JPH0338568A - フエノキシピリジナミン類およびその製法 - Google Patents

フエノキシピリジナミン類およびその製法

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JPH0338568A
JPH0338568A JP2168636A JP16863690A JPH0338568A JP H0338568 A JPH0338568 A JP H0338568A JP 2168636 A JP2168636 A JP 2168636A JP 16863690 A JP16863690 A JP 16863690A JP H0338568 A JPH0338568 A JP H0338568A
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Richard C Effland
リチャード・チャールズ・エフランド
Joseph Thomas Klein
ジヨゼフ・トマス・クライン
Gordon E Olsen
ゴードン・エドワード・オルセン
Larry Davis
ラリー・デイビス
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Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、局所的抗炎剤として、例えば外因性皮膚炎群
（例えば、日焼け、光アレルギー性皮膚炎、葎麻疹、接
触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、内因性皮膚炎（例え
ば、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、硬貨状皮膚炎）
、未知の病因による皮膚炎（例えば、全身性の剥離性皮
膚炎）および炎症要素を伴う他の皮膚障害（例えば乾Ｓ
）を含む種々の皮膚炎の治療に有用な次の式１ａ （０）ｎ （式中ｎは０またはｌであり、 Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキルまた
はヒドロキシメチルであり、 Ｙは水素またはハロゲンであり、そしてＲは水素、低級
アルキル、アリール低級アルキル、または低級アルキル
カルボニルである）の化合物に関するものである。
また、この発明の範囲内に含まれるものには次の弐１ｂ （式中、ｎ、ＸおよびＹは上記に定義した通りである）
の化合物で上述の皮膚科学的応用に有用でありまた化学
式Ｉの化合物の直接の先駆物質としても有用であるもの
がある。
特段の記述または指示がない限り、以下の定義は明細書
および添付の特許請求の範囲にくまなく適用されるもの
である。
低級アルキルの用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖
また分校アルキル基を意味するものである。
該低級アルキルにはメチル、エチル、ｎ−’；ｉ’ロビ
ル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、
５ｅｃ−ブチル、【−ブチル並びに直鎖および分枝鎖ペ
ンチルおよびにヘキシルが挙げられる。
ハロゲンの用語は７ツ素、塩素、臭素またはヨウ素を意
味するものである。
アリールの用語は場合によって低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基でモノ置
換されたフェニル基を意味するものである。
明細書および特許請求の範囲の記載を通じて示された化
学式または名称は、異性体が存在する場合についてすべ
ての立体異性体、幾何異性体および互変的異性体を包含
するものである。
本発明の化合物は下記の一つまたはそれ以上の合成工程
を利用して製造される。
合成工程の記述を通じて、記号ｎ、Ｘ、ＹおよびＲは別
段の記述または指示がない限り夫々上に示した意味を持
つものであり、そして他の記号は別段の記述または指示
がない限り夫々最初に現れた際に定義された意味を持つ
ものである。
工程　Ａ ＨａＱがＦまたはＣａ、好ましくはＦである式■の化合
物をＭ−Ｎａ、　ＬｉまたはＫの式■の化合物と反応さ
せて弐■の化合物を生成させる。
（Ｉｌｌ） （ＩＩ） この反応は典型的にはエタノール、 ジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチル
