JP2002538142A - 抗炎症、鎮痛性および抗血栓症活性を有するニトロキシ誘導体 - Google Patents

抗炎症、鎮痛性および抗血栓症活性を有するニトロキシ誘導体

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Abstract

(57)【要約】 抗炎症、鎮痛性および抗血栓症活性を有する薬剤としての使用のための、一般式：Ａ−Ｘ1−Ｎ（Ｏ）z［式中、ＡはＲ（ＣＯＸu）t［ここで、ｔは０または１であり；ｕは０または１であり；ＸはＯ、ＮＨ、ＮＲ1c［ここで、Ｒ1cはＣ1〜Ｃ10アルキルである］であり；Ｒは例えば（Ｉａ）［ここで、Ｒ1はアセトキシであり、好ましくは−ＣＯ−に関してオルト位にあり；Ｒ2は水素またはアセチルサリチルサリチル酸誘導体である］である］であり；Ｘ1は式（Ｂ）［ここで、Ｙは少なくとも１つの塩になりうる窒素原子を含む環である］である］の化合物の有機または無機塩。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、抗炎症、鎮痛性および抗血栓症活性を有する新規物に関する。 詳細には、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤に関する。 ＮＡＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）またはＦＡＮＳ（非ステロイド抗炎症
薬）［特にその耐性としても知られる］の抗炎症および抗血栓効力が、炎症部位
および健康な組織の両方におけるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害活性に
より著しく影響を受けるらしいことが知られている。例えばＦＡＳＥＢジャーナ
ル1, 89, 1987; Bioch. Biophys. Acta 1083, 1, 1991参照。これらの製品の欠
点は、米国特許第５，８６１，４２６号に既に記述されているように、それらが
毒性であることである。
【０００２】 該特許に記述されたニトロ誘導体化合物はまた、シクロオキシゲナーゼ阻害に
おいて高い効力を有し、低い毒性を有することも知られている。しかし、これら
の化合物は、分子自体の化学−物理的および構造的特徴に関連した幾つかの欠点
を示している。構造的特徴に関するものは、高度に脂溶性であり、従って水溶性
に乏しいことである。溶解工程が吸収および効果器との相互作用にとって重要で
あることがよく知られている。溶解性が乏しいと、通常、様々な予期できない効
力を伴い、それにより正確な薬量学を決めることが困難である。実際問題として
、上記変数を含むためにより高い用量を管理する必要がある。欠点は、副作用発
生率が高いという危険性である。該特許出願のニトロ誘導体の低い溶解性に関連
した別の欠点は、それらを製剤化するのが困難であることである。分子の水溶性
が、薬物動態学および薬力学プロセスに影響を与える、最も重要な物性の一つで
あることがよく知られている。例えば非経口的投与、特に静注ルートでは、薬物
は溶液で製剤化されなければならない。溶解性を増加させるために、これらの使
用には不満足であるが、適当な溶媒および／または賦形剤を選択することが従っ
て重要であり、たとえば、後者の中では、界面活性剤等が挙げられる。これによ
り、賦形剤耐性に関連した毒物学的視点からの欠点が引き起こされる；そのうえ
、例えば、よく知られているように、溶血または血液成分との不相溶性を生じな
い静脈内剤型においては他の欠点が存在する。そのうえ、界面活性剤および非プ
ロトン性溶媒が刺激性であることがよく知られていることに注目することが必要
である。例えばJ. Pharm. Science 72, 1014, 1983を参照。
【０００３】 ０．１％ツィーン８０および１％ジメチルスルホキシドを特許出願ＷＯ９５／
３０６４１に記述の抗炎症化合物のニトロキシ誘導体を懸濁させるのに用いた本
発明者により行われた実験により、これらの物質は胃粘膜に対して刺激性である
ことが示された。 本発明の誘導体が、先行技術の上記化合物とは異なり、製剤技術で通常水剤ま
たは懸濁剤を得るために用いられる物質を使わずに、先行技術のニトロキシ誘導
体の活性を維持または向上させながら、可溶化させることができることが予期せ
ぬことに見出された。本発明の化合物の更なる利点は、例えば、刺激効果を引き
起こすか、誘導し得る、上記のもののような賦形剤を製剤に添加することを避け
るのが可能であることである。
【０００４】 本出願に記述した抗炎症物は、低い毒性と、薬物動態学的に良好な応答とを組
み合わせた、高いシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有し、さらに良好な全身吸収
性を有する。 これは、ＦＡＮＳ抗炎症および抗血栓効力に作用する因子が、様々なパラメー
ターに依存し、それにより、薬物動態学、例えば吸収された物の画分、薬力学的
活性、毒性およびＣＯＸ阻害物性を予め予見するのが可能ではないので、大部分
、仮定をして、応答変数を予言または限定することができないことは、全く驚き
、予期せぬことある。
【０００５】 本発明の目的は、 薬剤、特に抗炎症剤および抗血栓剤としての使用のための、一般式： Ａ−Ｘ1−Ｎ（Ｏ）z ［式中、ｚは整数であり、１または２、好ましくは２であり； Ａ＝Ｒ（ＣＯＸu）t ［ここで、ｔは整数０または１であり； ｕは０または１であり； Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1c［ここで、Ｒ1cは直鎖状または分岐状Ｃ1〜Ｃ10アルキル
である］である］；
【０００６】
【化１６】
【０００７】 ［ここで、 ｎＩＸは、０〜３の整数、好ましくは１であり； ｎＩＩＸは１〜３の整数、好ましくは１であり； ＲTIX、ＲTIX'、ＲTIIX、ＲTIIX'は、同一または互いに異なって、Ｈまたは直鎖
状もしくは分岐状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；好ましくはＲTIX、ＲTIX'、ＲTIIX
、ＲTIIX'はＨであり； Ｙは、少なくとも１つの塩になりうる窒素原子を含む環であり；好ましくはＹは
飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の、ヘテロ環式環であり、好ましくは５〜６
の原子を有し、少なくとも１または２の窒素原子、好ましくは１または２の窒素
原子を含有する］；
【０００８】 Ｒは以下の群： 群Ｉ）ｔ＝１およびｕ＝１のとき、
【化１７】
【０００９】 ［式中、Ｒ1は、ＯＣＯＲ3基 ［ここで、Ｒ3は、メチル、エチルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ3〜Ｃ5アルキ
ル、または５もしくは６の原子を有し、芳香族、部分的もしくは全体的に水素添
加されていてもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくはそれ以
上のヘテロ原子を含有する単環を有するヘテロ環の残基である］ であり；
【００１０】 Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖状もしくは可能なときは分岐したＣ1 〜Ｃ4アルキル；直鎖状もしくは可能なときは分岐したＣ1〜Ｃ4アルコキシ；直
鎖状もしくは可能なときは分岐したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、例えばトリ
フルオロメチル；ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミ
ノ；であり； ｎＩは整数０または１である；
【００１１】 好ましくは式Ｉａ）の化合物中、ＸはＯまたはＮＨに等しく、Ｒ1はアセトキシ
、好ましくは−ＣＯ−に対してオルト位にあり、Ｒ2は水素であり；Ｘ1中、ＲTI X ＝ＲTIX'＝ＲTIIX＝ＲTIIX'＝Ｈ、ｎIX＝ｎIIX＝１ならびに、Ｙは６の原子を
有し、窒素原子を含有し、２および６位に２つの自由原子価を有する芳香環であ
る］ から選択される］ の化合物または化合物の有機もしくは無機の塩である。
【００１２】 式Ｉｂ）の化合物中、Ｒ3＝ＣＨ3、ｎＩ＝０、ＸはＯに等しく、Ｘ1はＩａ）
について上記のとおりであり；この場合Ｉｂ）はアセチルサリチルサリチル酸の
残基であるのが好ましい。
【００１３】 式ＩＣ1）の化合物Ｉｃ）は５−アミノサリチル酸誘導体（５−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸）、例えば原子価が−ＣＯＯＨで飽和しているときメサラミ
ンである。 式ＩＣ2）の化合物において、２つのカルボキシル基の少なくとも１つが本発
明の化合物を得るために反応する。両方のカルボキシル基が反応すると、２官能
化合物が得られる。２つの原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、オルサラジン
として知られる化合物が得られる。−ＣＯＯＨの代わりに２つの原子価の１つが
−ＣＯＮＨＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨで飽和しているとき、化合物はバルサラジド
［式中、同じ芳香環のオルト位の−ＯＨがＨで置換されている］として知られる
。
【００１４】 式ＩＣ3）の化合物は、自由原子価が−ＣＯＯＨで飽和されるとき、スルファ
ラジン：２−ヒドロキシ−５−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニ
ル］アゾ］安息香酸として知られている。
【００１５】 好ましいＩＣ）化合物は、Ｘ＝Ｏ、ｕ＝１を有する； 群ＩＩ）ｔ＝１およびｕ＝１のとき、
【化１８】
【００１６】 ［式中、 ＲII5はＨ、直鎖状または可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり； ＲII6はＲII5と同一の意味を有するか、またはＲII5がＨのとき、ベンジルであ
ってもよく； ＲII1、ＲII2およびＲIII3は、独立して、水素、直鎖状もしくは可能なとき分岐
状Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは直鎖状もしくは可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒであり； ＲII4は、ＲII1または臭素である］；
【００１７】 ＲII1、ＲII4が水素で、ＲII2およびＲII3がＮＨに関してオルト位の塩素である
化合物が好ましい； ＲII5およびＲII6がＨであり、ＸがＯに等しく、Ｘ1が式Ｉａ）の化合物につい
て上述の通りである； ＩＩｂ）は、２−［（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミ
ノ］−３−ピリジンカルボン酸の残基であり、−ＣＯＯＨ基が存在するとき、化
合物はフルニキシンとして知られる；
【００１８】 群ＩＩＩ）ｔ＝１、ｕ＝１およびＲは
【化１９】
【００１９】 ［式中、 Ｒ2aおよびＲ3aは、Ｈ、直鎖状もしくは可能なとき分岐状、置換もしくは非置換
Ｃ1〜Ｃ12アルキルもしくはアリルであり、ただし、２つのうち１つがアリルで
あるときは、他方はＨであり；好ましくはＲ2aはＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3aはＨであり；Ｒ1aは、
【００２０】
【化２０】
【００２１】
【化２１】
【００２２】 から選択され、 ＩＩＩＤ）Ｒ1aは以下の式：
【化２２】
【００２３】
【化２３】 に相当し、意味は以下の通りである：
【００２４】 Ｒ1aが式（ＩＶ）と定義されるとき、ケトプロフェン残基 ［ここでＲIII1はＨ、ＳＲIII3［ここで、ＲIII3は１〜４のＣ原子を含み、直鎖
状または可能なら分岐状である］であり；ＲIII2はＨ、ヒドロキシである］ であり； ＲIII1およびＲIII2がＨであり、Ｒ3aがＨであり、Ｒ2aがメチルであり、Ｘ＝Ｏ
である化合物が好ましい；
【００２５】 Ｒ1aが式（ＸＸＩ）と定義されるとき、カルプロフェン残基 ［ここで、ＲxxioはＨ、１〜６のＣ原子を有する、直鎖状もしくは可能なとき分
岐状アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルキルに結合したＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル；Ｃ 1 〜Ｃ6カルボキシアルキル；ハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジル、ベンゾ
イルもしくはハロベンゾイルで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルカノイルであり；
【００２６】 ＲxxiはＨ；ハロゲン；ヒドロキシ；ＣＮ；ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；アセ
チル；ベンジルオキシ；ＳＲxxi2［ここで、Ｒxxi2はＣ1〜Ｃ6アルキルである］
を任意に含有するＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル；任意にＯ
Ｈ基、ＮＯ2、アミノを含有するＣ1〜Ｃ6カルボキシアルキル；スルファモイル
；Ｃ1〜Ｃ6アルキルを有するジアルキルスルファモイル；またはＣ1〜Ｃ3アルキ
ルを有するジフルオロアルキルスルホニルである］であり；
【００２７】 Ｒxxilはハロゲン；ＣＮ；１またはそれ以上のＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ア
セチル、アセタミド、ベンジルオキシ、上記の通りのＳＲIII3、Ｃ1〜Ｃ3ペルフ
ルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシアルキル、ＮＯ2、アミノ、
モノ−またはジアルキルアミノＣ1〜Ｃ6を含有するＣ1〜Ｃ6アルキル；スルファ
モイル；ジアルキルスルファモイルＣ1〜Ｃ6；または上記の通りのジフルオロア
ルキルスルファモイルであるか； またはＲxxiはＲxxilと一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシであり；
【００２８】 ＲxxioがＨであり、連結橋架けが２位にあり、ＲxxiがＨであり、Ｒxxi1が塩素
であり、窒素に関してパラ位にあり、Ｒ3aがＨであり、Ｒ2aがメチルであり、Ｘ
＝Ｏである化合物が好ましい；
