JPH0338567A - ナフチルアミノ‐およびナフチルオキシ‐ピリジナミン類 - Google Patents

ナフチルアミノ‐およびナフチルオキシ‐ピリジナミン類

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JPH0338567A
JPH0338567A JP2166946A JP16694690A JPH0338567A JP H0338567 A JPH0338567 A JP H0338567A JP 2166946 A JP2166946 A JP 2166946A JP 16694690 A JP16694690 A JP 16694690A JP H0338567 A JPH0338567 A JP H0338567A
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lower alkyl
naphthyloxy
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JP2166946A
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Richard C Effland
リチヤード・チヤールズ・エフランド
Joseph Thomas Klein
ジヨゼフ・トマス・クライン
Gordon E Olsen
ゴードン・エドワード・オルセン
Larry Davis
ラリー・デイビス
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式１ａ 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり、 ＸはＯまたはＮＲＩ（ここでＲ，は水素、低級アルキル
もしくは低級アルキルカルボニルである）でありそして Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルである〕の化合物に関する。
該化合物は種々の皮膚病例えば外因性皮膚炎（例えば日
焼け、光線アレルギー皮膚炎、じん麻疹、接触皮膚炎、
アレルギー性皮膚炎）、内因性皮膚炎（例えばアトピー
性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、硬化状皮膚炎）、知られてい
ない病因の皮膚炎（例えば全身性化する剥離性皮膚炎）
および炎症要素を伴うその他の皮膚疾患（例えば乾ＷＩ
）を治療するための局所抗炎症剤として有用である。
また、本発明範囲内には前記と同一の目的に有用であり
かつ化合物ｌの直接ブレカーサでもある下記の式ｒｂ （０）ｎ （式中ＸおよびＹは前述の定義を有しそしてｎはＯまた
はｌである）の化合物も包含される。
特記しない限り、本明細書中では以下の定義を適用する
。
「低級アルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分校鎖状アルキル基を意味する。該低級アル
キルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イングロ
ビル、ｎ−ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル並びに直Ｍおよび分校鎖状ペンチルおよびヘキ
シルがある。
「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
を意味する。
「アリール」の用語は場合により低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基でモノ
置換されたフェニル基を意味する。
本明細書中に使用されている式Ｉおよびその他の式に示
されているそれぞれの点線は任意の二重結合を意味する
。
本明細書中において記載された化学式まＩ；は化学名は
、もし存在するならば全ての立体、光学、幾何および互
変の各異性体を包含する。
本発明化合物は下記合成工程のうちの１手法またはそれ
以上を用いることによって製造される。
肱合或工程の記載中、Ｒ，Ｒ，％Ｘ、Ｙ８よびｎの表示
は特記しない限り前記の各意味を有する。その他の表示
は特記しない限り、最初に定義されたそれぞれの意味を
有する。
工程Ａ： 式■（ここでＨａＩ２はＦまたはｃｇ、好ましくはＦで
ある）の化合物を式■の化合物と反応させて式Ｖの化合
物を得る。
（ＩＩＩ）　　　　　　　　（ＩＶ） （Ｖ） 上記反応は典型的には適当な溶媒例えばジメチルホルム
アミド中で無機塩基例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウムの存在下において約０〜１５０℃で実施される。
式■の化合物群に属する３−フルオロ−４−ニドロピリ
ジンーＮ−オキシドはＴａ１ｉｋ　　ａｎｄＴａｌｉｋ
、　Ｉ？ｏｃｚｎｉｋｉ　Ｃｈｅｍｉｉ、　Ｖｏｌｕａ
＋ａ　３８．７７７（１９６４）に開示されている。こ
れもまた式■の化合物群に属する４−クロロ−３−ニト