ビロリンのような適当な溶媒中で約０〜Ｉ　５０　’（
！の温度で行なわれる。
式■の化合物の群に属する、３−フルオロ−４−ニトロ
ピリジン−１−オキシドは、Ｔａ１ｉｋおよびＴａ１ｉ
ｋ、　　Ｒｏｃｚｎｉｋｉ　　Ｃｈｅｍｉｉ、　　３８
巻、７７７（１９６４）に開示されている。また式■の
化合物の群に属する、４−クロロ−３−ニトロピリジン
もＴａ１ｉｋおよびＴａ１ｉｋ、　Ｒｏｃｚｎｉｋｉ　
Ｃｈｅｍｉｉ、　４３巻。
９２３　（１９６９）に開示されている。
工程Ｂ 弐Ｕａの化合物を選択的に水素化して式Ｖの化合物を生
成させる。
（■ａ） （Ｖ） この選択的水素化は典型的にはＰｄ／Ｃまｔ；はＰｔＯ
，のような適切な触媒とエタノールのような適切な媒体
の助力によって、約２０〜ｌ　００　’Ｏの温度で行な
われる。
工程　Ｃ より長い反応時間またはより高い反応温度が好ましくは
使用される以外は上記の工程Ｂに記述したのと同じやり
方で化合物ｎａを触媒的に水素化して式■の化合物を生
皮させる。
（Ｖｌ） 上記の反応で化合物Ｕａを使用する代わりに、化合物■
を使用して化合物■を生成させるために上記と実質的に
同じ方法で水素化を行うことも可能である。
工程　Ｄ この技術分野で知られている決まりきった方法で、工程
ＢまたはＣから得られた式■の化合物を式Ｒ，−Ｈａ１
２の化合物（Ｒ１は低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり、Ｈａ（２は臭
素または塩素である）と反応させて式■の化合物を生成
させる。
工程　Ｅ 式Ｉｒｂの化合物を接触的に水素化して、式■ の化合物を生皮させる。
υ （Ｉｌ　ｂ） （ＩＸ） この水素化は実質的に、上記工程Ｃと同様に行なわれる
。
本発明によれば弐〇および式■の化合物は前に述べｔ；
ような種々の皮膚障害の処置のための局所的薬剤として
有用である。
本発明の化合物の皮膚科学的活性は以下の方法によって
確認された。
（ＰＩＰＥ） 雄のＷｉｓｔａｒラット（１００〜１２５９）における
ナジャナジャ（蛇毒）ホスホリパーゼＡ、−誘起足部浮
腫を予防する化合物の能力を測定した。
ＰＬＡ、（３単位／足部）のみまたは試験物質の０．１
Ｍとともに、ラットの左の後足の足の裏の内側の（ｓｕ
ｂｐｌａｎｔａｒ）部分に注射した。注射直後および投
与後２時間でその足部を水銀浴に浸し、足部の排水量（
ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）をトランスデユーサ−によ
り記録計に測定した。＜Ｓ準：ヒドロコルチゾ７　ＥＤ
ｓｏ＝　０．４６Ｍ　）　ｏ　Ｇｉｅｓｓｌｅｒ、　Ａ
、Ｊ、ら、Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、　
１０巻、炎症の研究の傾向（１９８１）、　ｐ、１９５
参照。
試験管内ホスホリパーゼＡ、検定（ＰＬＡ。
ＰＬＡ、活性を変調する化合物の活性（２位での１４Ｇ
−ジバルミトイルホスホチジルコリンの１Ｃバルミチン
酸への開裂）をこの効力検定で定量した。反応混合物は
ｐＨ８，０のトリス緩衝液（２５ｍＭ）　、塩化カルシ
ウム（２，０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０，５１１
９）ジパルミトイルホスホチジルコリン（８Ｘ　１０−
’Ｍ）、（１４ｃｍバルミトイル）ジバルミトイルホス
ホチジルコリン（６Ｘ　１０１０３ｃｐ、ブタ膵臓ｐｔ
へ＊（３，２単位）および試験物質を含んでいた。反応
は３７℃の振盪恒ｌｌｌ器中で行った。
反応を停止しサンプルの回収を決定するために内部標準
を加えた。Ｃ１，カラムにサンプルを充填し、エタノー
ルで溶出し、次いで放射能を測定した。（標準：キナク
リン＋ＣＳ。−３，５×１０−’Ｍ）ｏ　Ｆｅｙｅｎ、
Ｊ、Ｈ，Ｍ、ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＣｈｒｏｎ＋
ａｔｏｇｒａｐｈｙ　２５９　（１９８３）。３３８〜
３４０頁参照。
アラキドン酸誘起耳水腫（ＡＡＥＥ） この検定の目的はアラキドン酸の局所的適用により誘起
されるマウスの耳水腫予防のための局所適用化合物の能
力を決定することであった。
メスのスイスウェブスターマウスの両方の耳（外側と内
側の耳でｌ０ａ（１）にビヒクルまた試験化合物（１，
