JPS6313985B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6313985B2 JPS6313985B2 JP59222452A JP22245284A JPS6313985B2 JP S6313985 B2 JPS6313985 B2 JP S6313985B2 JP 59222452 A JP59222452 A JP 59222452A JP 22245284 A JP22245284 A JP 22245284A JP S6313985 B2 JPS6313985 B2 JP S6313985B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acetic acid
- indole
- inflammatory
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- BOIZHGCLUSQNLD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-indole Chemical class CC(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 BOIZHGCLUSQNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 perfluoro Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=CC2=C1 QOPBEBWGSGFROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- CNKLLVXDCJKJTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[1-(4-fluorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetyl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CNKLLVXDCJKJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- QJNNHJVSQUUHHE-UHFFFAOYSA-N 2-Methylindole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)=O)=C(C)NC2=C1 QJNNHJVSQUUHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHQGRMCKUHTCA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-fluorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VSHQGRMCKUHTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical group FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- RCNXBVQQUUKQNX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-iodoacetate Chemical compound ICC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RCNXBVQQUUKQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O butylazanium Chemical compound CCCC[NH3+] HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、消炎鎮痛剤として有用な新規インド
ール酢酸誘導体およびその薬理学的に受容される
塩に関する。さらに詳しくは、本発明は一般式 （式中、R1はフツ素原子またはトリフルオロメ
チル基） で表わされるインドール酢酸誘導体およびその薬
理学的に受容される塩に関する。 〔従来技術〕 従来、インドール酢酸誘導体系消炎鎮痛剤は遊
離のカルボン酸の状態で経口剤、坐剤として製剤
化され、臨床的に多用されてきた。ところが、副
作用として、しばしば胃腸管に重篤な作用を発現
するため、かかる副作用を軽減することを目的と
して種々の誘導体が提案されているが、いまだ十
分その目的は達成されていないのが実情である。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、胃腸管に対する副作用が軽減
され、かつ優れた消炎鎮痛作用を有するインドー
ル酢酸誘導体を提供することである。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は一般式（）で表わされる新規インド
ール酢酸誘導体に関するものである。 一般式（）において、R1はフツ素原子また
はトリフルオロメチル基である。 インドール酢酸誘導体（）は、たとえば次の
ようにして製造される： 〔式中、Ｘはハロゲン原子（好ましくはクロル）
を示し、R1は前記と同意義である〕 第１工程は、化合物（）を化合物（）に導
く工程であり、ｎ−ブチルリチウム及びジイソプ
ロピルアミンの存在下に実施される。本工程は、
好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒の存在