ロピリジンはＴａ１ｉｋ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｒｏｃｚ
ｎｉｋｉ　Ｃｈｅｗ口、　Ｖｏｌｕｍｅ４３（５）、　
９２３　（１９８９）に開示されている。
工程Ｂ： 化合物■を式■の化合物と反応させて式■の化合物を得
る。
上記反応は典型的には適当な溶媒例えばエタノール、プ
ロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンの存在下
において約０〜１５０℃で実施される。
工程Ｃ： 化合物■を本技術分野で知られた常套手段において式Ｒ
，−ＨａＱ　（ここでＲ１は低級アルキルまたは低級ア
ルキルカルボニルでありモしてＨａＱは臭素または塩素
である）の化合物と反応させて式■の化合物を得る。
（０）ｎ （■） 工程Ｄ： 工程ＡＳＢまたはＣから得られる式■の化合物を接触水
添して式Ｘの化合物を得る。
（ＩＸ） （Ｘ） 上記の接触水添は典型的には適当な触媒例えばＰｄ／Ｃ
またはｐｔｏｊおよび適当な媒体例えばメタノール１、
エタノール、プロパノールまたはブタノールを用いて約
２０〜１２０℃で実施される。
工程Ｅ； 化合物Ｘを本技術分野で知られた常套手段で式Ｒｓ−Ｈ
ａｍ　（ここでＲ１は低級アルキル、アリール低級アル
キルまたは低級アルキルカルボニルでありモしてＨａ（
１は臭素または塩素である）の化合物と反応させて弐Ｂ
の化合物を得た。
（ＸＩ） 本発明の式１ａおよび式１ｂの化合物は前述のような種
々の皮膚疾患用の局所剤として有用である。本発明化合
物の皮膚科学上での活性は下記手法で確認された。
皮膚科学の試験法 ホスホリパーゼＡで惹起される足の浮ＩＩ！　（ＰＩＦ
Ｅ）雄のライスタル（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１００〜
１２５９）においてインドコブラ（ヘビ毒液）ホスホリ
パーゼＡ！で惹起される足の浮腫を防止する化合物の能
力を測定した。ＰＬＡ、　（３単位／足）だけをまたは
それを０．１Ｍ供試化合物と一緒にしてラットの左後足
の足底表面に注射した。注射の直後および２時間後に足
を水銀浴中に浸し、足の排水量をトランスデユーサ−に
より記録計に測定した（標準物質：ヒドロコルチソンＥ
Ｄ、。−０，４６Ｍ）（Ｇｉｅｓｓｌａｒ、　Ａ、Ｊ、
　ｅＬ　ａｌ、、　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ＾ｃｉｉｏｎ
ｓ、　Ｖｏｌ、　１０．　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ　（１９８１）、
　ｐ−１９５参照）。
ｉｎ　ｆｆｔｒｏホスホリパーゼｈａｉｌＩ！定（ＰＬ
Ａ、）ＰＬＡ、活性（２−位の１４０−ジパルミトイル
ホスホチジルコリンの１４ｃｍバルミチン酸への分解）
を調整し得る本発明化合物の能力を標記検定で量的に測
定した。この反応混合物はトリスバッファー　（２５ａ
＋Ｍ）、ｐＨ８−Ｏｓ塩化カルシウム（２，０ｍＭ）、
牛の血清アルブミン（０，５１１９）　、ジバルミトイ
ルホスホチジルコリン（８Ｘ　１０−’Ｍ）　、　（１
４Ｇ−バルミトイル）ジパルミトイルホスホチジルコリ
ン（６Ｘ　ｌＯ’ｃｐｍ）　、豚膵臓のＰＬＡ！　（３
，２単位）および供試化合物を含有した。反応は振とラ
インキュベータ中で３７”Ｏにおいて実施した。反応を
止め、内標準を加えて試料回復を測定した。各試料をＣ
１，カラム上に詰め、エタノールで溶離しついで放射能
を測定した（標準物質：キナクリ　ン　ＩＣ１ｏ−３，
５ＸｌＯ−’ＭＸＦｅｙｅｎ、　　　Ｊ、Ｈ，Ｍ、。
ｅＬ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈｙ　２５９（１９８３）、　ｐｐ、　３
３８〜３４０参照）。
アラキドン酸で惹起された耳の浮＠　（ＡＡＥＥ）この
検定の目的は、アラキドン酸の局所投与で惹起されたマ
ウスの耳の浮腫を防止し得る局所用の本発明化合物の能
力を測定するためであった。雌のスイスウェブスタ一種
（ＳｗｉｓｓＷｅｂｓＬｅｒ）マウスは両耳に（外側お
よび内側の両耳にｌＯμ０ビヒクルまたは供試化合物（
１，０＋ｓ＋／耳）を局所的に摂取した。３０分後、全
ての群の右耳はアラキドン酸（４１１９／耳）を摂取し
そして左耳はビヒクルだけを摂取した。さらに１時間後
に、これらマウスを犠牲にし、各耳から耳パンチ（ｅａ
ｒ　ｐｕｎｃｈ）（４ａｍ）を採った。各動物について
左右の耳パンチ重量の差を測定して活性の評価を行った
（標準物質：インドメタシンＥＤｓ＠−１，５ｒｘ９／
耳）。（Ｙｏｕｎｇ、　　Ｊ、Ｍ、　　ｅＬ　ａｌ、。
ｆｎｖｅｓｉ、　Ｄｅｒａ＋ａｔｏ１．、８０．　（１
９８３）、　ｐｐ、　４８−５２参照）。
ＴＰＡで惹起された耳の浮腫（ＴＰＡＥＥ）この検定の
目的は、ＴＰＡ（ホルボール１２−ミリステートアセテ
ート）の局所投与で惹起された耳の浮腫を防止し得る局
所用本発明化合物の能力を測定するためであった。雌の
スイスウェブスタ一種マウスの右耳にＴＰＡ（１０μ９
／耳）をそして左耳にビヒクルを局所的に与えた。供試
化合物（１０μ９／耳）は両耳に投与した。５時間後、