【００２９】 Ｒ1aが式（ＸＸＸＶ）と定義されるとき、チアプロフェン酸の残基 ［ここで、Ａｒはフェニル；ハロゲン、アルカノイルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシ
、Ｃ1〜Ｃ6トリアルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ3、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、任意にＯＨを含有
するフリル、ピリジルで任意にモノ−もしくはポリ−置換されたヒドロキシフェ
ニルである］ であり； （ＸＸＸＶ）の好ましい化合物は、Ａｒがフェニルであり、Ｒ3aがＨであり、Ｒ 2a がメチルであり、ＸがＯであるものである；
【００３０】 Ｒ1aが式（ＩＩ）と定義されるとき、スプロフェン残基であり、そのうち好ま
しいものは、ここに引例として取り込まれる、米国特許第４，０３５，３７６号
中に記述され得られる、Ｒ3aがＨであり、Ｒ2aがメチルであり、Ｘ＝Ｏのもので
あり；
【００３１】 Ｒ1aが式（ＶＩ）と定義されるとき、Ｒは、ここに引例として取り込まれる、
米国特許第３，９９７，６６９号に記述され得られる、インドプロフェン残基［
ここで、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3］およびインドブフェン残基［ここで、Ｒ2 a はＨに等しく、Ｒ3a＝Ｃ2Ｈ5；Ｘ＝Ｏ］であり；
【００３２】 Ｒ1aが式（ＶＩＩＩ）と定義されるとき、Ｒは、ここに引例として取り込まれ
る、米国特許第３，８４３，６８１号に記述され得られる、エトドラック残基［
ここで、Ｒ2a＝Ｒ3a＝ＨおよびＸ＝Ｏ］であり；
【００３３】 Ｒ1aが式（ＶＩＩ）と定義されるとき、Ｒは、ここに引例として取り込まれる
、米国特許第３，６００，４３７号に記述され得られる、フェノプロフェン残基
［ここで、Ｒ3a＝Ｈ、Ｒ2a＝ＣＨ3およびＸ＝Ｏ］であり；
【００３４】 Ｒ1aが式（ＩＩＩ）と定義されるとき、Ｒは、ここに引例として取り込まれる
、米国特許第３，７８４，７０１号に記述され得られる、フェンブフェン残基［
ここで、Ｒ2a＝Ｒ3a＝ＨおよびＸ＝Ｏ］であり；
【００３５】 Ｒ1aが式（ＩＸ）と定義されるとき、Ｒはフルビプロフェン残基［ここで、Ｒ 3a ＝Ｈ、Ｒ2a＝ＣＨ3、Ｘ＝Ｏ］であり；
【００３６】 Ｒ1aが式（Ｘ）で定義されるとおりであるとき、Ｒは、ここに引例として取り
込まれる、フランス特許第１，５７４，５７０号に記述され得られる、トルメチ
ン残基［ここで、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ］である］ である。
【００３７】 群ＩＩＩＤ）において、Ｒ1aは、以下の式： − ＩＩＩａ）、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3のとき、プラノプロフェン残基が
得られる：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７
−酢酸；好ましい化合物中では、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3、ｕ＝１およびＸ＝Ｏ
； − （ＸＸＸ）、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3のとき、ベルモプロフェン残基が
得られる：ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸；好ましい化合物中では、
Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3、ｕ＝１およびＸ＝Ｏ；
【００３８】 − （ＸＸＸＩ）、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3のとき、Ｒは化合物ＣＳ−６７
０の基である：２−［４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェ
ニル］プロピオン酸；好ましい化合物中では、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3、ｕ＝１
およびＸ＝Ｏ； − （ＸＸＸＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、ペメドラック残基が得られる；好
ましい化合物は、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
【００３９】 − （ＸＸＸＩＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、ピラゾラック残基が得られる：
４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリッ
ク酸；好ましい化合物は、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
【００４０】 − （ＸＸＸＶＩ）、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3のとき、ザルトプロフェン残基が
得られる；残基がヒドロキシまたはアミン（aminic）基で、またはカルボキシル
官能で飽和しているとき、化合物はジベンゾチエピン誘導体として知られる；好
ましい化合物中、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3、ｕ＝１およびＸ＝Ｏ；
【００４１】 − （ＸＸＸＶＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、モフェゾラック残基が得られる
：残基がＣＨ2−ＣＯＯＨのとき、３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキ
サゾール−５−酢酸；好ましい化合物中、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、ｔ＝１およびＸ＝Ｏ
；
【００４２】 − （ＸＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、ブロムフェナック残基が得られる：２
−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢酸；好ましい化合物は、ｕ
＝１、ｔ＝１、Ｘ＝Ｏ、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ；またはｔ＝０を有する； に相当する；
【００４３】 群ＩＶ）［ｔ＝１、ｕ＝１］中、Ｒは
【化２４】
【００４４】 ［式中、 ＲIVdおよびＲIVdlは少なくとも１つのＨと他方はＣ1〜Ｃ6の直鎖状もしくは可
能なとき分岐状アルキルＣ1〜Ｃ6、好ましくはＣ1もしくはＣ2、または１〜６の
Ｃ原子のアルキル、好ましくはＣ1を有するジフルオロアルキルであるか、また
はＲIVdおよびＲIVdlは一緒になって、メチレン基を形成し； ＲIVは以下の意味：
【００４５】
【化２５】 ［式中、群ＩＶの化合物は、以下の意味を有する：
【００４６】 − 式（ＩＩ）中、Ｒiv-iiはＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；Ｃ1 〜Ｃ7アルコキシメチル；Ｃ1〜Ｃ3トリフルオロアルキル；ビニル；エテニル；
ハロゲン；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するジフルオロアルコキ
シ；Ｃ1〜Ｃ7アルコキシメチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するアルキルチオ
メチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するアルキルメチルチオ；シアノ；ジフル
オロメチルチオ；Ｃ1〜Ｃ8アルキルで置換されたフェニル−もしくはフェニルア
ルキルであり；好ましくは、Ｒiv-iiはＣＨ3Ｏ−であり、ＲIVdはＨであり、ＲI Vd1 はＣＨ3であり、ナプロキセン残基として知られ；Ｘ＝ＯおよびＸ1はＩａ）
について上記のとおりであり；
【００４７】 − 式（Ｘ）中、ロキソプロフェン残基が示され、ここに引例として取り込まれ
る、米国特許第４，１６１，５３８号に記述され、ＲIVdがＨであり、ＲIVd1が
ＣＨ3であり、Ｘ＝Ｏであり、Ｘ1がＩａ）について上記のとおりである化合物が
好ましい；
【００４８】 − 式（ＩＩＩ）中、Ｒiv-iiiは、可能なときには任意に分岐したＣ2〜Ｃ5アル
キル；Ｃ2およびＣ3アルキルオキシ；アリルオキシ；フェノキシ；フェニルチオ
；任意に１位がＣ1〜Ｃ2アルキルで置換された、５〜７のＣ原子を有するシクロ
アルキルであり；
【００４９】 Ｒiv-iiiが
【化２６】 であり、ＲIVd＝Ｈ、ＲIVd1がＣＨ3である化合物、イブプロフェン残基として知
られる化合物が好ましく；Ｘ＝ＯおよびＸ1がＩａ）についで上記した通りであ
る］；
【００５０】 群Ｖ）
【化２７】
【００５１】
【化２８】
【００５２】 群ＶＥ）
【化２９】
【００５３】
【化３０】 ［群Ｖ）中、化合物は以下の意味を有する：
【００５４】 − Ｒが式（ＩＩ）であるとき、ＲviiはＨまたは直鎖状もしくは可能なとき分
岐状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒvii-1はＲviiであるか、または直鎖状もしくは
可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒであり；Ｒvii-1の位置
はオルト、またはメタ、またはパラであり； 公知のケトロラックの残基［式中、ＲViiおよびＲVii-1はＨであり、Ａ＝Ｒ（Ａ
は式Ａ−Ｘ1−ＮＯ2の基である）およびｔ＝０］が好ましい；
【００５５】 − Ｒが式（Ｖ）であるとき、ここに引例として取りこむ、米国特許第４，５５
６，６７２号に記述され得られる、公知のテニダップの残基が挙げられ、式（Ｖ
）の化合物中、Ａ＝Ｒおよびｔ＝０であり；
【００５６】 − Ｒが式（ＶＩＩ）であるとき、ＡはＲＣＯであり、ｔ＝１、ｕ＝０またはＡ
はＲでありｔ＝０であり、ここに引例として取りこむ、ドイツ特許第２，５２７
，０７０号に記述され得られる、公知のテノキシカムの残基が挙げられ；
【００５７】 − Ｒが式（ＩＸ）であるとき、Ａ＝Ｒおよびｔ＝０、またはＡ＝ＲＣＯでｔ＝
１およびｕ＝０、ここに引例として取りこむ、米国特許第３，５９１，５８４号
に記述され得られる、公知のピロキシカムの残基が挙げられ；
【００５８】 − Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１およびｕ＝０もしくは
１；またはｔ＝０およびＡ＝Ｒ、ここに引例として取りこむ、米国特許第４，０
６１，７７９号に記述され得られる、公知のナブメトンの残基が挙げられ；
【００５９】 − Ｒが式（ＩＶ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１およびｕ＝１、ここに引
例として取りこむ、米国特許第３，１６１，６５４号に記述され得られる、イン
ドメタシン残基が挙げられ；
【００６０】 − Ｒが式（Ｘ）であるとき、残基Ｘはメロキカムとして知られ、好ましい化合
物はＡ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０のものであり； − Ｒが式（ＸＩ）であるとき、残基は末端基が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＣ2Ｈ5
であるアンピロキシカムとして知られ；好ましい化合物はＡ＝ＲＣＯ、ｔ＝１お
よびｕ＝０を有し；
【００６１】 − Ｒが式（ＸＩＩＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、残基はロル
ノキカムから誘導され；好ましい化合物はＡ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０を有
し； − Ｒが式（ＸＸＸＸ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、ここに引例
として取りこむ、米国特許第２，９９８，４５０号に記述され得られるパラセタ
モールとして知られる化合物が得られ；
【００６２】 − Ｒが式（ＸＸＸＸＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、米国特許
第３，６５２，５８９号に記述され得られるトラマドールとして知られる化合物
が得られ、式（ＸＸＸＸ）および（ＸＸＸＸＩ）に相当する基で得られうる本発
明による好ましい化合物は、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０を有する； から選択される］ を有する。
【００６３】 上記Ｘ1式中のＹは、環中に１または２の窒素原子を含有し、好ましくは、以
下：
【化３１】 から選択される。
【００６４】 好ましいＹは、２および６位で置換されたＹ１２（ピリジル）である。結合は
また、非対称的な位置にもあり得、例えば、Ｙ１２（ピリジル）は２および３位
でも置換され得；Ｙ１（ピラゾール）は３，５−ジ置換であってもよい。
【００６５】 Ｘ1前駆体［ここで、酸素自由原子価はＨで飽和されており、末端炭素の自由
原子価はカルボキシルまたはヒドロキシル基のいずれかで飽和されている］は、
市販で入手可能な物であるか、または先行技術で公知の方法により得られうる。
【００６６】 タイプＩａ）の群Ｉ）のＲを含有する化合物は、特許ＷＯ９２／０１６６８に
記述されており、そこに製造法も記述されている。この特許はここに引例として
取りこむ。タイプＩｂ）化合物は、例えば、メルクインデックスＸＩ版、１９８
９、１６頁、Ｎｏ．９５中に示されたアセチルサリチルサリチル酸の残基のため
の方法を用いて製造される。式Ｉｂ）の化合物の変更は、特許ＷＯ９２／０１６
６８号に記述された方法を適用することにより得られうる。
【００６７】 出発基が−ＣＯＯＨを含有するとき、基はメサラミンとして知られる５−アミ
ノサリチル酸誘導体（５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸）である、ＩＣ1）
群の化合物Ｉｃ）は、ｍ−ニトロ安息香酸のＺｎ粉末とＨＣｌによる還元（Ｈ．
Ｗｅｉｌら、Ber.55B、２６６４（1922）参照）または電解還元：Le Guyader、P
eltier、Compt.rend.253、２５４４（1961）により製造される。これらの刊行物
はここに引例として取りこむ。
