CN102381986A - 一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备方法 - Google Patents
一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备方法,该盐以右旋布洛芬、氨丁三醇为起始原料,在室温下将氨丁三醇的水溶液慢慢滴加到含右旋布洛芬50%~99%的有机溶剂溶液中,边滴边搅拌直至出现沉淀,然后蒸除溶剂结晶即得水溶性更高的右旋布洛芬氨丁三醇盐。本发明同时给出了右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液制剂的配方及制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备方法,属于药物合成和药物制剂的技术领域,更具体的说是一种右旋布洛芬氨丁三醇盐的合成及该盐口服溶液的制备方法。
背景技术
右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液含有活性成分右旋布洛芬氨丁三醇盐。右旋布洛芬氨丁三醇盐是(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐(dexibuprofentromethamine salt)。右旋布洛芬是布洛芬的右旋对映体,布洛芬由相同比例的左旋布洛芬和右旋布洛芬组成,布洛芬的药理活性主要由右旋布洛芬产生,右旋布洛芬的副作用也仅为左旋布洛芬的1/3,且其从体内消除更彻底。右旋布洛芬与氨丁三醇成盐后可增强右旋布洛芬水溶性,增强药效,提高生物利用度,减少副作用。目前该药的相关剂型在国内外未批准上市,由于右旋布洛芬口感不好,水溶性差,成盐后水溶性得到很大提高,并大大改善了口感。
右旋布洛芬氨丁三醇盐制成口服溶液后,药物吸收快,药效好,副作用小,还可根据患者需求进行分剂量,用药剂量准确,而且流动性好,便于小儿,老人及吞咽困难的病人服用,另外药物制成口服溶液后可改善药物的口感,患者易于接受,也免去小儿肌肉注射的痛苦,安全性好,无明显不良副作用。
EP2149546A1专利中,研究了布洛芬曲马多盐的晶型及其临床应用,此药物治疗疼痛的效果相对布洛芬更佳。
CN1541645A专利中,提供了布洛芬和氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸氢钠等碱性物质成盐的制备方法,将碱,布洛芬溶解于乙醇中,挥干乙醇,研细即得,此方法简单,成本低,适合工业化生产。
EP1974751A1专利中,公开了布洛芬氨丁三醇盐的制备方法和主成分为布洛芬氨丁三醇盐的口香糖和分散片的制备方法。US20100022798A1专利中,首次用热溶液冷却法制备了布洛芬氨丁三醇盐的晶型,熔点为158~162℃,溶解度约为5.5mg~6.5mg/ml。
CN1541645A和EP1974751A1这二个专利发明所用布洛芬为消旋布洛芬,其活性低于右旋布洛芬,且副作用大。
发明内容
技术问题:本发明旨在克服上述右旋布洛芬的缺陷,提供一种右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液和制备方法。该药物化合物的水溶性得到了有效提高,起效快于右旋布洛芬,制成口服溶液后其口感明显优于右旋布洛芬,更适合小儿及吞咽困难患者服用,其能够降低右旋布洛芬引起的胃肠道溃疡及出血等胃肠道副作用,大大改善了右旋布洛芬水溶性低及有辛辣味的缺点,适用于临床解热,镇痛、抗炎运用。
技术方案:本发明的右旋布洛芬氨丁三醇盐为:(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐,结构式为:
所述制备方法中的右旋布洛芬与氨丁三醇的摩尔比为10∶1~1∶10。
所述的氨丁三醇成盐由醇胺类、脂肪胺类、芳香胺类或萘系胺类有机胺代替。
本发明的右旋布洛芬氨丁三醇盐的制备方法以右旋布洛芬为起始原料,加入适量有机溶剂溶解,制得含右旋布洛芬50%~99%的溶液;在30℃~110℃温度下将氨丁三醇溶于水中,再将氨丁三醇的水溶液慢慢滴加到右旋布洛芬的溶液中,室温搅拌直至出现沉淀,蒸除溶剂得粗品,将上述粗品加入到粗品重量1~2倍量的有机结晶溶剂中,结晶干燥即得右旋布洛芬氨丁三醇盐。
