PL187170B1

PL187170B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca sole alkiloamonowe kwasów 2-arylopropionowych do pozajelitowego stosowania i sposób otrzymywania kompozycji

Info

Publication number: PL187170B1
Application number: PL96322165A
Authority: PL
Inventors: Marco Gentile; Luigi Boltri; Gaetano Clavenna
Original assignee: Dompe Spa
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2004-05-31
Also published as: EP0814797A1; CA2213232A1; TR199700869T1; KR19980702301A; CN1082812C; CZ264397A3; SK282579B6; HUP9801048A3; SK113097A3; IT1277741B1; HK1008777A1; ITMI952777A0; CZ290646B6; PT814797E; WO1997024114A1; AR005308A1; DE69626103D1; ES2192234T3; EA199700201A1; CN1176596A

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca sole alkiloamonowe kwasów 2-arylopropionowych do pozajelitowego stosowania, która ma przeciwzapalne i znieczula- jace wlasnosci i jest otrzymana w atmosferze obojetnego gazu, oraz majaca pH w grani- cach 7,0-7,5 znamienna tym, ze zawiera sole alkiloamonowe kwasu 2-arylopropionowego wybranego z grupy obejmujacej ketoprofen, ibuprofen, naproksen, kwas tioprofenowy w racemicznej lub enancjomerycznej postaci, które w wodnym roztworze maja osmoze w granicach 270 do 310 mOsm/kg, przy czym roztwór ten nie zawiera konserwantów i nosników. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca sole akiloamonowe kwasów arylopropionowych do pozajelitowego stosowania, która jest skuteczna w leczeniu objawów ostrego, zaostrzonego bólu i jako lek pomocniczy w leczeniu symptomów bólu u osób mających miejscowego raka i w indywidualnych terapiach związanych ze zmniejszeniem napięcia mięśni, usuwaniem bólu i miejscowymi znieczuleniami. Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej zawierającej sole alkiloamonowe kwasów 2-arylopropionowych.

Tego typu kompozycje farmaceutyczne zostały opisane w opsie patentowym US 4.877.620. Mają one postać tabletek, kapsułek, czopków lub iniekcji i zawierają jako aktywny składnik (S)-(+)ibuprofen i lizynę oraz odpowiednie nośniki, emulgatory, konserwanty i/lub rozpuszczalniki. W opisie podano szereg receptur poszczególnych postaci medykamentu. Tabletki na przykład zawierają: (S)-(+) ibuprofen - 300,0, nierozpuszczalny poliwinylo4

187 170 dowych przeciwzapalnych środków, w mniejszym lub w większym stopniu powoduje uszkodzenie skóry pacjenta, wskutek nietrwałości substancji aktywnej pod wpływem światła, które powoduje degradacje produktu mającą negatywny wpływ na membrany komórkowe, wskutek powstawania wolnych rodników.

Farmaceutyczna kompozycja według wynalazku ma ponadto zauważalne udoskonalone cechy takie jak stabilność, dogodność stosowania i bezpieczeństwo stosowania w porównaniu do kompozycji dostępnych w handlu i zawierających te same przeciwzapalne substancje.

Zdecydowanie bardziej korzystną cechą stosowania kompozycji według wynalazku jest jej zdolność do ciągłego działania przeciwbólowego. W szczególności ketoprofen ma małe uboczne działanie i jest pośród przeciwzapalnych niesterydowych lekarstw uznanym efektywnym lekiem podawanym doustnie w leczeniu artretyz.mu gośćcowego, zapalenia stawów i kości, zapalenia kręgów, ostrego bólu stawów, okołostawowych symptomów układu mięśniowego, skazy moczowej, bolesnego miesiączkowania, w leczeniu bólu i zapalenia, które zwykle następuj ą po ortopedycznych operacjach. Znieczulające i przeciwzapalne działanie ketoprofenu w dużej mierze zależy od podawanej jego ilości, a w szczególności od ilości jego

S-enancjomeru inhibitującego syntezy gruczołu prostego. Ostatnio odkryto, że R-enancjomer, który u ludzi nie ulega dostrzegalnym, metabolicznym zmianom w S-antypodach, ma własne znieczulające własności powodowane przez niewyjaśniony w pełni mechanizm, które wydają się zupełnie niezależne od bloku syntez gruczołu prostego.

