CN1082812C - 含有2－芳基丙酸烷基铵盐的非肠道给药的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

适于非肠道给药的、具有抗炎和镇痛特性的药物组合物，所述组合物含有2-芳基丙酸的烷基铵盐作为活性成分。

Description

含有2-芳基丙酸烷基铵盐的非肠道给药的药物组合物
本发明的目的是适于非肠道给药的含有2-芳基丙酸烷基铵盐的药物组合物。
具体地讲，尽管本发明的非肠道给药药物组合物可以用任意具有抗炎活性的2-芳基丙酸制备，但该组合物优选含有以下2-芳基丙酸：酮基布洛芬或3-苯甲酰-α-甲基苯乙酸、布芬酸或2-(4-异丁基苯基)丙酸、萘普生或(S)-6-甲氧基-α-甲基-萘基乙酸、和噻洛芬酸或5-苯甲酰-α-甲基-2-噻吩乙酸，酮基布洛芬是特别优选的2-芳基丙酸。
本发明的药物组合物所具有的优点之一是可以通过非肠道的给药途径对非甾体抗炎物质进行给药，所述非肠道给药途径不产生通过局部给药的药物剂型(例如霜剂、洗剂、凝胶或软膏)所表现出的副反应，所述局部给药剂型由于其使用方法简便而被广泛使用。实际上，从有关文献可以了解到，非甾体抗炎药的局部给药可以对患者皮肤产生程度或轻或重的损伤，这是由于该药物对光不稳定，在光照下会经历降解过程，其产物通过形成自由基对细胞膜产生不利影响。
与已在市场上销售的含有同样抗炎药的组合物相比，本发明的药物组合物在稳定性、便于使用和安全性上均有显著改善。
所述药物组合物的更优越的方面在于，它们在给药时产生的不适是可以忍受的，而市售的含有同样抗炎药的非肠道应用的组合物会产生疼痛，而且有时很强烈。
具体地讲，就酮基布洛芬而言，这种药物在类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、肌与骨骼系统的关节突点和关节周锐痛症状、痛风和痛经的对症治疗中，以及在矫正外科手术当中或术后的疼痛和炎症治疗中，具有相对小的副作用和可被认可的效果，使它成为目前治疗用口服非甾体抗炎药中使用最广泛的活性成分之一。
酮基布洛芬的镇痛和抗炎作用很大程度上与它抑制前列腺素合成的能力有关，特别是与其S-对映体抑制前列腺素合成的能力有关。最近发现，R-对映体在人体内不经历向S-对映体转变的代谢过程，而具有其本身的镇痛特性，尽管其作用机制目前尚未完全了解，但似乎与前列腺素合成的阻断完全无关。
目前认为，含有酮基布洛芬和/或其对映体作为活性成分的非肠道给药药物制剂特别适用于治疗急剧恶化的疼痛症状。对晚期癌患者的疼痛进行对症治疗的辅药，以及和肌肉松弛剂、止痛剂及中枢镇痛剂有关的个体治疗。
本发明具有抗炎活性的2-芳基丙酸由高亲脂性羧酸组成，从而几乎不溶于水。尽管如此，仍可以通过在含有过量碱性物质的含水溶媒中成盐来制备所述酸的溶液，其中所述碱性物质是氢氧化物、碳酸氢盐和/或碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐(例如氢氧化钠、碳酸氢钠)、羟基烷胺或优选的碱性α-氨基酸，溶液中还可含有防腐剂、赋形剂和/或分散剂。
所述的2-芳基丙酸溶液不稳定，容易看到它会逐渐变黄，有时还会因絮凝粒的分离而变混浊，随着温度增加和溶液受光照时间延长，这种现象变得更加明显。为了解决这个困难，可将其制成冻干药物制剂，在使用时将其溶于合适溶剂即可重新得到可注射溶液。这些溶液还可以含有各种不同量的防腐物质，其中主要用到对羟基苯甲酸甲酯和丙酯；以及可确保冻干物质本身体积和紧密度的过量填充材料，例如甘油。将过量填充材料和活性成分一起使用可以使形成溶液的pH在6.5-7.3之间并可毫无疑问地导致高渗。事实上，所测定的渗透性值在650-1150mOsm/kg之间，和该值在275-295mOsm/kg之间的生物体液的等渗性不十分相容。结果，给患者施用这种溶液会造成疼痛并且会引起表面液体渗漏。溶液中存在明显数量的赋形剂和防腐剂还会引起因患者对所述物质的个体易感性而造成的危险。
在英国，早已存在现场配制使用的制剂，该制剂为在主要是水的溶媒中形成的酮基布洛芬溶液，所述溶媒中还含有过量的1-精氨酸、苄醇和柠檬酸；所述溶液的整体pH约为6.7，为了较好地控制它们的稳定性，将它们装在黑色玻璃容器中。
适用于本发明非肠道使用目的的药物组合物由2-芳基丙酸烷基铵盐的水溶液组成，其中2-芳基丙酸选自外消旋或对映体形式的酮基布洛芬、布芬酸、萘普生和噻洛芬酸，其渗透性值为270-310mOsm/kg，pH在7.0-7.5的范围内。
烷基铵碱是常用的碱，包括烷基上带有羟基取代基的碱，当烷基铵碱存在外消旋或对映体形式时，盐可以包括其中的任意一种形式。特别优选的碱是α氨基酸如赖氨酸，并且特别优选与天然构型的所述氨基酸形成的盐。另一种优选的碱是羟苯哌嗪或3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇。成盐酸优选采用其外消旋形式，但其单独对映体所成的盐也属于本发明的范围。
特别优选的盐是(R，S)-酮基布洛芬和d，1-赖氨酸以及1-赖氨酸所成的盐，这两种盐分别记载于US4,279,926(81.7.21)和BE882,889(80.5.14)。其它的盐，例如R-或S-酮基布洛芬与赖氨酸的单个立体异构体及羟苯哌嗪所成的盐也是已知的，并记载于WO94/20449(94.9.15)。
根据本发明的方法，适于非肠道给药的药物组合物含有2-芳基丙酸和烷基铵碱所成的盐，所述2-芳基丙酸选自酮基布洛芬、布芬酸、萘普生和噻洛芬酸，所述组合物的制备是通过将所选2-芳基丙酸的铵盐在惰性气体氛围和避光条件下在pH7.0-7.5的含水溶液中增溶。
在制备溶液及其随后的保存过程中使用惰性气体可以使其稳定，从而不必使用防腐剂和助溶剂(例如醇或甘醇)来防止溶液不断变黄。特别优选的惰性气体应当对溶剂和溶质化学惰性并且和前述的药物应用能够相容，例如氮气和稀有气体氦和氩及其混合物。
本发明的组合物除了具有良好的耐受性以外，不含除可注射用水外的苄醇或其它溶剂也给了使用者关于组合物本身质量的确切信息。事实上，如果由于储存不正确引起了药物组合物的改变，出现的特征性白色混浊就会立即表明这些改变，从而不能再使用这些药物组合物。所述混浊的出现代表本发明组合物中活性成分的药物质量非常敏感的指数，出现混浊是该组合物质量的保证，从而，这种混浊的出现代表了相对于包含助溶剂(例如苄醇)的组合物的显著进步，所述含助溶剂的组合物并不能证明是否出现了上述使组合物药物质量不可接受的改变。
将其包装在合适的黑玻璃容器中，该容器可选择性地放置在箱子中并且各容器分别包装，试验证明，该包装方法以及本发明组合物的其它特征保证了产品的完全稳定。
此外还发现将注射液的pH调至7.0-7.5之间时，不仅使渗透性增加到高渗的程度，这比轻微低渗要好一些，从而注射溶液本身具有了良好的耐受性，而且使正在变黑的溶液的稳定性进一步增加，并在热加速稳定性实验或光照试验中均达到混浊。为了调节pH及2-芳基丙酸盐的渗透性，采用C3-C5羟基二元或三元羧酸与碱金属及碱土金属盐的混合物，所述酸选自丙醇二酸、马来酸、酒石酸和柠檬酸。特别优选将柠檬酸与羟基柠檬酸钠和/或柠檬酸钠结合使用。
黑玻璃容器优选硼硅酸盐管形瓶，该玻璃可防止波长为290至450nm的光线透过。
以下给出本发明的几个非限定性实施例。
实施例1
在避光、通氮气的条件下将37.5g(约0.195M)柠檬酸和22.5g(0.5625M)氢氧化钠溶于12L预脱气的无菌注射用水中。搅拌下，向制得的溶液中添加1.2kg(3M)(R，S)-酮基布洛芬的d，1-赖氨酸盐，控制溶液pH，最后用氢氧化钠将pH调节至7.0-7.5。
完全溶解后，用预脱气的无菌注射用水将体积加至15L，继续搅拌15分钟以确保得到完全均匀的溶液。向溶液通入氮气15分钟。在压力和氮气氛围下，将溶液滤过0.22微米的滤筒并收集在合适的封闭容器中以避免紫外线的照射，然后用灌瓶机装入2ml玻璃安瓿中，在氮气下密封。
灭菌后，将各管瓶置于可容纳一个或多个管瓶的容器中。如需要，将管瓶容器分别用膜保护，以防光透过。
实施例2
按照与前述实施例相同的方式进行试验，用(R，S)-奈普生的d，1-赖氨酸盐代替(R，S)-酮基布洛芬的d，1-赖氨酸盐，前者通过向0.2M的d，1-赖氨酸的700ml水溶液中加入0.202M的微细(R，S)-奈普生，然后加热至沸制得。蒸除反应混合物中的水得到盐。

