KR100284838B1 - 새로운 아릴프로피온 유도체, 그 제조방법 및 진통제로서의 이용방법 - Google Patents

새로운 아릴프로피온 유도체, 그 제조방법 및 진통제로서의 이용방법 Download PDF

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Abstract

새로운 아릴프로피온 유도체, 즉 (+)-(S)-2-(3-벤조일페닐)프로피온산의 트로메타민염, 그 제조방법 및 진통제와 항염증제로서의 용도에 대해 개시되어 있다.

Description

[발명의 명칭]
새로운 아릴프로피온 유도체, 그 제조방법 및 진통제로서의 이용방법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 새로운 아릴프로피온산염, 특히 구조식 (I)의 (+)-(S)-2-(3-벤조일페닐)프로피온산 트로메타민염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이 새로운 화합물의 치료학적 이용방법에 관한 것이다.
[발명의 기술적 배경]
일명 케토프로펜(ketoprofen) (II)으로 알려진 2-(3-벤조일페닐)프로피온산은 강력한 진통 및 해열 작용을 가지고 있는 공지의 비스테로이드계 항염증제이다.
케토프로펜이 (+)-(S) 및 (-)-(R) 에난티오머의 라세믹 혼합물로 판매되어왔지만, 그 치료 작용은 주로 S 에난티오머에서 비롯되는 것으로 알려겨 왔다[야마구치 티.등, Folia Pharmacol. Japon. 90, 295(1987)]. 더우기 케토프로펜의 (+)-(S) 에난티오머는 투여된 양이 동일한 경우 라세믹의 경우보다 진통 작용이 신속하고 강력한 것으로 주장되어왔다[썬샤인 에이. 등, WO 89/04658].
케토프로펜은 구조상 다른 아릴프로피온산과 유사하게, 물에 대한 용해도를 떨어뜨리는 원인인 친유성의 방향족 부분과 궤양 유발성 독성과 관계가 있는 것으로 알려진 유리 카르복실기를 가지고 있다. 이러한 불리한 점으로 인해 그 용도가 제한될 수 있고 용해도가 낮아서 경구 또는 그밖의 다른 경로로 투여가 어렵다.
아릴프로피온산의 단점들은 실질적으로 염기성 아미노산과의 염화나금속 염과의 염화로 극복될 수 있는데, 이부프로펜의 경우[관 케이. 씨에이취. EP 424028]와 케토프로펜의 경우[메츠 쥐. 유럽특허 제136470호]는 리신 염과 같은 염기성 아미노산과의 염화로; 케토프로펜나트륨염[후지무라 에이취. 등, 오요 야쿠리, 13, 709(1977)] 또는 아연염(부자데 에이. ES 2016503]의 경우는 금속 염과의 염화로, 그 단점이 극복될 수 있는 것으로 보고되었다.
나트륨염과 같은 금속염이 치료제로서 사용되는 경우, 특히 빈번하게 약이 투여되는 경우는 상기 금속이 유기체에 과도하게 잔류되어 유해한 영향을 미칠 수 있기 때문에 제한될 수 있다. 나트륨염의 경우는 높은 흡습성으로 인하여 정제 형태 또는 시간이 경과해도 안정한 다른 고체 형태로 경구 투여되는 것이 제한될 수 있다.
본 발명에 기재되어 있는 화합물은 문헌상으로 알려져 있지 않는 케토프로펜 (+)-(S) 에난티오머의 새로운 염이다. 이 염은 나트륨염, 알루미늄염 및 L-리신염 등과 같은 일련의 물에 용해되는 (+)-(S)-케토프로펜염중에서 선택된다. 놀랍게도 화합물 (I)은 다른 (+)-(S)-케토프로펜염보다 물에 대해 높고 빠른 용해도(＞100% w/v)를 갖고 있다. 상기 두가지 특성의 조합으로 이 염은 다른 염에 비해서 보다 유리한데, 예를 들면 L-리신염도 또한 물에 매우 잘 용해되지만 그 용해속도가 상당히 느리다. 상기 특성으로 인해서 이 화합물이 근육내, 정맥내 또는 아주 빠른 용해 속도를 가지고 있는 매우 용해성이 있는 정제로 투여될 수 있다. 투여하기가 용이하다는 것이외에도, 이 화합물은 라세믹 케토프로펜보다 진통 작용의 개시가 빠르고, 향상된 진통 반응과 긴 약효지속시간을 나타낸다.
이 새로운 유도체는 동물과 사람에게서 신속하고 완전한 흡수 현상을 나타낸다. (+)-S-케토프로펜의 트로메타민염은 또한 라세믹 케토프로펜의 트로메타민염에 비해 보다 빠른 작용과 향상된 진통 반응을 나타낸다.
예를 들면 일반적인 무통 동물 모델을 이용한 페닐벤조퀴논 라이딩 테스트에서 화합물 (I)이 라세믹 케토프렌 2배 투여량과 같은 진통효과를 나타내는 것으로 밝혀졌는데(표 1과 표 2), 이 때 염의 경우는 근육내로 투여되고 유리산의 경우는 경구 투여된다.