０１１９／耳）を局所的に与えた。３０分後試験グルー
プすべての右の耳にアラキドン酸Ｃ４ｒｘｙ／耳）を与
え、左の耳にはビヒクルのみを与えた。さらに１時間後
、そのマウスを犠牲にしイア−バンチ（ｅａｒ　ｐｕｎ
ｃｂ）（４＋＊ｍ）をそれぞれの耳から取出しＩ；。各
々の動物の左右のイア−バンチの重量の差を活性を評価
するために測定した。（標準：インドメタシンＥＤ、、
。−１，５講ｇ／耳）　ａ　Ｙｏｕｎｇ、　Ｊ、Ｍ、ら
、　Ｊ、　　Ｉｎｖｅｓｔ、　ＤｅｒｍａＬｏｌ、。
８０、　（１９８３）　ｐｐ　４８〜５２参照。
ＴＰＡ誘起耳水Ｍ　（ＴＰＡＥＥ） この検定の目的はＴＰＡ　（ホルボル１２−ミリステー
トアセテート）の局所的適用により誘起される耳水腫予
防のための局所的適用化合物の活性測定にある。メスの
スイスウェブスターマウスは右耳にＴＰＡ（１０μｇ／
耳）そして左耳にビヒクルを局所的Ｊこ与えた。試験化
合物（１０μｇ／耳）を両耳に適用した。５時間後動物
を犠牲にし、イア−バンチ（４３１１１）を各々の耳か
ら取り出しｔ；。
各動物の左右のイア−バンチの重量の差を活ｔ！Ｅ評価
のＩこめ測定した（標準：ハイドロフルチゾンＥＤｓｏ
＝４７μｇ／耳）　ｏ　Ｙｏｕｎｇ、　　Ｊ、ｌＪ、ら
、Ｊ。
Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　８０　（１９
８３）、　ｐｐ−４８−５２参照。
本発明の化合物のいくつかの皮膚科学的活性を表１に示
す。
リジナミン塩酸塩 香酸メチルエステル塩酸 塩 シュウ酸塩 ４−フェノキシ−３−ピ リジナミン アミド塩酸塩 塩 本水腫対対照の差 表 一３４％ 本発明の化合物の実例には以下のものを含む： ２−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）安息香酸メ
チルエステル、Ｎ−オキシド；３−７二ノキシー４−ビ
リジチミン； ３−（４−メトキシフェノキシ）−４−ピリジナミン； ２−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）安息香酸メ
チルエステル； ４−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）ベンゼン酢
酸エチルエステル； ４−フェノキシ−３−ビリジチミン； Ｎ−（３−フェノキシ−４−ピリジニル）アセトアミド
； ２−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）ベンゼンメ
タノール； ３−（４−エトキシフェノキシ）−４−ビリジナミン； ２−（４−メチルアミノ−３−ピリジニルオキシ）安息
香酸メチルエステル； ２−（３−アミノ−４−ピリジニルオキシ）安息香酸メ
チルエステル： ２−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）ベンゼン酢
酸メチルエステル； ４−ニトロ−３−フェノキシピリジン−１−オキシド； ３−（４−メトキシフェノキシ）−４−二トロビリジン
−１−オキシド； ２−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）安息香酸メ
チルエステル、Ｎ−オキシド；５−クロロ−２−（４−
ニトロ−３−ピリジニルオキシ）安息香酸メチルエステ
ル。
Ｎ−オ キシド： ２−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）ベンズアル
デヒド、Ｎ−オキシド； 　− 〔２− （４−ニトロ−３−ピリジニルオ キシ）フェニル〕エタノン、Ｎ−オキシド；４−（４−
ニトロ−３−ピリジニルオキシ）ベンゼン酢酸エチルエ
ステル、Ｎ−オキシド；３−ニトロ−４−フェノキシピ
リジン；３−（４−エトキシフェノキシ）−４−二トロ
ビリジン−１−オキシド： ２−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）ベンゼン酢
酸メチルエステル 次の実施例は本発明を説明するために示す。
実施例　１ ４−ニトロ−３−フェノキシピリジン−■ーオキシド ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　ｌｏ＊１２中の７エ
ノール（４．２ｇ）をジメチルホルムアミド３０＋ｉｆ
ｆ中の水素化ナトリウム（１．０８９）の氷冷した懸濁