【００６８】 出発基のＩＣ2）は、−ＣＯＯＨを含有するとき、オオラサラジン：３，３’
−アザビス（６−ヒドロキシ）安息香酸として知られる；欧州特許第３６，６３
６号および米国特許第４，５２８，３６７号に従い製造され、両方をここに引例
として取りこむ。 ＩＣ3）化合物は、ここに引例として取りこまれる米国特許第２，３９６，１
４５号に従い製造される。
【００６９】 ＩＣ1）に等価な化合物ＩＣ2）およびＩＣ3）は、上記参照で挙げられた置換
基を含有する。 Ｒが群ＩＩ）である化合物は、特許ＷＯ９４／０４４８４号および米国特許第
３，５５８，６９０号に記述され、そこに製造法も記述されている。これらの特
許はここに引例として取りこむ。 ＩＩｂ）の出発化合物は、原子価が−ＣＯＯＨで飽和されているとき（フルニ
キシン）、ここに両方とも引例として取りこまれる米国特許第３，３３７，５７
０号および同第３，６８９，６５３号に従い得られる。先の特許で挙げられた置
換基を含有する化合物は、フルニキシンに等価である。
【００７０】 Ｒが群ＩＩＩ）である化合物は、以下の特許中に記述され、記載された方法に
より得られる： 特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９３／０３１９３；式（ＩＶ）の化合物については、米国
特許第３，６４１，１２７号も参照；式（ＸＸＩ）の化合物については、米国特
許第３，８９６，１４５号も参照；フルビプロフェンの残基の式（ＩＸ）の化合
物については米国特許第３，７５５，４２７号も参照；式（ＩＩ）の化合物につ
いては米国特許第４，０３５，３７６号も参照；式（ＶＩ）の化合物については
米国特許第３，９９７，６６９号も参照；式（ＶＩＩＩ）の化合物については米
国特許第３，８４３，６８１号も参照；式（ＶＩＩ）の化合物については米国特
許第３，６００，４３７号も参照；式（ＩＩＩ）の化合物については米国特許第
３，７８４，７０１号も参照。 上記の特許全部はここに引例として取りこむ。
【００７１】 群ＩＩＩＤ）の化合物を製造する方法は、以下のとおりである。 原子価が−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨで飽和している残基ＩＩＩａ）を、米国
特許第３，９３１，２０５号による酸化合物を製造して得る。上記特許中に挙げ
られた置換基を含有する化合物は、プラノプロフェンに等価である。残基（ＸＸ
Ｘ）を、ここに引例として取りこむ米国特許第４，２３８，６２０号に従い−Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ基を有する化合物（ベルモプロフェン）を経て製造する
。他の等価な化合物は、上記特許中に記述されている。
【００７２】 残基（ＸＸＸＩ）は、米国特許第４，２５４，２７４号に従い、相当する−Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ酸から出発して製造する。等価な化合物は同じ特許中で
記述されている。 原子価が−ＣＨ2−ＣＯＯＨで飽和された残基（ＸＸＸＩＩ）は、ここに引例
として取りこむ欧州特許第２３８，２２６号に従い製造する。等価な物は、置換
された１，３，４，９テトラヒドロピラン［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸
として該特許中で報告されている。
【００７３】 残基（ＸＸＸＩＩＩ）は、ここに引例として取りこむ欧州特許第５４，８１２
号に記述のように、ピラゾラックから製造され、原子価は−ＣＨ2−ＣＯＯＨで
飽和されている。等価な物は該特許中に記述されている。 残基（ＸＸＸＶＩ）は、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＯＯＨ末端基を有するザルトプ
ロフェンから出発して、ここに引例として取りこむイギリス特許第２，０３５，
３１１号に従い製造される。等価な生成物は該特許に記述されている。
【００７４】 残基（ＸＸＸＶＩＩ）の製造法は、モフェゾラックから出発して欧州特許第２
６，９２８号に従い得られる。等価な物は、同特許に報告されている。 Ｒが群ＩＶ）である化合物は、イギリス特許出願第２，２８３，２３８号に記
述されており、そこに製造法も示されている；この特許はここに引例として取り
こむ。
【００７５】 群ＩＶ）において、化合物はまた得られる：式（ＩＩ）の化合物には、米国特
許第３，９０４，６８２号を用いて；式（Ｘ）の化合物には米国特許第４，１６
１，５３８号を用いて；式（ＩＩＩ）の化合物には米国特許第３，２２８，８３
１号を用いて。これらの特許はここに引例として取りこむ。
【００７６】 群Ｖ）において、化合物はまた得られる：式（ＩＩ）の化合物にはここに引例
として取りこむ米国特許第４，０８９，９６９号を用いて；式（Ｖ）の化合物に
はここに引例として取りこむ米国特許第４，５５６，６７２号に従い製造される
。 残基（Ｘ）は、ドイツ特許第２，７５６，１１３号に従い製造される。等価な
生成物は該特許に記述されている。
【００７７】 残基（ＸＩ）は、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＯＣ2Ｈ5末端基を有するアムピロキ
シカムから出発して、ここに引例として取りこむ欧州特許第１４７，１７７号に
従い製造される。等価な物は該特許に記述されている。 残基（ＸＩＩ）は、ここに引例として取りこむ、J.Med.Chem.,27巻、No.11、1
1月1984、Walshら「Antiinflammatory Agents.3. Synthesis and Pharmacologic
al Evaluation of 2-amino-3-benzoylphenylacetic Acid and Analogues」に従
い製造される。等価な物は該特許に記述されている。
【００７８】 残基（ＸＩＩＩ）は、原子価がＨで飽和された、ロルノキカムから出発して製
造される。ドイツ特許第２，００３，８７７号に従い製造される。等価な物は該
特許に記述されている。 通常、ＡおよびＸ1の結合は、見た通り、Ｒが群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよ
びＶのものであるとき、エステルまたはアミジン型（Ｘ中で定義されたとおりの
ＮＨまたはＮＲ1c）である。そのような結合を形成するための全ての公知の合成
ルートは、該結合を形成するのに用いられる。
【００７９】 群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのエステルの場合およびカルボキシル官能基で
末端が終わっている群Ｖの化合物について、本発明の相当するニトロキシ誘導体
を得るための最も直接的な合成ルートは、 ａ）ハロゲンアルコールＨＯ−Ｘ1Z−Ｃｌ、ＨＯ−Ｘ1Z−Ｂｒ、ＨＯ−Ｘ1z−Ｉ
［式中、Ｘ1Zは先行技術の実施例で上記したとおりのＸ1であり、ただし酸素原
子を除く］型との酸塩化物Ｒ−ＣＯ−Ｃｌの反応および式Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｘ1Z−
Ｃｌ（Ｂｒ、Ｉ）の化合物の単離。上記生成物はまた、一般式Ｘ1ZＣｌ2、Ｘ1Z
Ｂｒ2またはＸ1ZＩ2のジハロゲン誘導体との上記Ｒ−ＣＯ−ＯＨ酸のナトリウム
またはカリウム塩の反応によっても得られる； ｂ）当該分野で知られるように、上記生成物をアセトニトリル中でのＡｇＮＯ3
との反応により最終生成物へ変換する、 である。
【００８０】 一般的なスキームは、以下：
【化３２】 ［式中、Ｘ1＝Ｘ1ZＯ］
【化３３】 ［式中、Ｘ1＝Ｘ1ZＯ］ である。
【００８１】 アミドの場合、合成ルートには、公知の方法により、一般式ＮＨ2−Ｘ1z−Ｏ
Ｈ、ＮＨＲ1C−Ｘ1Z−ＯＨのアミノアルコールとの同じ塩化アシルＲＣＯＣｌの
反応を含み、一般式： Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ1Z−ＯＨおよびＲ−ＣＯ−ＮＲ1C−Ｘ1Z−ＯＨ のアミドを得る。
【００８２】 例えばＰＣｌ5、ＰＢｒ3、ＳＯＣｌ2等のようなハロゲン化剤との該アミドの
反応により、一般式： Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｘ1Z−Ｂｒ（Ｃｌ）および Ｒ−ＣＯ−ＮＲ1C−Ｘ1Z−Ｂｒ（Ｃｌ） のハロゲン誘導体が得られる。 先行技術において公知の方法に従い、アセトニトリル中のＡｇＮＯ3との反応
により後者は、最終生成物Ａ−Ｘ1−ＮＯ2になる。
【００８３】 合成スキームは、以下：
【化３４】 ［式中、Ｘ1ZＯはＸ1である］ のとおりである。
【００８４】 ｃ） 上記工程ａ）およびｂ）を経る合成への別のルートは、一般式： ＮＯ2−Ｏ−Ｘ1Z−Ｃｌ（Ｂｒ、Ｉ） のハロゲノアルコールの硝酸エステルとの酸のナトリウムまたはカリウム塩の、
直接本発明のニトロキシ誘導体を与える反応である。
【００８５】 反応スキームは、以下：
【化３５】 ［式中、Ｘ1ZＯはＸ1である］ のとおりである。
【００８６】 上記のものに類似した合成ルート［式Ｂｒ2Ｘ1Zのジハロゲン誘導体が対応す
るエノレートと反応する］は、群Ｖの生成物、例えば、テノキシカムおよびピロ
キシカムに用いられる。得られた生成物を上記で報告した反応スキームに従いア
セトニトリル中でＡｇＮＯ3で反応させることにより、本発明の化合物に変換す
る。
【００８７】 スキームはここで、群Ｖの式ＩＸのピキカムロに関して報告する。
【化３６】
【００８８】 テノキシカムおよびピロキシカムのような、抗炎症反応性基がヒドロキシルで
ある群Ｖの生成物は、式ＣｌＣＯ−Ｘ1Z−ＱI［式中、ＱIはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ
Ｈである］の塩化アシルと反応させることもできる。ＱI＝ＯＨのとき、ＡｇＮ
Ｏ3での最終的なニトロ化反応の前に、ヒドロキシルは上述のようにハロゲンで
置換される。
【００８９】 ニトロ化は上記のようにして行う。 式Ａ−Ｘ1−ＮＯの化合物を得るために、先行技術において記述された実験条
件下で、式Ｒ−ＣＯＣｌの塩化アシルをＨＸ−Ｘ1Z−ＯＨ［式中、Ｒ、Ｘおよび
Ｘ1Zは上記の意味を有する］で反応させる。得られたアルコールを、例えばテト
ラヒドロフランとの水の混合物のような溶媒中で、塩酸存在下に、亜硝酸ナトリ
ウムで反応させる。反応は先行技術に記述されている。一般的なスキームは、以
下：
【化３７】 のとおりである。
【００９０】 本発明の化合物は、例えばアセトニトリルおよびテトラヒドロフランのような
有機溶媒中で、等モル量の相当する有機または無機酸との反応により、相当する
塩へ変換される。 適当な有機酸の例は：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸で
ある。 適当な無機酸の例は：硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。
【００９１】 本発明の別の目的は、驚いたことに、ＯＮ−（Ｏ）ｚ基を含む本発明の物が、
リポサッカライド（ＬＰＳ）により誘導される炎症の効果を阻害することができ
、従って敗血症ショックにおいて使用可能であることを見出したことである。 通常、抗炎症は、ラットにおいてリポポリサッカライドにより誘導されるニト
ロシンテターゼ活性を意味をなすほど変化させず、従ってそれらは敗血症におい
て用いることができないことがよく知られているので、これは驚くことである。
【００９２】 本発明の化合物は、抗炎症薬として、または細胞過増殖が重要な病因的役割を
果たす病理および心臓疾患の治療および予防用に用いることができる。 様々な基の化合物が少なくとも１つの不斉炭素を含むとき、生成物はラセミの
形態または単一異性体の形態で用いられうることを理解しなければならない。本
発明の治療的使用において、通常、異性体の形態は他のものより活性であること
が、実際よく知られている。化合物がシス／トランス異性体であるとき、それら
はこの別々の形態または混合物で用いることができる。
【００９３】 本発明による化合物の医薬製剤は、抗炎症前駆体生成物の同量またはそれ以下
の量を含む。 医薬製剤は、経口的に、または非経口的に投与され、先行技術においてよく知
られた方法により製造される。「レミントンの薬剤化学」の巻を参照。
【００９４】 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、限定するものではない。
実施例１ アセチルサリチル酸（式Ｆ１Ａ）と２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジ
ン（式Ｆ１Ｂ）：
【化３８】 から出発する 式：
【化３９】 の２−アセチル安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−ピリジニルメチルエス
テル塩酸塩（ＮＣＸ４０５０）の合成 Ａ）２，６−ビス−（クロロメチル）ピリジンの合成 ０℃に冷却した塩化チオニル（１１．６ｍｌ、１５８ミルモル）に、２，６−
ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジン（４ｇ、２８ミリモル）を非常にゆっくり
と加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、その後過剰な塩化チオニルを減
圧下に蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムで処理し、再び減圧下に蒸発さ
せて、塩化チオニル残渣を除去した。粗生成物をクロロホルムで処理し、水で洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥し、ｍ．ｐ．＝７６〜７８℃を
有する白色固形の生成物４．８１ｇを得た。
【００９５】 Ｂ）２−アセチル安息香酸６−（クロロメチル）−２−メチルピリジニルエステ
ルの合成 Ｎ．Ｎ’−ジメチルホルミアミド（２０ｍｌ）中のサリチル酸（１．６ｇ、８
．８８ミリモル）の溶液に、攪拌下にナトリウムエトキシド（０．６４ｇ、８．
８８ミルモル）を加えた。３０分後、得られた溶液を２，６−ビス−（クロロメ
チル）ピリジン（４．７２ｇ、２６．８１ミリモル）のＮ．Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液（２０ｍｌ）に加えた。その溶液を室温で７日間攪拌下に放置し、そ
の後エチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウム
で脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。反応粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル７／３で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。１．７ｇの黄色