各動物を犠牲にしモして各耳から耳パンチ（４旧）を採
っＩ；。各動物について左右の耳パンチ重量の差を測定
して活性の評価を行った（標準物質：ヒドロコルチソン
ＥＤＩ。−４７μ９　／　耳）。
（Ｙｏｕｎｇ、　Ｊ、Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｉ
ｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、。
８０　（１９８３）、　ｐｐ、　４８〜５２参照）。
培養されたヒトの表皮性ケラチン生成細胞の増殖に及ぼ
す本発明化合物の効果を測定した。
供試化合物と２４４時間インキュページンした後に、培
養物を３Ｈ−チミジン５μＣｉで３時間パルス標識化し
た。培養物を順次トリクロロ酢酸およびエタノールでＤ
ＮＡのために抽出し次にＮａＯＨで溶解した。ＤＮＡ中
への３Ｈ−チミジンの放射能混入を測定した（標準物質
：インドメタシンｌｃ１゜−３，８Ｘ　ｔｏ−５Ｍ）　
。
表皮性ＤＮＡの合皮（ｉｎ　ｖｉｖｏ　ＤＮＡ）皮膚の
増殖に及ぼす本発明化合物の影響を、ＤＮＡ合或の抑制
または刺激を測定することによって評価した。ＨＲＳ／
Ｊの毛のないマウスの背面に本発明化合物またはビヒク
ルのみの局所投与を行った。２４時間後、３Ｈ−チミジ
ン（２５μＣｉ）を腹腔的注射で投与した。さらに１時
間後に各動物を犠牲にし、背面皮膚（ｄｏｒｓａｌ　５
ｋｉｎ）を取出した。表皮層を熱分離によって真皮から
はがした。混入されなかった３Ｈ−チミジンを順次トリ
クロロ酢酸およびエタノールで洗浄することによって除
去した。各試料を２．ＯＯＯｒｐｍで遠心分離にかけ、
上澄みを除去した。次に表皮のシートを温トリクロロ酢
酸で抽出し、上澄みをシンチレーション計数によって３
Ｈ−チミジン混入について分析しそして標準比色定量検
定によって全ＤＮＡを分析した（標準物質：インドメタ
シンＥＤ、。
−１，７５講９／動物）。（Ｌｏｖｅ、　Ｎ、Ｊ、、　
ｅｔ　ａｌ、、　Ａｒｃｈ。
Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　　１１７　（１９８１）、　ｐ
ｐ、　３９４−８；　およびＢｕｒｔｏｎ。
Ｋ、。
Ｂｊｏｃｈｅａ＋。
Ｊ。
競（１９５６）。
ｐｐ。
１５ 〜２２参照） 本発明化合物のいくつかについての皮膚科学上の活性は
下記の第１表に示すとおりである。
本発明化合物の例は下記に示すとお りであ る。
（ 一ナフチルオキシ） 一ビリジナ ミン： （１ 一ナフチルオキシ） 一ピリジナ ミン； （４−メ トキシー ｌ−ナフチルオキシ） −４−ビリジナミン： （４−クロロ− １−す７チルオキシ） ４−ビリジナミン； −（５，６，７，８−テ トラ ヒ トロ− 一ナフチル オキシ）−４−ピリジナミン； （２−す７チルオキシ） 一ピリジナ ミン： Ｎ’−（２−す７チル） −３，４− ピリジンジアミ ン； −（５，６，７，８−テ トラ ヒ ドロー ２−す７チル オキシ）−４−ビリジナミン； ３−（ｌ−ナフチルオキシ）−４−ニトロピリジン−Ｎ
−オキシド； ３−（４−メトキシ−１−す７チルオキシ）−４−ニト
ロピリジン−Ｎ−オキシド；３−（４−クロロ−１−す
７チルオキシ）４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド； Ｎ−（１−ナフチル）−４−ニトロ−３−ピリジチミン
−Ｎ−オキシド： ４−二トロー３−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフチルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド； ３−（２−す７チルオキシ）−４−ニトロピリジン−Ｎ
−オキシド； ３−（６−ブロモ−２−す７チルオキシ）４−ニトロピ
リジン−Ｎ−オキシド； Ｎ−（２−ナフチル）−４−ニトロ−３〜ピリジナミン
ーＮ−オキシド； ４−ニトロ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−す７チルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド；および ４−（ｌ−す７チルオキシ）−３−ニトロピリジン； 以下に本発明を実施例により説明する。
実施例　１ ３−（１−ナフチルオキシ）−４−ニトロピリジン−Ｎ
−オキシド ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　１００＋＊Ｉ２中に
溶解したｌ−す７トール（７，５９）の溶液に順次、炭
酸ナトリウム（１５９）および３−フルオロ−４−二ト
ロビリジンーＮ−オキシドＩ（ＩＴａ口ｋ　ａｎｄＴａ
ｌｉｋ、　Ｒｏｃｚｎｉｋｉ　Ｃｈｅｍｉｉ　３Ｂ、　
７７７　（１９６４）参照）を加えた。周囲温度で１時
間撹拌後、反応混合物を水とともに撹拌しついで酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しつ