Stosowana pozajelitowo farmaceutyczna kompozycja mająca jako czynny składnik ketoprofen i /lub jego enancjomery jest praktycznie skuteczna w leczeniu objawów ostrego, zaostrzonego bólu oraz jako lek pomocniczy w leczeniu symptomów bólu u osób mających miejscowego raka i w indywidualnych terapiach związanych ze zmniejszeniem napięcia mięśni, usuwaniem bólu i miejscowymi znieczuleniami.

Kwas 2-arylopropionowy mający przeciwzapalne własności został wytworzony z wysoko lipofilowych karboksylowych kwasów i dlatego jest trudno rozpuszczalny w wodzie. Niemniej można przygotować jego wodny roztwór po utworzeniu soli w roztworze nośników zawierających nadmiar uwodnionego wodorowęglanu i/lub alkalicznego węglanu, albo alkalicznego węglanu, na przykład wodorotlenku sodu, wodorowęglanu sodu, korzystnie alkalicznego α-aminokwasu lub hydroksyalkiloaminy, w obecności konserwantów i zarobek i/lub środków dyspersyjnych. Roztwór kwasów 2-arylopropionowych jest niestabilny, co łatwo można zaobserwować po zwiększającym się zżółknięciu, któremu czasami towarzyszy zmętnienie i wydzielenie kłaczków, przy czym rozkład zwiększa się ze wzrostem temperatury i pod wpływem światła. W celu przeciwdziałania powyższym niedogodnościom liofilizuje się farmaceutyczne preparaty i dodaje do nich rozpuszczalnik tuż przed zastosowaniem preparatu. Roztwory te zawierają ponadto zmieniające się ilości substancji konserwujących, pośród których stosuje się przeważnie p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu i nośniki takie jak na przykład glicyna, w których liofilizowana substancja jest shomogenizowana. Stosowanie aktywnych związków shomogenizowanych ze znaczną ilością nośników powoduje konieczność utrzymania pH w granicach od 6,5 do 7,3. W rezultacie zmierzona osmoza wynosiła 650 do 1150 mOsm/kg i nie była ona kompatybilna z izotonią biologicznych płynów, których osmoza wynosi 275 i 295 mOsm/kg. Stosowanie takich roztworów powoduje ból u pacjenta, a ponadto może nastąpić powierzchniowe przenikanie płynu. Obecność w roztworze znacznych ilości zarobki i środków konserwujących może powodować ryzyko indywidualnej wrażliwości pacjenta na te substancje.

W szczególności korzystne sole to (R,S)-ketoprofen z d,1-lizyną i 1-lizyną, które zostały opisane w opisie patentowym US 4.279.926 i w BE 882.889. Inne sole na przykład sole R- lub S-ketoprofenu z oddzielonymi stereoizomerami lizyny i dropropizyny są również znane i zostały opisane w WO 94/20449.

Stosowanie obojętnego gazu w procesie wytwarzania roztworów i ich kolejna konserwacja umożliwiają uzyskanie takiej stabilności, że nie ma potrzeby stosowania konserwantów i innych rozpuszczalników takich jak na przykład alkohole lub glikole celem zabezpieczenia przed narastającym zżółknieniem roztworów. Jako obojętny gaz, korzystnie stosuje się gaz chemicznie obojętny w stosunku do rozpuszczalników i rozpuszczonych substancji, który jest

187 170

-pirolidon - 20,0, mikrokrystaliczna celuloza - 150,0, stearynian magnezowy 10,0. Roztwory iniekcyjne mająosmolamość 510 mOsm/kg i pH w granicach 7,3-7,8.

W Zgłoszeniu Europejskim 0 136 470 opisano roztwór iniekcyjny zawierający sól sodową naproksenu, ketoprofen i sól sodową diklofenu.

W DE 2508895 opisano nowe pochodne kwasu fenyloalkanowego z zasadowym aminokwasem, które razem z solami lizyny i ibuprofenem stosuje się do produkcji leków przeciwbólowych. Leki te zawierają dodatkowo wypełniacze, rozpuszczalniki, emulgatory i nośniki.

Ponadto na brytyjskim rynku jest rozpowszechniany preparat do powszechnego stosowania zawierający roztwór ketoprofenu w wodnym roztworze 1-argininy, alkoholu benzylowego i kwasu cytrynowego. Roztwór ma pH około 6,7 i jest przechowywany w ciemnym szklanym pojemniku celem lepszej kontroli jego stabilności.