油の生成物を得た。
【数１】
【００９６】 Ｃ）２−アセチル安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジニルエ
ステルの合成 攪拌下に、２−アセチル安息香酸６−（クロロメチル）−２−メチルピリジニ
ルエステル（１．５ｇ、４．７ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に
、硝酸銀（１．３ｇ、７．６５ミリモル）を添加した。その溶液を８０℃に加熱
し、遮光し、３０時間攪拌した。生成した塩化銀をろ過し、溶媒を蒸発させた。
反応粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーで精製した。１．２ｇの黄色油の生成物を得た。
【数２】
【００９７】 Ｄ）２−アセチル安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジニルエ
ステル塩酸塩の合成 ０℃に冷却した２−アセチル安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチル
ピリジニルエステル（１ｇ、２．８８ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍｌ）の溶
液に、酢酸エチル／５Ｍ塩酸の溶液を攪拌下に滴下した。０℃で１時間放置し、
その後温度を室温にした。生成した沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。９
００ｍｇの固形生成物を得た。 元素分析
【数３】
【００９８】 実施例２ 先の実施例１の工程Ｃ）で単離した２−アセチル安息香酸６−（ニトロキシメチ
ル）−２−メチルピリジニルエステルから出発する 式：
【化４０】 の２−アセチル安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−ピリジニルメチルエス
テル硝酸塩（ＮＣＸ４０５１）の合成
【００９９】 ２−アセチル安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジニルエステ
ル硝酸塩の合成 ０℃に冷却した２−アセチル安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチル
ピリジニルエステル（１ｇ、２．８８ミリモル）のアセトニトリル溶液（１０ｍ
ｌ）に、６５％硝酸（０．２ｍｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を攪拌下
に添加した。２時間０℃で放置し、その後温度を室温にした。生成した沈殿物を
ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。１ｇの固形生成物を得た。
【０１００】 元素分析
【数４】
【０１０１】 実施例３ ナプロキセン（式Ｆ３Ａ）および２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジン
（式Ｆ１Ｂ）：
【化４１】 から出発する式：
【化４２】 の（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチルナフタレン酢酸６−（ニトロキシメチル）
−２−ピリジニルメチルエステル塩酸塩の合成
【０１０２】 実施例１に報告した方法に従い、化合物を合成した。収率３８％。 元素分析
【数５】
【０１０３】 実施例４ 式：
【化４３】 の（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチルナフタレン酢酸６−（ニトロキシメチル）
−２−ピリジニルメチルエステル硝酸塩の合成
【０１０４】 実施例２に報告した方法に従い、化合物を合成した。収率４２％。 元素分析
【数６】
【０１０５】 実施例５ フルロビプロフェン（式Ｆ５Ａ）および２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピ
リジン（式Ｆ１Ｂ）：
【化４４】 から出発する式：
【化４５】 の２−フルオロ−α−メチル−（１，１’ビフェニル）−４−酢酸６−（ニトロ
キシメチル）−２−ピリジニルメチルエステル塩酸塩の合成
【０１０６】 実施例１に報告した方法に従い、化合物を合成した。収率３５％。 元素分析
【数７】
【０１０７】 実施例６ 式：
【化４６】 の２−フルオロ−α−メチル−（１，１’ビフェニル）−４−酢酸６−（ニトロ
キシメチル）−２−ピリジニルメチルエステル硝酸塩の合成
【０１０８】 実施例２に報告した方法に従い、化合物を合成した。収率３９％。 元素分析
【数８】
【０１０９】 実施例７ インドメタシン（式Ｆ７Ａ）および２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジ
ン（式Ｆ１Ｂ）：
【化４７】 から出発する式：
【化４８】 の１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−酢酸６−（ニトロキシメチル）−２−ピリジニルメチルエステル塩酸塩
の合成
【０１１０】 実施例１に報告した方法に従い、化合物を合成した。収率４１％。 元素分析
【数９】
【０１１１】 実施例８ 式：
【化４９】 の１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−酢酸６−（ニトロキシメチル）−２−ピリジニルメチルエステル硝酸塩
の合成
【０１１２】 実施例２に報告した方法に従い、化合物を合成した。収率３５％。 元素分析
【数１０】
【０１１３】 実施例９（比較） 前駆体薬物がインドメタシン（式Ｆ７Ａ）である式：
【化５０】 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
−３−酢酸３−（ニトロキシメチル）フェニルエステルの製造
【０１１４】 ａ）１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−酢酸３−（ホルミル）フェニルエステルの合成 −５℃から０℃の範囲の温度で冷却した３−ヒドロキシベンズアルデヒド（８
．３０ｇ）およびトリエチルアミン（０．８２４ｇ）の塩化メチレン（２００ｍ
ｌ）溶液に、対応するアセチルクロライドの形態でインドメタシン（１６．５０
ｇ）を攪拌下に添加した。さらに１５分攪拌を続け、次いで水（１００ｍｌ）を
添加し、相を分離した。水相を回収し、塩化メチレン（３００ｍｌ）で抽出した
。有機相を合わせ、５％Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱
水し、期待した化合物を得た。
【０１１５】 ｂ）１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−酢酸３−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルの合成 先の工程で単離した化合物（１．９ｇ）を５０％湿度で炭素上パラジウム５％
（０．２９０ｇ）の存在下に酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させた。混合物を
室温で、約２．５気圧の水素圧で攪拌下に水素添加した。１２時間後、触媒を真
空下にろ過して除去し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を一緒に
し、５％炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した
。真空下にろ過し、減圧下に蒸発させて期待した化合物を得た。
【０１１６】 ｃ）１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−酢酸３−（クロロメチル）フェニルエステルの合成 攪拌下に維持しながら、先の工程で単離された化合物（１．８５ｇ）と塩化チ
オニル（５．５ｍｌ）から生成した混合物に、ジメチルホルムアミド（０．５ｍ
ｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した。終点で、塩化チオニルを減圧下に浴温度
４０℃未満で蒸発させた。そのようにして得られた粗固形生成物をイソプロピル
エーテル（３０ｍｌ）で結晶化して精製した。 固体を単離し、それを真空下に室温で乾燥し、期待した化合物を得た。
【０１１７】 ｄ）１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−酢酸３−（ニトロキシメチル）フェニルエステルの合成 先の工程で単離した化合物（１．４ｇ）のアセトニトリル（８ｍｌ）中の溶液
を、攪拌下に遮光下に室温でＡｇＮＯ3（０．９ｇ）で処理した。２時間還流加
熱し、その後室温に冷却し、ＡｇＮＯ3（１．２ｇ）を添加した。真空下にろ過
し、沈殿物（銀塩）をアセトニトリルで洗浄した。有機相を浴温度４０℃未満で
真空下に蒸発させた。得られた粗生成物をイソプロピルエーテルから結晶化させ
た。 方法全体の収率は３４％であった。ヘキサン／酢酸エチル７／３の溶離液を用
いるシリカゲルの薄層クロマトグラフィーによる最終生成物を分析し、単一の点
を得た。ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃。
【０１１８】
【数１１】
【０１１９】 実施例１０（比較） １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
−３−酢酸４−ニトロキシブチルエステルの合成 インドメタシン（５．０４ｇ、１４ミルモル）のクロロホルム（５０ｍｌ）中
の溶液に、室温で、１−クロロ−４−ブタノール（１．４ｍｌ、１４ミルモル）
、Ｎ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．８７ｇ、１４ミルモル）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ、０．０９ミリモル）を添加した。
混合物を室温で６時間攪拌した。固体をろ過し、有機相を水で洗浄し、分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥して最終的に真空下に蒸発させた。得られた残渣をクロマ
トグラフィー（溶出液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９／１）で精製した。インドメ
タシンの４−クロロブチルエステルに相当する黄色の油状物（５．２ｇ）を単離
した。
【０１２０】 ５ｇの化合物（１１ミリモル）をアセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶解し、硝
酸銀（３．８ｇ、２２ミリモル）で処理した。混合物を暗所で４８時間還流した
。冷却後、固形残渣をろ過し、溶媒を真空下に蒸発した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（溶出液ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９／１）で精製した。最
終的に、油状物（４．２ｇ）を単離した。
【０１２１】
【数１２】
【０１２２】 実施例１１ 溶解度試験 １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−酢酸３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル（実施例９）および１
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−
３−酢酸４−ニトロキシブチルエステルと比較した、１−（４−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸６−（ニトロキ
シメチル）−２−ピリジニルメチルエステル（実施例７および８）の塩の水中で
の溶解度試験を行った。
【０１２３】 溶解度試験は、室温で５ｇの物質を５０ｍｌのフラスコ中に添加し、その後水
で容積を増やすことにより行った。 本発明による化合物が完全に溶解し、従って、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌに
等しい溶解度を示した。 比較の化合物は同条件下で不溶性であった。
【０１２４】 実施例１２ １〜６からの化合物で実施例１１を繰り返した。すべての化合物は先の実施例
と同条件下で水溶性であった。
【０１２５】 実施例１３ ２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸ナトリウム塩（式）お
よび２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジン：
【化５１】 から出発する式：
【化５２】 ２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸６−（ニトロキシメチ
ル）−２−ピリジニルメチルエステル塩酸塩の合成
【０１２６】 Ａ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸６−（クロロメチ
ル）−２−メチルピリジニルエステルの合成 実施例１Ａで記述したように製造した２，６−ビス−（クロロメチル）ピリジ
ン（３．８３ｇ、２１．７５ミリモル）のＮ．Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）溶液に、攪拌下に、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベン
ゼン酢酸ナトリウム塩（３．０４ｇ、９．５４ミリモル）のＮ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド（２５ｍｌ）溶液を滴下した。溶液を室温で１日攪拌し、その後、
酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を回収して硫酸ナトリウムで脱水し
た。溶媒をその後減圧下に蒸発させた。粗反応生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル８／２で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。２．８８
ｇの生成物を白色固体として得た。収率６９％。
【０１２７】
【数１３】