下に、冷却下（−60〜−85℃）、20〜50分間反応
させることによつて行われる。 第２工程は、化合物（）と化合物（）とを
反応させることによつて、化合物（）を得る工
程である。本工程は、たとえば第１工程と同様の
溶媒中に室温下、５〜15時間反応させることによ
つて実施される。 第３工程は、化合物（）と化合物（）とを
反応させることによつて、化合物（）を得る工
程である。本工程は、好ましくは硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウムの存在下に実施される。本工
程は、好ましくは塩化メチレンなどの溶媒中、室
温下、１〜３時間反応させることによつて行われ
る。 第４工程は、化合物（）を水素添加すること
によつて目的化合物たるインドール酢酸誘導体
（）とする工程である。当該水素添加は、好ま
しくはパラジウム／炭素粉末などを用いる接触水
素添加によつて行われる。水素添加は、好ましく
は、室温下、20〜60分間、酢酸エチルなどの溶媒
中、水素雰囲気中で実施される。 かくして生成したインドール酢酸誘導体（）
は、転溶、再結晶、クロマトグラフイーなどの従
来既知の手段にて単離、精製することが出来る。 〔作用・効果〕 インドール酢酸誘導体（）およびその薬理学
的に受容される塩は、哺乳動物（ヒト、ウマ、イ
ヌ、マウス、ラツトなど）に対して優れた消炎鎮
痛効果を示し、かつその胃腸障害は極めて少ない
ものである。例えば、ラツトを用いたカラゲニン
浮腫に対する抑制実験において、インドメタシン
のED402.8mg／Kgp.o.に対し、インドール酢酸誘
導体（）の化合物１のED40は1.6mg／Kgp.o.で
あり、インドメタシンに比べて高い抑制作用を示
す。一方、胃障害においてはインドメタシンの約
１／４、小腸障害においてはインドメタシンのそれ
の1/2である。また、アセメタシンに比べ、抗炎
症作用は３倍、胃腸障害は1/2である。 従つて、インドール酢酸誘導体（）およびそ
の薬理学的に受容される塩は副作用の少ない極め
て優れた消炎鎮痛効果を示すものであり消炎鎮痛
剤として有用である。 本発明のインドール酢酸誘導体（）およびそ
の薬学的に受容される塩を、消炎鎮痛に用いる場
合、常套の医薬添加物と混合して用いられ、その
投与方法としては、その分野で一般的な方法、即
ち、経口（錠剤、カプセル剤、顆粒、シロツプ剤
等の形態で）、皮下、筋肉内もしくは静脈内への
注射、公知の外用剤としての塗布、坐剤を用いる
直腸投与などが適用される。投与量は、消炎鎮痛
作用を発揮するに十分量であればよく、たとえば
対象動物、症状、投与経路、剤型などにより変動
しうるが、一般的に経口投与の場合、１回0.1〜
0.3mg／Kg体重が好ましい。投与回数は１日あた
りの投与量、投与スケジユールおよび症状などに
応じて適宜選択できる。 本発明のインドール酢酸誘導体（）は、他の
消炎鎮痛剤と併用することも可能である。 〔実施例・実験例・製剤例〕 実施例 １ (1) １−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−1H−インドール−３−酢酸
の合成： 乾燥テトラヒドロフラン50mlに乾燥ジイソプ
ロピルアミン4.5mlを溶解し、−78℃に冷却す
る。窒素雰囲気下、そこに1.55Nn−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液20.6mlをかき混ぜつつ滴
下し、更に、−78℃で30分間かき混ぜる。次に、
乾燥テトラヒドロフラン50mlに５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸3.5ｇを溶解
した溶液を、−78℃でかき混ぜつつ滴下する。
滴下終了後、さらに、−78℃で30分間かき混ぜ
る。次に乾燥テトラヒドロフラン50mlに塩化４
−フルオロベンゾイル3.3ｇを溶解した溶液を
−78℃でかき混ぜつつ滴下する。滴下終了後、
反応溶液の温度を徐々に室温まで戻し、室温で
更に一夜かき混ぜる。この反応混合物を0.1N
塩酸に注入し、酢酸エチルで抽出、水、次いで
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥を行う。溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラム法（溶出溶媒クロロホルム／メタ
ノール＝26／１）により精製し、エーテルで再
結晶すると、融点143〜144℃の上記(1)の化合物
2.9ｇが得られる。 (2) １−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−1H−インドール−３−酢酸
ベンジロキシカルボニルメチルエステルの合
成： 1N水酸化ナトリウム水溶液8.5mlに、０℃で
硫酸水素テトラブチルアンモニウム1.45ｇを加
え、かき混ぜる。次に、そこへ、前段階で得ら
れた(1)の化合物1.46ｇを室温で加え、かき混ぜ
る。反応溶液を塩化メチレン30mlで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を
０℃に冷却する。そこで、塩化メチレン４mlに
ヨード酢酸ベンジルエステル1.42ｇを溶解した
溶液をかき混ぜつつ滴下する。滴下終了後、０
℃で30分間かき混ぜた後、更に室温で2.5時間
かき混ぜる。溶媒を留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラム法（溶出溶媒酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／４）で精製すると、上記(2)の化合物
