbonilo, Y é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou tri-fluoro-metilo, Z é NC>2 ou NHR, em que R é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, ou alquil inferior-carbonilo e n é 0 ou 1 com a condição de n ser 0 quando Z for NHR, ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por a) se fazer reagir um composto de fórmula III
    em que n é como definido anteriormente e Hal é F ou Cl, com um composto da fórmula 21 X'
    ιν/νι Υ
    em que X é OH ou NH2 e Y é como definido anteriormente, para proporcionar um composto da fórmula I, em que n e Y são como definido anteriormente, X é 0 ou NH e Z é N02, se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula I em que n e Y são como definido anteriormente, Z é N02 e X é NH, com um composto da fórmula R^-Hal, em que é alquilo inferior ou alquil inferior-carbonilo e Hal é Br ou Cl,, para proporcionar um composto da fórmula I, em que n e Y são como definido anter iormente, Z é N02 e X é NR1. opcionalmente se hidrogenar cataliticamente um composto da fórmula I, em que n e Y são como definido anteriormente, X é 0 ou NR, e z é N02, para proporcionar um composto da fórmula I, em que 22 »
    n é Ο, X e Υ são como já definido e z é nh2, d) opcionalmente se fazer reagir um composto da fórmula i em gue n é 0, X e Y são como já definido e Z é NH2, com um composto da fórmula R-Hal, em gue R é alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquilo inferior-carbonilo e Hal é Br ou Cl para proporcionar um composto da fórmula I, em que n é 0, X e Y são como já definido e Z é NHR, em que R é alquilo inferior, aril-alquilo inferior ou alquil inferior-carbonilo. _ 2â - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por X ser 0 ou NH. - 3a - Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por Z ser NHR, em que R é hidrogénio. - 4â - Processo de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado por se preparar 4-(l-naftiloxi)-3-ni-tro-piridina ou um seu sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável. - 5— - Processo de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado por se preparar 3-(l-naftiloxi)-4-piri-dinamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. - 6ã - 23 *
    Processo de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado por se preparar 3-(4-cloro-l-naftiloxiX -4-piridinamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuti camente aceitável. - 7â - Processo de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado por se preparar 3-(5,6,7,8-tetra-hidro -1-naftiloxi)-4-piridinamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. - 8& - Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por Z ser NO2. - 9â - Processo de acordo com a reivindica ção 8, caracterizado por se preparar N-óxido de 3-(4-cloro--l-naftiloxiX-4-nitro-piridina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. - 10- - Processo de acordo com a reivindica ção 8, caracterizado por se preparar N-óxido de 3-(6-bromo--2-naftiloxi)-4-nitro-piridina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. - 11- - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para o tratamento de dermato-ses caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1. 24 9 li * A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 28 de Junho de 1989, sob o número de série 372,508. Lisboa, 27 de Junho de 1990
    25
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