液に加えた。陰イオン生成後、ジメチルホルムアミド３
０＋ｉｆｆ中（７）　３−フルオロ−４−ニトロピリジ
ン−ｌ−オキシド”（６．５９）の溶液を加えた。３０
分後、反応混合物を冷水と共に撹拌し、ジクロロメタン
で抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮し
てワックス状固体１４ｇを得、これをエーテルで磨砕し
、融点ｌｌＯ〜１１３°の固体７．５ｇを得た。４ｇの
試料を無水エタノールから再結晶させ、融点１１０−１
１１’の固体３．６ｇを得た。
”　　ＴａｌｉｋおよびＴａｌｉｋ．　Ｒｏｚｎｉｋｉ
　Ｃｈｅｍｉｉ　３８７７７　（１９６４）。
分析（Ｃ＋＋ＨａＮｚＯ＜に対する） 計算値：　Ｃ　５６．９０％　８　３．４７％　Ｎ　１
２．０７％実測値：　Ｃ　５６．８６％　Ｈ　３．４４
％　Ｎ　１２．０８％実施例　２ ３−（４−メトキシフェノキシ）−４−二トロビリジン
−１−オキシド ＤＭＦ　７５寵Ｑに４−メトキシフェノール（５．０ｇ
）とＮａ，Ｃｏ．（８．０ｙ）を加えた。周囲温度で１
５分間撹拌した後、ＤＭＦ２５ＩＩ１１２中の３−フル
オロ−、４−ニトロピリジン−１−オキシド（６．０９
）の溶液を１５分内に加えた。
周囲温度で５時間撹拌した後、混合物を水４００ｍｆｆ
に注ぎ、５分間撹拌し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した
。有機層を水（２×）で洗浄し、乾燥（飽和ＮａＣＱ、
無水ＭｇＳＯ４）させた。
濾過後溶媒を蒸発させ融点９０°Ｃの固体１０９を得た
。これをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５％酢酸
エチル／ジクロロメタンにより溶出させた。所望の画分
を合体し、濃縮して融点１０４〜１０８℃の固体９．０
ｇを得た。この物質の試料３．０ｇをメタノール／エー
テル（１：２０）から再結晶させ融点１０９〜１１０℃
の針状結晶２．３ｇを得た。
分析（ＣＩ！Ｈｌ。Ｎ，Ｏ．に対する）計算値：　Ｃ　
５４．９７％　Ｈ　３．８４％　Ｎ　１０．６８％実測
値：　Ｃ　５５．０６％　Ｈ　３．６９％　Ｎ　１０．
６６％実施例　３ ２−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）安息香酸メ
チルエステル、Ｎ−オキシド ジメチルホルムアミド５０ｍ１２中のサリチル酸メチル
（１０，６ｇ）をジメチルホルムアミド５−中のＮａＨ
（１，６８９）の氷冷した懸濁液にゆっくり加えた。
陰イオン生成後、ジメチルホルムアミド５０＋ｘｆｆ中
の３−フルオロ−４−ニトロピリジン−１−オキシド（
１０９）の溶液を加えた。１時間後反応混合物を氷水と
共に撹拌しジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しく無水
Ｍｇ５Ｏ，）、濾過し、濃縮して油状物１０．５９を得
た。この油状物を無水エタノールから再結晶させて融点
１０８〜１１０Ｇの結晶１５ｇを得た。この３ｇを無水
エタノールから結晶させ融点１１４〜１１５°の結晶２
．７９を得た。
分析（Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏ，に対する）計算値：　　Ｃ
５３，８０％　Ｈ３，４７％　Ｎ　９．６５％実測値：
Ｃ５３，７６％　Ｈ３，５３％　Ｎ　９．６９％実施例
　４ ５−クロロ−２−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ
）安息香酸メチルエステル、Ｎ−オキシド ジメチルホルムアミド２５講α中の５−クロロサリチル
酸メチルエステル（６，５９）のジメチルホルムアミド
５ｍＱ中の水素化ナトリウム（０，８４９）の氷冷した
懸濁液に加えた。陰イオン生成後、ジメチルホルムアミ
ド２５ｍ４中の３−フルオロ−４ニトロピリジン−１−
オキシド（５ｇ）の溶液を加えた。１時間後反応混合物
を氷水と共に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機
抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾
燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、濾過し、濃縮して１０．５ｇ