Claims (10)

1.适于非肠道给药的、具有抗炎和镇痛特性的药物组合物，其特征在于含有2-芳基丙酸的烷基铵盐，所述2-芳基丙酸选自外消旋或对映体形式的酮基布洛芬、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸，该组合物为渗透性在270和310mOsm/kg之间、并且pH在7.0至7.5范围内的含水溶液，所述溶液不含防腐剂和填充材料，并且是在惰性气体氛围下和避光条件下制备和保存的。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述惰性气体是氮气。
3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基铵盐是(R，S)-酮基布洛芬的d，1-赖氨酸盐并且惰性气体是氮气。
4.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基铵盐是(R，S)-酮基布洛芬的1-赖氨酸盐。
5.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基铵盐是R-酮基布洛芬的1-赖氨酸盐。
6.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基铵盐是R-酮基布洛芬的1-羟苯哌嗪盐。
7.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基铵盐是S-酮基布洛芬的氨基丁三醇盐。
8.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基铵盐是R-酮基布洛芬的氨基丁三醇盐。
9.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述2-芳基丙酸的烷基铵盐是S-酮基布洛芬的1-赖氨酸盐。
10.制备权利要求1药物组合物的方法，其特征在于在惰性气体和避光的条件下将2-芳基丙酸的烷基铵盐溶于pH7.0-7.5的注射用水中，所述2-芳基丙酸选自酮基布洛芬、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸。
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