아릴프로피온산염을 아미노산, 특히 천연 아미노산(L형태)을 사용하여 결정화 방법으로 정제하는 것은 어려운 것으로 알려져 있다[브루제세 티. 등, US 427996). (S)-케토프로펜 트로메타민염의 경우(10% w/v)는 L-리신염의 경우(0.3% w/v)보다 에탄올에 대한 용해도가 높아서 에탄올과 에틸아세테이트같은 유기 용매의 혼합용매로부터 용이하게 결정화되어 산 또는 트로메타민이 전혀 없는 순수한 염으로 얻어질 수 있다.
상기에서 언급했듯이, (S)-케토프로펜 트로메타민염은 놀랍게도 유리산과 염화된 형태의 (+)-(S)-케토프로펜과, 유리산과 지금까지 알려진 염화된 형태의 케토프로펜의 단점을 극복하고 있다. 사실상 본 발명의 화합물은 실온에서 물에 대한 매우 높고 대단히 빠른 용해도, 용이한 제조와 정제, 매우 낮은 흡수성, 수용성 용액에서 생리학적으로 화합할 수 있는 pH, 수용성 용액과 고체 상태에서 높은 안정성 및 장기간동안 열분해(15-75℃범위 )나 광분해가 일어나지 않는 것과 같은 유리한 물리 화학적인 특성을 가진다. 다른 유도체와 비교하여 본 발명의 화합물의 또 다른 잇점은 높고 신속한 흡수성에서 기인되는 작은 위장장애 효과, 적은 독성 및 높은 생체이용률 등의 약물학적인 성질이다. 놀랍게도 (+)-(S)-케토프로펜 트로메타민염은 동물에서 (+)-(s)-케토프로펜, (-)-(R)-케토프로펜 및 라세믹 케토프로펜보다 위장장애가 훨씬 적은 것으로 관찰되었다. 한편, 사람에게 본 발명의 (+)-(S)-케토프로펜 트로메타민염을 투여한 경우에는, 유리산 형태의 (+)-(S)-케토프로펜을 투여한 경우 또는 유리산 형태의 라세믹 케토프로펜을 2배양으로 투여한 경우보다 훨씬 짧은 시간내에 혈장의 활성 (+)-(S) 에난티오머의 레벨이 높은 수준에 도달된다. 게다가 상기 유리한 특성으로 인하여, 본 발명의 화합물이 향상되고 신속한 진통작용을 나타낼 수 있으며, 나트륨 투여를 할 수 없는, 위장, 고혈압 또는 심장 질환을 가지고 있는 환자에게 이 화합물이 사용될 수 있다.
화합물 (I)의 모든 특징적인 성질로 말미암아, 유리산 또는 염화된 라세믹 케토프로펜의 경우에 필요한 투여량보다 작은 양으로도 동일한 치료 효과를 나타낸다.
마찬가지로 이와 같은 상기의 물리화학적 및 약학동력학적 성질로 인해서 화합물 (I)은 상기 언급된 특허(썬샤인 에이. 등, W089/04658)에 기재되어 있는 유리산 형태 (I)의 (+)-S-케토프로펜에 비해 치료제로서 분명한 잇점을 가지고 있다.
(+)-(S)-2-(3-벤조일페닐)프로피온산은 문헌에 기재된 방법에 따라, 에난티오선택적인(enantio-selective) 합성 방법[Fadel A., Synlett. 1, 48(1992)]; 또는 키랄 아민에 의한 결정화 또는 효소적 방법에 의한 라세믹 케토프렌의 분리 방법에 의해 제조될 수 있다[노히라 에이치. 등, EP 423467, 시 씨 엘. 등, EP 227078 및 카르가니코 쥐 등, 스페인 특허 9201189, 9201190 및 9201191호].
화합물 (I)의 제조 방법은 (+)-(S)-2-(3-벤조일페닐)프로피온산(III)과 동일한 몰량의 트로메타민, H2NC(CH2OH)3을 반응시키는 것을 특징으로 한다.
이 반응은 물, 메탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤같은 극성 동매 또는 그 혼합 용매에서 실시될 수 있다. 바람직하게는 물과 메탄을 또는 물과 에탄올의 혼합용매가 사용된다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매 환류 온도사이의 범위, 바람직하게는 15-40℃에서 1-24시간의 반응시간 범위에서 변화될 수 있다. 화합물의 정제는 에탄올-에틸 아세테이트 또는 에탄올-에틸 에테르같은 유기용매의 혼합용매를 사용한 결정화 방법에 의해 실시된다.
치료학적 응용을 위해 본 발명은 레밍턴의 약제학적 사이언스 핸드북(맥 출판사. 미국 뉴욕)에 기재된 일반적인 기술 및 부형제를 사용하여 적당한 약제학적 형태로 제형된다. 이러한 제형의 예는 단위 투여당 1-1000mg의 화합물 (I)이 포함되어 있는 캡슐, 정재, 과립, 용액, 시럽, 주사액 등이 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 화합물 (I)에 대한 제조방법 및 분석 결과를 보여준다.