所述溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、乙腈、无水乙醇、95%乙醇、异丙醇、乙醚、二异丙醚或二甲基甲酰胺DMF,或以上溶剂的二种或二种以上的任意组合溶剂。
所述结晶溶剂选自丙酮、异丙醇、无水乙醇、95%乙醇、乙醚、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、二异丙醚或二甲基甲酰胺DMF,或以上溶剂的两种或两种以上的任意组合溶剂。
本发明的右旋布洛芬氨丁三醇盐的口服溶液包括右旋布洛芬氨丁三醇盐及人体可接受的辅料,按重量计,该口服溶液包含0.2%~15%的右旋布洛芬氨丁三醇盐、2%~10%的pH调节剂、2%~10%防腐剂、0.05%~10%的芳香剂、0.01%~3%着色剂、52%~95.74%的稀释剂。
所述的稀释剂包括蔗糖、山梨醇、山梨糖、木糖、木糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、糖钾、蔗糖素三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甜菊糖苷或乳糖,或以上两种或两种以上的任意组合。
所述pH调节剂为苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸钠或枸橼酸钾,或以上两种或两种以上的任意组合。
所述防腐剂选自苯甲酸钠、苯甲酸、苯甲醇、苯乙醇、乙二胺四乙酸,山梨酸、氯化苄乙氧铵、乙醇、氯化苯甲羟铵、溴硝丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、硫柳汞、丙酸钠、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲、苯酚、苯汞基盐、山梨酸钾或丙二醇,或以上两种或两种以上的任意组合。
所述芳香剂选自小茴香油、玫瑰油、玫瑰香精、柠檬油、柠檬香精、香草香精、香草醛、香蕉香精、柠檬香精、草莓香精、薄荷油、菠萝香精、苹果香精、桔子香精或橙皮油,或以上两种或两种以上的任意组合;
所述着色剂选自苋菜红、胭脂红、柠檬黄或可溶性靛黄,或以上两种或两种以上的任意组合。
有益效果:本发明的优点在于,由于右旋布洛芬的药理活性高于布洛芬,但其水溶性较差,而本发明在此基础上,将右旋布洛芬与氨丁三醇成盐,从而使其水溶性得到了有效提高,起效快,口感显著优于右旋布洛芬,以右旋布洛芬氨丁三醇盐为主药制成口服溶液口味得到明显改善,并可分剂量用药,剂量准确,更适合儿童及吞咽困难患者服用。
具体实施方式
本发明的目的是这样实现的:将与右旋布洛芬摩尔比10∶1~1∶10的氨丁三醇溶于水中,氨丁三醇的水溶液慢慢滴加到右旋布洛芬的溶液中,室温搅拌至出现沉淀,蒸除溶剂得粗品,结晶干燥,即得右旋布洛芬氨丁三醇盐;并用右旋布洛芬氨丁三醇盐与药用辅料制备成口服溶液。
以下列结构式表示的以右旋布洛芬盐为有效成分的化合物:
其中R+为醇胺类,脂肪胺类,芳香胺类,萘系胺类等有机胺。
其中,R+为醇胺类氨丁三醇时表示的化合物为右旋布洛芬氨丁三醇盐,其化学名称为:(S)-2-(4-异丁酸苯基)丙酸2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐,其结构式如下:
其中右旋布洛芬和氨丁三醇可在市场购买得到。
本发明所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐的具体制备方法如下:
A、以右旋布洛芬、氨丁三醇为起始原料,加入原料重量50%~99%量的溶剂溶解,在30℃~110℃温度下,将与右旋布洛芬摩尔比10∶1~1∶10的氨丁三醇溶于水中,氨丁三醇的水溶液慢慢滴加到右旋布洛芬的溶液中,室温搅拌至出现沉淀,蒸除溶剂得粗品;
B、将上述粗品加入原料重量50%~99%量的结晶溶剂,结晶干燥即得产物。
其化学反应式如下:
所述溶剂选自甲醇,乙酸乙酯、乙腈、无水乙醇、95%乙醇、异丙醇、乙醚、二异丙醚、二甲基甲酰胺(DMF),或以上溶剂的两种或两种以上的任意组合溶剂。
所述结晶溶剂选自丙酮、异丙醇、无水乙醇、95%乙醇、乙醚、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、二异丙醚、二甲基甲酰胺(DMF),或以上溶剂的两种或两种以上的任意组合溶剂。