1.57ｇが得られる。 (3) １−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−1H−インドール−３−酢酸
カルボキシメチルエステルの合成： 前段階で得られた(2)の化合物1.57ｇを酢酸エ
チル80mlに溶解し、そこへ、10％パラジウム−
炭素粉末0.75ｇを加える。この溶液を水素雰囲
気下、室温で30分間かき混ぜ、水素添加する。
パラジウム−炭素粉末を濾過によつて除去し、
酢酸エチル−ヘキサンで再結晶すると、融点
144.5〜145℃の上記(3)の化合物（以下、化合物
１）が0.89ｇ得られる。以下に化合物１の
1HNMR及びIRスペクトルデータを示す。 1HNMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 7.91〜6.50（ｍ、7H）、4.56（ｓ、2H）、3.86〜
3.70（5H）、2.30（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3200〜2600、1730、1670、
1600、1210、850、800 実施例 ２ その他、同様にして下記化合物を製造した。 一般式（）中、R1：２−フルオロ（化合物２） 融点172.5〜173℃ 1HNMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 9.11（brs、1H）、7.70〜6.52（ｍ、7H）、4.56
（ｓ、2H）、3.80（ｓ、3H）、3.74（ｓ、2H）、
2.28（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3300〜2700、1740、1710、
1670、1615、1155、760 一般式（）中、R1：３−フルオロ（化合物３） 融点134〜136℃ 1HNMR（CDCl3）：δ 8.53（ｓ、1H）、7.59〜6.53（ｍ、7H）、4.67（ｓ、
2H）、3.90〜3.73（5H）、2.35（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3550〜3300、3100〜2850、
1755、1720、1670、1615、1590、1170、795、
750 一般式（）中、R1：２−トリフルオロメチル
（化合物４） 融点121〜122℃ 1HNMR（CDCl3）：δ 9.58（ｓ、1H）、7.95〜6.55（ｍ、7H）、4.65（ｓ、
2H）、3.79（ｓ、3H）、3.73（ｓ、2H）、2.20（ｓ、
3H） IR（KBr、cm-1）：3600〜3300、3000〜2875、
1740、1690、1615、1320、1165、770 一般式（）中、R1：３−トリフルオロメチル
（化合物５） 融点136〜138℃ 1HNMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 8.06〜6.52（ｍ、7H）、4.60（ｓ、2H）、3.93〜
3.68（5H）、2.33（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3600〜3300、3000〜2875、
1755、1740、1690、1615、1310、1165、780 一般式（）中、R1：４−トリフルオロメチル
（化合物６） 融点166.5〜167℃ 1HNMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 7.81（ｓ、4H）、7.12〜6.51（ｍ、3H）、4.56（ｓ、
2H）、3.92〜3.66（5H）、2.22（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3250〜2800、1750、1735、
1680、1615、1605、1325、1170、855、850、
800 実験例 １ （抗炎症作用） SD系雄性ラツト（１群５匹）を用い、生理食
塩水に溶解した１％カラゲニン溶液0.1mlを右後
股足蹠に皮下投与して足浮腫を発症させた。カラ
ゲニン投与前30分および投与１時間後に、被検薬
を経口投与し、以後、経時的に足容積を測定し
た。炎症の抑制度をカラゲニン投与３時間後の
0.5％CMC溶液投与群の足容積に対する抑制率を
求め、さらにそのED40を算出し、第１表に表わ
した。 実験例 ２ （胃障害） SD系雄性ラツト（１群７匹）を用い、24時間
絶食後、被検薬を経口投与し、５時間絶食、絶水
状態に保つた。その後、炭酸ガス致死を行い、
胃、食道下部および十二指腸上部を付着させて摘
出した。１％ホルマリンで固定し、大弯に沿つて
切開し、出血状況、潰瘍の状態を検査した。 なお、検査における潰瘍指数としては次のもの
を用い、平均潰瘍指数２を与える投与量（UD50）
を算出し、第１表に表わした。 ０：変化なし １：出血あるいは爛れ状態 ２：潰瘍が１〜３個 ３：潰瘍が４〜10個 ４：潰瘍が11個以上 実験例 ３ （小腸障害） SD系雄性ラツト（１群10匹）を用い、被検薬
を経口投与し、３日間通常飼育後、炭酸ガス致死
を行い、小腸部（十二指腸、空腸、回腸）を摘出
した。１％ホルマリンで固定後切開し、潰瘍及び
腸管癒着の状態を肉眼的に検査した。判定は、潰
瘍が１個でも認められた場合を潰瘍形成作用陽性
とし、UD50値をLitchfield ＆ Wilcoxon法に
より算出し、第１表に表わした。 製剤例 １ １−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−1H−インドール−３−酢酸カルボ