の油状物を得た。この油状物を無水エタノールで結晶さ
せ融点１５５〜ｌ５８６の結晶８ｇを得た。この３ｇを
無水エタノールから再結晶させ、融点１５８〜１６０°
の結晶２．８９を得た。
分析（Ｃ１）Ｈｌ。Ｎ、０．に対する）計算値：Ｃ４８
，０９％　Ｈ２，７９％　Ｎ　８．６３％実測値：Ｃ４
ｇ、０５％　Ｈ２，７４％　Ｎ　８．６２％実施例　５ ２−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）ヘンズアル
デヒド、Ｎ−オキシド ジメチルホルムアミドＬｏｔｓｒｌ中のサリチルアルデ
ヒド（４，２９）をジメチルホルムアミド５ｉ＋Ｑ中の
水素化ナトリウム（０，８４ｇ）の水冷懸濁液に加えた
。陰イオン生成後、ジメチルホルムアミド１５ｍＱ中の
３−フルオロ−４−ニトロピリジン−１−オキシド（５
ｇ）溶液を加えた。３０分後反応混合物を氷水と共に撹
拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しく無水Ｍｇ
５Ｏ４）　、濾過し、濃縮して９ｇの油状物を得た。こ
の油状物を無水エタノールで結晶化させ、融点１２２〜
１２３＠の結晶７．５ｇを得た。
分析（Ｃ＋ＪｓＮｚＯ５に対する） 計算値：　Ｃ５５，３９％　Ｈ３，１０％　Ｎ　１０．
７７％実測値：　Ｃ５５，２１％　Ｈ２，９９％　Ｎ　
１０．６９％実施例　６ １−　（２−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）フ
ェニルエタノン、Ｎ−オキシド ジメチルホルムアミド２ＣｈａＱ中の１−（２−ヒドロ
キシ）フェニルエタノン（４，７ｇ）溶液ヲ、ジメチル
ホルムアミド５ｌｌＱ中の水素化ナトリウム（０，８４
９）の水冷懸濁液にゆっくり加えた。陰イオン生成後、
ジメチルホルムアミド２０ｍＱ中の３−フルオロ−４−
ニトロピリジン−１−オキシド（５ｇ）の溶液を加えた
。３０分後反応混合物を氷水と共に撹拌し、ジクロロメ
タンで抽出した。
有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し
、乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）　、濾過し、濃縮して９ｇ
の油状物を得ｔ；。この油状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精製し、融点１
００−１０３°の固体８ｇを得た。
この６ｇをエタノールから再結晶させ融点１１３〜１１
５’の結晶４ｇを得た。
分析（Ｃ１３ＨＩ。Ｎ、Ｏ，に対する）計算値：　Ｃ５
６，９３％　Ｈ３，６８％　Ｎ　１０．２２％実測値：
　Ｃ５６，９６％　Ｈ３，６４％　Ｎ　１０．３６％実
施例　７ ４−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）ベンゼン酢
６エチルエステル、Ｎ−オキシドＤＭＦ　５０ｍｆｆ中
の４−ヒドロキシフェニル酢酸エチルエステル（６，０
９）溶液にＮａ１ＣＯｓ（５，０９）を加えた。周囲温
度で５分間撹拌した後、ＤＭＦ　２５ｍｆｆ中の３−フ
ルオロ−４−二トロビリジンーｌ−オキシド（５，０ｇ
）溶液を１０分以内に加えた。
周囲温度で４時間撹拌した後、混合物を濾過し、炉液を
２００ｍ（２の水に注ぎ５分間撹拌し酢酸エチル（３×
）で抽出した。有機層を水（２×）で洗浄し、乾燥させ
た（飽和ＮａＣＱ、無水Ｍｇ５Ｏａ）。
濾過後、溶媒を蒸発させ油状物（１１ｇ）を得た。
これをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５０％酢酸
エチル／ジクロロメタンにより溶出した。所望の両分を
合体し、濃縮して濃厚な油状物とし、これを固体化して
、融点１０１−１０２℃の固体７．４ｇとした。
分析（Ｃ０Ｈ＋ｚＮｔＯｔに対する） 計算値：　　Ｃ５６，６０％　Ｈ４，４３％　Ｎ　８．
８０％実測値：Ｃ５６，７７％　Ｈ４，４１％　Ｎ　８
．６９％実施例　８ ３−ニトロ−４−フェノキシピリジン 室ｒｌＡ　テＤ　Ｍ　Ｆ　２０　ｔａ　（ｌ中）７エノ
ール（６，５ｇ）ニに、Ｃｏ、（２０９）を加え、この
混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ　６