Opisane sole są w normalnych warunkach nietrwałe i dla zapewnienia ich skuteczności i bezpieczeństwa oraz stabilności odpowiedniej postaci pozajelitowej dawki leku, trzeba dodawać do kompozycji odpowiednie konserwanty, rozpuszczalniki i środki stabilizujące, które wywierają wpływ na organizm.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawiera sole alkiloamonowe kwasów 2-arylopropionowych do pozajelitowego stosowania jest otrzymana w atmosferze obojętnego gazu, przeciwzapalne i znieczulające własności, oraz ma pH w granicach 7,0-7,5 i charakteryzuje się tym, że zawiera sole alkiloamonowe kwasu 2-arylopropionowego wybranego z grupy obejmującej ketoprofen, ibuprofen, naproksen, kwas tioprofenowy w racemicznej lub enancjomerycznej postaci, a w wodnym roztworze ma ona osmozę w granicach 270 do 310 mOsm/kg, przy czym roztwór ten nie zawiera konserwantów i nośników.

Jako sól alkiloamonową kwasu 2-arylopropionowego kompozycja korzystnie zawiera sól d,1-lizyny (R,S)-ketoprofenu, albo sól l-lizyny (R,S)-ketoprofenu, albo sól l-lizyny R-ketoprofenu, albo sól 1-dropropizyny R-ketoprofenu, albo sól 2-amino-2-hydroksymetylo1,3-propanodiol S-ketoprofenu, albo sól 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol R-ketoprofenu, albo sól 1-lizyny S-ketoprofenu. Jak opisano powyżej, jako alkiloamonowe grupy stosuje się grupy zawierające alkilowe rodniki ewentualnie podstawione grupami hydroksy, a w tym przypadku alkiloamonowa grupa występuje w racemicznej lub enancjomerycznej postaci, a sole mogą występować w jednej albo w drugiej z tych form. Szczególnie preferowane grupy to α-aminokwasy takie jak lizyna, a w szczególności korzystna jest sól powstała z wymienionych aminokwasów i mająca naturalną budowę. Inne korzystne grupy to 3-(4-fenylo-1-piperazinylo)-1,2-propanodiole. Tworzący sól kwas jest korzystnie stosowany w racemicznej postaci, nawet jeżeli powstałe według wynalazku sole mają enancjomeryczną postać.

Mimo że pozajelitowa farmaceutyczna kompozycja według wynalazku jest otrzymywana z kwasu 2-arylopropionowego mającego przeciwzapalne własności to korzystnie zawiera ona kwas 2-arylopropionowy, ketoprofen lub kwas 3-benz.ylo-a-metylobenzenooctowy, ibuprofen lub kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy, naproksen lub kwas (S)-6-metoksy-ametylc-naftalencoctcwy i kwas tioprofenowy lub kwas 5-benzylo-α-metylc-2-tiofenocctowy, a w szczególności ketoprofen będący kwasem 2-aryloprcpicnowym.

Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, zawierającej sole alkiloamonowe kwasów 2-aryloprcpicncwych o własnościach przeciwzapalnych i znieczulających, w którym w atmosferze gazu obojętnego sole te rozpuszcza się w rozpuszczalniku i rozlewa do kapsułek, a następnie zamyka się kapsułki, charakteryzuje się tym, że sól alkiloamonową kwasu 2-arylopropioncwego wybiera się spośród grupy zawierającej ketoprofen, ibuprofen, naproksen i kwas tioprofenowy i korzystnie w miejscu osłoniętym od światła i w atmosferze obojętnego gazu rozpuszcza się w wodzie, a następnie przygotowuje się iniekcyjny preparat mający osmozę w granicach 270 do 310 mOsm/kg i pH w granicach 7,0 - 7,5.

Jedną z korzyści stosowania farmaceutycznych kompozycji według wynalazku jest możliwość pozajelitowego stosowania niesteroidowych, przeciwzapalnych substancji, które nie powodują ubocznych efektów takich jakie występują przy zewnętrznym, miejscowym stosowaniu na przykład kremów, lotonów, żelów lub maści, które są powszechnie używane z uwagi na łatwość ich aplikacji. Jest znane z literatury, że zewnętrzne stosowanie niestery187 170 kompatybilny z przewidywanym farmaceutycznym zastosowaniem kompozycji, taki jak na przykład azot i rzadko hel i argon oraz ich mieszaniny.