[실시예 1]
(+)-(S)-2-(3-벤조일페닐)프로피온산 트로메타민염의 제조]
(+)-(S) -2- (3-벤조일페닐)프로피온산(5.0g, 19.7mmol)의 에탄올(15m1) 용액에 트로메타민(2.4g, 19.7mmol)을 물(8ml)에 용해한 용액을 부가한다. 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반시킨 후 증발, 건조하면 반고체 잔류물이 얻어지는대, 이 잔류물을 에탄올에 재용해한 후 증발건조하여 얻어진 푸석푸석한 고체를 에탄올-디에틸에테르로 결정화하여 흰색 결정 고체로 목적화합물 6.8g(92%)을 얻는다. 녹는점
104.8-105.1℃
[α]D 20=-5.2° (c=1. 47, 메탄올).
IR(KBr): 3060, 1650, 1570, 1400, 1360, 1290, 1020, 720, 650cm-1.
N.M.R.1H(300MHZ, CD3OD) δppm: 1.45(d, 3H), 3.64(s, 6H),
3.66(q, 1H), 7.41-7.80(m, 9H)
원소 분석 C20H25NO6: 계산치: C, 63.99%: H, 6.71%: N 3.73%.
실험치 : C, 63.60%: H, 6.40%; N 3.73%.
[실시예 2]
[진통제 활성, 페닐벤조퀴논 라이딩(writhing) 테스트]
시그먼드 등에 의한 방법[Proc. Soc. Exp. Biol. ＆ Med., 95, 729(1957)]을 토대로 한 표준 테스트에 의해서, 본 발명의 화합물의 진통효과를 평가한다. 이 테스트에서는 20-25g 중량의 스위스 수컷 마이스가 여섯마리씩 무작위 그룹으로 취해져 사용된다. 테스트 화합물을 꼬리 측정맥에 정맥내 주사로 투여한다 즉, 투여량에 적합한 농도로 생리학적 혈청에 용해하여 10ml/kg 투여한다. 주사한 즉시 1.03 mM의 페닐벤조퀴논의 에탄올:물(1:20) 용액을 복강내로 10ml/kg 투여한다. 일련의 테스트에 대해서 콘트롤 그룹에는 혈청만을 조직적으로 투여한다. 진통제를 투여하고 5분 후에 동물의 라이딩이 5분동안에 걸쳐 카운트된다. 라이딩의 수가 적은 것은 성공적인 결과를 나타낸다. 진통제 작용의 정도는 라이딩의 수를 콘트롤 그룹과 비교함으로써 평가될 수 있다. 표 1에서는 라세믹 케토프로펜 트로메타민염과 화합물 (I)의 진통제 효과 및 (-)-(R)-에난티오머의 진통제 효과를 보여준다. 표 2는 생리학적 혈청에 용해시킨 화합물 (I)과 이와 비교되는 균일한 현탁액(카르복시메틸셀룰로오즈: 트윈의 생리학적 혈청 혼합액)에 용해시킨 케토프로펜을 페닐밴조퀴논 주사 30분전에 식도관으로 경구 투여함으로써 얻어진 결과를 보여준다.
[표 1]
a) 염의 투여시, 주사되는 케토프로펜의 양
[표 2]
a) 염의 투여시, 투여되는 케토프로펜의 양

Claims (7)

  1. 실질적으로 2-(3-벤조일페닐)프로피온산 트리메타민염의(-)-(R) 에난티오머가 없는 하기식(I)의 (+)-(S)-2-(3-벤조일페닐)프로피온산 트리메타민염.
  2. 구조식(I)의 새로운 아릴 프로피온 유도체의 제조방법에 있어서, (+)-(S)-2-(3-벤조일페닐)프로피온산(III)과 동일한 물량의 트로메타민, H2NC(CH2OH)3을 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 반응이 극성 용매 또는 극성 용매의 혼합용매에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 반응이 물과 메탄을 또는 물과 에탄올의 혼합용매에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 반응이 0℃ 내지 용매 환류 온도 사이의 반응 온도에서 1-24시간 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 반응온도가 15-40℃ 범위인 것을 특징으로 하는 방법 .
  7. 실질적으로 R 에탄티오머는 없고 치료학적으로 유효량의 (+)-(S)-2-(3-벤조일페닐)프로피온산 트리메타민염과 비독성의 약제학적으로 허용될 수 있는 운반체를 포함하고 있는 사람에게 신속하고 높은 진통 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
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