キシメチルエステル 20mg ステアリン酸マグネシウム 50mg 乳 糖 50mg 上記の各成分を配合し、１錠120mgの錠剤を得
た。 【表】
ール酢酸誘導体およびその薬理学的に受容される
塩に関する。さらに詳しくは、本発明は一般式 （式中、R1はフツ素原子またはトリフルオロメ
チル基） で表わされるインドール酢酸誘導体およびその薬
理学的に受容される塩に関する。 〔従来技術〕 従来、インドール酢酸誘導体系消炎鎮痛剤は遊
離のカルボン酸の状態で経口剤、坐剤として製剤
化され、臨床的に多用されてきた。ところが、副
作用として、しばしば胃腸管に重篤な作用を発現
するため、かかる副作用を軽減することを目的と
して種々の誘導体が提案されているが、いまだ十
分その目的は達成されていないのが実情である。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、胃腸管に対する副作用が軽減
され、かつ優れた消炎鎮痛作用を有するインドー
ル酢酸誘導体を提供することである。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は一般式（）で表わされる新規インド
ール酢酸誘導体に関するものである。 一般式（）において、R1はフツ素原子また
はトリフルオロメチル基である。 インドール酢酸誘導体（）は、たとえば次の
ようにして製造される： 〔式中、Ｘはハロゲン原子（好ましくはクロル）
を示し、R1は前記と同意義である〕 第１工程は、化合物（）を化合物（）に導
く工程であり、ｎ−ブチルリチウム及びジイソプ
ロピルアミンの存在下に実施される。本工程は、
好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒の存在
下に、冷却下（−60〜−85℃）、20〜50分間反応
させることによつて行われる。 第２工程は、化合物（）と化合物（）とを
反応させることによつて、化合物（）を得る工
程である。本工程は、たとえば第１工程と同様の
溶媒中に室温下、５〜15時間反応させることによ
つて実施される。 第３工程は、化合物（）と化合物（）とを
反応させることによつて、化合物（）を得る工
程である。本工程は、好ましくは硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウムの存在下に実施される。本工
程は、好ましくは塩化メチレンなどの溶媒中、室
温下、１〜３時間反応させることによつて行われ
る。 第４工程は、化合物（）を水素添加すること
によつて目的化合物たるインドール酢酸誘導体
（）とする工程である。当該水素添加は、好ま
しくはパラジウム／炭素粉末などを用いる接触水
素添加によつて行われる。水素添加は、好ましく
は、室温下、20〜60分間、酢酸エチルなどの溶媒
中、水素雰囲気中で実施される。 かくして生成したインドール酢酸誘導体（）
は、転溶、再結晶、クロマトグラフイーなどの従
来既知の手段にて単離、精製することが出来る。 〔作用・効果〕 インドール酢酸誘導体（）およびその薬理学
的に受容される塩は、哺乳動物（ヒト、ウマ、イ
ヌ、マウス、ラツトなど）に対して優れた消炎鎮
痛効果を示し、かつその胃腸障害は極めて少ない
ものである。例えば、ラツトを用いたカラゲニン
浮腫に対する抑制実験において、インドメタシン
のED402.8mg／Kgp.o.に対し、インドール酢酸誘
導体（）の化合物１のED40は1.6mg／Kgp.o.で
あり、インドメタシンに比べて高い抑制作用を示
す。一方、胃障害においてはインドメタシンの約
１／４、小腸障害においてはインドメタシンのそれ
の1/2である。また、アセメタシンに比べ、抗炎
症作用は３倍、胃腸障害は1/2である。 従つて、インドール酢酸誘導体（）およびそ
の薬理学的に受容される塩は副作用の少ない極め
て優れた消炎鎮痛効果を示すものであり消炎鎮痛
剤として有用である。 本発明のインドール酢酸誘導体（）およびそ
の薬学的に受容される塩を、消炎鎮痛に用いる場
合、常套の医薬添加物と混合して用いられ、その
投与方法としては、その分野で一般的な方法、即
ち、経口（錠剤、カプセル剤、顆粒、シロツプ剤
等の形態で）、皮下、筋肉内もしくは静脈内への
注射、公知の外用剤としての塗布、坐剤を用いる
直腸投与などが適用される。投与量は、消炎鎮痛
作用を発揮するに十分量であればよく、たとえば
対象動物、症状、投与経路、剤型などにより変動
しうるが、一般的に経口投与の場合、１回0.1〜
0.3mg／Kg体重が好ましい。投与回数は１日あた
りの投与量、投与スケジユールおよび症状などに
応じて適宜選択できる。 本発明のインドール酢酸誘導体（）は、他の
消炎鎮痛剤と併用することも可能である。 〔実施例・実験例・製剤例〕 実施例 １ (1) １−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−1H−インドール−３−酢酸
の合成： 乾燥テトラヒドロフラン50mlに乾燥ジイソプ
ロピルアミン4.5mlを溶解し、−78℃に冷却す
る。窒素雰囲気下、そこに1.55Nn−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液20.6mlをかき混ぜつつ滴
下し、更に、−78℃で30分間かき混ぜる。次に、
乾燥テトラヒドロフラン50mlに５−メトキシ−
２−メチルインドール−３−酢酸3.5ｇを溶解
した溶液を、−78℃でかき混ぜつつ滴下する。
滴下終了後、さらに、−78℃で30分間かき混ぜ
る。次に乾燥テトラヒドロフラン50mlに塩化４
−フルオロベンゾイル3.3ｇを溶解した溶液を
−78℃でかき混ぜつつ滴下する。滴下終了後、
反応溶液の温度を徐々に室温まで戻し、室温で