０１１Ｑ中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（１０，
０９）を滴下して加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌
した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、乾燥させた（飽和ＮａＣＱ、無水Ｍｇ
５Ｏ，）。
濾過後溶媒を蒸発させ油状物（１５ｇ）を得た。
これをＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上でジクロロメ
タン（ＤＣＭ）で溶出させた。所望の画分を濃縮して油
状物とし、放置して固化させた（９．２ｇ）。
この物質の７．０ｇをエタノールから再結晶させ融点７
０〜７３℃の固体（３，３９）を得た。
分析ＣＣｘＨａＮｔＯｓに対する） 計算値：　Ｃ６１，１１％　Ｈ３，７３％　Ｎ　１２．
９６％実測値：　Ｃ６０，９８％　Ｈ３，７０％　Ｎ　
１２．９６％実施例　９ ２−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）安息香酸メ
チルエステル、Ｎ−オキシド 酸化白金１．５ｇを含む、エタノール１．５ｆｆ中の２
−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）安息香酸メチ
ルエステル、Ｎ−オキシド（３０９）溶液を５０ｐｓ　
ｉの圧力で５時間水素化した。この混合物を濾過し、濃
縮して２６ｇの固体としフラ・／シュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ジクロロメタン中の５％メタノール）で精
製し２０９の２−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ
）安息香酸メチルエステル、および固体（分解２００’
）　４．５９を得た。後者の物質をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１０％メタノ
ール）で精製し分解点２００°の固体（分解２００°）
３．４ｇを得た。この物質をエタノール／エーテルから
再結晶させ固体（分解２００°）　２．５ｇを得た。
分析（Ｃ０Ｈ＋ｚＮｔＯｔに対する） 計算値二〇　５９．９９％　８４．６５％　Ｎ　１０．
７７％実測値：　Ｃ５９，９４％　Ｈ４，６０％　Ｎ　
１０．６９％実施例　１０ ３−フェノキシ−４−ピリジナミン塩酸塩酸化白金２５
０ｍｅを含む無水エタノール５００ｍ（！中の４−ニト
ロ−３−フェノキシピリジン−１−オキシド（５ｇ）溶
液を４００ｐｓｉで６時間水素化しｌ；。混合物を濾過
し、濃縮して４ｇの油状物とし、イングロバノール中で
塩酸塩に転換し、結晶（分解２４０〜２４２°）３．８
ｇを得た。この３ｇをイソプロパノールから再結晶させ
、分解点２４７〜２４９°の結晶（分解２４７〜２４９
°）　２．３ｇを得た。
分析（ＣＩＩＨＩ。Ｎ、Ｏ・ＨＣＱに対する）計算値：
　Ｃ５９，３３％　）ｌ　４．９８％　Ｎ　１２．５８
％実測値：　Ｃ５９，１４％　８５．０１％　Ｎ　１２
．６２％実施例　１１ ３−（４−メトキシフェノキシ）−４−ピリジナミン ５００ｍｆｆのＰａｒｒ水素化瓶中のエタノール２５０
ｘｆ：ｔに３−（４−メトキシフェノキシ）−４−ニト
ロピリジン−１−オキシド（７，９９）とＰｔ０ｚ　０
−４９とを加えた。５０ｐｓ　ｉの水素で２時間域とう
後、混合物を濾過し、５．８ｇの油状物に濃縮した。
この油状物をＨＰＬＣによりシリカゲルカラム上で５％
メタノール／ＤＣＭにより溶出した。所望の画分を合体
し、濃縮して融点９７〜９９°０の固体４．３ｇとした
。この３．０９の試料をエーテルから再結晶させ、融点
１００〜１０１”（：！の固体２．３ｇを得た。
分析（Ｃ＋Ｊ＋ｚＮｚＯｚに対する） 計算値：　Ｃ６６，６５％　Ｈ５，５９％　Ｎ　１２．
９５％実測値：　Ｃ６６，６３％　Ｈ５，６６％　Ｎ　
１２．９２％実施例　１２ ３−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）安息香酸メ
チルエステル塩酸塩 酸化白金１９を含む、無水エタノール５００＋ｘ１２中
の２−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）安息香酸
メチルエステル、Ｎ−オキシド（１２ｙ）溶液を４０ｐ