いで濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の５％酢
酸エチル）により［１１て油状物１３ｙを得た。この油
状物をエタノールから結晶化して固形物１０．５ｇを得
た。融点１０５℃。
３ｇをエタノールから再結晶して結晶２．６９を得た。
融点１０６〜１０７℃。
元素分析値（Ｃ＋ｓ、Ｈ＋ｏＮｚＯ＊として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　６３．８３　３．５７　９．９２実測値：
　　６３．８７　３．５６　　Ｌ８５実施例　２ ３−（４−メトキシ−１−す７チルオキシ）４−二トロ
ピリジンーＮ−オキシド ＤＭＦ　５０ｍ（ｌ中に溶解した４−メトキシ−１−す
７トール（８，８７ｇ）の溶液に炭酸ナトリウム（７，
８９）を温顔し、その添加の終了後に混合物を１５分間
撹拌した。次にＤＭＦ　５０ｍＲ中における３−フルオ
ロ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド（８，０９）の
溶液を室温で滴加した。この反応を室温で４時間進行さ
せた。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和ＮａＣＱで洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
ａで乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させて油状物を得、
それを放置して固化し、た（３１．ｈ）。この物質をＨ
ＰＬＣによりシリカゲルカラムで１０％酢酸エチル／　
ＤＣＭを用いて溶離した。
所望の各７ラクシヨンを濃縮して固形物（１４，２ｇ）
を得た。この物質のうちの７．Ｏｇをメタノールから再
結晶して固形物２．６ｇを得た。融点１５５〜１５７℃
。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋２ＮｚＯｓとして）０％　　８
％　　Ｎ％ 計算値：　　６１．５４　３．８７　８．９７実測値：
　　６１．４９　３．８６　８．９５実施例　３ ３−（４−クロロ−１−ナフチルオキシ）−４ニトロピ
リジン−Ｎ−オキシド 乾燥ＤＭＦ　７５ｍ１２中に４−クロロ−１−ナフトー
ル（７，１ｇ）ついでＮａ１ＣＯ３（８，０９）を加え
た。周囲温度で１５分撹拌後、ＤＭＦ　２５ｍ１２中に
おける３−フルオロ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシ
ド（６，０９）の溶液を１０分で加えた。周囲温度で２
０時間撹拌後、混合物を水４００＋＊４中に注ぎ、５分
間撹拌しついで酢酸エチルで３回抽出した。有機層を２
回水洗し、飽和ＮａＣＱ、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。
濾過後、溶媒を蒸発させて固形物１２ｇを得た。融点１
５０〜１５５℃。この物質をＨＰＬＣによりシルカゲル
カラムで５％酢酸エチル／ＤＣＭを用いて溶離した。所
望の各７ラクシヨンを合一し、濃縮して固形物１１．０
９を得た。融点１５４〜１５５°Ｃ０この物質の３．０
ｇ部分をメタノール３００＋１２から再結晶して針状結
晶２．５ｇを得た。融点１５７〜１５８℃。
元素分析値（Ｃ，、ＨＩＧ１２ＮオＯ６として）０％　
　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　５６．８９　２．８６　８．８５実測値：
　　５６．８６　２．８７　８．８４実施例　４ Ｎ−（１−す７チル）−４−ニトロ−３−ピリジチミン
−Ｎ−オキシド 無水エタノール１００ｍｆｆ中の１−ナフチルアミン（
５，４３ｇ）に、エタノール２５ｍ１２中における３−
フルオロ−４−二トロピリジンーＮ−オキシド（６，０
９）を加え、この混合物を７０℃に加熱し、６時間撹拌
した。この混合物を濾過して固形物を（６，６９）を得
、それをエタノールから再結晶して固形物（２，６ｇ）
を得た。融点２００〜２０１”Ｏ（分解）。
元素分析値（Ｃ＋５）ＩｚＮｓＯｓとして）０％　　８
％　　Ｎ％ 計算値：　　６４．０５　３．９４　１４．９４実測値
：　　６３．９２　３．９５　１４．８８実施例　５ ４−ニトロ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−す７チルオキシ）−ピリジン−Ｎ−オキシドＤＭＦ（
１００ｍｆｆ）中の５．６．７．８−テトラヒドロ−１
−ナフトール（６，０９）にＮａ１ＣＯ３（１０ｇ）を
室温で滴加した。次にＤＭＦ　　２０＋ｉα中に溶解し
た３−フルオロ−４−二トロビリジンーＮ−オキシド（
６，０９）の溶液を滴加し、混合物を室温で４時間撹拌
した。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。有機層を水洗し、飽和ＮａＣＱ１無水ＭｇＳＯ４で乾
燥した。濾過後、溶媒を蒸発させて固形物を（１２，２
ｇ）を得、それをＨＰＬＣによりシリカゲルカラムで２
．５％酢酸エチル／　ＤＣＭを用いて溶離した。所望の