【０１２８】 Ｂ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸６−（ニトロキシ
メチル）−２−メチルピリジニルエステルの合成 ２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸６−（クロロメチル
）−２−メチルピリジニルエステル（２．４３８ｇ、５．５９ミリモル）の９０
ｍｌのアセトニトリル中の攪拌溶液に、硝酸銀（２．１９ｇ、１２．８９ミリモ
ル）を加えた。溶液をさらに３０時間８０℃で遮光して攪拌した。生成した塩化
銀をろ過し、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／
３で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。黄色油の形態の
１．２ｇの生成物を得た。収率４６％。
【０１２９】
【数１４】
【０１３０】 Ｃ）２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸６−（ニトロキシ
メチル）−２−メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成 ０℃に冷却した２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸６−
（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル（０．４００ｇ、０．８
６ミリモル）の酢酸エチル（６ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル３Ｍ溶液（
０．６ｍｌ）を攪拌下に滴下した。反応混合物を１時間０℃で攪拌し、その後室
温に温めた。 生成した沈殿物をろ過し、エチルエーテルで洗浄した。０．３１０ｇの固形生
成物を得た。収率７３％。
【０１３１】 元素分析
【数１５】
【０１３２】 実施例１４ 先の実施例１３の工程Ｂ）で得られた２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノベンゼン酢酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルから
出発する式：
【化５３】 ２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸６−（ニトロキシメチ
ル）−２−メチルピリジニルエステル硝酸塩の合成
【０１３３】 ２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸６−（ニトロキシメチ
ル）−２−メチルピリジニルエステル硝酸塩の合成 ０℃に冷却された２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノベンゼン酢酸６
−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル（０．７６０ｇ、１．
６５ミリモル）のアセトニトリル（６ｍｌ）中溶液に、硝酸（６５％）（０．１
５０ｍｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を攪拌下に滴下した。反応混合物
を１時間０℃で攪拌し、その後室温に温めた。生成した沈殿物をろ過し、エチル
エーテルで洗浄した。固体の形態の０．６００ｇの生成物を得た。収率７０％。
【０１３４】 元素分析
【数１６】
【０１３５】 実施例１５ 平滑筋収縮および平滑筋細胞増殖に対する阻害効果の研究 公知のように、平滑筋の収縮および／または細胞増殖は炎症工程において重要
な工程である。
【０１３６】 平滑筋収縮 ニュージーランド白色ウサギ（２．０〜２．５ｋｇ）を頸部脱臼、海綿（cave
rnosal）組織（海綿体）および大動脈削除により殺した。 組織を、Khan MAらの方法（BJU Int. 1999 84(6)：720〜4）に従い、等張張力
を記録するために器官浴に取り付た。組織をフェニレフリン（１０μＭ）で予備
接触させ、カルバコールに対する弛緩応答を、試験すべき化合物の存在下に試験
した。 アッセイで用いた本発明の化合物は、その合成は先の実施例１で記述した、２
−アセチル安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−ピリジニルメチルエステル
塩酸塩（ＮＣＸ ４０５０）であった。
【０１３７】 参照化合物は、式：
【化５４】 ２−アセトキシ安息香酸３−（ニトロキシメチル）フェニルエステルであり、そ
の合成は本出願人の名前で出願されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９７／１６４０５号の
実施例３に記述されている。 結果は、以下の表１に示し、それによると本発明の化合物は、平滑筋収縮の阻
害において参照の化合物よりもより活性である。
【０１３８】 平滑筋細胞増殖 ヒト伏在静脈を標準のエクスプラント法により培養した（J. Cardiovasc. Pha
rmacol. 1999, 33(2), 204〜11）。組織を、ＰＢＳ、ペニシリンおよびストレプ
トマイシンを含有する滅菌ポット中に集めた。滅菌組織培養条件下で、組織を小
片に切断し（約１ｍｇ重量）、２０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）を含む標準培養培
地中に数日間入れた（培地は２〜４日毎に取り替えた）。3Ｈ−チミジンを４８
ウエルプレート中に培養した細胞のＤＮＡ画分中で測定した。細胞を１０％ＦＣ
Ｓを含む培地中で周密まで培養した。異なる濃度のステロイドと共に１０％ＦＣ
Ｓの添加の前に、細胞から２４時間血清を除いた。２４時間後、3Ｈ−チミジン
を４時間細胞に添加した。細胞をリン酸緩衝液およびエタノールで洗浄した。Ｄ
ＮＡを水酸化ナトリウム溶液で抽出し、3Ｈ物質をシンチレーションで数を数え
た。データは、三倍のウエル中でされた観察を表した。
【０１３９】 表２は、ヒト血管平細胞増殖に対する試験化合物の阻害効果について得られた
結果を報告している。 表によると、本発明の化合物は参照化合物より活性であった。 表１および２により、本発明の化合物の抗炎症活性は、参照化合物より高いこ
とが示された。
【０１４０】
【表１】
【０１４１】
【表２】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月９日（２００１．３．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［ここで、 ｎＩＸは、０〜３の整数であり； ｎＩＩＸは１〜３の整数であり； ＲTIX、ＲTIX'、ＲTIIX、ＲTIIX'は、同一または互いに異なって、Ｈまたは直鎖
状もしくは分岐状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｙは、飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の、ヘテロ環式環であり、５〜６の原
子を有し、少なくとも１つが塩になりうる、１または２の窒素原子を含有する］
； Ｒは以下の群： 群Ｉ）ｔ＝１およびｕ＝１のとき、
【化２】 ［式中、Ｒ1は、ＯＣＯＲ3基［ここで、Ｒ3は、メチル、エチルまたは直鎖状も
しくは分岐状Ｃ3〜Ｃ5アルキル、または５もしくは６の原子を有し、芳香族、部
分的もしくは全体的に水素添加されていてもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して
選択される１もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環を有するヘテロ環の
残基である］であり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖状もしくは可能なときは分岐したＣ1 〜Ｃ4アルキル；直鎖状もしくは可能なときは分岐したＣ1〜Ｃ4アルコキシ；直
鎖状もしくは可能なときは分岐したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、例えばトリ
フルオロメチル；ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミ
ノ；であり； ｎＩは整数０または１である］； 群ＩＩ）ｔ＝１およびｕ＝１のとき、
【化３】 ［式中、 ＲII5はＨ、直鎖状または可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり； ＲII6はＲII5と同一の意味を有するか、またはＲII5がＨのとき、ベンジルであ
ってもよく； ＲII1、ＲII2およびＲIII3は、独立して、水素、直鎖状もしくは可能なとき分岐
状Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは直鎖状もしくは可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒであり； ＲII4は、ＲII1または臭素である］； 群ＩＩＩ）ｔ＝１、ｕ＝１およびＲは
【化４】 ［式中、 Ｒ2aおよびＲ3aは、Ｈ、直鎖状もしくは可能なとき分岐状Ｃ 1〜Ｃ12アルキルも
しくはアリルであり、ただし、２つのうち１つがアリルであるときは、他方はＨ
であり；好ましくはＲ2aはＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3aはＨであり；Ｒ1a は、
【化５】
【化６】 から選択され、 ＩＩＩＤ）Ｒ1aは以下の式：
【化７】 に相当し、意味は以下の通りである： − Ｒ1aが式（ＩＶ）と定義されるとき、ケトプロフェン残基［ここでＲIII1は Ｈで あり；ＲIII2はＨ、ヒドロキシである］であり； − Ｒ1aが式（ＸＸＩ）と定義されるとき、カルプロフェン残基［ここで、Ｒxx io はＨ、１〜６のＣ原子からの、直鎖状もしくは可能なとき分岐状アルキル；Ｃ 1 〜Ｃ6アルキルに結合したＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル；Ｃ1〜Ｃ6カルボキシ
アルキル；ハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジル、ベンゾイルもしくはハロ
ベンゾイルで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルカノイルであり； ＲxxiはＨ；ハロゲン；ヒドロキシ；ＣＮ；ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；アセ
チル；ベンジルオキシ；ＳＲxxi2［ここで、Ｒxxi2はＣ1〜Ｃ6アルキルである］
を任意に含有するＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル；任意にＯ
Ｈ基、ＮＯ2、アミノを含有するＣ1〜Ｃ6カルボキシアルキル；スルファモイル
；Ｃ1〜Ｃ6アルキルを有するジアルキルスルファモイル；またはＣ1〜Ｃ3アルキ
ルを有するジフルオロアルキルスルホニルである］であり； Ｒxxilはハロゲン；ＣＮ；１またはそれ以上のＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ア
セチル、アセタミド、ベンジルオキシ、上記の通りのＳＲIII3、Ｃ1〜Ｃ3ペルフ
ルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシアルキル、ＮＯ2、アミノ、
モノ−またはジアルキルアミノＣ1〜Ｃ6を含有するＣ1〜Ｃ6アルキル；スルファ
モイル；ジアルキルスルファモイルＣ1〜Ｃ6；または上記の通りのジフルオロア
ルキルスルファモイルであるか； またはＲxxiはＲxxilと一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシである］で
あり； − Ｒ1aが式（ＸＸＸＶ）と定義されるとき、チアプロフェン酸の残基［ここで
、Ａｒはフェニル；ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルおよびアルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ3、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、チエニル、任意にＯＨを含有するフリル、ピリジルで任意にモノ−も
しくはポリ−置換されたヒドロキシフェニルである］であり； − Ｒ1aが式（ＩＩ）と定義されるとき、スプロフェン残基［ここで、Ｒ3aはＨ
であり、Ｒ2aはメチルであり、Ｘ＝Ｏ］であり； − Ｒ1aが式（ＶＩ）と定義されるとき、Ｒはインドプロフェン残基［ここで、
Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3］およびインドブフェン残基［ここで、Ｒ2aはＨに
等しく、Ｒ3a＝Ｃ2Ｈ5；Ｘ＝Ｏ］であり； − Ｒ1aが式（ＶＩＩＩ）と定義されるとき、Ｒはエトドラック残基［ここで、
Ｒ2a＝Ｒ3a＝ＨおよびＸ＝Ｏ］であり； − Ｒ1aが式（ＶＩＩ）と定義されるとき、Ｒはフェノプロフェン残基［ここで
、Ｒ3a＝Ｈ、Ｒ2a＝ＣＨ3およびＸ＝Ｏ］であり； − Ｒ1aが式（ＩＩＩ）と定義されるとき、Ｒはフェンブフェン残基［ここで、
Ｒ2a＝Ｒ3a＝ＨおよびＸ＝Ｏ］基であり； − Ｒ1aが式（ＩＸ）と定義されるとき、Ｒはフルビプロフェン残基［ここで、
Ｒ3a＝Ｈ、Ｒ2a＝ＣＨ3、Ｘ＝Ｏ］であり； − 式（Ｘ）の化合物中、Ｒはトルメチン残基［ここで、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、Ｘ＝
Ｏ］である］ である； 群ＩＩＩＤ）において、Ｒ1aは、以下の式： − ＩＩＩａ）、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3のとき、プラノプロフェン残基が
得られる：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラン［２，３−ｂ］ピリジン−７
−酢酸； − （ＸＸＸ）、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3のとき、ベルモプロフェン残基が
得られる：ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸； − （ＸＸＸＩ）、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3のとき、Ｒは化合物ＣＳ−６７