Poza uzyskaniem dobrej stabilności kompozycji według wynalazku, wyeliminowanie alkoholu benzylowego lub innych rozpuszczalników poza wodą w preparatach iniekcyjnych daje użytkownikom precyzyjną informację odnośnie jakości samej kompozycji. W rzeczywistości farmaceutyczna kompozycja powinna ulegać widocznym zmianom powstałym wskutek jej nieprawidłowego przechowywania, a pojawienie się charakterystycznej białawej opalescencji wskazuje powstawanie zmian i wówczas kompozycja nie powinna być stosowana. Pojawienie się opalescencji jest bardzo wrażliwym wskaźnikiem farmaceutycznej jakości substancji czynnej zawartej w kompozycji według wynalazku. Gwarantuje to jakość preparatu i ponadto jest znacznym usprawnieniem w porównaniu do znanych kompozycji zawierających inne rozpuszczalniki takie jak w szczególności alkohol benzylowy i w efekcie nie mających ewidentnych zmian zabarwienia pod wpływem zmiany jakości kompozycji, co jest nie do przyjęcia.

Przeprowadzono badania porównawcze kompozycji według wynalazku z takimi samymi kompozycjami zawierającymi alkoholowe rozpuszczalniki takie jak alkohol benzylowy. Wykonano analizę HPLC obydwu typów kompozycji po uprzednim poddaniu ich działaniu światła słonecznego przez cztery godziny. W obydwu grafach piki pokazują produkty degradacji ketoprofenu nie zawierającego i zawierającego alkohol benzylowy, przy czym w czasie 0 nie następowała degradacja ketoprofenu w obydwu próbkach. W czasie 0 obydwie kompozycja nie zawierające i zawierające alkohol benzylowy były przezroczyste, a po czterech godzinach działania światła dziennego kompozycja według wynalazku, do której nie dodano alkoholu benzylowego była nadal przezroczysta, podczas gdy kompozycja według wynalazku zawierająca alkohol benzylowy miała opaleniscencję wskazującą, że nie nadaje się ona do zastosowania.

W tabeli 1 pokazano porównanie wyglądu dwóch różnych próbek 1 i 2, roztworów otrzymanych w przykładzie 1 po upływie czasu 0 i po 4 godzinach ekspozycji kompozycji światłem dziennym, przy czym do kompozycji A dodano alkohol benzylowy, a do kompozycji B nie dodano alkoholu benzylowego

Tabela 1

		godzina (h)	%T	%T do T0	Wygląd roztworu
Kompozycja A	Próbka 1	0	103.9	100.0	przezroczysty
	4	53.6	51.6	opalizujący
		0	103.9	100.0	czysty
Kompozycja A	Próbka 2
	4	53.4	51.4	opalizujący
		0	100.9	100.0	czysty
Kompozycja B	Próbka 1
	4	99.9	99.0	czysty
		0	99.8	100.0	czysty
Kompozycja B	Próbka 2	4	99.2	99.4
	czysty

Preparat zapakowano w odpowiednie pojemniki z ciemnego szkła, z których każdy umieszczono w oddzielnym pudełku. Opakowanie to oraz własności kompozycji według wynalazku zapewniają całkowitą stabilność produktu, jak to potwierdzają przeprowadzone badania.

Stwierdzono ponadto, że pH iniekcyjnego roztworu w granicach 7,0 - 7,5 umożliwia nie tylko użyteczne zwiększenie osmozy w kierunku hiperosmozy, która lepiej niż słaba hypoosmoza jest znoszona w iniekcjach roztworów, ale również zwiększa stabilność osłoniętego od światła roztworu i zabezpiecza przed zmętnieniem, co potwierdzono w badaniach termicznego przyśpieszenia stabilności lub poddania roztworu działaniu światła. W celu dostosowania pH i w rezultacie osmozy soli kwasu 2-arylopropionowego stosuje się mieszaninę kwasów C3-C5 hydroksy dwu- lub trój-karboksylowych i zasady oraz zasadowe sole metali wybrane

187 170 z grupy zawierającej kwas tartronowy, maleinowy, winowy i cytrynowy. W szczególności stosuje się kwas cytrynowy, korzystnie z dodatkiem wodorotlenku sodu i/lub cytrynianu sodowego.

Pojemnik z ciemnego szkła jest korzystnie borosilikatową ampułką nie przepuszczającą promieni świetlnych o długości fal 290 do 450 nm.

Poniżej podano przykłady wykonania kompozycji według wynalazku.