各７ラクシヨンを濃縮して固形物（９，８９）を得た。
この物質のうちの４．８ｇを無水エタノールから再結晶
して固形物２．８ｇを得た。融点１０９〜ｌ　ｌ　１　
’Ｏ０元素分析値（ＣＩＳＨ１４Ｎ！０４として）０％
　　　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　６２．９３　４．９３　９．７９実測値：
　　６２．９３　４．８６　９．７４実施例　６ ３−（２−ナフチルオキシ）−４−二トロビリジンーＮ
−オキシド ジメチルホルムアミド５０ＩＩＩａ中に溶解した２−ナ
フトール（７ｇ）の溶液に炭酸ナトリウム（１０９）つ
いで３−フルオロ−４−二トロピリジンーＮ−オキシド
を加えた。周囲温度で３時間撹拌後、反応混合物を水と
ともに撹拌しついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥し、濾過しついで濃縮して固形物を得た。
この固形物をエーテルで摩砕し、集めついで乾燥して固
形物１１．ｈを得た。融点１３０〜１３３°Ｃ，３９部
分をエタノールから再結晶して結晶２．８９を得た。融
点１３１〜１３３℃。
元素分析値（Ｃ＋５Ｌ−ＬＯ＋として）０％　　８％　
　Ｎ％ 計算値：　　６３．８３　３．５７　９．９２＊ｍ値：
　　６３．７１　３．４８　９．９１実施例　７ ３−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４ニトロピ
リジン−Ｎ−オキシド 室温テ（Ｆ）　ＤＭＦ　８０ｒｓＱ中の６−ブＯモー　
２−す７トール（８，４３ｇ）に炭酸ナトリウム（８，
０９）を滴加した。添加終了後に混合物を１Ｏ分間撹拌
し、次にＤＭＦ　４０＊Ｑ中に溶解した３−フルオロ−
４−二トロビリジンーＮ−オキシド（６，０９）の溶液
を滴加した。ついで反応混合物を室温で６時間撹拌した
。この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和ＮａＣＱ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
した。炉液を濃縮して固形物（３１９）を得た。この物
質をメタノールで摩砕して固形物１０．０９を得た。融
点１７５〜１７７℃。
元素分析値ＣＣ１５Ｈ＊ＢｒＮｔＯ４として）０％　　
　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　４９．８９　２．５１　７．７６実測値：
　　４９．６０　２．４４　７．５５実施例　８ Ｎ−（２−ナフチル）−４−ニトロ−３−ビリジチミン
−Ｎ−オキシド エタノールＩ５０肩ａに３−フルオロ−４−ニトロピリ
ジン−Ｎ−オキシド（７，０９）および２−アミノナフ
タレン（６，６ｇ）を加え、その混合物を７０℃に加熱
しついで１時間撹拌した。この混合物を冷却し、枦遇し
そして固形物を集めて固形物（１１，５９）を得た。こ
の物質の２．５９部分をメタノールで摩砕して固形物２
．５ｇを得た。融点２２２〜２２４℃。
元素分析値（Ｃ１ｌＨ１ｌＮ３０３として）０％　　　
　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　６４．０５　３．９４　１４．９４実測値
：　　６４．１１　３．８６　１４．８８実施例　９ ４−ニトロ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
＝ナフチルオキシ）−ピリジン−Ｎ−オキシドＤＭＦ　
５０ｉ＊ｆｌ中に溶解した５、６．７．８−テトラヒド
ロ−２−ナフトールの溶液にＮａｚＣＯｓ（１０ｇ）を
滴加し、その混合物を室温で１５分間撹拌した。
ＤＭＦ　５０ｍ１１中に溶解しｔ：　３−　フルオロ−
４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシドの溶液を滴加し、反
応を室温で４時間進行させた。この混合物を水中に注ぎ
、−酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、飽和Ｎａ
ＣＱ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発
させて油状物（１２，２ｆＩ）を得、それをＨＰＬＣに
よりシリカゲルカラムで５％酢酸エチル／ＤＣＭを用い
て溶離した。所望の各７ラクシヨンを濃縮して油状物を
得、それを放置して固化した（７．７ｇ）。この物質の
２．７ｇ部分をエタノールから再結晶して固形物２．０
９を得た。融点９７〜９９℃。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋＊Ｎ＊Ｏ＊として）０％　　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６２．９３　４．９３　９．７８実測値：
　　６２．８８　４．８２　９．７６実施例　１０ ４−（ｌ−ナフチルオキシ）−３−ニトロピリジン ＤＭＦ　５０履Ｑに１−ナフトール（１１，２５９）を
加え、この溶液にｘ、ｃｏ、　（２０ｇ）を滴加した。
室温で１０分撹拌後に、ＤＭＦ　６０ＩＩｆｆ中＋７）