０の基である：２−［４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェ
ニル］プロピオン酸； − （ＸＸＸＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、ペメドラック残基が得られる； − （ＸＸＸＩＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、ピラゾラック残基が得られる：
４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリッ
ク酸； − （ＸＸＸＶＩ）、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3のとき、ザルトプロフェン残基が
得られる；残基がヒドロキシまたはアミン（aminic）基で、またはカルボキシル
官能で飽和しているとき、化合物はジベンゾチエピン誘導体として知られる； − （ＸＸＸＶＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、モフェゾラック残基が得られる
：３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸； − （ＸＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、ブロムフェナック残基が得られる：２
−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢酸； に相当する； 群ＩＶ）ｔ＝１、ｕ＝１のとき、Ｒは
【化８】 ［式中、 ＲIVdおよびＲIVdlは少なくとも１つのＨと他方はＣ1〜Ｃ6の直鎖状もしくは可
能なとき分岐状アルキル、好ましくはＣ1もしくはＣ2、または１〜６のＣ原子の
アルキル、好ましくはＣ1を有するジフルオロアルキルであるか、またはＲIVdお
よびＲIVdlは一緒になって、メチレン基を形成し； ＲIVは以下の意味：
【化９】 ［式中、 − 式（ＩＩＢ）中、Ｒiv-iiはＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシメチル；Ｃ1〜Ｃ3トリフルオロアルキル；ビニル；エテニル
；ハロゲン；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するジフルオロアルコ
キシ；Ｃ1〜Ｃ7アルコキシメチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するアルキルチ
オメチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するアルキルメチルチオ；シアノ；ジフ
ルオロメチルチオ；Ｃ1〜Ｃ8アルキルで置換されたフェニル−もしくはフェニル
アルキルであり； − 式（ＸＢ）中、ロキソプロフェン残基； − 式（ＩＩＩＢ）中、Ｒiv-iiiは、可能なときには任意に分岐したＣ2〜Ｃ5ア
ルキル；Ｃ2およびＣ3アルキルオキシ；アリルオキシ；フェノキシ；フェニルチ
オ；任意に１位がＣ1〜Ｃ2アルキルで置換された、５〜７のＣ原子を有するシク
ロアルキルである］ を有する］ であり； 群Ｖ）
【化１０】
【化１１】 群ＶＥ）
【化１２】
【化１３】 群Ｖ）中、 − Ｒが式（ＩＩＣ）であるとき、ＲviiはＨまたは直鎖状もしくは可能なとき
分岐状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒvii-1はＲviiであるか、または直鎖状もしく
は可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒであり；Ｒvii-1の位
置はオルト、またはメタ、またはパラであり； − Ｒが式（Ｖ）であるとき、Ａ＝Ｒおよびｔ＝０であり； − Ｒが式（ＶＩＩＣ）であるとき、ＡはＲＣＯであり、ｔ＝１、ｕ＝０または
ＡはＲでありｔ＝０であり； − Ｒが式（ＩＸＣ）であるとき、Ａ＝Ｒおよびｔ＝０、またはＡ＝ＲＣＯでｔ
＝１およびｕ＝０； − Ｒが式（ＩＩＩＣ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１およびｕ＝０もしく
は１；またはｔ＝０およびＡ＝Ｒ； − Ｒが式（ＩＶＣ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１およびｕ＝１； − Ｒが式（ＸＣ）であるとき、メロキカム残基であり； − Ｒが式（ＸＩ）で構成されるとき、末端基が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＣ2Ｈ5
であるアンピロキシカムとして知られ； − Ｒが式（ＸＩＩＩ）であり、自由原子価がＨで飽和されているとき、残基は
ロルノキカムの残基であり； − Ｒが式（ＸＸＸＸ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、化合物は、
パラセタモールとして知られ； − Ｒが式（ＸＸＸＸＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、残基はト
ラマドールとして知られている； から選択される］ の化合物の有機または無機の塩。
【化１４】 であり、ＲIVd＝Ｈ、ＲIVd1はＣＨ3、Ｘ＝ＯおよびＸ1はＩａ）について上記の
とおりであり； Ｒが群Ｖから選択されるとき、 − Ｒが式（ＩＩ）であるとき、ＲviiおよびＲvii-1はＨであり、Ａ＝Ｒ； − Ｒが式（Ｘ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０； − Ｒが式（ＸＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０； − Ｒが式（ＸＩＩＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０； − Ｒが式（ＸＸＸＸ）または（ＸＸＸＸＩ）に相当するとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ
＝１およびｕ＝０； を有する請求項１および２による塩。
【化１５】 から選択される請求項１〜３による塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】 ［式中、 Ｒ2aおよびＲ3aは、Ｈ、直鎖状もしくは可能なとき分岐状Ｃ 1〜Ｃ12アルキルも
しくはアリルであり、ただし、２つのうち１つがアリルであるときは、他方はＨ
であり；好ましくはＲ2aはＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3aはＨであり；Ｒ1a は、
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】 Ｒ1aが式（ＩＶ）と定義されるとき、ケトプロフェン残基 ［ここでＲIII1はＨであり；ＲIII2はＨ、ヒドロキシである］ であり； ＲIII1およびＲIII2がＨであり、Ｒ3aがＨであり、Ｒ2aがメチルであり、Ｘ＝Ｏ
である化合物が好ましい；
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】 Ｒ1aが式（ＸＸＸＶ）と定義されるとき、チアプロフェン酸の残基 ［ここで、Ａｒはフェニル；ハロゲン、アルカノイルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシ
、Ｃ1〜Ｃ6トリアルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ3、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、チエニル、任意にＯＨを含有するフリル、ピリジルで任意
にモノ−もしくはポリ−置換されたヒドロキシフェニルである］ であり； （ＸＸＸＶ）の好ましい化合物は、Ａｒがフェニルであり、Ｒ3aがＨであり、Ｒ 2a がメチルであり、ＸがＯであるものである；
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
【化２５】 ［式中、群ＩＶの化合物は、以下の意味を有する：
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】 − 式（ＩＩＢ）中、Ｒiv-iiはＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；
Ｃ1〜Ｃ7アルコキシメチル；Ｃ1〜Ｃ3トリフルオロアルキル；ビニル；エテニル
；ハロゲン；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するジフルオロアルコ
キシ；Ｃ1〜Ｃ7アルコキシメチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するアルキルチ
オメチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するアルキルメチルチオ；シアノ；ジフ
ルオロメチルチオ；Ｃ1〜Ｃ8アルキルで置換されたフェニル−もしくはフェニル
アルキルであり；好ましくは、Ｒiv-iiはＣＨ3Ｏ−であり、ＲIVdはＨであり、
ＲIVd1はＣＨ3であり、ナプロキセン残基として知られ；Ｘ＝ＯおよびＸ1はＩａ
）について上記のとおりであり；
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】 − 式（ＸＢ）中、ロキソプロフェン残基が示され、米国特許第４，１６１，５
３８号に記述され、ＲIVdがＨであり、ＲIVd1がＣＨ3であり、Ｘ＝Ｏであり、Ｘ 1 がＩａ）について上記のとおりである化合物が好ましい；
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】 − 式（ＩＩＩＢ）中、Ｒiv-iiiは、可能なときには任意に分岐したＣ2〜Ｃ5ア
ルキル；Ｃ2およびＣ3アルキルオキシ；アリルオキシ；フェノキシ；フェニルチ
オ；任意に１位がＣ1〜Ｃ2アルキルで置換された、５〜７のＣ原子を有するシク
ロアルキルであり；
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】 群Ｖ）
【化２７】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【化２８】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】 群ＶＥ）
【化２９】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】 − Ｒが式（ＩＩＣ）であるとき、ＲviiはＨまたは直鎖状もしくは可能なとき
分岐状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒvii-1はＲviiであるか、または直鎖状もしく
は可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒであり；Ｒvii-1の位
置はオルト、またはメタ、またはパラであり； 公知のケトロラックの残基［式中、ＲViiおよびＲVii-1はＨであり、Ａ＝Ｒ（Ａ
は式Ａ−Ｘ1−ＮＯ2の基である）およびｔ＝０］が好ましい；
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】 − Ｒが式（ＶＩＩＣ）であるとき、ＡはＲＣＯであり、ｔ＝１、ｕ＝０または
ＡはＲでありｔ＝０であり、ここに引例として取りこむ、ドイツ特許第２，５２
７，０７０号に記述され得られる、公知のテノキシカムの残基が挙げられ；
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】 − Ｒが式（ＩＸＣ）であるとき、Ａ＝Ｒおよびｔ＝０、またはＡ＝ＲＣＯでｔ
＝１およびｕ＝０、ここに引例として取りこむ、米国特許第３，５９１，５８４
号に記述され得られる、公知のピロキシカムの残基が挙げられ；
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】 − Ｒが式（ＩＩＩＣ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１およびｕ＝０もしく
は１；またはｔ＝０およびＡ＝Ｒ、ここに引例として取りこむ、米国特許第４，
０６１，７７９号に記述され得られる、公知のナブメトンの残基が挙げられ；
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】 − Ｒが式（ＩＶＣ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１およびｕ＝１、ここに
引例として取りこむ、米国特許第３，１６１，６５４号に記述され得られる、イ
ンドメタシン残基が挙げられ；
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】 − Ｒが式（ＸＣ）であるとき、残基Ｘはメロキカムとして知られ、好ましい化
合物はＡ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０のものであり； − Ｒが式（ＸＩ）であるとき、残基は末端基が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＣ2Ｈ5
であるアンピロキシカムとして知られ；好ましい化合物はＡ＝ＲＣＯ、ｔ＝１お
よびｕ＝０を有し；
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】 残基（ＸＩ）は、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＯＣ2Ｈ5末端基を有するアムピロキ
シカムから出発して、欧州特許第１４７，１７７号に従い製造される。等価な物
は該特許に記述されている。 残基（ＸＩＩ）は、J.Med.Chem.,27巻、No.11、11月1984、Walshら「Antiinfl
ammatory Agents.3. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-amino-3
-benzoylphenylacetic Acid and Analogues」に従い製造される。等価な物は該
特許に記述されている。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、限定するものではない。