更に一夜かき混ぜる。この反応混合物を0.1N
塩酸に注入し、酢酸エチルで抽出、水、次いで
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥を行う。溶媒を留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラム法（溶出溶媒クロロホルム／メタ
ノール＝26／１）により精製し、エーテルで再
結晶すると、融点143〜144℃の上記(1)の化合物
2.9ｇが得られる。 (2) １−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−1H−インドール−３−酢酸
ベンジロキシカルボニルメチルエステルの合
成： 1N水酸化ナトリウム水溶液8.5mlに、０℃で
硫酸水素テトラブチルアンモニウム1.45ｇを加
え、かき混ぜる。次に、そこへ、前段階で得ら
れた(1)の化合物1.46ｇを室温で加え、かき混ぜ
る。反応溶液を塩化メチレン30mlで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を
０℃に冷却する。そこで、塩化メチレン４mlに
ヨード酢酸ベンジルエステル1.42ｇを溶解した
溶液をかき混ぜつつ滴下する。滴下終了後、０
℃で30分間かき混ぜた後、更に室温で2.5時間
かき混ぜる。溶媒を留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラム法（溶出溶媒酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／４）で精製すると、上記(2)の化合物
1.57ｇが得られる。 (3) １−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−1H−インドール−３−酢酸
カルボキシメチルエステルの合成： 前段階で得られた(2)の化合物1.57ｇを酢酸エ
チル80mlに溶解し、そこへ、10％パラジウム−
炭素粉末0.75ｇを加える。この溶液を水素雰囲
気下、室温で30分間かき混ぜ、水素添加する。
パラジウム−炭素粉末を濾過によつて除去し、
酢酸エチル−ヘキサンで再結晶すると、融点
144.5〜145℃の上記(3)の化合物（以下、化合物
１）が0.89ｇ得られる。以下に化合物１の
1HNMR及びIRスペクトルデータを示す。 1HNMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 7.91〜6.50（ｍ、7H）、4.56（ｓ、2H）、3.86〜
3.70（5H）、2.30（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3200〜2600、1730、1670、
1600、1210、850、800 実施例 ２ その他、同様にして下記化合物を製造した。 一般式（）中、R1：２−フルオロ（化合物２） 融点172.5〜173℃ 1HNMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 9.11（brs、1H）、7.70〜6.52（ｍ、7H）、4.56
（ｓ、2H）、3.80（ｓ、3H）、3.74（ｓ、2H）、
2.28（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3300〜2700、1740、1710、
1670、1615、1155、760 一般式（）中、R1：３−フルオロ（化合物３） 融点134〜136℃ 1HNMR（CDCl3）：δ 8.53（ｓ、1H）、7.59〜6.53（ｍ、7H）、4.67（ｓ、
2H）、3.90〜3.73（5H）、2.35（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3550〜3300、3100〜2850、
1755、1720、1670、1615、1590、1170、795、
750 一般式（）中、R1：２−トリフルオロメチル
（化合物４） 融点121〜122℃ 1HNMR（CDCl3）：δ 9.58（ｓ、1H）、7.95〜6.55（ｍ、7H）、4.65（ｓ、
2H）、3.79（ｓ、3H）、3.73（ｓ、2H）、2.20（ｓ、
3H） IR（KBr、cm-1）：3600〜3300、3000〜2875、
1740、1690、1615、1320、1165、770 一般式（）中、R1：３−トリフルオロメチル
（化合物５） 融点136〜138℃ 1HNMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 8.06〜6.52（ｍ、7H）、4.60（ｓ、2H）、3.93〜
3.68（5H）、2.33（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3600〜3300、3000〜2875、
1755、1740、1690、1615、1310、1165、780 一般式（）中、R1：４−トリフルオロメチル
（化合物６） 融点166.5〜167℃ 1HNMR（CDCl3＋DMSO−d6）：δ 7.81（ｓ、4H）、7.12〜6.51（ｍ、3H）、4.56（ｓ、
2H）、3.92〜3.66（5H）、2.22（ｓ、3H） IR（KBr、cm-1）：3250〜2800、1750、1735、
1680、1615、1605、1325、1170、855、850、
800 実験例 １ （抗炎症作用） SD系雄性ラツト（１群５匹）を用い、生理食
塩水に溶解した１％カラゲニン溶液0.1mlを右後
股足蹠に皮下投与して足浮腫を発症させた。カラ
ゲニン投与前30分および投与１時間後に、被検薬