３−フルオ０−４−ニトロピリジン（１１，２ｇ）を滴
加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。この混合
物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、飽和ＮａＣＱ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後
、溶媒を蒸発させて油状物（２５９）を得、それをＨＰ
ＬＣによりシリカゲルカラムでＤＣＭを用いて溶離した
。所望の各７ラクシ１ンを濃縮して固形物（１４，７９
）を得た。この物質のうち５．０ｇをエタノールから再
結晶して固形物２．７ｇを得た。融点９７〜１００℃。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋。Ｎ、Ｏ，として）０％　　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６７．６７　３．７９　１０．５２実測値
：　　６７．７６　３．７７　１０．５４実施例　１１ ４−（ｌ−ナフチルオキシ）−３−ピリジナミン塩酸塩 エタノール１ＯＩＩＱ中のｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（１，０ｇ）
のスラリーに、エタノール２４ＯｔａＱ中の４−（ｌ−
ナフチルオキシ）−３−二トロビリジン（１０，４ｇ）
を加え、その混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置で５時間
振とうしＩ；。この混合物を濾過し、炉液を濃縮して油
状物＜３．８ｇ）を得、それをＨＰＬＣにシリカゲルカ
ラムで５０％酢酸エチル／ＤＣＭを用いて溶離した。所
望の各７ラクシヨンを濃縮して油状物（２，６５９）を
得、それを酢酸エチル中に溶解しついでエーテル性ＨＣ
ｌ２で酸性化した。得られた沈澱を集めて固形物２．５
ｇを得た。融点２６０℃（分解）。
元素分析値ＣＣ１５Ｈ１ａＣＩｌＮｔｏとして）０％　
　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　６６．０６　４．８０　１０．２７実測値
：　　６５．８２　４．８５　１０．１４実施例　１２ ３−　（１−ナフチルオキシ）−４−ビリジナミン Ｐｔ０．０．５９を含有するエタノール２５０Ｉ１１２
中に懸濁した３−（ｌ−ナフチルオキシ）−４−ニトロ
ピリジン−Ｎ−オキシド（７，５ｇ）の懸濁液を５０ｐ
ｓｉで５時間水素化しついでセライトで濾過した。炉液
を濃縮して油状物６ｇを得た。この油状物をＨＰＬＣ（
シリカ、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル）により
精製して油状物４ｇを得た。
この油状物をメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換し
、その後直ちにこの塩を再び遊離塩基に変換して最終的
に精製を達成して固形生成物３．５ｇを得た。この固形
物をジエチルエーテルから再結晶して固形物２．３ｇを
得た。融点１０７〜１０９℃。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋＊Ｎ＊Ｏとして）０％　　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　７６．２５　５．１２　１１．８６実測値
：　　７６．３４　５．１７　１１．８０実施例　１３ ３−（４−メトキシ−１−す７チルオキシ）−４−ピリ
ジナミン エタノール５ｍＱ中のＰｔＯｘ　（０，３ｇ）のスラリ
ーに、エタノール２４ＳｍＱ中における３−（４−メト
キシ−１−す７チルオキシ）−４−ニトロピリジン−Ｎ
−オキシド（７，２ｇ）を加えた。この物質を、そのス
ラリーをバール装置で６時間振とうすることにより加圧
下（５０ｐｓｉ）で水素化した。
この混合物を濾過し、炉液を濃縮して油状物（５，２ｇ
）を得た。この油状物を）ＩＰＬｃによりシリカゲルカ
ラムで５％メタノール／ＤＣＭで溶離した。所望の各７
ラクシヨンを濃縮して油状物を得、それを放置して固化
した（４．３６ｇ）。この物質をエーテルで摩砕して固
形物２．８５９を得た。
融点１２６〜１２９°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ１＠Ｈ１４Ｎ！Ｏｆとして）０％　　８
％　　Ｎ％ 計算値：　　７２．１？　　５．３０　１０．５２実測
値：　　７１．９５　５．３０　１０．４８実施例　１
４ ３−（４−クロロ−１−す７チルオキシ）−４−ピリジ
ナミン　シュウ酸塩 ５００ｍ１２パール水素化瓶中のエタノール２５００に
３−（４−クロロ−１−ナフチルオキシ）−４ニトロピ
リジン−Ｎ−オキシド（４，０ｇ）およびＰｔ０ｚ　０
−４９を加えた。水素下、５Ｑｐｓ　ｔで１２時時間上
う後、その混合物を濾過し、炉液を濃縮して油状物３．
５ｇを得た。この油状物をＨＰＬＣによりシリカゲルカ