ｓ　ｉで２時間水素、化させた。反応混合物を濾過し、
濃縮して融点１３３〜１３５°の固体ｌ１ｇを得た。こ
の物質を７ラツシユクロマトグラフイー（シリカ、ジク
ロロメタン中５％メタノール）で精製し、融点１３６〜
１３８°の固体９ｇを得た。
２．５ｇの試料を塩酸塩に転換しイソプロパノール／エ
ーテルから２度再結晶させ、結晶（分解２１２〜２１３
”）　２．１９を得た。
分析ＣＣｌ５ＨｒｚＮｘＯｓ　・ＨＣｎｊ：対する）計
算値：　　Ｃ５５，６２％　Ｈ４，６７％　Ｎ　９．９
８％実測値：Ｃ５５，３６％　Ｈ４，７０％　Ｎ　９．
９９％実施例　１３ ４〜（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）ベンゼン酢
酸エチルエステルシュウ酸塩 無水エタノール２５０ｍ（＋を含む５００ｍｆｆのＰａ
ｒｒ水素化水素化−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキ
シ）ベンゼン酢酸エチルエステル、Ｎ−オキシド（４，
３ｇ）とＰｔＯ，Ｑ、５ｇとを加えた。
水素下に２時間域とう後、混合物を濾過し、炉液を濃縮
して油状物（４，０９）とした。この油状物をＨＰＬＣ
によりシリカゲルカラム上でｌＯ％メタノール／ＤＣＭ
により溶出・させた。この油状物を熱エタノールに溶解
し、シュウ酸のエタノール溶液でｐＨを１に調整し、溶
液をエーテルで希釈した。得られた沈殿を集め、乾燥し
てｌ、５ｇ、融点１７５℃（分解）の生成物１．５ｇを
得た。
分析（Ｃｓ　ｓＨ□５Ｎｚｏｓ・Ｃ，Ｈ，０４に対する
）計算値：Ｃ５６，３５％　Ｈ５，０１％　Ｎ　７．７
３％実測値：ｃ５５．９０％　Ｈ４，９５％　Ｎ　７．
６０％実施例　１４ ４−フェノキシ−３−ビリジナミン 無水エタノール５１ＩＱ中の１０％Ｐｄ／Ｃのスラリー
にエタノール２４５ｍｌ１中の３−ニトロ−４−７エ°
ノキシピリジン（７，５９）を加えた。この混合物を２
時間Ｐａｒｒの装置で振とうした。混合物を炉遇し、炉
液を濃縮し、油状物（６，４９）を得た。これをＨＰＬ
Ｃによりシリカゲルカラム上で酢酸エチルにより溶出さ
せた。所望の両分を濃縮して油状物（４，５ｇ）を得た
。この物質をＫｕｇｅｌｒｏｈｒの装置を使用して蒸留
し、油状物（１，８９）を得た。
分析（Ｃｌ　ｒＨ＋。Ｎ、Ｏに対する）計算値：　Ｃ７
０，９５％　Ｈ５，４１％　Ｎ　１５．０４％実測値：
　Ｃ７０，３８％　Ｈ５，５６％　Ｎ　１４．８６％実
施例　１５ Ｎ−（３−フェノキシ−４−ピリジニル）アセトアミド
塩酸塩 １０ｍ（２の無水酢酸（１１９）中の４−アミノ−３−
フェノキシピリジン（５ｇ）の溶液を蒸気浴で１０分間
加温し、冷却、濃縮し、氷と共に撹拌し、炭酸ナトリウ
ムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出
物を水で洗浄し、乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、濾過し、
濃縮して６ｇの固体とした。この物質をカラムクロマト
グラフィー（アルミナ、エーテル）で精製し、融点１２
７〜１２９°の固体５．４ｇを得た。この４ｇの試料を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタ
ン中の２０％酢酸エチル）で精製し、融点１２８〜１３
０゜の固体３．３９を得た。この固体を塩酸塩に転換さ
セ、インプロパノール／エーテルから２度再結晶させ、
結晶（分解１８８〜Ｊ９０’）　３．２ｙを得た。
分析（Ｃ＋　ｘＨＩｘＮｚＯ２・ＨＣ（２に対する）計
算値：　Ｃ５８，９８％　８４．９５％　Ｎ　１０．５
９％実測値：　Ｃ５８，８８％　Ｈ４，８３％　Ｎ　１
０．５５％実施例　１６ ２−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）ベンゼンメ
タノールシュウ酸塩 酸化白金３５０１９を含む、エタノール５００ｍａ中の
２−（４−ニトロ−３−ピリジニルオキシ）ベンズアル
デヒド、Ｎ−オキシド（３，３ｇ）の溶液を５０ｐｓ　
ｉで７時間水素化させた。混合物を濾過し、濃縮して３
ｇの油状物とし、これをフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精
製し、融点１０５〜１１００の固体２ｇを得た。この物