実施例１ アセチルサリチル酸（式Ｆ１Ａ）と２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジ
ン（式Ｆ１Ｂ）：
【化３８】 から出発する 式：
【化３９】 の２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−ピリジニルメチ
ルエステル塩酸塩（ＮＣＸ４０５０）の合成 Ａ）２，６−ビス−（クロロメチル）ピリジンの合成 ０℃に冷却した塩化チオニル（１１．６ｍｌ、１５８ミルモル）に、２，６−
ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジン（４ｇ、２８ミリモル）を非常にゆっくり
と加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、その後過剰な塩化チオニルを減
圧下に蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムで処理し、再び減圧下に蒸発さ
せて、塩化チオニル残渣を除去した。粗生成物をクロロホルムで処理し、水で洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥し、ｍ．ｐ．＝７６〜７８℃を
有する白色固形の生成物４．８１ｇを得た。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】 Ｂ）２−アセチルオキシ安息香酸６−（クロロメチル）−２−メチルピリジニル
エステルの合成 Ｎ．Ｎ’−ジメチルホルミアミド（２０ｍｌ）中のサリチル酸（１．６ｇ、８
．８８ミリモル）の溶液に、攪拌下にナトリウムエトキシド（０．６４ｇ、８．
８８ミルモル）を加えた。３０分後、得られた溶液を２，６−ビス−（クロロメ
チル）ピリジン（４．７２ｇ、２６．８１ミリモル）のＮ．Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液（２０ｍｌ）に加えた。その溶液を室温で７日間攪拌下に放置し、そ
の後エチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウム
で脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。反応粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル７／３で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。１．７ｇの黄色
油の生成物を得た。
【数１】
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】 Ｃ）２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジ
ニルエステルの合成 攪拌下に、２−アセチルオキシ安息香酸６−（クロロメチル）−２−メチルピ
リジニルエステル（１．５ｇ、４．７ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）
溶液に、硝酸銀（１．３ｇ、７．６５ミリモル）を添加した。その溶液を８０℃
に加熱し、遮光し、３０時間攪拌した。生成した塩化銀をろ過し、溶媒を蒸発さ
せた。反応粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製した。１．２ｇの黄色油の生成物を得た。
【数２】
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】 Ｄ）２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジ
ニルエステル塩酸塩の合成 ０℃に冷却した２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−
メチルピリジニルエステル（１ｇ、２．８８ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍｌ
）の溶液に、酢酸エチル／５Ｍ塩酸の溶液を攪拌下に滴下した。０℃で１時間放
置し、その後温度を室温にした。生成した沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し
た。９００ｍｇの固形生成物を得た。 元素分析
【数３】
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】 実施例２ 先の実施例１の工程Ｃ）で単離した２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロキ
シメチル）−２−メチルピリジニルエステルから出発する 式：
【化４０】 の２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−ピリジニルメチ
ルエステル硝酸塩（ＮＣＸ４０５１）の合成
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】 ２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジニル
エステル硝酸塩の合成 ０℃に冷却した２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−
メチルピリジニルエステル（１ｇ、２．８８ミリモル）のアセトニトリル溶液（
１０ｍｌ）に、６５％硝酸（０．２ｍｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を
攪拌下に添加した。２時間０℃で放置し、その後温度を室温にした。生成した沈
殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。１ｇの固形生成物を得た。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】 平滑筋収縮 ニュージーランド白色ウサギ（２．０〜２．５ｋｇ）を頸部脱臼、海綿（cave
rnosal）組織（海綿体）および大動脈削除により殺した。 組織を、Khan MAらの方法（BJU Int. 1999 84(6)：720〜4）に従い、等張張力
を記録するために器官浴に取り付た。組織をフェニレフリン（１０μＭ）で予備
接触させ、カルバコールに対する弛緩応答を、試験すべき化合物の存在下に試験
した。 アッセイで用いた本発明の化合物は、その合成は先の実施例１で記述した、２
−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロキシメチル）−２−ピリジニルメチルエ
ステル塩酸塩（ＮＣＸ ４０５０）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA16 BB17 BB19 CA01 DA01 4C063 AA01 BB08 CC12 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 GA07 GA08 GA13 GA14 MA01 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA08 ZA54 ZB11 ZB35 ZC20

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： Ａ−Ｘ1−Ｎ（Ｏ）z ［式中、ｚは整数であり、１または２であり； Ａ＝Ｒ（ＣＯＸu）t ［ここで、ｔは整数０または１であり； ｕは０または１であり； Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ1c［ここで、Ｒ1cは直鎖状または分岐状Ｃ1〜Ｃ10アルキル
    である］である］； 【化１】 ［ここで、 ｎＩＸは、０〜３の整数であり； ｎＩＩＸは１〜３の整数であり； ＲTIX、ＲTIX'、ＲTIIX、ＲTIIX'は、同一または互いに異なって、Ｈまたは直鎖
    状もしくは分岐状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｙは、少なくとも１つの塩になりうる窒素原子を含む環であり；好ましくはＹは
    飽和もしくは不飽和もしくは芳香族の、ヘテロ環式環であり、好ましくは５〜６
    の原子を有し、少なくとも１または２の窒素原子を含有する］； Ｒは以下の群： 群Ｉ）ｔ＝１およびｕ＝１のとき、 【化２】 ［式中、Ｒ1は、ＯＣＯＲ3基［ここで、Ｒ3は、メチル、エチルまたは直鎖状も
    しくは分岐状Ｃ3〜Ｃ5アルキル、または５もしくは６の原子を有し、芳香族、部
    分的もしくは全体的に水素添加されていてもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して
    選択される１もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環を有するヘテロ環の
    残基である］であり； Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖状もしくは可能なときは分岐したＣ1 〜Ｃ4アルキル；直鎖状もしくは可能なときは分岐したＣ1〜Ｃ4アルコキシ；直
    鎖状もしくは可能なときは分岐したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、例えばトリ
    フルオロメチル；ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミ
    ノ；であり； ｎＩは整数０または１である］； 群ＩＩ）ｔ＝１およびｕ＝１のとき、 【化３】 ［式中、 ＲII5はＨ、直鎖状または可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり； ＲII6はＲII5と同一の意味を有するか、またはＲII5がＨのとき、ベンジルであ
    ってもよく； ＲII1、ＲII2およびＲIII3は、独立して、水素、直鎖状もしくは可能なとき分岐
    状Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは直鎖状もしくは可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
    、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒであり； ＲII4は、ＲII1または臭素である］； 群ＩＩＩ）ｔ＝１、ｕ＝１およびＲは 【化４】 ［式中、 Ｒ2aおよびＲ3aは、Ｈ、直鎖状もしくは可能なとき分岐状、置換もしくは非置換
    Ｃ1〜Ｃ12アルキルもしくはアリルであり、ただし、２つのうち１つがアリルで
    あるときは、他方はＨであり；好ましくはＲ2aはＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
    Ｒ3aはＨであり；Ｒ1aは、 【化５】 【化６】 から選択され、 ＩＩＩＤ）Ｒ1aは以下の式： 【化７】 に相当し、意味は以下の通りである： − Ｒ1aが式（ＩＶ）と定義されるとき、ケトプロフェン残基［ここでＲIII1は
    Ｈ、ＳＲIII3［ここで、ＲIII3は１〜４のＣ原子を含み、直鎖状または可能なら
    分岐状である］であり；ＲIII2はＨ、ヒドロキシである］であり； − Ｒ1aが式（ＸＸＩ）と定義されるとき、カルプロフェン残基［ここで、Ｒxx io はＨ、１〜６のＣ原子からの、直鎖状もしくは可能なとき分岐状アルキル；Ｃ 1 〜Ｃ6アルキルに結合したＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル；Ｃ1〜Ｃ6カルボキシ
    アルキル；ハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジル、ベンゾイルもしくはハロ
    ベンゾイルで任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルカノイルであり； ＲxxiはＨ；ハロゲン；ヒドロキシ；ＣＮ；ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；アセ
    チル；ベンジルオキシ；ＳＲxxi2［ここで、Ｒxxi2はＣ1〜Ｃ6アルキルである］
    を任意に含有するＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル；任意にＯ
    Ｈ基、ＮＯ2、アミノを含有するＣ1〜Ｃ6カルボキシアルキル；スルファモイル
    ；Ｃ1〜Ｃ6アルキルを有するジアルキルスルファモイル；またはＣ1〜Ｃ3アルキ
    ルを有するジフルオロアルキルスルホニルである］であり； Ｒxxilはハロゲン；ＣＮ；１またはそれ以上のＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ア
    セチル、アセタミド、ベンジルオキシ、上記の通りのＳＲIII3、Ｃ1〜Ｃ3ペルフ
    ルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシアルキル、ＮＯ2、アミノ、
    モノ−またはジアルキルアミノＣ1〜Ｃ6を含有するＣ1〜Ｃ6アルキル；スルファ
    モイル；ジアルキルスルファモイルＣ1〜Ｃ6；または上記の通りのジフルオロア
    ルキルスルファモイルであるか； またはＲxxiはＲxxilと一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシである］で
    あり； − Ｒ1aが式（ＸＸＸＶ）と定義されるとき、チアプロフェン酸の残基［ここで
    、Ａｒはフェニル；ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルおよびアルコキシ、Ｃ1〜
    Ｃ6トリアルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ3、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
    クロヘプチル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、任意にＯＨを含有するフ
    リル、ピリジルで任意にモノ−もしくはポリ−置換されたヒドロキシフェニルで
    ある］であり； − Ｒ1aが式（ＩＩ）と定義されるとき、スプロフェン残基［ここで、Ｒ3aはＨ