ラムで２％メタノール／ＤＣＭを用いて溶離した。所望
の各７ラクシヨンを合一し、濃縮して製油状物を得、そ
れを放置して固化することにより固形物２．４９を得た
。この物質をエーテル中に溶解し、エーテル性シュウ酸
でｐＨＨＩ３調整し、得られた沈澱を集めついで乾燥し
て１．８ｇを得た。融点１２５℃。この物質をメタノー
ル／エーテル（１：３）から再結晶して沈澱１．２９を
得た。分解点１８７°Ｃ０ 元素分析値（Ｃｒ　ｓＨ＋　ｒｃＱＮｚｏ−ＣｚＨ＊Ｏ
ｓとして）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値：　　５６．６０　３．６３　７．７７実測値：
　　５６．９４　３．８６　７．７５実施例　１５ ３−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル
オキシ）−４−ピリジナミン塩酸塩 ｘ　タ／　−／ｌ／　ｌＯｍＱ中のＰｔＯ＊（０，２５
９）のスラリーに、エタノール２４０ｍ（＋中における
４−ニトロ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−ナフチルオキシ）−ピリジン−Ｎ−オキシド（５，０
ｇ）を加えた。これをバール装置で６０ｐｓ　ｉにおい
て４時間水素化した。この混合物を濾過し、炉液を濃縮
して油状物（４，２６９）を得た。この物質をＨＰＬＣ
によりシリカゲルカラムで７．５％メタノール／ＤＣＭ
で溶離した。所望の各フラクションを濃縮して油状物（
３，９９）を得た。この物質をメタノール中においてエ
ーテル性ＨＣ４でＨＣｆｆ塩に変換した。得られた沈澱
を集めて固形物（３，３９）を得、モレｔ−メタノール
／エーテル（１：　５）から再結晶した。得られた結晶
を集めて２．６５９を得た。
融点２４１〜２４３℃。
元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｒＣＱＮｘＯとして）０％　　
８％　　Ｎ％ 計算値：　　６５．１０　６．１９　１０．１２実測値
：　　６５．５３　６．１８　１０．１８実施例　１６ ３−（２−す７チルオキシ）−４−ビリジナミン 酸化白金０．５９を含有するエタノール２５０寓α中に
懸濁した３−（２−ナフチルオキシ）−４−ニトロピリ
ジン−Ｎ−オキシド（８，５ｇ）の懸濁液を６０ｐｓ　
ｉで２０時間水素化しついでセライトで濾過しｔ；。炉
液を濃縮して油状物８．３ｇを得た。
この油状物を７ラツシユクロマトグラフイー（シリカ、
酢酸エチル）により精製して固形物７ｇを得た。この固
形物を無水エーテルから再結晶して結晶４．６ｇを得た
。融点１１７〜１１８°Ｃ０元素分析値（ＣｒａＨｔＪ
ｚＯとして）０％　　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値：　　７６．２５　５．１２　１１．８６実測値
：　　７６．２３　５．０８　１１．９１実施例　１７ Ｎ３−（２−ナフチル）−３，４−ピリジンジアミンマ
レイン酸塩 工Ｊｙ　／　−ル１０ｍｆｆ中に懸濁したＰｔ０ｔ　（
０，：ｈ）　ニエタノール２４０ｍＱ中におけるＮ−（
２−す７チル）−４−ニトロ−３−ピリジチミン−Ｎ−
オキシド（５，０９）を加え、この混合物をバール装置
で４８時間水素化した。この混合物を濾過し、炉液を濃
縮して固形物（３，６２ｇ）を得、それをＨＰＬＣによ
りシリカゲルカラムで１５％メタノール／ＤＣＭで溶離
した。所望の各７ラクシヨンを濃縮して油状物（２，５
ｇ）を得、それをマレイン酸塩に変換した。この塩をメ
タノール／エーテル（ｌ二５）から再結晶して固形物１
．６９を得た。融点１７０〜１７１°Ｃ０ 元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮｓ　・Ｃ４Ｈ４０４として
）０％　　　　Ｈ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６４．９５　４．８８　１１．９６実測値
：　　６４．８５　４．８８　１１．９０実施例　１８ ３−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル
オキシ）−４−ビリジナミン塩酸塩 エタノール５ｍ１２中に懸濁したＰＬＯ，の懸濁液に、
Ｌ　９　／　−ルミ４５＋３２中の４−ニトロ−３−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−す７チルオキシ）
ピリジン−Ｎ−オキシドを加えた。これをパール装置で
４時間水素化した。この混合物を濾過し、炉液を濃縮し
て油状物（３，８１９）を得た。この物質をＨＰＬＣに
よりシリカゲルカラムで７．５％メタノール／ＤＣＭで
溶離した。所望の各フラクションを濃縮して油状物（３
，３４ｇ）を得、それをメタノール中においてエーテル
性ＨＣＱでＨＣｆｆ塩に変換した。得られた沈澱（３，
１））をメタノール／エーテル（ｌ： ５）から再結晶して固形物２．２ｇ を得Ｉ：６ 融点１７０〜１７２℃。