を経口投与し、以後、経時的に足容積を測定し
た。炎症の抑制度をカラゲニン投与３時間後の
0.5％CMC溶液投与群の足容積に対する抑制率を
求め、さらにそのED40を算出し、第１表に表わ
した。 実験例 ２ （胃障害） SD系雄性ラツト（１群７匹）を用い、24時間
絶食後、被検薬を経口投与し、５時間絶食、絶水
状態に保つた。その後、炭酸ガス致死を行い、
胃、食道下部および十二指腸上部を付着させて摘
出した。１％ホルマリンで固定し、大弯に沿つて
切開し、出血状況、潰瘍の状態を検査した。 なお、検査における潰瘍指数としては次のもの
を用い、平均潰瘍指数２を与える投与量（UD50）
を算出し、第１表に表わした。 ０：変化なし １：出血あるいは爛れ状態 ２：潰瘍が１〜３個 ３：潰瘍が４〜10個 ４：潰瘍が11個以上 実験例 ３ （小腸障害） SD系雄性ラツト（１群10匹）を用い、被検薬
を経口投与し、３日間通常飼育後、炭酸ガス致死
を行い、小腸部（十二指腸、空腸、回腸）を摘出
した。１％ホルマリンで固定後切開し、潰瘍及び
腸管癒着の状態を肉眼的に検査した。判定は、潰
瘍が１個でも認められた場合を潰瘍形成作用陽性
とし、UD50値をLitchfield ＆ Wilcoxon法に
より算出し、第１表に表わした。 製剤例 １ １−（４−フルオロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−1H−インドール−３−酢酸カルボ
キシメチルエステル 20mg ステアリン酸マグネシウム 50mg 乳 糖 50mg 上記の各成分を配合し、１錠120mgの錠剤を得
た。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はフツ素原子またはトリフルオロメ
チル基を示す） で表わされるインドール酢酸誘導体およびその薬
理学的に受容される塩。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59222452A JPS61100565A (ja) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | インド−ル酢酸誘導体 |
| AU48573/85A AU576390B2 (en) | 1984-10-22 | 1985-10-14 | Indoleacetic acid derivative for use as antiinflammatory and analgesic agents |
| CA000493174A CA1287625C (en) | 1984-10-22 | 1985-10-17 | Indoleacetic acid derivative |
| ZA857987A ZA857987B (en) | 1984-10-22 | 1985-10-17 | Indoleacetic acid derivative |
| AT85113334T ATE41867T1 (de) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Indolessigsaeurederivat und pharmazeutisches praeparat. |
| EP85113334A EP0179428B1 (en) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Indoleacetic acid derivative and a pharmaceutical preparation |
| ES548067A ES8703423A1 (es) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Un procedimiento para producir un derivado de acido indola- cetico |
| DE8585113334T DE3569196D1 (en) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Indoleacetic acid derivative and a pharmaceutical preparation |
| KR1019850007758A KR860003218A (ko) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | 인돌아세트산 유도체 및 그 염의 제조방법 |
| US07/042,924 US4868201A (en) | 1984-10-22 | 1987-04-27 | Indoleacetic acid derivatives used as anti-inflammatories |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59222452A JPS61100565A (ja) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | インド−ル酢酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61100565A JPS61100565A (ja) | 1986-05-19 |
| JPS6313985B2 true JPS6313985B2 (ja) | 1988-03-29 |
Family