Przykład 1

Kompozycję wykonuje się w pomieszczeniu zaciemnionym w którym w naczyniu przedmuchiwanym azotem rozpuszcza się 37,5 g (około 0,195 M) kwasu cytrynowego i 22,5 g (0,5625 M) wodorotlenku sodu w 12 l dejonizowanej sterylnej wody dla iniekcji, a następnie roztwór odpowietrza się. Roztwór miesza się i dodaje 1,2 g (3 M) soli d,l-lizynny (R,S)ketoprofenu kontrolując jego pH i ewentualnie dostosowując jego wielkość od 7,0 do 7,5 poprzez dodawanie wodorotlenku sodu. Po rozpuszczeniu się soli roztwór uzupełnia się do objętości 15 l dodając sterylną odpowietrzoną wodę stosowaną do iniekcji i miesza się przez piętnaście minut celem całkowitego shomogenizowania roztworu. Azot pozostawia się w roztworze w postaci pęcherzyków przez piętnaście minut. Wszystkie operacje przeprowadza się pod ciśnieniem w atmosferze azotu i otrzymany roztwór filtruje się przez 0,22 mikronowe sito i chłodzi w dwuplaszczowym pojemniku, k^«5r;y chroni się przed ultrafioletowymi promieniami świetlnymi UV, a następnie roztwór kieruje się do urządzenia napełniającego fiolki w którym napełnia się nim 2 ml szklane ampułki, po czym ampułki zamyka się w atmosferze azotu. Po sterylizacji pojedyncze ampułki pakuje się do pudełek mieszczących jedną lub kilka ampułek. Jeśli to konieczne, pojedyncze pudełko fiołki może być pokryte warstwą nie przepuszczającą światła.

Przykład 2

Postępując w sposób opisany w przykładzie 1 podstawia się sól d,1-lizyny (R,S)ketoprofenu solą d,1-lizyny (R,S)-naproksenu, którą przygotowuje się z 0,2 M d,1-lizyny rozpuszczonej w 700 ml wody, a następnie całość ogrzewa się do temperatury wrzenia otrzymując 0,202 M rozdzielonego (R,S)-naproksenu. Z mieszaniny reakcyjnej sól oddziela się oddestylowując wodę.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zl.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca sole alkiloamonowe kwasów 2-arylopropionowych do pozajelitowego stosowania, która ma przeciwzapalne i znieczulające własności i jest otrzymana w atmosferze obojętnego gazu, oraz mająca pH w granicach 7,0-7,5 znamienna tym, że zawiera sole alkiloamonowe kwasu 2-arylopropionowego wybranego z grupy obejmującej ketoprofen, ibuprofen, naproksen, kwas tioprofenowy w racemicznej lub enancjomerycznej postaci, które w wodnym roztworze mają osmozę w granicach 270 do 310 mOsm/kg, przy czym roztwór ten nie zawiera konserwantów i nośników.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól alkiloamonową kwasu

2-arylopropionowego zawiera sól d,1-lizyny (R,S)-ketoprofenu.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól alkiloamonową kwasu

2-arylopropionowego zawiera sól 1-lizyny (R,S)-ketoprofenu.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól alkiloamonową kwasu

2-arylopropionowego zawiera sól 1-lizyny R-ketoprofenu.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól alkiloamonową kwasu

2-arylopropionowego zawiera sól 1 -dropropizyny R-ketoprofenu.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól alkiloamonową kwasu 2-arylopropionowego zawiera sól 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol S-ketoprofenu.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól alkiloamonową kwasu 2-arylopropionowego zawiera sól 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol R-ketoprofenu.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako sól alkiloamonową kwasu 2-arylopropionowego zawiera sól 1-lizyny S-ketoprofenu.
9. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej zawierającej sole alkiloamonowe kwasów 2-arylopropionowych o własnościach przeciwzapalnych i znieczulających, którą w atmosferze gazu obojętnego rozpuszcza się w rozpuszczalniku i rozlewa do kapsułek, a następnie zamyka się kapsułki, znamienny tym, że sól alkiloamonową kwasu 2-arylopropionowego wybiera się z grupy zawierającej ketoprofen, ibuprofen, naproksen i kwas tioprofenowy i korzystnie w miejscu osłoniętym od światła i w atmosferze obojętnego gazu rozpuszcza się w wodzie, a następnie przygotowuje się iniekcyjny preparat mający osmozę w granicach 270 do 310 mOsm/kg i pH w granicach 7,0 - 7,5.