本发明所述的口服溶液是由右旋布洛芬氨丁三醇盐化合物与辅料制剂学上的通用方法制得,所述辅料包括制剂学上所必需的,如稀释剂、pH调节剂、防腐剂、芳香剂、着色剂等,所述口服溶液主要用于各种疼痛的治疗。
本发明所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液的具体制备方法如下:
1、称取右旋布洛芬氨丁三醇盐粉碎,过80目筛,备用;
2、称取处方量各种辅料,备用;
3、依次加入右旋布洛芬氨丁三醇盐,其他辅料如稀释剂、防腐剂、芳香剂、着色剂等,充分混合溶解均匀,调节pH至3~9、无菌过虑,灌装为2ml/瓶~500ml/瓶规格,密封,再在105℃灭菌30min即得。
所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐及其口服溶液的制备,按重量计,口服溶液包含0.3%~20%的右旋布洛芬氨丁三醇盐、50%~90%的稀释剂、0.1%~10%的pH调节剂、0.1%~10%的防腐剂、0.05%~10%的芳香剂、0.01%~3%的着色剂。
其中稀释剂选自包括蔗糖、山梨醇、山梨糖、木糖、木糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇(malitol)、糖钾(sugar potassium)、蔗糖素(三氯蔗糖)、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甜菊糖苷、乳糖或以上两种或两种以上的任意组合。pH调节剂为包括苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸,枸橼酸钠,磷酸钠,枸橼酸钾,或以上两种或两种以上的任意组合。防腐剂选自包括苯甲酸钠,苯甲酸,苯甲醇,苯乙醇,乙二胺四乙酸,山梨酸,氯化苄乙氧铵,乙醇,氯化苯甲羟铵,溴硝丙二醇(bronopol),尼泊金甲酯,尼泊金乙酯,尼泊金丙酯,硫柳汞,丙酸钠,氯己定,三氯叔丁醇,氯甲酚,甲酚,咪脲,苯酚,苯汞基盐,山梨酸钾,丙二醇,或以上两种或两种以上的任意组合。芳香剂选自小茴香油,玫瑰油,玫瑰香精,柠檬油,柠檬香精,香草香精,香草醛,香蕉香精,柠檬香精,草莓香精,薄荷油,菠萝香精,苹果香精,桔子香精,橙皮油等,或以上两种或两种以上的任意组合。着色剂选自苋菜红,胭脂红,柠檬黄,可溶性靛黄,或以上两种或两种以上的任意组合。
实施例1:右旋布洛芬氨丁三醇盐的制备
精密称取2.422g氨丁三醇溶于25mL蒸馏水中,加热至50℃使溶解,另精密称取右旋布洛芬4.130g(与氨丁三醇的摩尔比为1∶1)于一磨口圆底瓶中,加17mL95%乙醇,搅拌溶解后,缓慢滴加上述氨丁三醇水溶液,室温搅拌直至出现白色沉淀,蒸除溶剂,得粗品,用95%乙醇重结晶,产率为94.6%。测熔点为158~162℃,水溶性为5.0~6.0mg/mL。
1HNMR(ppm):0.876(d,Ha),1.296(s,Hb),1.798(m,Hc),3.390(s,Hd),5.816(m,He),7.101(q,He),2.428(t,Hf)
IR(kBr)(cm-1):1183.77cm-1为右旋布洛芬羧基的伸缩振动,1403.29cm-1和1631.73cm-1为羧基离子谱带的特征带,714.69cm-1和738.91cm-1为苯环的特征吸收峰,1413.50cm-1和1513.50cm-1苯环的伸缩振动峰,2972.60cm-1为右旋布洛芬上甲基的伸缩振动峰,3203.80cm-1为氨丁三醇上羟基的吸收峰,2614.69cm-1为NH3 +的吸收峰,1557.5cm-1为COO-的特征吸收峰,1644.6cm-1为右旋布洛芬羰基的特征峰。
实施例2:右旋布洛芬氨丁三醇盐的制备
精密称取2.450g氨丁三醇溶于50mL蒸馏水中,加热至40℃使溶解,另精密称取右旋布洛芬8.315g(与氨丁三醇的摩尔比为2∶1)于一磨口圆底瓶中,加30mL95%乙醇,搅拌溶解后,缓慢滴加上述氨丁三醇水溶液,室温搅拌直至出现白色沉淀,蒸除溶剂,得粗品,用丙酮重结晶,产率为61.73%。测熔点为158~162℃,水溶性为5.0~6.0mg/mL。
1HNMR(ppm):0.876(d,Ha),1.296(s,Hb),1.798(m,Hc),3.390(s,Hd),5.816(m,He),7.101(q,He),2.428(t,Hf)