ID=16782628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59222452A Granted JPS61100565A (ja) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | インド−ル酢酸誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868201A (ja) |
| EP (1) | EP0179428B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61100565A (ja) |
| KR (1) | KR860003218A (ja) |
| AT (1) | ATE41867T1 (ja) |
| AU (1) | AU576390B2 (ja) |
| CA (1) | CA1287625C (ja) |
| DE (1) | DE3569196D1 (ja) |
| ES (1) | ES8703423A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA857987B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1224546B (it) * | 1988-09-29 | 1990-10-04 | Polifarma Spa | Utilizzatore farmaceutica di acido 3 -indolpiruvico come agente inibitore di patologie degenerative |
| WO1991009831A1 (en) * | 1989-12-26 | 1991-07-11 | Nova Pharmaceutical Corporation | Prodrug anhydrides of asprin, indomethacin and ibuprofen, their preparation, compositions, and anti-inflammatory method of use |
| US5222109A (en) * | 1990-12-28 | 1993-06-22 | Ibm Corporation | Endurance management for solid state files |
| US5436265A (en) * | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
| US6345001B1 (en) | 2000-09-14 | 2002-02-05 | Sandisk Corporation | Compressed event counting technique and application to a flash memory system |
| US7113432B2 (en) | 2000-09-14 | 2006-09-26 | Sandisk Corporation | Compressed event counting technique and application to a flash memory system |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468907A (en) * | 1967-04-10 | 1969-09-23 | Schering Corp | Glyceryl esters of alpha-(1-aroyl-3-indolyl)alkanoic acids |
| US3966956A (en) * | 1972-07-14 | 1976-06-29 | Troponwerke Dinklage & Company | [1-(P-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indole]acetoxyacetic acid and salts in treating inflammation |
| US4104278A (en) * | 1972-11-25 | 1978-08-01 | Troponwerke Dinklage & Co. | Process for the production of compounds with antiphlogistic activity |
| DE2740852A1 (de) * | 1977-09-10 | 1979-03-29 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3206888A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-09-15 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxyessigsaeure |
-
1984
- 1984-10-22 JP JP59222452A patent/JPS61100565A/ja active Granted
-
1985
- 1985-10-14 AU AU48573/85A patent/AU576390B2/en not_active Ceased
- 1985-10-17 ZA ZA857987A patent/ZA857987B/xx unknown