元素分析値 （Ｃ＋ｓＨ＋ｙＣｆｉＮｔＯとして） ０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ６５．１０ ６．１９ １０．１２ 実測値： ６４．９９ ６．１９ １０．０６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 ＸはＯまたはＮＲ＿１（ここでＲ＿１は水素、低級アル
    キルもしくは低級アルキルカルボニルである）であり、 Ｙは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
    たはトリフルオロメチルであり、ＺはＮＯ＿２またはＮ
    ＨＲ（ここでＲは水素、低級アルキル、アリール低級ア
    ルキルもしくは低級アルキルカルボニルである）であり
    そしてｎは０または１であるが、但しＺがＮＨＲである
    場合にはｎは０である〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）ＸがＯまたはＮＨである請求項１記載の化合物。 ３）ＺがＮＨＲ（ここでＲは水素である）である請求項
    ２記載の化合物。 ４）４−（１−ナフチルオキシ）−３−ニトロピリジン
    またはその薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項３
    記載の化合物。 ５）３−（１−ナフチルオキシ）−４−ピリジナミンま
    たはその薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項３記
    載の化合物。 ６）３−（４−クロロ−１−ナフチルオキシ）−４−ピ
    リジナミンまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩であ
    る請求項３記載の化合 物。 ７）３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
    ルオキシ）−４−ピリジナミンまたはその薬学的に許容
    しうる酸付加塩である請求項３記載の化合物。 ８）ＺがＮＯ＿２である請求項２記載の化合物。 ９）３−（４−クロロ−１−ナフチルオキシ）−４−ニ
    トロ−ピリジン−Ｎ−オキシドまたはその薬学的に許容
    しうる酸付加塩である請求項８記載の化合物。 １０）３−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−
    ニトロピリジン−Ｎ−オキシドまたはその薬学的に許容
    しうる酸付加塩である請求項８記載の化合物。 １１）活性成分としての請求項１記載の化合物およびそ
    れに適当な担体を含有する医薬組成 物。 １２）皮膚病の治療に有効な医薬の製造における請求項
    １記載の化合物の使用。 １３）請求項１記載の化合物の製造において、ａ）式I
    II ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、ｎは前述の定義を有しそしてＨａｌはＦまたは
    Ｃｌである）の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV／VI （式中、Ｘ′はＯＨまたはＮＨ＿２でありそしてＹは前
    述の定義を有する）の化合物と反応させて式 I （ここ
    でｎおよびＹは前述の定義を有し、ＸはＯまたはＮＨで
    ありそしてＺはＮＯ＿２である）の化合物を生成させ、 ｂ）場合により、式 I （ここでｎおよびＹは前述の定
    義を有し、ＺはＮＯ＿２でありそしてＸはＮＨである）
    の化合物を式Ｒ＿１−Ｈａｌ（ここでＲ＿１は低級アル
    キルまたは低級アルキルカルボニルでありそしてＨａｌ
    はＢｒまたはＣｌである）の化合物と反応させて式 I
    （ここでｎおよびＹは前述の定義を有し、ＺはＮＯ＿２
    でありそしてＸはＮＲ＿１である）の化合物を生成させ
    、 ｃ）場合により、式 I （ここでｎおよびＹは前述の定
    義を有し、ＸはＯまたはＮＲ＿１でありそしてＺはＮＯ
    ＿２である）の化合物を接触水添して式 I （ここでｎ
    は０であり、ＸおよびＹは前述の定義を有しそしてＺは
    ＮＨ＿２である）の化合物を生成させ、 ｄ）場合により、式 I （ここでｎは０であり、Ｘおよ
    びＹは前述の定義を有しそしてＺはＮＨ＿２である）の
    化合物を式Ｒ−Ｈａｌ（ここでＲは低級アルキル、アリ
    ール低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルであり
    そしてＨａｌはＢｒまたはＣｌである）の化合物と反応
    させて式 I （ここでｎは０であり、ＸおよびＹは前述
    の定義を有しそしてＺはＮＨＲであり、その際Ｒは低級
    アルキル、アリ−ル低級アルキルまたは低級アルキルカ
    ルボニルである）の化合物を生成させる ことからなる上記製造方法。
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