IR(kBr)(cm-1):1183.77cm-1为右旋布洛芬羧基的伸缩振动,1403.29cm-1和1631.73cm-1为羧基离子谱带的特征带,714.69cm-1和738.91cm-1为苯环的特征吸收峰,1413.50cm-1和1513.50cm-1苯环的伸缩振动峰,2972.60cm-1为右旋布洛芬上甲基的伸缩振动峰,3203.80cm-1为氨丁三醇上羟基的吸收峰,2614.69cm-1为NH3 +的吸收峰,1557.5cm-1为COO-的特征吸收峰,1644.6cm-1为右旋布洛芬羰基的特征峰。
实施例3:右旋布洛芬氨丁三醇盐的制备
精密称取2.320g氨丁三醇溶于50mL蒸馏水中,加热至60℃使溶解,另精密称取右旋布洛芬2.006g(与氨丁三醇的摩尔比为1∶2)于一磨口圆底瓶中,加30mL95%乙醇,搅拌溶解后,缓慢滴加上述氨丁三醇水溶液,室温搅拌直至出现白色沉淀,蒸除溶剂,得粗品,用甲醇重结晶,产率为70.65%。测熔点为158~162℃,水溶性为5.0~6.0mg/mL。
1HNMR(ppm):0.876(d,Ha),1.296(s,Hb),1.798(m,Hc),3.390(s,Hd),5.816(m,He),7.101(q,He),2.428(t,Hf)
IR(kBr)(cm-1):1183.77cm-1为右旋布洛芬羧基的伸缩振动,1403.29cm-1和1631.73cm-1为羧基离子谱带的特征带,714.69cm-1和738.91cm-1为苯环的特征吸收峰,1413.50cm-1和1513.50cm-1苯环的伸缩振动峰,2972.60cm-1为右旋布洛芬上甲基的伸缩振动峰,3203.80cm-1为氨丁三醇上羟基的吸收峰,2614.69cm-1为NH3 +的吸收峰,1557.5cm-1为COO-的特征吸收峰,1644.6cm-1为右旋布洛芬羰基的特征峰。
实施例4:右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液及其制备方法:
处方组成:
纯水适量制成1000ml的右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液
制备工艺:
1、称取31g右旋布洛芬氨丁三醇盐粉碎,过80目筛,备用;
2、称取处方量各种辅料,备用;
3、蔗糖350g,加水制成85%的单糖浆;
4、取单糖浆100ml,加水至200ml,依次加入苯甲酸钠,枸橼酸,右旋布洛芬氨丁三醇盐,混合均匀加入处方量的色素、香精,加水至1000ml,搅匀,调节溶液pH为4.51;无菌过滤,灌装密封,105℃灭菌30min,即得。
实施例5:右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液及其制备方法:
处方组成:
纯水适量制成1000ml的右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液
制备工艺:
称取31g右旋布洛芬氨丁三醇盐粉碎,过80目筛与处方量各种辅料,充分混合溶解,加水至1000ml,搅匀;调节溶液pH为5.03,无菌过滤,灌装密封,105℃灭菌30min,即得。
实施例6:右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液及其制备方法:
处方组成:
纯水适量制成1000ml的右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液
制备工艺:
称取31g右旋布洛芬氨丁三醇盐粉碎,过80目筛与处方量各种辅料,充分混合溶解,加水至1000ml,搅匀;调节溶液pH为4.20,无菌过滤,灌装密封,105℃灭菌30min,即得。
实施例7:右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液及其制备方法:
处方组成:
纯水适量制成1000ml的右旋布洛芬氨丁三醇盐口服溶液
制备工艺:
1、称取31g右旋布洛芬氨丁三醇盐粉碎,过80目筛,备用;
2、称取处方量各种辅料,备用;
3、蔗糖350g,加水制成85%的单糖浆;