- 1985-10-17 CA CA000493174A patent/CA1287625C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-21 KR KR1019850007758A patent/KR860003218A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-10-21 AT AT85113334T patent/ATE41867T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 ES ES548067A patent/ES8703423A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 DE DE8585113334T patent/DE3569196D1/de not_active Expired
- 1985-10-21 EP EP85113334A patent/EP0179428B1/en not_active Expired
-
1987
- 1987-04-27 US US07/042,924 patent/US4868201A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS=1974 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA857987B (en) | 1987-06-24 |
| ES8703423A1 (es) | 1987-02-16 |
| CA1287625C (en) | 1991-08-13 |
| ATE41867T1 (de) | 1989-04-15 |
| EP0179428A2 (en) | 1986-04-30 |
| AU576390B2 (en) | 1988-08-25 |
| ES548067A0 (es) | 1987-02-16 |
| JPS61100565A (ja) | 1986-05-19 |
| EP0179428B1 (en) | 1989-04-05 |
| US4868201A (en) | 1989-09-19 |
| KR860003218A (ko) | 1986-05-21 |
| DE3569196D1 (en) | 1989-05-11 |
| AU4857385A (en) | 1986-05-01 |
| EP0179428A3 (en) | 1986-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100284838B1 (ko) | 새로운 아릴프로피온 유도체, 그 제조방법 및 진통제로서의 이용방법 | |
| JPS6364428B2 (ja) | ||
| KR100339059B1 (ko) | 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트 | |
| IE56506B1 (en) | Chemical compounds | |
| EP0134165B1 (fr) | Dérivés 7-(pyrrol-1-yl) des acides 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques et 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-(1,8-naphtyridine)-3-carboxyliques substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| JPH1171351A (ja) | 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| JPH059424B2 (ja) | ||
| JPS6313985B2 (ja) | ||
| JPH05246980A (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| JPH0234951B2 (ja) | ||
| FR2460947A1 (fr) | Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| JPH02286677A (ja) | テトラゾール置換ピペラジン化合物および該化合物を含有する医薬製剤 | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH0516429B2 (ja) | ||
| JPS58116440A (ja) | ジフルニサルおよび関連化合物の新規な形態 | |
| JPS6028978A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体 | |
| JPH037670B2 (ja) | ||
| US4073929A (en) | 3-(2-Substitutedbenzimidazolyl) alanines | |
| JP2579116B2 (ja) | 新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JPS62215524A (ja) | 消炎剤 | |
| IL34468A (en) | Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH0586392B2 (ja) | ||
| WO2006011005A1 (en) | Derivatives of pyrazoline, procedure for obtaining them and use thereof as therapeutic agents | |
| JPH0561276B2 (ja) | ||
| KR100246821B1 (ko) | 비스테로이드성 소염진통제인 티아펜타렌카르복실산 유도체 |