    であり、Ｒ2aはメチルであり、Ｘ＝Ｏ］であり； − Ｒ1aが式（ＶＩ）と定義されるとき、Ｒはインドプロフェン残基［ここで、
    Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3］およびインドブフェン残基［ここで、Ｒ2aはＨに
    等しく、Ｒ3a＝Ｃ2Ｈ5；Ｘ＝Ｏ］であり； − Ｒ1aが式（ＶＩＩＩ）と定義されるとき、Ｒはエトドラック残基［ここで、
    Ｒ2a＝Ｒ3a＝ＨおよびＸ＝Ｏ］であり； − Ｒ1aが式（ＶＩＩ）と定義されるとき、Ｒはフェノプロフェン残基［ここで
    、Ｒ3a＝Ｈ、Ｒ2a＝ＣＨ3およびＸ＝Ｏ］であり； − Ｒ1aが式（ＩＩＩ）と定義されるとき、Ｒはフェンブフェン残基［ここで、
    Ｒ2a＝Ｒ3a＝ＨおよびＸ＝Ｏ］基であり； − Ｒ1aが式（ＩＸ）と定義されるとき、Ｒはフルビプロフェン残基［ここで、
    Ｒ3a＝Ｈ、Ｒ2a＝ＣＨ3、Ｘ＝Ｏ］であり； − 式（Ｘ）の化合物中、Ｒはトルメチン残基［ここで、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、Ｘ＝
    Ｏ］である］ である； 群ＩＩＩＤ）において、Ｒ1aは、以下の式： − ＩＩＩａ）、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3のとき、プラノプロフェン残基が
    得られる：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラン［２，３−ｂ］ピリジン−７
    −酢酸； − （ＸＸＸ）、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3のとき、ベルモプロフェン残基が
    得られる：ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸； − （ＸＸＸＩ）、Ｒ2a＝ＨおよびＲ3a＝ＣＨ3のとき、Ｒは化合物ＣＳ−６７
    ０の基である：２−［４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェ
    ニル］プロピオン酸； − （ＸＸＸＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、ペメドラック残基が得られる； − （ＸＸＸＩＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、ピラゾラック残基が得られる：
    ４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリッ
    ク酸； − （ＸＸＸＶＩ）、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3のとき、ザルトプロフェン残基が
    得られる；残基がヒドロキシまたはアミン（aminic）基で、またはカルボキシル
    官能で飽和しているとき、化合物はジベンゾチエピン誘導体として知られる； − （ＸＸＸＶＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、モフェゾラック残基が得られる
    ：３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸； − （ＸＩＩ）、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈのとき、ブロムフェナック残基が得られる：２
    −アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢酸； に相当する； 群ＩＶ）ｔ＝１、ｕ＝１のとき、Ｒは 【化８】 ［式中、 ＲIVdおよびＲIVdlは少なくとも１つのＨと他方はＣ1〜Ｃ6の直鎖状もしくは可
    能なとき分岐状アルキル、好ましくはＣ1もしくはＣ2、または１〜６のＣ原子の
    アルキル、好ましくはＣ1を有するジフルオロアルキルであるか、またはＲIVdお
    よびＲIVdlは一緒になって、メチレン基を形成し； ＲIVは以下の意味： 【化９】 ［式中、 − 式（ＩＩ）中、Ｒiv-iiはＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；Ｃ1 〜Ｃ7アルコキシメチル；Ｃ1〜Ｃ3トリフルオロアルキル；ビニル；エテニル；
    ハロゲン；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するジフルオロアルコキ
    シ；Ｃ1〜Ｃ7アルコキシメチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するアルキルチオ
    メチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ7アルキルを有するアルキルメチルチオ；シアノ；ジフル
    オロメチルチオ；Ｃ1〜Ｃ8アルキルで置換されたフェニル−もしくはフェニルア
    ルキルであり； − 式（Ｘ）中、ロキソプロフェン残基； − 式（ＩＩＩ）中、Ｒiv-iiiは、可能なときには任意に分岐したＣ2〜Ｃ5アル
    キル；Ｃ2およびＣ3アルキルオキシ；アリルオキシ；フェノキシ；フェニルチオ
    ；任意に１位がＣ1〜Ｃ2アルキルで置換された、５〜７のＣ原子を有するシクロ
    アルキルである］ を有する］ であり； 群Ｖ） 【化１０】 【化１１】 群ＶＥ） 【化１２】 【化１３】 群Ｖ）中、 − Ｒが式（ＩＩ）であるとき、ＲviiはＨまたは直鎖状もしくは可能なとき分
    岐状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒvii-1はＲviiであるか、または直鎖状もしくは
    可能なとき分岐状Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ；Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒであり；Ｒvii-1の位置
    はオルト、またはメタ、またはパラであり； − Ｒが式（Ｖ）であるとき、Ａ＝Ｒおよびｔ＝０であり； − Ｒが式（ＶＩＩ）であるとき、ＡはＲＣＯであり、ｔ＝１、ｕ＝０またはＡ
    はＲでありｔ＝０であり； − Ｒが式（ＩＸ）であるとき、Ａ＝Ｒおよびｔ＝０、またはＡ＝ＲＣＯでｔ＝
    １およびｕ＝０； − Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１およびｕ＝０もしくは
    １；またはｔ＝０およびＡ＝Ｒ； − Ｒが式（ＩＶ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１およびｕ＝１； − Ｒが式（Ｘ）であるとき、メロキカム残基であり； − Ｒが式（ＸＩ）で構成されるとき、末端基が−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＯＣ2Ｈ5
    であるアンピロキシカムとして知られ； − Ｒが式（ＸＩＩＩ）であり、自由原子価がＨで飽和されているとき、残基は
    ロルノキカムの残基であり； − Ｒが式（ＸＸＸＸ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、化合物は、
    パラセタモールとして知られ； − Ｒが式（ＸＸＸＸＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、残基はト
    ラマドールとして知られている； から選択される］ の化合物の有機または無機の塩。
  2. 【請求項２】 式 Ａ−Ｘ1−Ｎ（Ｏ）ｚの化合物中、ｚが２であり、Ｘ1の
    式（Ｂ）中のｎＩＸおよびｎＩＩＸが１に等しい整数であり、ＲTIX、ＲTIX'、
    ＲTIIX、ＲTIIX'がＨに等しい請求項１による塩。
  3. 【請求項３】 式 Ａ−Ｘ1−Ｎ（Ｏ）ｚの化合物中、式Ａ＝Ｒ（ＣＯＸu）t のＲ、Ｘ、ｕおよびｔならびにＸ1の式（Ｂ）中のＹが、以下の意味： Ｒが群Ｉ）から選択されるとき、 − 式Ｉａ）の化合物中、ＸはＯまたはＮＨに等しく、Ｒ1はアセトキシ、好ま
    しくは−ＣＯ−に対してオルト位にあり、Ｒ2は水素であり；Ｘ1中、ＲTIX＝ＲT IX' ＝ＲTIIX＝ＲTIIX'＝Ｈ、ｎIX＝ｎIIX＝１ならびに、Ｙは６の原子を有し、
    窒素原子を含有し、２および６位に２つの自由原子価を有する芳香環であり； − 式Ｉｂ）の化合物中、Ｒ3＝ＣＨ3、ｎＩ＝０、ＸはＯに等しく、Ｘ1はＩａ
    ）についで上記のとおりであり；この場合Ｉｂ）はアセチルサリチルサリチル酸
    の残基であり； − 式Ｉｃ）の化合物中、Ｘ＝Ｏおよびｕ＝１； Ｒが群ＩＩ）から選択されるとき、 − 式ＩＩａ中、ＲII1、ＲII4は水素であり、ＲII2およびＲII3はＮＨに関して
    オルト位の塩素であり；ＲII5およびＲII6はＨであり、ＸはＯに等しく、Ｘ1は
    式Ｉａ）の化合物について定義したとおりであり； Ｒが群ＩＩＩ）から選択されるとき、 − Ｒ1aが式（ＩＶ）で定義したとおりであるとき、ＲIII1およびＲIII2はＨで
    あり、Ｒ3aはＨであり、Ｒ2aはメチルであり、Ｘ＝Ｏ； − Ｒ1aが式（ＸＸＩ）で定義したとおりであるとき、ＲxxioはＨであり、連結
    橋架けは２位にあり、ＲxxiはＨであり、Ｒxxi1は塩素であり、窒素に関してパ
    ラ位にあり； − Ｒ1aが式（ＸＸＸＶ）で定義したとおりであるとき、Ａｒはフェニルであり
    、Ｒ3aはＨであり、Ｒ2aはメチルであり、ＸはＯであり；Ｒ3aはＨであり、Ｒ2a はメチルであり、ＸはＯであり； − Ｒ1aは式ＩＩＩａ）で定義したとおりであるとき、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3
    、ｕ＝１およびＸ＝Ｏであり； − Ｒ1aが式（ＸＸＸ）で定義したとおりであるとき、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ3
    、ｕ＝１およびＸ＝Ｏ； − Ｒ1aが式（ＸＸＸＩ）で定義したとおりであるとき、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝ＣＨ 3 、ｕ＝１およびＸ＝Ｏ； − Ｒ1aが式（ＸＸＸＩＩ）で定義したとおりであるとき、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、ｕ
    ＝１およびＸ＝Ｏ； − Ｒ1aが式（ＸＸＸＩＩＩ）で定義したとおりであるとき、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、
    ｕ＝１およびＸ＝Ｏ； − Ｒ1aが式（ＸＸＸＶＩ）で定義したとおりであるとき、Ｒ2a＝Ｈ、Ｒ3a＝Ｃ
    Ｈ3、ｕ＝１およびＸ＝Ｏ； − Ｒ1aが式（ＸＸＸＶＩＩ）で定義したとおりであるとき、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、
    ｔ＝１およびＸ＝Ｏ； − Ｒ1aが式（ＸＩＩ）で定義したとおりであるとき、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ、ｕ＝１
    、ｔ＝１、Ｘ＝Ｏ、Ｒ2a＝Ｒ3a＝Ｈ；またはｔ＝０； Ｒが群ＩＶ）から選択されるとき、 − ＲIVが式（ＩＩ）であるとき、Ｒiv-ii＝ＣＨ3Ｏ−、ＲIVd＝ＨおよびＲIVd 1 ＝ＣＨ3、Ｘ＝ＯおよびＸ1はＩａ）についで上記のとおりであり； − ＲIVが式（Ｘ）であるとき、ＲIVd＝Ｈ、ＲIVd1＝ＣＨ3、Ｘ＝ＯおよびＸ1
    はＩａ）について上記のとおりであり； − ＲIVが式（ＩＩＩ）であるとき、Ｒiv-iiiは、 【化１４】 であり、ＲIVd＝Ｈ、ＲIVd1はＣＨ3、Ｘ＝ＯおよびＸ1はＩａ）について上記の
    とおりであり； Ｒが群Ｖから選択されるとき、 − Ｒが式（ＩＩ）であるとき、ＲviiおよびＲvii-1はＨであり、Ａ＝Ｒ； − Ｒが式（Ｘ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０； − Ｒが式（ＸＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０； − Ｒが式（ＸＩＩＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０； − Ｒが式（ＸＸＸＸ）または（ＸＸＸＸＩ）に相当するとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ
    ＝１およびｕ＝０； を有する請求項１および２による塩。
  4. 【請求項４】 Ｘ1の式（Ｂ）中のＹが、環中に１または２の窒素原子を含
    有し、以下： 【化１５】 から選択される請求項１〜３による塩。
  5. 【請求項５】 Ｘ1の式（Ｂ）の好ましい基Ｙが、２および６位で置換され
    たＹ１２（ピリジル）である請求項４による塩。
  6. 【請求項６】 有機酸が、以下：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸
    、クエン酸から選択され、無機酸が、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸から選択される
    請求項１〜５による塩。
  7. 【請求項７】 式Ａ＝Ｒ（ＣＯＸu）t中のＲが、群Ｉ）および群ＩＶ）のも
    のから選択される請求項１〜６による塩。
  8. 【請求項８】 薬剤としての使用のための請求項１〜７による塩。
  9. 【請求項９】 抗炎症活性を有する薬品の製造用の請求項８による塩の使用
    。
  10. 【請求項１０】 抗血栓症活性治療用薬品の製造用の請求項８による塩の使
    用。
  11. 【請求項１１】 鎮痛性活性を有する薬品の製造用の請求項８による塩の使
    用。
  12. 【請求項１２】 敗血症ショック療法用薬品の製造用の請求項８による塩の
    使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜７の塩を活性成分として含有する経口的および
    非経口的使用のための医薬製剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜８による式Ａ−Ｘ1−Ｎ（Ｏ）zの化合物。
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