4、取单糖浆100ml,加水至200ml,加水至1000ml,搅匀,调节溶液pH为4.51;无菌过滤,灌装密封,105℃灭菌30min,即得。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐,其特征在于所述的氨丁三醇成盐由醇胺类、脂肪胺类、芳香胺类或萘系胺类有机胺代替。
3.一种如权利要求1所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐的制备方法,其特征在于:以右旋布洛芬为起始原料,加入有机溶剂溶解,制得含右旋布洛芬50%~99%的溶液;在30℃~110℃温度下将氨丁三醇溶于水中,再将氨丁三醇的水溶液慢慢滴加到右旋布洛芬的溶液中,室温搅拌直至出现沉淀,蒸除溶剂得粗品,将上述粗品加入到粗品重量1~2倍量的有机结晶溶剂中,结晶干燥即得右旋布洛芬氨丁三醇盐。
4.根据权利要求3所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐的制备方法,其特征在于:所述溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、乙腈、无水乙醇、95%乙醇、异丙醇、乙醚、二异丙醚或二甲基甲酰胺DMF,或以上溶剂的二种或二种以上的任意组合溶剂。
5.根据权利要求3所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐的制备方法,其特征在于:所述结晶溶剂选自丙酮、异丙醇、无水乙醇、95%乙醇、乙醚、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、二异丙醚或二甲基甲酰胺DMF,或以上溶剂的两种或两种以上的任意组合溶剂。
6.一种如权利要求1所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐的口服溶液,其特征在于:该口服溶液包括右旋布洛芬氨丁三醇盐及人体可接受的辅料,按重量计,该口服溶液包含0.2%~15%的右旋布洛芬氨丁三醇盐、2%~10%的pH调节剂、2%~10%防腐剂、0.05%~10%的芳香剂、0.01%~3%着色剂、52%~95.74%的稀释剂。
7.根据权利要求6所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐的口服溶液,其特征在于:所述的稀释剂包括蔗糖、山梨醇、山梨糖、木糖、木糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖醇、糖钾、蔗糖素三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、甜菊糖苷或乳糖,或以上两种或两种以上的任意组合。
8.根据权利要求6所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐的口服溶液,其特征在于:所述pH调节剂为苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸钠或枸橼酸钾,或以上两种或两种以上的任意组合。
9.根据权利要求6所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐的口服溶液,其特征在于:所述防腐剂选自苯甲酸钠、苯甲酸、苯甲醇、苯乙醇、乙二胺四乙酸,山梨酸、氯化苄乙氧铵、乙醇、氯化苯甲羟铵、溴硝丙二醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、硫柳汞、丙酸钠、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲、苯酚、苯汞基盐、山梨酸钾或丙二醇,或以上两种或两种以上的任意组合。
10.根据权利要求6所述的右旋布洛芬氨丁三醇盐的口服溶液,其特征在于:所述芳香剂选自小茴香油、玫瑰油、玫瑰香精、柠檬油、柠檬香精、香草香精、香草醛、香蕉香精、柠檬香精、草莓香精、薄荷油、菠萝香精、苹果香精、桔子香精或橙皮油,或以上两种或两种以上的任意组合;
所述着色剂选自苋菜红、胭脂红、柠檬黄或可溶性靛黄,或以上两种或两种以上的任意组合。
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