質をシュウ酸塩に転換させ、順次インプロパノールとエ
タノールとから再結晶させ、結晶（分解１４８〜１５０
°）２ｇを得　ｔこ　。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物（ただし、上式中、 ｎは０または１であり、 Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
    ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカ
    ルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキルまた
    はヒドロキシメチルであり、 Ｙは水素またはハロゲンであり、 ＺはＮＯ＿２またはＮＨＲである（ここで、Ｒは水素、
    低級アルキル、アリ−ル低級アルキルまたは低級アルキ
    ルカルボニルである）、 またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｙが水素であり、Ｒが水素または低級アルキルカル
    ボニルである請求項１記載の化合物。 ３）３−（４−メトキシフェノキシ）−４−ニトロピリ
    ジン−１−オキシドまたはその薬学的に許容しうる酸付
    加塩である請求項１記載の化合物。 ４）３−フェノキシ−４−ピリジナミンまたはその薬学
    的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ５）４−（４−アミノ−３−ピリジニルオキシ）−ベン
    ゼン酢酸エチルエステルまたはその薬学的に許容しうる
    酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ６）４−フェノキシ−３−ピリジナミンまたはその薬学
    的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ７）活性成分としての請求項１記載の化合物と、適当な
    その担体とからなる薬学的組成物。 ８）皮膚病の治療に効果的である医薬の調剤のための請
    求項１記載の化合物の使用。 ９）ａ）次の式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （ｎは定義した通りであり、ＨａｌはＦまたはＣｌであ
    る）の化合物と、次の式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （Ｍは水素またはＬｉ、ＮａもしくはＫであり、Ｘおよ
    びＹは定義した通りである）の化合 物とを反応させて、式 I （式中ｎ、Ｘおよ びＹは定義した通りであり、ＺはＮＯ＿２である）の化
    合物を生成させ、 場合により式 I の化合物（ｎは１であり、 ＺはＮＯ＿２であり、ＸおよびＹは定義した通りである
    ）を選択的に水素化して式 I の化合物（ｎは１であり
    、ＺはＮＨ＿２であり、ＸおよびＹは定義した通りであ
    る）を生成させ、 場合により式 I の化合物（ｎは０であり、 ＺはＮＯ＿２またはＮＨ＿２であり、ＸおよびＹは定義
    した通りである）を接触的に水素化して 式 I の化合物（ｎは１であり、ＺはＮＨ＿２であり、
    ＸおよびＹが定義した通りである） を生成させ、 場合により式 I の化合物（Ｚは、ＮＨ＿２であり、ｎ
    、ＸおよびＹは定義した通りであ る）と式Ｒ−Ｈａｌの化合物（Ｒは低級アルキル、アリ
    ール低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルであり
    、ＨａｌはＣｌまたはＢｒである）とを反応させて、式
    I の化合物（ＺはＮＨＲで、Ｒは上で定義したとおり
    であり、ｎ、ＸおよびＹは定義した通りである）を生成
    させ、そして ｅ）場合により式 I の化合物（ｎは１であり、ＺはＮ
    Ｏ＿２であり、Ｘは−ＣＨＯであり、Ｙは定義した通り
    である）を水素化して式 I の化合物（ｎは０であり、
    ＺはＮＨ＿２であり、ＸはＣＨ＿２ＯＨであり、Ｙは定
    義した通りである）を生成させること からなる請求項１記載の化合物の製造方法。
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